중독과 부신 피질 (2013)

2013년 인쇄 전에 온라인으로 게시됨, doi : 10.1530/EC-13-0028 Endocr 연결 권. 2호 3 R1-R14 

  1. 캐롤라인 H 브레넌

+ 저자 소속

  1. 영국 런던 E1 4NS 런던 퀸메리대학교 생물화학과학부
  2. 서신은 GP Vinson 이메일 주소로 보내야 합니다. [이메일 보호]

추상

실질적인 증거에 따르면 뇌하수체-뇌하수체-부신(HPA) 축과 코르티코스테로이드가 다양한 물질에 대한 중독 과정에 관여하며 부신 피질이 중요한 역할을 합니다. 일반적으로 코르티솔(또는 쥐나 생쥐의 경우 코르티코스테론)의 혈장 농도는 사람과 실험 동물 모두에서 행동 및 증상 후유증과의 상관관계를 암시하는 방식으로 약물 중단 시 증가합니다. 코르티코스테로이드 수치는 약물 섭취를 재개하면 정상 수치로 떨어집니다. 뇌 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH) 및 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 제품과 전신 HPA 사이의 가능한 상호 작용과 부신 자체의 국소 CRH-POMC 시스템과의 상호 작용은 복잡합니다. 그럼에도 불구하고 모든 것이 서로 연결되어 있을 수 있고 뇌 및 뇌 POMC 제품의 CRH가 직접 또는 간접적으로 혈액 유래 HPA와 상호 작용한다는 증거가 점점 더 많이 제시되고 있습니다. 코르티코스테로이드 자체는 기분에 깊은 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며 그 자체로 중독성이 있을 수 있습니다. 또한, 스트레스나 하루 중 다른 시간과 같은 HPA 활동의 변화와 관련된 상태에서 중독된 피험자가 재발할 가능성이 높아집니다. 최근 연구에서는 중독성 증상의 상당 부분이 부신 피질의 분비 활동과 코르티코스테로이드의 작용에 직접적으로 기인한다는 설득력 있는 증거를 제시합니다. 또한 중독의 성별 차이는 부신피질 기능에 기인할 수도 있습니다. 인간의 경우 수컷은 DHEA(및 DHEAS)의 더 많은 분비를 통해 보호될 수 있으며 쥐의 경우 암컷은 더 높은 코르티코스테론 분비로 인해 더 민감할 수 있습니다.

개요

이 검토의 목적은 중독에서 부신 피질의 중요한 역할을 설명하고 추가로 부신 피질 기능의 성별 차이가 중독의 성별 차이에 기여할 수 있음을 제안하는 것입니다. 대부분의 경우 성별 차이가 강조되지 않았지만 인용된 연구에서 실험 동물 또는 인간 피험자의 성별이 분명한 경우 명시됩니다.

부신과 중독을 연관시키는 오랜 역사가 있습니다. 실제로 부신피질 호르몬이 모르핀 독성이 부신과 연관되어 있다는 사실이 밝혀지기 훨씬 전이었습니다. 그리하여 루이스 (1) 맥케이 앤 맥케이 (2) 부신 절제술은 암컷 쥐의 모르핀 민감도를 증가시켰고, 수컷의 모르핀 또는 성별에 관계없이 메타돈을 사용한 만성 치료는 부신피질 비대증을 유발함을 보여주었습니다. (3, 4). 결과적으로 발견 당시부터 중독의 가능한 인자로서 부신 호르몬의 작용에 관심이 있었습니다. 코르티손(당시 선택했던 치료용 코르티코스테로이드) 치료는 곧 남성의 메페리딘 및 모르핀 금단 증상 관리에 적용되었습니다. (5), 분명히 유익한 효과가 있는 반면 Lovell은 알코올 중독 및 약물 중독과 부신피질기능저하증을 연관시켰습니다. (6).

보다 체계적인 연구는 금단 증상에 대한 다른 새로운 '치료'와 함께 코르티코스테로이드를 할인했으며, Fraser & Isbell (7) 실제로 남성의 (모르핀으로부터의) 금단 증상이 높은 수준의 순환 코르티코스테로이드를 반영하기 위해 당시에 사용된 척도인 호산구 감소증과 관련이 있다고 처음으로 제안했습니다. (8). 호산구 수는 모르핀이 회복되었을 때 신속하게 정상화되었습니다. 이 저자들은 또한 코르티손 또는 ACTH로 치료하면 남성의 금단 증상 발생 기간이 단축되므로 그들 자체가 원인으로 간주될 수 있음을 발견했습니다. (7, 9, 10, 11). 실제로, 코르티코스테로이드를 사용한 만성 치료 자체가 나중에 금단 증상을 유발할 수 있습니다. (12).

