Nucleus Accumbens의 옥시토신 수용체 밀도의 변이는 일 일부 다원성 (Monogamous and Polygamous Voles) (2009)

J Neurosci. 저자 원고; PMC Oct 27, 2009에서 사용 가능.

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PMCID : PMC2768419

NIHMSID : NIHMS93410

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추상

핵 accumbens의 옥시토신 수용체는 사회적으로 일부일처 제 프레리 밭에서 alloparental 행동과 페어 본드 형성의 규제에 연루되어 있습니다. 핵 accumbens의 옥시토신 수용체 밀도는 청소년 및 성인 여성 프레리 밭에서 양육과 양의 상관 관계가 있으며, 핵 accumbens에 주입 된 옥시토신 수용체 길항제는 이러한 행동을 차단합니다. 더욱이, 프레리 밭은 비-단일 종 설치류 종보다 축적에서 옥시토신 수용체의 밀도가 더 높으며, 축적 옥시토신 수용체를 차단하면 교배-유도 파트너 선호 형성이 방지된다. 여기 우리는 프레 데리와 초원들 쥐에 accumbal oxytocin 수용 체 밀도와 사회적 행동 사이의 기능적 관계를 조사하기 위해 adeno 관련 바이러스 성 벡터 유전자 전송을 사용했습니다. 핵 accumbens에서 옥시토신 수용체를 과발현하는 성인 여성 프레리 무리는 수컷과 동거 한 후 가속 된 파트너 선호 형성을 나타내었지만, 향상된 동종 요법 행동을 나타내지는 않았다. 그러나, 옥시토신 수용체를 핵 축적에 도입함으로써 비-단일 개 초원 밭에서 파트너 선호가 촉진되지 않았다. 이들 데이터는 암컷 프레리 밭에서 파트너 선호도의 조절에서 아 쿰벤에서 옥시토신 수용체의 역할을 확인하고, 아큐 벤스에서 옥시토신 수용체 발현이 비-단일 종 종에서 파트너 선호도를 촉진시키기에 충분하지 않다는 것을 시사한다. 이 데이터는 핵 축적에있어서의 옥시토신 수용체 밀도와 사회적 부착 행동의 변화 사이의 직접적인 관계를 보여주는 최초의 자료이다. 따라서, 선조에서 옥시토신 수용체 발현의 개별적인 변이는 사회적 행동의 자연적 다양성에 기여할 수있다.

키워드 : 모성, 바이러스, 선호도, 신경 펩티드,인지, 방사선 촬영

소개

마이크로 틴 설치류는 매우 제휴적이고 사회적으로 일부일처 제에서 상대적으로 비 사회적이며 무차별적인 짝짓기 전략에 이르기까지 사회적 행동에 현저한 다양성을 보인다 (1985, Gruderadams 및 Getz). 사회적으로 일부일처 제 프레리 밭 (Microtus ochrogaster) 동종 및 짝짓기 후에 동성애자 파트너에게 지속적인 사회적 애착 또는 페어 본드 형성Microtus pennsylvanicus)는 일반적으로 그렇지 않습니다. 성인의 성적으로 순진한 여성 프레리 밭은 자발적 육성 행동 또는 동종 부모 행동에 상당한 다양성을 나타내며, 나머지 절반은 새끼를 향한 모성 같은 행동을 보이는 반면 나머지는 새끼를 무시하거나 공격합니다 (LONstein and De Vries, 1999; 베일 즈 앤 카터, 2003; 올라 자발과 영, 2005) 따라서 무리는 사회적 부착과 동종 요법 치료의 기초가되는 신경 생물학적 기전뿐만 아니라 종과 개인간에 이러한 행동의 다양성을 유발하는 기전을 조사 할 수있는 훌륭한 기회를 제공한다.

비 펩티드 옥시토신 (OT)은 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성 및 동종 요법 행동 둘 다의 조절에 연루되어있다. 옥시토신 수용체 (OTR) 길항제를 핵 축적 (NAcc)에 주입하지만 인접 우두머리 Putamen에는 주입하지 않는 짝 결합 형성 파트너 선호도 형성, 쌍 결합 형성의 실험실 프록시 (영 (Young) 등, 2001). NACC 로의 OTR 길항제의 유사한 주입은 또한 처녀 여성에서 동종 요법 행동을 차단한다 (올라 자발과 영, 2006b). 따라서, NAcc에서 OTR의 활성화는 여성 프레리 밭에서 파트너 선호도 형성 및 동종 요법 행동 둘 다를 용이하게한다.

