쌍 결합의 신경 생물학 : 사회적으로 일부일처적 인 설치류 (2011)

킴벌리 에이 영, 카일 엘 고 브로 게, 얀 리우및 왕 주 옥신^*

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성인 배우자 사이의 지속적인 관계 형성 (즉, 페어 본드)은 인간의 사회적 행동의 필수 요소이며 신체적, 심리적 건강에 관련되어 있습니다. 그러나 이러한 결합의 본질적인 복잡성과 다른 포유류 종에서 형성되는 상대적인 희귀 성 때문에 우리는 그들의 근본적인 신경 생물학에 대해 놀랍게도 거의 알지 못합니다. 지난 수십 년 동안 초원은Microtus ochrogaster)는 페어 본딩의 동물 모델로 등장했습니다. 이 사회적 일부일처 설치류에 대 한 연구 쌍 결합 동작을 조절하는 신경 생물학 메커니즘에 대 한 귀중 한 통찰력을 제공했다. 여기, 우리는 이러한 연구를 검토 하 고 파트너 선호의 형성, 익숙하지 않은 conspecifics에 대 한 선택적 침략의 후속 개발 및 젊음의 양부모 케어 : 쌍 본딩 고유의 세 가지 행동의 신경 규제 논의. 우리는 이러한 행동의 조절에서 바소프레신, 옥시토신 및 도파민의 역할에 중점을 두지 만, 다른 신경 펩티드, 신경 전달 물질 및 호르몬의 관여에 대해서도 논의합니다. 이러한 연구는 우리 종의 짝 결합에 대한 이해에 기여할뿐만 아니라 여러 정신 건강 장애에서 지적 된 사회적 결함의 근본 원인에 대한 통찰력을 제공 할 수도 있습니다.

2.1. 행동의 현장 연구

대초원 밭은 주로 미국 중부 초원에 서식하는 사회적 일부일처 설치류 종입니다.106]. 제한된 식량 원과 물 공급 부족으로이 혹독한 환경에 적응하는 것이 제안되었다 [27, 92, 159],이 종의 사회적 일부일처 생활 전략의 진화에 기여했을 수도있다.38, 218].¹ 다중 포획 트랩을 사용한 초기 현장 연구는 수컷과 암컷 쌍이 반복적으로 포획되면서 프레리 밭이 장기 유대를 형성하고 야생에서 함께 여행한다는 증거를 제공했다94]. 또한, 반복 트래핑과 결합 된 무선 전화의 사용은 수컷과 암컷 쌍이 번식 및 비번 식 계절 모두 동안 둥지를 차지하고 집 범위를 공유한다는 관찰을 가능하게했다.69, 94, 95]. 추가 연구에 따르면 이러한 육종 쌍은 일반적으로 한 구성원이 사망 할 때까지 함께 유지되며 많은 경우 생존 파트너가 새로운 짝과 쌍을 이루지 않습니다.38, 96, 97]. 또한, 수컷 프레리 밭은 둥지와 집 주변에서 낯선 남성과 여성을 배제함으로써 둥지 보호에 기여하고, 둥지 건축에도 기여합니다.97, 205]. 남성의 부모의 행동은 자연 조건에서 관찰하기 어려웠지만, 위에서 설명한 결과와 다른 일부일처 종에서 발견 된 높은 수준의 부자 투자로 인해 남성의 프레리 밭이 매우 부자임을 예측했습니다.205, 230], 및이 예측은 실험실 조건 하의 후속 행동 연구에서 확인되었다.

2.2. 행동의 실험실 연구

프레리 페어 페어 결합 거동은 실험실에서 광범위하게 특성화되었습니다. 성적으로 순진한 프레리 밭은 매우 사교적이며 상황에 대한 비 선택적 제휴 행동을 나타냅니다.194]. 확대 된 동거 및 / 또는 교배에 따라 프레리 무리는 친숙한 파트너를위한 사회적, 성적 취향을 개발합니다.68, 69, 102, 229]. 이 선택적 제휴 (Fig 1A)에는 익숙하지 않은 상황에 대한 선택적 공격이 수반됩니다.8, 99, 100, 124, 223, 224, 231]. 또한 짝을 이루는 쌍은 둥지를 공유하고 임신 중에 함께 유지되며 수유기 동안 양부모 케어를 표시합니다.158, 174]. 아래에서는 이러한 동작과이를 측정하는 데 사용되는 동작 패러다임을 자세히 설명합니다.

 

그림 1

페어 본딩과 관련된 행동의 실험실 특성. (A) 사진은 수컷과 암컷 프레리 밭을 나란히 표시합니다. (B) 파트너 선호도를 테스트하는 데 사용되는 3 실 장치. 3 개의 동일한 케이지가 연결되었습니다 ...

파트너 선호도 형성은 신뢰할 수있는 페어 본딩 지수이며, 낯선 사람에 대한 파트너와의 선택적 접촉, 제휴 및 구리 결합을 특징으로합니다.105]. 통제 된 환경에서이 행동은 Dr. Sue Carter의 실험실에서 처음 개발 된 3 개의 챔버 파트너 선호도 테스트를 사용하여 연구됩니다.229] 이후 많은 다른 실험실에서 채택했습니다. 테스트 장치는 중공 튜브로 연결된 두 개의 동일한 케이지에 연결되는 중앙 케이지로 구성되어 있습니다. 하나는 친숙한 동물 (파트너)과 다른 하나는 낯선 동물 (손님)을 포함합니다 (무화과 1B). 이 두 자극 동물은 각각의 우리 안에 느슨하게 묶여 있으며 서로 상호 작용할 수 없습니다. 3- 시간 파트너 선호도 테스트 동안, 대상은 중앙 챔버에 배치되고 테스트 장치를 통해 자유롭게 움직일 수 있습니다. 일부 실험실에서는 케이지를 연결하는 중공 튜브를 가로 질러 배치 된 포토 빔 라이트 센서와 함께 맞춤형 컴퓨터 프로그램을 사용하여 각 케이지에서 피험자가 소비하는 시간과 케이지 입력 빈도를 모니터링합니다. 짝짓기와 나란히 접촉하는 것을 포함한 사회적 행동은이 테스트 중에 비디오로 찍히고 이후에 정량화됩니다. 파트너 선호도 형성은 피험자가 낯선 사람보다 파트너와 나란히 연락하는 데 더 많은 시간을 보낼 때 유추됩니다. 남성과 여성의 대초원에서, 짝짓기와 24의 동거 시간은 파트너 선호 형성을 안정적으로 유도하는 반면, 짝이없는 상태에서 사회적 동거의 6 시간은이 행동을 유발하지 않습니다.124, 125, 229] (무화과 1C). 이 행동 패러다임은 파트너 선호도 형성의 신경 생물학을 검사하기 위해 신경 해부학, 신경 화학 및 약리학 연구에서 성공적으로 사용되었습니다 [216, 237, 245].

프레리 밭에서 짝짓기 후 나타나는 또 다른 행동은 상황에 맞는 낯선 사람에 대한 침략입니다. 이 공격은 익숙하지 않은 남성과 여성을 대상으로하지만 친숙한 파트너는 아니므로 '선택적 공격'이라고 불립니다. 프레리 밭에서의 선택적 침략은 생쥐에서 사용 된 것과 유사한 상주 침입자 패러다임을 사용하여 실험실에서 평가된다.162, 231]. 이 패러다임에서, 익숙하지 않은 동종 동물 (침입자)이 피험자 (주민)의 가정 케이지에 배치됩니다. 상주 자와 침입자 사이의 행동 상호 작용은 6–10 분 테스트 동안 비디오 녹화되며 다양한 공격적인 행동의 빈도와 지속 시간이 측정됩니다. 이 패러다임을 사용한 연구에 따르면 성적으로 순진한 남성 프레리 밭은 침입자에게 매우 낮은 수준의 침략을 보입니다.124, 224, 231]. 그러나 짝짓기와 24의 동거 시간이 지나면 침입자에 대한 공격적인 행동이 크게 증가합니다.124, 224, 231]. 이 공격은 남성과 여성 모두를 대상으로하지만이 시점에서 낯선 남성에게는 강렬한 공격적 공격 행동이 기록되지만 낯선 여성에게는 나타나지 않습니다.224]. 선택적 침략도 계속되고 있습니다. 파트너 선호도 형성 후 2 주 이상 지속됩니다.8, 99, 100]. 또한, 24 시간 동안 만 쌍을 이루는 남성과는 달리,이 연장 된 기간 동안 쌍을 이루는 남성 (즉, 한 쌍의 결합 된 남성)은 성적으로 받아 들일 수있는 사람까지도 낯선 여성에게 강한 공격 행동을 보여 잠재적 인 새로운 짝을 거부합니다 (무화과 1D)8, 99, 100]. 그러므로 선택적 침략은 배우자와 영토를 지키는 데 중요한 역할을 할뿐 아니라 [37, 38]이지만 기존 페어 본드를 유지하는 기능도 수행 할 수 있습니다.8, 10] 그리고 여분의 페어 코퍼레이션을 제한합니다. 선택적 침략은 남성 프레리 밭에서만 체계적으로 시험되었지만, 암컷도 이러한 행동 패턴을 나타낼 수 있다는 증거가있다 [94]. 신중하게 제어 된 실험실 조건에서 프레리 밭에 의한 파트너 선호 및 선택적 침략의 신뢰할 수있는 표현은 행동 신경 내분비 연구에서이 동물 모델의 유용성을 강조합니다.

프레이 들쥐, 성인 동료들 사이에 짝 결합을 형성하는 대부분의 종들과 유사86], 젊음의 양부모를 나타냄 (즉, 어머니와 아버지 모두 자손을 키우는 데 도움)무화과 1E). 모성 간호는 포유류 종에 걸쳐 어디에나 존재하므로, 우리는 아버지의 역할 (즉, 친자 간호)에 대한 양부모 간호에 대한 논의에 초점을 맞출 것입니다. 실험실에서 반 원통 인클로저를 사용하여 초원에서 부계의 행동이 관찰되었습니다.104, 158, 174]. 산란 출산 후, 아버지는 간호를 제외한 여성이 나타내는 모든 부모의 행동을 보여줍니다.174, 205]. 여기에는 허들 링 (즉, 웅크림), 몸단장, 접촉 및 검색과 같은 직접적인 부모의 행동뿐만 아니라 둥지 짓기와 음식 창고와 같은 간접적 인 행동도 포함됩니다.104, 174, 205, 230]. 아버지들은 심지어 쓰레기를 낳은 후에도 자손들에게 부모의 보살핌을 계속 보여주었습니다.218, 220]. 그러나, 청소년이있을 경우, 프레이 들쥐는 산모 둥지에서 아버지의 행동을 나타내는 데 더 적은 시간을 소비하고 더 많은 시간을 보내 게됩니다.93, 218]. 젖소를 넘어 산모 둥지에 남아있는 청소년들이 종종 잇따른 쓰레기를 돌보는 데 도움이되기 때문에 청소년의 존재는 아버지에 의한 직접적인 아버지의 돌봄의 필요성을 줄일 수있다.104, 198, 218, 220, 222]. 청소년 및 성적으로 순진한 성인 남성 프레리 밭에서의 동종 요법 행동은 질적으로 아버지의 부계 치료와 유사하다.198, 218, 220], 그리고이 부계의 행동은 관련없는 여성과의 사회적 / 성적 경험에 의해 향상됩니다.18]. 중요한 것은 아버지의 존재와 아버지의 행동의 표시는 자손의 신체적, 행동 적 발달을 촉진하는 것으로 나타났습니다.4, 218, 220], 우리의 자녀에게 친자 보호가 위에서 언급 한 유익한 효과와 유사한 결과. 따라서, 부계 행동을 조절하는 메커니즘을 이해하는 것은 우리 자신을 포함하여 쌍 결합을 형성하는 포유 동물 종에서 최적의 육아 관리에 관한 중요한 정보를 제공 할 수있다.