NAcc에서 OTR 밀도의 변화는 사회 조직 및 동종 부모 행동의 종 차이에 기여하는 것으로 가정되었다. 초원 밭에는 초원이 아닌 초원 밭, 생쥐 및 쥐가없는 반면, 초원 밭에는 OTR의 밀도가 높다.1992, Insel 및 Shapiro; 올라 자발과 영, 2006a). 대초원 밭은 또한 초원 밭, 생쥐 또는 쥐보다 더 높은 수준의 동종 부모 행동을 나타냅니다 (올라 자발과 영, 2006a). NAcc의 OTR 밀도와 부모의 행동 사이의 종간 관계를 병행하여 NAcc의 OTR 밀도는 청소년과 성인 여성 프레리 밭에서 동종 부모 행동과 양의 상관 관계가 있습니다.올라 자발과 영, 2006b, a). 이 연구에서 우리는 NACC OTR 밀도의 변화 사회 부착 및 alloparental 행동의 변화에 ​​기여할 수 있다는 가설을 직접 테스트하기 위해 adeno 관련 바이러스 벡터 (AAV) 유전자 전송을 사용했습니다. 프레리 볼 OTR 유전자를 인코딩하는 AAV를 사용하여 성인 여성 프레리 볼을 양측으로 NAcc에 주입하여, OTR 결합에서 상당한 상승을 초래 하였다. 이어서 동물을 동종 부모 행동 및 파트너 선호도 형성에 대해 시험 하였다. 그런 다음 NAcc에서 OTR 발현이 암컷 초원 밭을 같은 벡터로 주입하여 파트너 선호도 형성을 촉진하기에 충분하다는 가설을 테스트했습니다. 우리는 대조군과 비교하여, OTR 과잉 발현 여성 프레리 밭이 증가 된 동종 부모 행동 및 파트너 선호도 형성을 가속화 할 것으로 예상 하였다. 또한, NAcc에서 OTR을 발현하는 메도우 밭 암컷은 남성 파트너에 대한 파트너 선호도를 개발할 것으로 예측했다.

대상 및 방법

동물

프레리 및 메도우 밭은 2-3 일에 젖을 from 때부터 21-23 밭 / 케이지가있는 동일한 성별 그룹에 보관되었습니다. 하우징은 통풍이 가능한 36 × 18 × 19cm 플렉시 유리 케이지로 구성되어 14 : 10 시간 동안 22 : 2 시간 명 / 암주기 (침대 -ocobbs 실험실 동물 침구로 채워진 플렉시 유리 케이지) . 프레리 밭은 원래 일리노이의 들판에서 낸 밭에서 얻은 실험실 번식 식민지에서 얻었습니다. 초원 밭은 플로리다 주립 대학교의 번식 식민지에서 얻은 주식에서 파생되었습니다. 피험자들은 5-XNUMX 개월 된 성적으로 순진한 여성 덩이였다. 자극 동물은 성적으로 경험 한 성인 남성 웅덩이였다. 각 남성은 파트너 선호도 테스트 (“아래 참조”) 동안“파트너”및“낯선 사람”역할을했습니다. 쓰레기와 케이지 내에서 가변성을 제어하기 위해 쓰레기를 다른 처리 그룹에 배정했다. 모든 절차는 Emory University 기관 동물 관리 및 사용위원회의 승인을 받았습니다.

아데노 관련 바이러스 성 벡터

OTR 코딩 서열은 최초 5 개의 막 횡단 도메인 (Genbank 수탁 번호)을 암호화하는 프레리 e OTR 게놈 클론의 제 1 엑손을 스 플라이 싱함으로써 생성되었다. AF079980) 및 OTR의 3 '말단은 프레리 볼 자궁 cDNA로부터 증폭되었다. 코딩 서열을 UTR을 제거하고 AAV 벡터 플라스미드 내로의 클로닝을 용이하게하는 새로운 측면 제한 부위를 제공하기 위해 PCR을 사용하여 재 프레임 화되었다. 이어서, 변형 된 유전자를 2 kb 사이토 메갈로 바이러스 (CMV) 프로모터와 SV0.6 소형 t 인트론 및 polyA 신호를 함유하는 SV40 DNA 단편 사이의 AAV40 벡터 플라스미드에 클로닝 하였다. AAV2-OTR을 표준 칼슘 포스페이트 침전 법을 사용하여 AAV-9 세포 (Stratagene, La Jolla, CA) 로의 삼중 플라스미드 형질 감염에 의해 AAV293에 크로스 패키징 하였다. 헬퍼 바이러스는 사용되지 않았습니다. AAV2-eGFP 플라스미드를 음성 대조군 벡터로서 AAV9에 병렬로 포장 하였다. 간단히 말해, 각 AAV 벡터 플라스미드, AAV2 복제 및 AAV9 캡시드 기능을 제공하는 AAV2 / 9 rep / cap 플라스미드 및 3rd 아데노 바이러스 헬퍼 기능인 pHelper (Stratagene)를 암호화하는 플라스미드를 293 : 1 : 1의 몰비로 1 세포에 공동 형질 감염시켰다. 형질 감염 후 48 시간에 세포를 수확 하였다. 이어서, 세포 펠렛을 DMEM에 재현 탁시키고, 세포 내 바이러스 입자를 3 회 연속 동결-해동 라운드에 의해 방출 한 후, 탁상용 원심 분리기상에서 13,000 분 동안 10 rpm에서 원심 분리하여 미립자를 제거 하였다. 벡터 스톡을 -80 C에 저장하고 Perkin-Elmer Applied Biosystems (Foster City, CA)의 ABI Prism 7700 서열 검출 시스템을 사용하여 실시간 PCR에 의해 적정 하였다. 역가는 10 정도였습니다.12 DRP / ml. (DRP = Dnase Resistant Particles).

바이러스 성 벡터 주입

입체 세 주입은 울트라 마이크로 펌프 II (미국 플로리다 주 사라 소타 소재의 월드 정밀 기기) 및 26- 게이지 해밀턴 주사기가 장착 된 Kopf 입체 세로 이소 플루 란 마취하에 수행되었다. 암컷을 함유 한 AAV의 1.7nl과 함께 암컷을 NAcc (프레리 밭 : AP + 9mm, ML .4.5mm, DV -1.6mm, 초원 밭 : AP + 9mm, ML .4.3mm, DV -750mm)의 껍질에 양측으로 주사 하였다. 옥시토신 수용체 (CMV-OTR, N = 12), 또는 제어 eGFP 발현 벡터 (CMV-GFP, N = 16). 바이러스는 93.8nl / min의 속도로 주입되었다. 주사 후 니들 트랙까지의 벡터 확산을 최소화하기 위해 주사기를 5 분 동안 제자리에 두었다. 샴 조작 동물 (N = 9)을 마취시키고 두피를 절개하고 봉합 하였다. 수술 후, 파트너 선호 행동 시험 시간까지 동물을 그룹으로 묶었 다. 예비 연구에 따르면 주사 부위에서의 OTR 발현은 10 일 후에 안정적이었다.

동종 요법 행동 테스트

주사 한 달 후, 대초원 들쥐는 동종 부모의 행동에 대해 테스트되었습니다. 테스트는 0800시에서 1800시 사이에 발생했습니다. 시험 동물을 크고 깨끗한 케이지 (45.5x24x20cm)에 넣고 15 분 동안 적응시켰다. 두 마리의 새끼 (2-5 일령)를 우리의 한쪽 끝에 놓았습니다. 새끼에게 접근하는 대기 시간, 새끼를 공격 한 동물의 수, 새끼를 손질, 호버링, 회수하는 데 소요 된 시간이 기록되었습니다. 통계 분석을 위해 900 분 테스트 동안 새끼에게 접근하지 않은 동물에게는 15 초의 대기 시간이 할당되었습니다. 암컷이 새끼를 공격하면 검사가 즉시 중단되었습니다. 동물은 공격하지 않고 새끼를 핥는 데 30 초 이상을 보낸 경우 동족 부모로 분류되었습니다. 대초원 들쥐를 사용한 실험 결과에 따르면, 초원 들쥐는 동족 부모 행동에 대해 테스트되지 않았습니다.

파트너 기본 설정 테스트 (Prairie Vole)

동종 요법 행동 시험 1 개월 후 및 AAV 주입 2 개월 후, 암컷에게 4 일 동안 에스트라 디올 벤조 에이트 (EB; Fisher, Pittsburgh, PA)에 0.1ml의 참기름 IP에 용해 된 3 μg의 성적 수용력을 유도하기 전에 16 일 동안 매일 . 마지막 EB 주사 동물 후 28 시간을 17 시간 동안 성적으로 경험이있는 성인 남성과 함께 깨끗한 케이지 (12 x 6 x 6cm)에 넣고 그룹 주택으로 되 돌렸다. 초기 3600 시간 동거 동안 짝짓기 동작이 기록되었습니다. 첫 번째 잠복에 대한 지연 시간과 첫 시간에 교합 시합 횟수를 기록했습니다. 통계 분석을 위해 1 시간 동안 짝을 이루지 않은 동물에 14 초의 대기 시간을 할당했습니다. 다음날 아침 (동거 후 XNUMX 시간), 동물의 파트너 선호도를 테스트 하였다. 파트너 선호도 테스트에서 실험 암컷은 3 챔버 장치의 중립 센터 챔버에 배치되며, 파트너 챔버 수컷은 한쪽 챔버에 테 더링되고 새로운 "위험"수컷은 다른 챔버에 테 더링됩니다 (Williams 등, 1992). 실험 동물은 챔버 전체를 자유롭게 이동할 수 있으며 각 수컷에 근접한 시간은 자동 빔 차단 시스템을 사용하여 기록됩니다 (커티스와 왕, 2005b, a; Lim 외, 2007).

하루 후, 암컷은 추가 파트너 12 시간 동안 동거인과 다시 페어링되었습니다. 그런 다음 암컷을 파트너 선호도 (18 시간 총 연락 시간)에 대해 다시 테스트했습니다. 이 2 단계 패러다임은 파트너 선호도 테스트를 촉진하는 데 사용되었습니다. 파트너 선호도를 형성하는 데 필요한 임계 값 시간에 변동이 있기 때문입니다. 동물이 낯선 사람에 비해 파트너와 가까운 거리에서 두 배나 더 많은 시간을 보낸다면 파트너가 선호하는 것으로 간주되었습니다.

파트너 기본 설정 테스트 (Meadow vole)

일반적으로 우리 식민지의 초원 밭은 24hrs의 메이트 노출 후에 페어 본드를 형성하지 않습니다. 따라서이 실험에서는 24와 추가 48 시간 (총 72 시간)의 동거 후에 파트너 기본 설정 테스트를 수행했습니다. 다른 모든 처리 및 테스트 방법은 위와 동일합니다.

조직 수집 및 처리

행동 실험 후, 이소 플루오 란으로 깊은 마취 후 동물을 탈락시켰다. 그런 다음 뇌를 모아서 드라이 드라이 아이스에서 냉동시켰다. 뇌를 크라이 오 스타트상에서 6μm에서 20 시리즈의 NAcc를 통해 피셔 프로스트-플러스 슬라이드 상에 절편 화 하였다. 자동 방사선 촬영에 사용될 때까지 슬라이드를 -80C에 저장 하였다.