파트너 선호도 형성과 관련된 4.1 두뇌 활성화

뇌와 행동 사이의 상호 작용에 대한 연구에서 일반적으로 사용되는 방법 중 하나는 행동 테스트 후에 뇌에서 즉각적인 초기 유전자 발현을 매핑하는 것입니다. 예를 들어 Fos는 바로 초기 유전자의 단백질 산물입니다. fos즉, 활성화 후 뉴런에서 빠르게 발현되고 면역 세포 화학에 의해 쉽게 시각화 될 수있다. 따라서, Fos 면역 반응성 (Fos-ir) 염색은 행동 신경 내분비 실험에서 특정 행동의 디스플레이와 관련된 뇌의 영역 뉴런 활성화를 식별하는 데 사용되었다.

대초원에서, 이성애 짝짓기, 동거 및 / 또는 짝짓기는 남성과 여성 모두에서 MeA, BNST 및 MPOA를 포함한 여러 뇌 영역에서 Fos-ir 염색을 유발했습니다.56, 169]. 특히 짝짓기는 MeA, BNST, MPOA 및 medulla oblongata의 과립 핵에서 Fos-ir 수준의 증가와 관련이 있었으며,이 뇌 영역을 상대 선호도 형성에 기여할 수있는 짝짓기 회로의 기능적 구성 요소로 암시했다.50, 51, 169]. 프레리 밭 파트너 선호도에서 MeA의 역할은 병변 연구에 의해 추가로 암시되었습니다. 남성 프레리 밭에서 MeA의 축삭이 손상되는 병변은 친숙한 여성에 대한 소속 행동을 감소 시켰지만 탐색 적 행동, 운동 또는 후각에는 영향을 미치지 않았기 때문에 조사 [133].

4.2. 파트너 선호도 형성에 대한 Neuropeptide 규제

AVP와 OT가 파트너 선호도 형성에 중요한 역할을 할 수 있음을 나타내는 첫 번째 증거는 프레이즈 뇌의 신경 펩티드 시스템에 대한 사회적 및 성적 경험 (자연적으로 유발 된 파트너 선호도 형성을위한 전제 조건)의 영향을 조사하는 연구에서 나왔습니다. 수컷 프레리 밭에서 짝짓기를 통한 동거는 BNST에서 AVP mRNA- 표지 된 세포의 수를 증가시켰다.214] 및 LS에서 AVP-ir 섬유의 밀도 감소 [18]. BNST-AVP 뉴런이 LS에 투영됨에 따라 [60], 이들 데이터는 짝짓기가 수컷 프레리 es의 LS에서 BNST 및 AVP 방출에서 AVP 합성을 촉진한다는 것을 시사한다.216]. 짝짓기는 남성의 파트너 선호도 형성에 필수적이므로 [124], 이들 데이터는 파트너 선호도 형성에 AVP가 관여한다는 상관적 증거를 제공한다. 대신 암컷에서, 남성 화학 감각 신호에 노출되면 AOB의 OTR 밀도가 변경되어 OT가 여성 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성에 역할을 할 수 있음을 나타냅니다.233].

파트너 선호도 형성에서 AVP 및 OT의 역할에 대한 직접적인 증거는 이들 시스템의 약리학 적 조작에 의해 제공되었다. V1aR 길항제의 Intracerebroventricular (icv) 투여는 수컷 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성을 차단하는 반면, 중앙 AVP 관리는 짝이 없을 때 파트너 선호도를 유도했다.43, 231]. 유사하게, AVP의 icv 투여는 1 시간의 남성과 동거 한 후 여성 프레리 밭에서 파트너 선호를 유도하였고,이 효과는 VPNUMXaR 길항제의 동시 투여에 의해 차단되었으며, 이는 AVP가 두 성별에서 파트너 선호도 형성을 조절 함을 나타낸다 [43]. 구약 치료는 또한 남녀의 파트너 선호도 형성에 영향을 미쳤다. 구체적으로, icv OT 투여는 남성과 여성 모두에서 파트너 선호를 유도하였고, 이러한 효과는 OTR 길항제와의 동시 투여에 의해 차단되었다 [43]. 이들 데이터는 AVP와 OT가 둘 다 남녀에서 파트너 선호도 형성을 조절한다는 것을 나타내지 만, 신경 펩티드의 유효량은 남성과 여성에 따라 다르다는 점에 주목하는 것이 중요하다 [43].

사이트 특정 조작 이후 파트너 선호도 형성의 AVP 및 OT 규제에 중요 한 몇 가지 뇌 영역을 시연했다. 수컷에서는 V1aR 길항제를 LS 또는 VP에 직접 투여하지만 다른 뇌 영역은 직접 교배하지 않으면 서 짝짓기 유도 파트너 선호도의 형성을 억제하는 반면, AVP를 메이팅 부재시 LS 유도 파트너 선호도에 직접 투여하는 것은무화과 2B)146, 149]. 또한, 수컷 프레리 밭의 LS에 OTR 길항제를 투여하면 짝짓기 유발 파트너 선호도 형성을 막을 수 있었다.149]. 암컷의 경우, 대뇌 피질 (PLC; mPFC의 일부)과 NAcc는 파트너 선호도 형성의 neuropeptidergic 조절에 연루되어있다.150, 244]. 남성과의 사회 성적 경험 동안 NAcc에서 OT 수준이 증가 함 [187]. 또한, 짝짓기없이 NAcc에 직접 OT를 주입하면이 지역 또는 PLC에서 OTR이 차단되어 짝짓기 유발 파트너 선호가 형성되는 것을 방지 할 수있었습니다 (무화과 2E)150, 244].

특정 뇌 영역에 관심 유전자의 발현을 전달하고 조절하기 위해 바이러스 성 벡터 매개 유전자 전달을 이용하는 여러 연구는 NAcc에서 VP 및 OT 신경 전달에서의 AVP 신경 전달이 각각 남성 및 여성 프레리 밭에서의 파트너 선호도를 조절한다는 발견을지지 하였다. . 예를 들어, 수컷에서, 아데노-관련 바이러스 벡터는 V1aR 유전자를 VP로 전달하는데 사용되었다.183]. 예상 한대로이 조작으로이 영역에서 V1aR의 밀도가 증가했습니다. 흥미롭게도,이 수컷들은 짝짓기없이 파트너 선호도를 형성하여 VP에서 AVP 신경 전달을 향상시켜 수컷 프레리 무리에서 파트너 선호도 형성을 촉진 할 수 있다는 사실을 뒷받침했다.183] (무화과 2C). 또한, 수컷 메도우 밭의 VP에서 V1aR 과발현은이 사회적으로 무차별 한 종에서 파트너 선호도 형성을 유도했다.145]. 유사하게, 성적으로 순진한 여성 프레리 밭의 NAcc에서의 OTR 과발현은 대조군과 비교하여 파트너 선호도 형성을 가속화시켰다 (무화과 2F), 그러나이 치료는 여성 초원 밭에서 파트너 선호도 형성을 변경하지 않았다.188]. 함께 찍은, 이러한 연구는 남성과 여성 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성에 AVP와 OT의 중요성 및 사이트 별 효과를 강조합니다.

4.3. 파트너 선호도 형성에 대한 DA 규정

최근 연구는 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성이 중앙 DA, 특히 mesolimbic DA 시스템, 즉 VTA에서 시작하여 NAcc, mPFC 및 기타 뇌 영역으로 투사되는 DA 생산 세포 그룹에 의해 규제된다는 것을 입증했습니다. 이 신경 회로는 환경 자극에 동기 부여 가치를 할당하는 데 통합적으로 관여하여 적응성 목표 지향적 행동을 발생시키는 것으로 생각된다 [120, 232]. 예를 들어, mesolimbic DA는 음식과 수용 짝과 같은 인센티브에 경의를 부여하는 데 오랫동안 관련되어 왔으며, 따라서 먹이와 번식과 같은 생존에 필수적인 행동을 매개합니다.120, 232]. 유사하게, 짝짓기 노력이 선호되는 상황에 초점을 맞출 수 있도록 메이트 선택을 용이하게하기 위해 mesolimbic DA가 제안되었다 [80], 아래에 설명 된 데이터가 뒷받침하는 가설입니다. 파트너 선호도 형성에이 시스템이 참여하는 것은 진화 적 맥락에서 의미가있다. 동료들 사이의 파트너쉽 형성을 필요로하는 선택 압력은 파트너에게 부여 된 동기 부여 가치가 증가하고, 페어 본드.

파트너 선호도 형성에 DA의 관여를 시사하는 초기 실험적 증거는 말초 약리학 적 조작에서 나왔다. 짝짓기와 24의 동거 시간은 남성과 여성의 대초원에서 파트너의 선호를 확실하게 유도합니다. 파트너 선호도 형성은 페어링하기 전에 식염수 주사에 의해 영향을받지 않았지만, 비 선택적 DAR 길항제 인 할로페리돌로의 치료는 남녀 모두에서 짝짓기 유발 파트너 선호도를 차단했다 [7, 217]. 또한, 비 선택적 DAR 작용제 인 저용량의 아포 모르핀으로의 처리는 짝짓기가 없을 때 6 시간의 동거 후 파트너 선호도의 형성을 촉진시켰다.7, 217]. 종합하면, 이들 발견은 DAR 활성화가 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성에 필수적이라는 것을 시사한다.

파트너 선호도 형성에서 mesolimbic DA를 암시하는 첫 번째 기능적 증거는 짝짓기가 남성과 여성 대초원의 NAcc에서 DA 활동을 증가 시킨다는 사실이다.7, 98]. 예를 들어 암컷의 경우, 세포 외 DA 수준은 짝짓기 동안 기준선보다 거의 51 % 증가했습니다.98]. 마찬가지로 짝짓기 된 남성은이 지역에서 비 조종 된 남성에 비해 DA 전환율이 33 % 더 많았습니다.7]. 파트너 선호도 형성에서 NAcc DA의 역할에 대한 직접적인 증거는 DA 신경 전달의 부위-특이 적 약리학 적 조작으로부터왔다. NAcc 내로 할로페리돌의 미세 주입은 교합-유도 파트너 선호도의 형성을 막았고,이 영역으로의 아포 모르핀의 미세 주입은 교배가 없을 때 파트너 선호도 형성을 촉진시켰다 [7]. 이러한 효과는 중뇌 영역으로부터 DAergic 신경 분포를받는 NAcc에 인접한 영역 인 CP에서의 DAR 조작으로서 파트너-특이 적 형성을 변경하지 않았기 때문에 부위-특이 적이었다 [7].

추가 실험은 수용체 특이 적 작용제 / 길항제를 사용하여 NAcc의 D1R 및 D2R이 파트너 선호도 형성을 차별적으로 조절한다는 것을 입증 하였다 (그림 3A & B). 구체적으로, NAcc D2R 활성화는 촉진되었고 D2R 봉쇄는 수컷과 암컷 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성을 막았으며, 이는 NAcc D2R 활성화가 파트너 선호도 형성에 필요하고 충분하다는 것을 나타낸다 [8, 98]. 대조적으로, NAcc D1R 활성화는 수컷 프레리 밭에서 짝짓기 및 D2R 작용제-유도 파트너 선호 형성을 방지하여,이 행동에 대한 NAcc D1R의 억제 역할을 나타냈다 [8]. 중요한 것은 이러한 조작은 NAcc 쉘로 전달 될 때만 효과적 이었지만 핵심은 아니기 때문에 NAcc 내 파트너 선호도에 대한 소 지역적 규제를 나타냅니다.8].