OTR 자동 방사선 촬영

ATR 주사 동물에서 OTR 결합을 평가하기 위해 OTR 수용체 자동 방사선 사진을 사용 하였다. 약간의 수정으로 이전에 설명 된대로 자동 방사선 촬영을 수행했습니다 (Insel et al., 1991; 왕과 영, 1997). 섹션을 -80C 저장에서 제거하고, 공기를 허용하고, 인산염 완충 식염수 (pH 0.1)에 7.4 % 파라 포름 알데히드에 침지시키고, 50 mM 트리스 완충액 (pH 7.4)에서 2 회 세척하여 내인성 OT를 제거 하였다. 다음에 조직을 50 pM에서 배양 1251 시간 동안 I-OVTA (NEX 254050UC PerkinElmer, MA, Waltham). 결합되지 않은 방사성 리간드는 50mM Tris + 2 % MgCl로 4 회 세척하여 제거되었습니다.2 (pH 7.4) 그리고 dH에 담그기20와 시원한 공기 흐름에서 공기 건조. 일단 건조되면, 슬라이드를 72 시간 동안 BioMax MR 필름 (Kodak, Rochester, NY)에 노출시켰다. 2 개의 CMV-OTR 및 1 개의 CMV-GFP 동물은 주사 미스로 인한 행동 분석에서 제외되었다.

GFP 면역 조직 화학

CMV-GFP를 주사 한 동물의 서브 세트 (N = 5)에 50 ml의 PBS를 심근 관통시키고,이어서 50 % 아크롤레인 (Polysciences, Warrington, PA)을 함유하는 4 M 포스페이트 완충액 중의 0.1 ml의 파라 포름 알데히드 2.5 ml를 관류시켰다. 관류 직후, 뇌를 제거하고 절편 될 때까지 4 % 슈 크로스 용액에서 30 ℃에서 저장 하였다. 뇌를 동결 마이크로톰으로 25μm 관상 섹션으로 절단하고 면역 조직 화학 처리까지 -20 ℃에서 동결 방지 용액에 자유 부유물로 저장 하였다.

각 뇌의 주상골 축을 통한 1 : 6 시리즈가 GFP에 대해 처리되었습니다. 간략하게, 섹션을 동결 방지제 용액으로부터 제거하고, 포타슘 포스페이트-완충 식염수 (pH 7.4)로 광범위하게 헹군 다음, 과량의 알데히드를 제거하기 위해 15 % 소듐 보로 하이드 라이드에서 1 분 동안 반응시켰다. 이어서, 섹션을 실온에서 0.1 시간 동안 1 % 트리톤 -X를 함유하는 칼륨 포스페이트-완충 식염수 (KPBS) 중 GFP에 대해 지시 된 1 차 항체 용액에서 인큐베이션 한 후, 48 ℃에서 4 시간 동안 6455 시간을 인큐베이션 하였다. 1 : 100,000의 농도에서 폴리 클로 날 토끼 항 -GFP 항체 (Cat. No. A1, Invitrogen, Carlsbad, CA)를 사용하여 GFP를 함유하는 세포를 확인 하였다. 일차 항체 인큐베이션 후, 조직을 KPBS에서 헹구고, 1 : 600의 농도로 비오틴 화 된 염소 항-토끼 IgG (Jackson Immunoresearch, PA)에서 1 시간 동안 6100 : 1의 농도로 인큐베이션 한 다음 KPBS에서 헹군 다음 200- 7.2 : 3,3의 농도에서 아비딘-비오틴 퍼 옥시 다제 복합체 (ABC Elite Kit PK-0.08 Vector, Burlingame, CA)에서 1 시간 배양. KPBS 및 Tris 완충액 (pH 20)으로 헹군 후, GFP는 Tris 완충액에 XNUMX % 과산화수소를 함유하는 XNUMX'- 디아 미노 벤지딘을 사용하여 갈색 반응 생성물로 시각화되었다. 반응 생성물은 대략 XNUMX 분 후에 트리스 완충제로 헹구어 종결되었다. 섹션을 식염수로부터 젤라틴-서브 슬라이드 (gelatin-subbed slides)에 장착하고, 공기 건조시키고, 일련의 등급 알코올로 탈수하고, Histoclear (National Diagnostics, GA, Atlanta)에서 제거하고, Krystalon (EMD Chemicals, Gibbstown, NJ)을 사용하여 커버 슬립 핑 하였다.

통계 분석

데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차 (SEM)로 표시됩니다. 양방향 RM ANOVA는 각 자극 동물과 함께 보낸 시간을 종속 변수로 사용하고, 개체 내 요인은 파트너 또는 낯선 사람이고, 치료 그룹은 개체 간 요인으로 사용하여 실행되었습니다. Holm-Sidak 테스트는 유의 한 상호 작용 효과가 감지되었을 때 사후 쌍별 비교에 사용되었습니다. 한 가지 방법으로 ANOVA는 대초원 들쥐에 대한 동종 부모 및 짝짓기 행동에 대해 실행되었습니다. 정규성 기준을 충족하지 않는 행동은 Kruskal-Wallis One Way Analysis of Variance on Ranks를 사용하여 분석했습니다. Fisher 's Exact Test를 사용하여 동종 부모의 행동을 보이는 동물의 비율에서 그룹 차이를 결정했습니다. 초원 들쥐 짝짓기 행동은 정규성 테스트가 실패했을 때 t- 테스트 및 Mann-Whitney Rank Sum 테스트를 사용하여 분석되었습니다.

결과

프레리 Voles의 Alloparental 행동

CMV-OTR 주사 된 암컷 대초원 들쥐의 동종 부모 행동 (3/9)의 비율은 대조군 (4/15) 또는 가짜 들쥐 (3/10)와 다르지 않았습니다 (p> 0.5; 그림 1A). 비 부모로 분류 된 2 개의 CMV-OTR, 4 개의 CMV-GFP 제어 및 2 개의 가짜 암컷이 새끼를 공격했습니다. 강아지에 접근하는 지연 시간 (그림 1B) 핥기 / 그루밍에 소요 된 시간도 그룹간에 크게 다르지 않았습니다 (H = 0.31, P> 0.8 (잠복기), H = 0.40, P> 0.8 (그루밍)). 동종 부모 기준에 도달 한 동물 만 비교했을 때 CMV-OTR 암컷 (140.2 ± 65.2 초)의 새끼 접근 대기 시간은 CMV-GFP (62.5 ± 39.3 초) 또는 가짜 (169.4 ± 51.7 초)와 다르지 않았습니다. ) 암컷 (F (2,7) = 1.27, p> 0.3). 동종 부모 CMV-OTR 암컷이 동종 부모 CMV-GFP 또는 가짜 암컷에 비해 새끼를 핥는 데 소비 한 시간의 양에도 차이가 없었습니다 (F (2,7) = 1.94, p> 0.2; 그림 1C). 각 그룹이 새끼를 핥고 다듬고, 호버링하고, 새끼를 안는 데 소요 된 총 시간도 동종 부모 CMV-OTR (695.2 ± 77.1 초) CMV-GFP (387.5 ± 132.7 초) 또는 가짜 (503.8 ± 82.8 초)간에 차이가 없었습니다. ) 동물 (F (2,7) = 1.98, p> 0.2).

그림 1  

가짜, CMV-GFP 및 CMV-OTR 암컷 프레리 밭에서의 동종 요법 행동. A) 동종 요법 행동을 보이는 각 치료군의 여성 비율에 대한 치료 효과는 없었다. 어두운 막대는 동물의 비율을 나타냅니다. ...

프레리 es의 짝짓기 행동

짝짓기 행동은 암컷의 이전 수술 치료에 의해 크게 영향을받지 않았습니다. CMV-GFP 또는 가짜 암컷과 짝짓기 한 수컷에 비해 CMV-OTR 암컷과 짝을 이룬 수컷에서 첫 번째 도입까지의 지연 시간은 유의하게 다르지 않았습니다 (H = 5.043, p = .08; 그림 2A). CMV-OTR 그룹은 다른 그룹보다 더 빨리 짝짓기를하는 경향이 있었지만 더 자주 짝짓기를하지 않았습니다. 처음 2,31 시간 동안 짝짓기 시합의 수는 CMV-GFP 또는 가짜 암컷을 포함하는 쌍과 CMV-OTR 암컷을 포함하는 쌍에서 다르지 않았습니다 (F (0.46) = 0.6, p> XNUMX; 그림 2B).

그림 2  

가짜, CMV-GFP 및 CMV-OTR 여성 프레리 밭에서 짝짓기와 파트너 선호 행동. 첫 번째 잠복 (A)의 지연 시간과 교합 시합 횟수 (B)는 그룹간에 크게 다르지 않았습니다. C) 6 시간 동거 기간 후 ...

프레리 Voles의 파트너 기본 설정 동작

6 시간의 동거 기간 후, 어느 그룹도 중요한 파트너 선호도를 표시하지 않았습니다 (그림 2C). 치료의 주요 효과 (F (2,31) = 0.56, p> 0.5) 또는 낯선 사람과 파트너와 함께 보낸 시간 (F (1,31) = 0.46, p> 0.5)은 없었습니다. 추가 12 시간 동거 후 치료의 주된 효과 (F (2,29) = .78, p = 0.5) 또는 파트너와 낯선 사람과 함께 보낸 시간 (F (1,29) = 3.71 , p = 0.06). 그러나 유의 한 상호 작용 효과가 있었다 (F (2,29) = 5.56, p = 0.009). 사후 테스트에서 CMV-OTR 암컷은 낯선 사람보다 파트너와 가까운 거리에서 훨씬 더 많은 시간을 보냈습니다 (p <0.001; 그림 2D). 그러나 CMV-GFP 및 가짜 암컷은이 기간 이후에 파트너 선호도를 나타내지 못했습니다 (p> 0.05; 그림 2D). 또한 CMV-OTR 주사 용적의 80 %는 파트너 선호도, 즉 CMV-GFP의 31 %와 가짜 동물의 44 %에 비해 파트너와 2 배 많은 시간을 보내는 기준에 도달했습니다 (그림 2E, F).

Prairie Voles의 NAcc에서 OTR 및 GFP 발현

AAV 주사의 배치를 결정하고 CMV-OTR 벡터가 대조군과 비교하여 증가 된 OTR 결합을 초래 하는지를 확인하기 위해 자동 방사선 촬영을 수행 하였다. 이전에보고 된 바와 같이, 대조군 CMV-GFP 프레리 es의 NAcc에서 OTR 결합에서 상당한 개별적인 변이가 있었다 (그림 3A, B). CMV-OTR 주사 된 프레리 볼의 NAcc에서 OTR 결합의 뚜렷한 상승이 검출되었다 (그림 3C). 또한, NACC의 뉴런에서의 발현 정도를 결정하기 위해 CMV-GFP 동물의 뇌 섹션에 대해 GFP 면역 조직 화학을 수행 하였다. 뉴런 특성을 갖는 세포의 명확한 표지가 검출되어 CMV AAV 벡터가 뉴런에서의 발현을 유도함을 확인 하였다 (그림 3E, F).