 

그림 3

핵 축적 (NAcc)에서의 도파민 (DA)은 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성을 조절한다. (A) 만화는 mesolimbic DA 회로를 보여줍니다. 복부 Tegmental Area (VTA)의 DA-ergic 세포는 NAcc와 전전두엽 피질 (PFC)로 ...

NAcc에서 파트너 선호도 형성의 DAR- 특이 적 조절은 최근 세포 내 수준에서 조사되었다. D2R 및 D1R은 모두 세포 내 효과가 이종삼 량체 GTP- 결합 단백질 (G- 단백질)에 의해 매개되는 7- 막 관통 수용체이다 (검토를 위해, [163, 166]). D2R과 D1R은 일부 신호 경로에 유사한 영향을 미치지 만, 세포 내 사이 클릭 아데노신 3 ', 5'- 모노 포스페이트 (cAMP) 신호 캐스케이드는 상호 작용하는 G- 단백질의 알파 서브 유닛을 통해 캐스케이드를 차등 적으로 조절합니다.163, 166](무화과 3C). D2R은 억제 성 G- 단백질 (Gα)에 결합_i 그리고 Gα_o). D2R이 활성화되면 Gα의 알파 서브 유닛_{내가 / O를} 아데 닐 레이트 시클 라제 (AC) 활성을 억제하여 cAMP 생성을 억제하고 단백질 키나제 A (PKA)의 활성을 감소시킨다.163, 166]. D1R은 대신 자극성 G- 단백질 (Gα)에 결합합니다._s 그리고 Gα_olf). D1R 활성화로 AC 활동 증가, cAMP 생산 및 PKA 활성화 [163, 166]. D1R 및 D2R 활성화가 cAMP 신호 전달에 차등 적으로 영향을 미치기 때문에,이 신호 전달 경로는 파트너 선호도 형성의 DAR- 특이 적 규제의 기초가 될 수 있다고 제안되었다 [9]. 이 가설을 뒷받침하기 위해 핵심이 아닌 NAcc 쉘 내에서 PKA 활성의 감소는 D2R 활성화의 효과와 일치하는 수컷 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성을 촉진했다.8, 9] (무화과 3D). 또한, 2 개의 개별 실험에서, 자극성 G- 단백질의 활성화 및 NAcc 쉘에서 PKA의 활성화는 각각 D1R 활성화의 효과와 일치하는 짝짓기-유도 파트너 선호도의 형성을 방지 하였다 [8, 9] (무화과 3D). 중요하게도, 이러한 조작은 24 페어링 시간 동안 교배 또는 접촉 기간을 변경하지 않았으며, 이는 증가 된 cAMP 신호가 파트너 선호도 형성을 직접 방해한다는 것을 시사한다. 함께 찍은, 이러한 실험 NAcc 셸에서 캠프 세포 내 신호 파트너 선호 형성 형성 하 고이 동작에 DAR 특정 효과 기초 수 있습니다 보여줍니다.

5.1. 선택적 침략과 관련된 뇌 활성화

다양한 뇌 영역이 선택적 침략에 연루되어있다. 예를 들어,이 동작의 표시는 MeA, BNST, MPOA, LS 및 AH의 Fos-ir와 관련이 있습니다 (Fig 4A)99, 224]. 이 지역들 중 하나 인 AH에서, 친화 파트너에 대한 노출과 익숙하지 않은 낯선 사람 사이에 차등 활성화가 관찰되었다 [99]. 구체적으로, 2 주 동안 암컷과 쌍을 이룬 (즉, 쌍-결합) 수컷 프레이 밭은 AH에서 쌍-결합 된 수컷보다 상당히 높은 밀도의 Fos-ir 세포를 가졌다. 파트너에게 다시 노출됩니다. 흥미롭게도, 남성 또는 여성 침입자에게 노출 된 남성은 파트너에게 다시 노출 된 남성보다이 뇌 영역에서 AVP-ir 및 Fos-ir에 대해 이중 표지 된 세포의 밀도가 상당히 높았으며, 이는 AH AVP가 선택적 침략을 조절할 수 있음을 시사합니다. [99] (무화과 4B).

 

그림 4

수컷 프레리 밭에서 선택적 침략에 대한 바소프레신 ​​(AVP) 및 도파민 (DA) 관련. (A) 현미경 사진은 AVP- 면역 반응성 (AVP-ir) 세포체 및 섬유 (갈색 세포질 염색), Fos- 면역 반응성 (Fos-ir) 염색 (암흑 핵) ...

5.2. 선택적 침략의 Neuropeptide 규제

영토 표시에서 알려진 AVP의 역할로 인해 [79], 일부일처 및 다가 일 사이의 뇌 영역에서 AVP 수용체 분포의 차이 [123, 225], AVP는 선택적 침략의 조절에 관여하는 것으로 가정되었다. 이 가설을 테스트하는 첫 번째 실험에서 Winslow et al. (1993)는 1 결합 시간 동안 뇌척수액 (CSF)이 아닌 V24aR 길항제를 측심 실로 주입하면 수컷 프레리 밭에서 짝짓기 유도 된 선택적 침략의 표시를 방해한다는 것을 발견했습니다. 또한, 측면 심실에 AVP의 주입은 성적으로 순진한 비 여성 노출 남성에서 침입자를 향한 공격을 유발했다. OT 시스템의 유사한 조작은 공격적인 행동을 변경하지 않았으며, OT가 아닌 중앙 AVP가 신경 전달이 남성 프레리 밭에서 선택적 침략을 조절한다는 것을 나타내었다.231].