그림 3  

CMV-OTR 및 CMV-GFP 암컷 프레리 es에서 OTR 및 GFP 발현 분석. OTR 밀도는 수용체자가 방사선 사진 법을 사용하여 결정되었다. A, B) CMV-GFP 암컷의 NAcc에서 OTR 결합 밀도에 상당한 변화가 있었다. 대조적으로 ...

초원 밭에서 짝짓기 동작

초원 들쥐의 처리 그룹간에 교미 행동의 유의 한 차이는 관찰되지 않았습니다. CMV-GFP (1245.1 ± 1465.9 초) 암컷 (T = 566.6, p> 989.8)에 짝짓기 한 수컷과 비교하여 CMV-OTR (128.0 ± 0.2 초) 암컷과 짝을 이룬 수컷에서 첫 번째 도입까지의 지연 시간은 다르지 않았습니다. 첫 6.8 시간 동안 짝짓기 시합 횟수는 CMV-OTR (5.1 ± 9.5) 암컷을 포함하는 쌍과 CMV-GFP (4.4 ± 1.42) 암컷 (t = 0.1, p> XNUMX)을 포함하는 쌍에서 차이가 없었습니다.

Meadow Voles의 파트너 선호

24hr 동거 기간이 지난 후 어느 그룹도 중요한 파트너 선호도를 표시하지 않았습니다 (그림 4A). 치료의 주요 효과 (F (1,20) = 0.19, p> 0.6) 또는 파트너와 낯선 사람과의 시간 (F (1,20) = 0.09, p> 0.7)은 없었습니다. 추가로 48 시간의 동거 후 치료의 주요 효과 (F (1,19) =. 65, p> 0.4) 또는 여성과 함께 보낸 시간 (F (1,19) = 0.62, p> .4; 그림 4B).

그림 4  

24 시간 공동 거주 (A) 후 및 누적 72 시간 공동 거주 (B) 후 암컷 메도우 밭의 파트너 선호 행동. CMV-OTR 및 CMV-GFP 주사 암컷은 파트너 선호도를 나타내지 않았습니다. 그들은 파트너와 같은 시간을 보냈습니다 ...

Meadow Voles의 NAcc에서 OTR 발현

CMV-GFP 주입 초원 초원은 NAcc에서 OTR 결합이 거의 없거나 전혀 없었다 (그림 5A). 대조적으로, CMV-OTR 주사 된 초원 밭은 초원 밭과 비교할 수있는 NAcc에서 상당한 OTR 결합을 가졌다 (그림 5B).

그림 5  

CMV-OTR (A) 및 CMV-GFP (B) 메도우 밭의 NAcc에서 OTR 결합 밀도를 나타내는 수용체 자동 방사선 사진. CMV-GFP 암컷 초원 밭은 NAcc에서 OTR 결합이 거의 없거나 전혀 없었다. 그러나, NAcc에서의 OTR 결합은 급격히 증가 하였다 ...

토론

NAcc에서 OTR 밀도의 종 차이는 짝짓기 전략 (사회적 일부일처 제 대 일부 다처제) 및 동종 요법 행동에서의 종 차이와 관련이 있으며, 이는 OTR 수용체 발현의 변화가 사회 조직 및 행동에서의 종 차이의 기초가 될 수 있음을 시사한다.Insel et al., 1991; 영과 왕, 2004; 올라 자발과 영, 2006b). 사회적으로 일부일처가 된 초원 밭은 비단 일 초원과 몬탄 밭보다 NAcc에서 더 높은 OTR 밀도를 가지며, 이러한 수용체의 약리학 적 차단은 짝짓기 유발 파트너 선호도 형성을 막는다 (영 (Young) 등, 2001; 올라 자발과 영, 2006b). 대초원 밭 내에서 NAcc의 OTR 밀도에는 상당한 개인 편차가 있습니다 (그림 3A, B). 이 지역의 OTR 밀도는 성적으로 순진한 여성 프레리 덩이의 동종 요법 행동의 개별적인 변화와 양의 상관 관계가 있습니다.영, 1999; NAcc 로의 Olazabal 2006) 및 OTR 길항제 투여는 이러한 행동을 제거한다 (올라 자발과 영, 2006a). 따라서,이 연구에서 우리는 AAV 유전자 전달을 사용하여 NAcc의 수용체 밀도와 밭 속의 제휴 행동 사이의 관계를 직접 테스트하려고했다.