AH의 사이트 별 조작은이 가설을 더욱 뒷받침했다.100]. AH에 직접 AVP 주입을받은 성적으로 순진한 남성은 비히클 또는 AVP 및 V1aR 길항제로 치료받은 남성보다 소설 여성에 대한 공격성이 상당히 높은 것으로 나타났습니다.무화과 4E). 또한, 쌍 결합 된 수컷 프레리 밭에서, AH에서의 AVP 방출은 파트너에게 노출 된 것보다 낯선 동물에 노출 된 대상에서 유의하게 더 높았다 (무화과 4C). 흥미롭게도, 이들 동물에서 AVP 방출의 크기는 침범 빈도와 양의 상관 관계 및 양립 기간과 음의 상관 관계가 있었다. 또한, AH에서 V1aR의 봉쇄는 다른 뇌 영역은 아니고, 페어-결합 된 남성에서 선택적 침략의 표시를 방지하여,이 행동에 AH AVP를 직접적으로 암시 하였다 (무화과 4E). 같은 연구에서 페어 본드 수컷은 성적으로 나이브 한 수컷보다 AH에서 V1aR의 밀도가 유의하게 높지만 OTR은 아님이 밝혀졌습니다 (무화과 4D), 페어 결합 경험이 선택적 공격의 출현에 기초한 AH AVP 시스템에서 신경 가소성 변화를 일으킬 수 있음을 시사한다.100]. 이 가설은 성적인 순진한 대초원에서 바이러스 성 벡터 매개 유전자 전달에 의한 V1aR의 인공적 과발현이 새로운 암컷에 대한 공격성을 강화한다는 사실에 의해 뒷받침되었다.무화과 4F)[100]. 종합하면, 이들 데이터는 AH의 AVP가 남성 프레리 밭에서 선택적 침략의 조절에 필수적인 역할을한다는 것을 나타낸다.

5.3. 선택적 침략의 DA 규제

중발 성 DA는 또한 선택적 침략, 특히 짝이 결합 된 수컷이 낯선 여성을 향한 침략에 연루되어있다.8]. 별도의 두 가지 실험에서, 성적으로 순진한 수컷 프레리 es 뇌의 DAR 밀도는 24 시간 또는 2 주 동안 암컷과 짝을 이룬 수컷의 뇌와 비교되었습니다 (즉, 짝 결합) [8]. 성적으로 순진한 남성과 24 시간 동안 여성과 교배 한 남성간에 DAR 밀도의 차이는 나타나지 않았지만, 페어 본드 남성은 DXCC가 아닌 D1R의 수준이 유의하게 높았지만, NACC에서는 D2R은 그렇지 않았습니다. 순진한 대응 물 (무화과 4G와 H). 24 시간이 아닌 2 주 동안 동거 및 교합 증가 된 NAcc D1R의 경우, 이러한 결과는 파트너 선호도의 초기 형성에이 신경 가소성 변화가 필요하지 않음을 나타냅니다. 이는 D2R과 일치하지만 D1R과는 일치하지 않습니다. 앞서 언급 한 파트너 선호 형성 – 파트너와의 확대 된 사회 성적 경험 (즉, 페어 본드의 완전한 설립)을 나타내는 것 [8]. 흥미롭게도, 페어 본드 남성에서 D1R 수준의 증가는 낯선 여성에 대한 공격적 공격의 행동 적 출현과 일치합니다 (2 주 동안 여성과 짝을 이룬 남성은 낯선 여성에 대한 강력한 공격적 공격을 나타냄 [8, 99, 100], 성적으로 순진하거나 24 시간 동안 여성과 짝짓기를 허용하는 남성은 [224]). 따라서, 페어-결합 된 남성의 NAcc에서 증가 된 D1R 수준은 낯선 여성에 대한 선택적 침략을 조절할 수 있다는 가설을 세웠다. NAcc D1R의 부위-특정 약리학 적 봉쇄가이 가설을 시험하기 위해 사용되었다. CSF로 치료 한 페어 본드 수컷은 암컷 침입자를 향한 강력한 공격성을 보여 주었지만 D1R 길항제의 NACC 주사는이 침략을 폐지했다 (무화과 4I). 종합하면, 이들 데이터는 NAcc D1R 상향 조절이 성 프레이어 상태에서 성적으로 순진한 상태에서 완전히 짝을 이루는 상태로 진행하여 낯선 여성에 대한 공격적 공격과 유지로 이어짐에 따라 남성의 대초원에서 발생하는 중요한 행동 전이의 기초가 될 수 있음을 시사합니다. 확립 된 페어 본드 [8]. 이 발견과 흥미로운 유사점으로, 일반적인 약물 남용 약물, 암페타민에 대한 반복 노출, 공단성에 대한 공격성 증가 및 파트너 선호도 형성 방지 [100, 151]. 중요하게도, 이러한 행동 변화는 NAcc의 D1R과 AH의 V1aR의 상향 조절과 일치하여 남용 약물이 페어 본드를 유지하기 위해 진화 한 자연 형태의 신경 가소성을 가로 챌 수 있음을 나타냅니다.100, 151].

6.1. 아버지의 행동과 관련된 뇌 활성화

파트너 선호도 형성 및 선택적 침략에 대한 연구에서와 같이, 부자 부모 행동을 조사하는 초기 연구는 Fos-ir을 사용하여 강아지 노출과 부자 부 동작의 표시에 의해 활성화되는 뇌 영역을 매핑했습니다. 동종 강아지에 노출 된 후, 수컷 프레리 밭은 AOB, MeA, BNST, MPOA 및 LS를 포함한 일부 뇌 부위에서 Fos-ir 염색이 증가하여 강아지 관련 신호 처리 및 / 또는 부계 행동의 규제 [134, 222]. 부계 행동에서 후각 시스템 및 MeA의 역할은 프레리 밭에서 병변 연구에 의해 추가로 확인되었다. 양측 구근 절제술을받은 남성은 가짜 수술을받은 남성과 비교하여 다른 사회적 행동과 함께 아버지의 행동이 크게 감소한 것으로 나타났습니다.135]. 또한, MeA의 축색 돌기 병변은 탐사, 운동 및 후각 조사와 같은 다른 행동에 영향을 미치지 않으면 서 수컷 프레리 밭에서 부계의 행동을 감소시켰다.133]. 마지막으로, 프레리 es과는 달리, 강아지 노출은 수컷 메도우 Me의 MeA, BNST, MPOA 또는 LS에서 Fos-ir 라벨링을 크게 향상시키지 않았으며, 이는 남성 육아 관리의 규제에서 이들 뇌 영역의 중요성을 더욱 시사합니다222].