우리의 결과 예측 된 바와 같이 NAcc 디스플레이에 OTR의 높은 수준의 여성 프레리들 쥐 낮은 OTR 밀도 (CMV-GFP 또는 shams) 여성에 비해 파트너 선호도 형성을 가속화 보여줍니다. C우리의 예측과는 달리, 그룹 간 동종 요법 행동에는 차이가 없었으며, 이는 누적 OTR이 파트너 선호도 형성 및 동종 요법 행동을 조절하는 차별적 메커니즘을 시사한다. 우리의 결과 OTR 식의 개별 차이 제휴 행동의 일부 측면에서 종 내 변화에 기여하는 가설을 지원합니다. 그러나, NACC에서 OTR 발현을 증가시키는 것은 72 시간의 동거 후에도 초원 밭에서 파트너 선호도 형성을 유도하기에 충분하지 않았으며, 이는 단지 누적 OTR의 종 차이가 파트너를 형성하는 능력의 종 차이를 설명하기에 충분하지 않음을 시사한다 환경 설정. 검사 된 매개 변수에서 짝짓기 동작에 그룹 차이가 없다는 점에 유의해야합니다. 따라서 실험적인 프레리 밭에서 파트너의 선호도가 높아진 것은 초기 동거 기간 동안 성 활동이 증가한 데 기인 할 수 없습니다.

성인 여성 프레리 밭은 동종 요법 치료의 표시에서 현저한 개인 변화를 보여줍니다. 성적으로 순진한 여성의 약 50 %가 자발적으로 검색, 핥기 / 손질 및 강아지에게 제시된 강아지를 가리 킵니다 (LONstein and De Vries, 1999; 베일 즈 앤 카터, 2003; 올라 자발과 영, 2005). 또한 대초원 밭들 사이에서 NAcc의 OTR 밀도에는 상당한 개인 편차가 있습니다 (영, 1999). NAcc에서 OTR의 밀도가 높은 암컷은이 지역에서 OTR이 낮은 동물보다 동종 반응을 보일 가능성이 높습니다. 따라서 프레리 es의 NAcc에서 OTR 밀도를 높이는 것이 동종 요법 행동을 향상시키지 못한다는 것은 놀라운 일이었다. 이들 동물이 촉진 된 파트너 선호 형성을 나타내 었다는 사실은 바이러스 벡터 트랜스 진으로부터 유래 된 OTR이 NAcc에서 신호 전달 경로에 기능적으로 커플 링되었음을 시사한다.

우리는 개발하는 동안 NAcc에서 OTR 활성화의 개별 변화는 alloparental 행동에 종 내 변화를 생성에 더 중요 한 역할을 할 수 있다고 가설을 세웁니다. NAcc 및 Ooparental 행동에서 OTR 밀도의 양의 상관 관계는 성인뿐만 아니라 청소년 초원에서도 나타났습니다.올라 자발과 영, 2006b, a). 초원에서 동종 요법 행동은 발달 과정에서 섭동에 특히 민감한 것으로 보인다. 예를 들어, OT에 대한 주 산기 노출은 여성 프레리 밭에서 동종 요법 행동을 변경합니다 (Bales 등, 2007). 따라서, 발달 동안 더 높은 밀도의 OTR을 갖는 개체는 NAcc에서 증가 된 OTR 신호 전달을 경험할 수 있으며, 결과적으로 성인이 될 때 동종 요법 행동을 나타낼 가능성을 증가시키는 오래 지속되는 신경 화학 변화를 초래할 수있다. 이 가설이 정확하다면, NAcc에서 OTR 발현을 신생 적으로 증가 시키면 동종 요법 행동의 빈도가 증가 할 것이라고 예측할 수 있습니다.

동종 요법 행동을 증가시키기 위해 NAcc에서 OTR 발현을 향상시키지 못하는 것에 대한 또 다른 설명은 예상되는 행동의 다양성을 생성하기 위해 다수의 뇌 영역에서의 OTR 발현의 변화가 필요할 수 있다는 것이다. 예를 들어, 측면 중격의 OTR 발현은 alloparental behavior와 음의 상관 관계가 있습니다.올라 자발과 영, 2006a). 마지막으로, 호르몬 노출 또는 사회적 경험의 변화가 동종 요법 행동의 변경뿐만 아니라 NAcc의 OTR 밀도에 영향을 미칠 수도 있습니다. 예를 들어, 스테로이드 호르몬의 발달 또는 주 산기 조작 중 아버지의 존재 또는 부재는 여성 프레리 밭에서 동종 모성 반응의 표시에 영향을 줄 수 있습니다 (Roberts 등, 1996; Roberts 등, 1998; LONstein and De Vries, 2000).

수컷 프레리 밭에서 바소프레신은 암컷의 옥시토신의 역할과 병행하여 파트너의 선호도 형성뿐만 아니라 아버지의 행동 표시에 중요한 역할을합니다 (Winslow 등 1993; 왕 (Wang) 등, 1994). 부위 별 약리학 적 연구에 따르면, NAcc의 주요 생산물 인 복강 두엽의 V1aR이 페어 본드 형성에 중요하다는 것이 입증되었다 (림과 영, 2004). 바이러스 성 벡터 매개 유전자 전달을 사용하여 복부 pallidum에서 V1aR을 증가 시키면 수컷 프레리 밭의 파트너 선호도 형성을 가속화합니다 (Pitkow 등, 2001), 현재 연구와 유사한 결과입니다. 수컷 메도우 밭의 복부 pallidum에서 V1aR을 과발현하는 것만으로는 부계 행동을 유도하기에 충분하지 않았지만 파트너 선호도를 높였습니다.Lim 외, 2004); 대조적으로, 본 연구에서 NaCC에서 OTR의 과발현은 여성 초원 밭에서 파트너 선호도 형성을 자극하지 않았다.