6.2. 부계 행동의 Neuropeptide 규제

앞에서 언급 한 행동 외에도 중앙 AVP와 OT는 특히 여성의 부모 행동과 관련이 있습니다. 암컷 쥐의 심실에 AVP를 주사하면 지속적인 부모의 행동이 유발된다.177]. 또한, Long-Evans 쥐는 밀접하게 관련된 AVP 불완전 돌연변이 체 변종 인 Brattleboro 쥐와 비교하여 우수한 부모의 행동을 나타냅니다.227]. 말초와 뇌 둘 다에서 OT는 또한 분만시 자궁 수축, 수유 중 우유 분비 등 모계 관리와 관련된 행동에서 중요한 역할을합니다.87, 211] 및 여성의 모성 행동의 규제 [142, 177]. OT와 AVP가 여성의 부모 행동과 여성과 남성의 다른 사회적 행동에 연루됨에 따라 연구자들은 이러한 신경 펩티드가 남성 부모 행동의 조절에서 어떤 역할을하는지 평가하기 시작했다.

아버지 행동에서 이러한 신경 펩티드의 역할을 제안하는 첫 번째 증거는 아버지의 아버지 경험과 AVP-ir 섬유 밀도 또는 AVP / OT mRNA 발현 사이의 관계를 조사하는 연구에 의해 제공되었습니다. 2 주 동안 여성과 짝을 이루거나 처음으로 아버지였던 프레리 들쥐는 성적으로 순진한 것보다 LS에서 MPAA가 아닌 부모 행동이 훨씬 많았으며 AVP-ir 섬유의 밀도는 더 낮았다.17, 18]. 흥미롭게도, LS AVP-ir 섬유 밀도의 이러한 변화는 초원의 밭 아버지에서 발견되지 않았으며, 강아지에 대한 부모의 행동은 거의 없거나 전혀 나타나지 않았다. LS AVP의 변화가 실제로는 대초원 밭부모의 행동에 역할을 할 수 있다고 제안했다.17]. 최근에 아버지가 된 남성 프레리 밭에서이 지역의 AVP mRNA 표지가 증가 하였지만 자연적으로 비-부계 수컷 몬타 네 밭 아버지에서는 변하지 않았기 때문에 PVN의 AVP는 프레리 pa 아버지의 행동에도 영향을 미쳤다.226]. 프레리 밭에서 부계 행동에서 OT의 역할에 대해서는 알려진 바가 거의 없지만,이 뉴로 펩티드가 관여 할 수 있다는 몇 가지 증거가 있습니다. 예를 들어, 어머니 만 키우는 프레리 들쥐는 부모 모두가 키우는 새끼 고양이에 비해 핥기 / 손질이 적고 느리게 성숙했습니다. 성인의 경우, 후자는 시상 하부에서 강아지보다 덜한 부모의 행동과 OT mRNA 발현이 증가하였으나, 이러한 효과는 주로 암컷에서 주목되었다 [4]. 종합하면, 이들 데이터는 다양한 뇌 영역에서의 AVP 및 OT가 부계 행동을 조절할 수 있음을 나타낸다.

아버지의 행동에서 중심 AVP와 구약의 기능적 중요성을 직접 평가 한 연구는 거의 없다. 이들 연구 중 하나에서, AVP 또는 OT의 icv 투여 후 성적으로 순진한 남성의 아버지 행동에서 미묘한 변화가 관찰되는 반면, OTR 및 V1aR 길항제의 조합 된 icv 치료는 용량 의존적 방식으로 부모 행동에 영향을 미쳤다 [13]. 저용량 (각각 1ng)에서 OTR / V1aR 길항제는 강아지 접근 및 허달에 대한 지연을 증가시키는 경향이있는 반면, 고용량 (각각 10ng)에서 부모의 행동은 현저하게 감소하고 강아지 공격의 발생이 크게 증가했습니다.13]. 이 연구는 중심 AVP 및 OT가 실제로 부계 행동에 기능적 영향을 미치는 것을 입증하는 반면, 특정 부계 행동 및 뇌 내에서의 작용 부위에 대한 각각의 뉴로 펩티드의 역할을 추가로 이해하기 위해서는 추가 실험이 필요하다. Wang 등 (1994)은 현재까지 수행 한 유일한 연구에서 LS의 AVP 조작이 핥기 / 손질, 웅크 리고 / 허들 기, 강아지 접촉 및 검색을 포함하여 가장 일반적인 네 가지 부계 행동에 미치는 영향을 조사했습니다. AVP를 LS에 직접 주사 한 성적으로 순진한 수컷 프레리 밭은 식염수를 뿌린 밭보다 부계 활동, 특히 강아지와 접촉하고 웅크리는 것을 나타내는 데 훨씬 많은 시간을 소비했습니다. 이러한 효과는 LS에서 V1aR 길항제의 사전 주사에 의해 차단되었으며, 이는 LS AVP가 부계 행동의 조절에 필요하고 충분하다는 것을 시사한다.213].

부계 행동에 대한 OT의 부위 별 영향은 아직 테스트 된 적이 없지만 NAcc OT가 관련 될 수 있다는 증거가 있습니다. 이 증거는 부계 행동의 종 차이와 관련이있는 NAcc OTR 밀도의 종 차이를 보여주는 비교 연구에서 비롯된 것이다.122], 수컷의 짝 결합과 관련된 다른 행동에서 OTR 활성화의 중요성 (예 : 파트너 선호도 형성) [150, 244], 그리고 여성 부모의 행동에서 NAcc OTR의 역할을 설명하는 다양한 연구. 예를 들어, NAcc OTR 밀도는 성적으로 순진한 성인 여성 프레리 밭에서 자발적인 모성 행동과 관련이 있습니다. 구체적으로, 모성 행동을 보이는 여성은 모성 행동을 나타내지 않거나 강아지를 공격하지 않은 여성보다 NAcc에서 더 높은 OTR 밀도를 나타냈다.173]. 어린 여성 프레리 밭에서 NAcc OTR 밀도와 동종 요법 치료 사이에 유사한 양의 상관 관계가 나타났다 [172]. 또한, NAcc의 OTR 밀도는 파트너 선호도 형성을 포함하여 다른 제휴 행동과 긍정적으로 관련되어있다.188]. 수컷에서 직접 테스트 한 적은 없지만, 이러한 데이터는 NAcc OT가 부계 행동에 관여 할 가능성을 나타냅니다.

6.3. 부계 행동의 DA 규제

많은 연구가 모성 행동에서 중심 DA의 중요성을 문서화했지만 ([171]), 친부모 행동에서 중심 DA의 역할을 조사한 연구는 더 적습니다. 수는 제한적이지만,이 연구는 DA가 남성 육아 치료에도 관여한다는 강력한 예비 증거를 제공했습니다.

프레리 밭에서 부모의 행동에 대한 DAergic 규정을 조사하기위한 유일한 약리학 적 실험에서 Lonstein (2002)은 DAR 봉쇄가 부모의 행동 (예 : 강아지의 접촉, 핥기 및 허들)의 뚜렷한 측면에 대해 다른 영향을 미친다는 것을 보여 주었다. 구체적으로, 비 선택적 DAR 길항제 인 할로페리돌에 의한 DAR의 봉쇄는 강아지 접촉 및 핥는 것을 포함하여 일부 부계 행동을 손상 시켰지만, 강아지 허들 링과 같은 다른 것들을 향상시켰다. 할로페리돌이 일부 용량에서 일반적인 운동 활동을 방해하지만 [195], 일부 부모의 행동, 특히 강아지 핥기에 대한 할로페리돌의 효과는 총 활동 점수를 변경시키지 않는 용량에서 주목되었고, 이는 DAR 활성화가 부모의 행동에 주요한 영향을 미친다는 것을 나타낸다. 그러므로이 자료들은 부계 행동에서 DA의 역할을 보여줄뿐만 아니라 부계 행동의 DAergic 조절이 행동에 특정한 것임을 보여줍니다.153]. 부계 행동의 DAergic 조절과 관련된 뇌 영역을 밝히기 위해 아직 사이트 특정 조작이 사용되지 않았습니다. 그러나, 강아지에 반응하여 뉴런 활성화를 매핑하는 실험은이 문제에 대한 통찰력을 제공했다. 프레이 들쥐 뇌는 pBNST와 MeApd에 성적으로 이형 성인 DAergic 세포 그룹을 포함하고 있음을 상기하십시오. 남성은 여성보다이 영역에서 DAergic 세포가 더 많습니다 [168] —이 세포는 안드로겐과 에스트로겐에 잠재적으로 민감합니다.40]. 흥미롭게도, 이들 세포 집단은 말과 강아지와의 상호 작용 후 수컷 프레리 vol 뇌에서 활성화된다 (Fos / TH 이중 표지로 표시됨).168], 따라서 아버지의 행동에 관여 할 수 있습니다.

아직까지 연구가 수행되지 않았지만 NAcc DA는 또한 부계 행동에 중요한 역할을 할 수 있다고 제안됩니다. 전술 한 바와 같이, vole NAcc는 조밀 한 DA 말단 및 수용체를 함유하고 NAcc DA는 페어 결합 선호도 형성 및 수컷 프레리 밭에서의 선택적 침략을 포함하여, 페어 결합과 관련된 다른 사회적 행동의 조절에 중요한 역할을한다 [7, 8]. 또한, NAcc DA는 다른 설치류 종의 모체 행동에서 잘 알려진 역할을한다. 예를 들어, 쥐에서 DA는 강아지 자극에 반응하여 NAcc에서 방출됩니다.109산후 기간에 걸친 NAcc DA 활동의 변화는 강아지 검색, 간호, 핥기 / 손질 및 모체 기억에 이르기까지 다양한 부모 행동의 변화와 관련이있다 [3]. 따라서 NAcc DA가 중요한 역할을 할 가능성을 조사하는 것은 남성 부모의 행동에 대한 향후 조사에 가치가있을 수 있습니다.

원고를 비판적으로 읽은 C. Lieberwirth, K. Lei, MM Martin 및 AS Smith에게 감사의 말씀을 전합니다. 우리는 또한이 원고를 쓰는 동안 도움이 된 토론과 그의 사진 기고에 대해 AS Smith에게 감사합니다. 우리는 C. Badland와 J. Chalcraft가 수치에 대한 도움에 대해 감사하게 생각합니다. 이 연구를위한 자금은 국립 보건원 (National Institutes of Health)이 DAF31-25570를 KAY로, MHF31-79600를 KLG로, MHR01-58616, MHR21-83128, DAR01-19627, DAK02-23048, ZW로 보조금을 제공했습니다.

¹일리노이에서 유래 한 프레리 원장은 현장에서 일부일처 생활 전략을 나타내는 행동을 표시하고 실험실 조건에서 짝짓기 유도 쌍 결합 행동을 안정적으로 표시하는 반면 캔자스의 대초원은55, 186] 및 테네시 [175, 235] 그들의 행동과 생리학의 일부 측면에서 미묘한 차이점을 보여줍니다.185] 이러한 차이는 다양한 생태 학적 조건이 동일한 종 내에서 동물 행동과 짝짓기 전략에 영향을 미칠 수 있다는 이론을 뒷받침한다.73]. 이 변형의 결과, 일리노이의 프레리 밭은 페어 본딩의 신경 생물학의 실험실 연구에서 가장 일반적으로 사용됩니다. 이 연구의 데이터는 현재 검토의 초점입니다.

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