NAcc에서 OTR이 상승한 암컷 메도우 밭이 파트너 선호도를 형성하지 못하는 데 대한 몇 가지 잠재적 설명이 있습니다. 첫째, 짝짓기 동안 NAcc 내에서 OT 방출의 종 차이는 암컷 프레리 밭과 초원 밭에서 다를 수 있습니다. OTR 위치가 종마다 다르지만, 프레리 밭과 초원 밭은 NAcc에 OT- 면역 반응 섬유를 가지고 있습니다 (Ross and Young, 미공개 데이터). 생체 내 미세 투석 실험은 짝짓기가 암컷 프레리 vol의 NAcc에서 OT 방출을 자극한다는 것을 보여 주었지만, 메도우 밭에서는 평행 연구가 수행되지 않았다 (CD Cole and Young, 미공개 데이터). CMV-OTR 처리 된 동물에 OT의 주입은 초원 밭에서 파트너 선호도 형성을 촉진 할 수있다. 그러나 쥐와 양의 경우, 질 경부 자극이 중심 OT 방출을 증가시킵니다 (Kendrick 등, 1986; Sansone 등 2002). 따라서 메도우 밭이 이미 짝짓기와 함께 축적 된 구약의 상승을 경험하고있을 가능성이있다. 암컷 메도우 밭에서 파트너 선호도 형성을 자극하기위한 NAcc OTR 발현의 실패에 대한 다른 설명은 다른 뇌 영역에서 OTR 발현의 종 차이가 또한 쌍 결합에 필요하다는 것이다. 예를 들어, OTR 밀도는 비단 일종 용적 종과 비교하여 프레리 용적의 전전두엽 피질 및 측면 편도에서 더 높습니다 (Insel et al., 1991; 영 (Young) 등, 1996; 스멜 처 (Smeltzer) 등의 2006). 따라서, 메도우 밭에서 짝짓기 유발 파트너 선호를 자극하기 위해 여러 사이트에서 OTR 발현을 높이는 것이 필요할 수 있습니다. 마지막으로, 종들 사이의 다중 신경 화학적 차이가 행동의 종 차이 (예 : 도파민, 코르티코 트로 핀 방출 인자)를 담당 할 가능성이 있습니다 (Gingrich 등, 2000; 리우와 왕, 2003; 스멜 처 (Smeltzer) 등의 2006; Lim 외, 2007).

우리의 실험적 접근법에는 토론을 보증하는 몇 가지 중요한 경고가 있습니다. 첫째, CMV-OTR은 일반적으로 OT에 반응하지 않는 뉴런 집단을 포함하여 주사 부위의 모든 세포 유형에서 OTR 발현을 증가시킬 가능성이 있습니다. 그러나, 트랜스 제닉 OTR은 그 뉴런으로 방출 된 OT에 대한 감작의 강화 또는 적절한 다운 스트림 신호 전달 분자의 존재로 인해 일반적으로 내인성 OTR을 발현하는 뉴런에서 더 큰 신호 전달을 초래할 수있다. 둘째로, 바이러스 벡터 주입에 의해 생성 된 전이 유전자 발현 영역은 NAcc의 전체 연골-꼬리 또는 중간 측면 정도에 걸쳐 균일하게 발현되지 않았다. CMV-OTR 암컷에서, NATR의 쉘 및 인접 코어 영역에서 OTR 발현이 일관되게 상승 하였다. 그러나 NAcc의 껍질은 파트너 선호도 형성의 규제에 가장 관련이 있으며이 같은 지역에서 OTR 밀도는 핵심 지역보다 동종 부모 행동과 더 높은 상관 관계가 있음에 유의해야합니다.

이것은 뇌에서 OTR 발현의 변화가 사회적 행동의 변화에 ​​기여할 수 있음을 결정적으로 보여주는 첫 번째 연구이다. OT는 소셜 정보 처리 및 기억, 배우자 선택, 모성 육성 및 애착을 포함한 여러 행동의 규제에 널리 관련되어 있습니다.Dantzer et al., 1987; 켄드릭, 2000; Ferguson 등, 2001; Kavaliers 등, 2003). OT가 대인 관계의 신뢰, 시선, 안면 기억 및 감정 인식을 포함하여 인간의 사회적 인지도 조절한다는 분명한 증거가 있습니다.Kosfeld 등, 2005; 돔 등, 2007; Guastella et al., 2008; Savaskan et al., 2008). 구약 행정은 자폐 적 주제의 음성 억양 과제에서 사회적 인식의 유지를 증가시킨다 (Hollander et al., 2007), 여러 유전자 연구에서 OTR 유전자의 비 암호화 다형성과 자폐 스펙트럼 장애 (Wu 등, 2005; Jacob 등, 2007; Lerer et al., 2007; Yrigollen et al., 2008). OTR 분포에 대한 정보는 제한되어 있으며, 인간 뇌의 OTR 밀도의 개별 변화에 대해서는 알려진 바가 없습니다. 우리의 결과 특정 뇌 영역에서 OTR 밀도의 변화는 인간의 사회적인지 기능의 개인 차이에 기여할 수 있습니다 것이 좋습니다.

감사의 글

저자들은 우리의 식민지를 관리하는 훌륭한 일에 대해 Lorra Mathews에게 감사의 말씀을 전합니다. 이 연구는 NIH 보조금 MH064692를 LJY에, RR00165를 Yerkes National Primates Research Center에, NSF STC IBN-9876754에 의해 지원되었습니다.

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