따라서 중독에서 코르티코스테로이드의 역할에 대한 근본적인 질문이 있습니다. 지속적인 모르핀 투여에서 낮은 부신피질 활성과 투여 중단 시 증가가 중독 반응의 원인 또는 영향입니까? 중독성 약물에 대한 충동이 실제로 후유증과 함께 코티솔을 낮추려는 충동을 나타낼 수 있습니까? 아니면 약물 중단 시 코르티코스테로이드의 분비가 증가하는 것은 단순히 스트레스에 대한 반응입니까? 우리는 여기에서 부신 피질이 중독 획득과 중독으로부터 보호하는 데 중요한 역할을 한다고 주장합니다.

뇌하수체-뇌하수체-부신 축과 중독

중독과 관련하여 뇌의 뇌하수체-뇌하수체-부신(HPA) 구성 요소가 전신(혈액 매개) HPA 축보다 훨씬 더 많은 관심을 받았습니다. 모든 구성 요소는 뇌에 존재하며 부신 자체가 중독에 중요하다는 가설과 관련하여 뇌와 전신 HPA 기능의 관계를 밝히는 것이 중요합니다. 이 섹션에서는 중독에서 뇌 HPA 기능에 대한 증거를 조사하고 자율적이지 않으며 그 기능이 전신 HPA에 의해 밀접하게 조절되고 연결되어 있음을 보여줍니다.

코르티코트로핀 방출 호르몬

코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)은 뇌의 여러 부분에서 생성됩니다. (13). 첫째, CRH는 시상하부의 뇌실주위 핵(PVN)에서 기원하는 신경로에 의해 정중 융기에서 방출된 후 전신 효과를 발휘합니다. CRH는 뇌하수체 문맥계를 통해 뇌하수체 전엽의 피질영양세포로 운반된 다음 ACTH의 분비를 자극합니다. ACTH는 다시 일반 순환계로 운반되며 부신 피질에서 코르티코스테로이드의 분비를 자극합니다.

그러나 CRH, 그 수용체 CRHR1 및 CRHR2, CRH 작용을 조절하는 CRH 결합 단백질(CRH-BP)은 CRH가 주로 신경 전달 물질로 작용하는 다른 뇌 위치에서 발견됩니다. 이러한 부위에는 대뇌피질, 변연계, 해마, 편도체, 청반, 후각 망울 및 소뇌가 포함됩니다. (14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). 중독과 같은 추가 뇌하수체 CRH의 관련은 HPA와 독립적일 수 있습니다. (18, 20), 시상 하부 CRH의 다중 요인 조절에 기여하는 경로가 분명히 있습니다.Fig. 1).

그림 1 

그림 1 

확장된 HPA 축. 에서 (20, 49, 80, 82, 192, 193) 텍스트를 참조하십시오. BNST, stria terminalis의 침대 핵; PFC, 전두엽 피질; PVN, 방실 핵; VTA, 복부 피개 영역(보상 반응과 관련됨); CRH, 코르티코트로핀 방출 호르몬; POMC, 프로피오멜라노코르틴; +, 자극성; -, 억제. 실선 화살표는 입증된 규제를 나타내고 점선 화살표는 가정된 조치를 나타냅니다. 분비된 CRH는 파란색 글자로 표시되고 CRH 및 POMC 신호 전달 부위는 각각 빨간색과 녹색으로 표시됩니다. 여기에서 화살표는 의심할 여지 없이 다인자적이지만 CRH 및 POMC 펩타이드의 작용을 포함할 수 있는 조절 경로를 나타냅니다. PVN CRH에 대한 신경 POMC 펩타이드의 억제 효과는 특히 흥미롭고 다른 시스템과 비교하여 부정적인 피드백 메커니즘을 제안할 수 있습니다. 그러나 뇌의 POMC에 대한 CRH의 상호 피드백에 대한 증거는 거의 없습니다. 대신, 신경 POMC의 조절은 다인성입니다(예: (65, 67), 이것은 주로 에너지 균형 및 영양에서의 역할과 관련이 있습니다. 텍스트를 참조하십시오. 그러나 여러 뇌 영역에서 CRH 발현에 대한 글루코코르티코이드의 피드백을 보여주는 많은 증거가 있습니다. 중독의 핵심 영역인 편도체를 제외하고는 대부분 부정적입니다. (19), 여기서 긍정적입니다.

 

뇌에서 CRH는 두 가지 수용체 유형인 CRHR1 및 CRHR2에 결합합니다. CRH 그 자체에 더하여, 이 두 수용체는 유로텐신 계열의 리간드와 결합합니다. 두 수용체는 서로 다른 반응을 중재합니다. CRHR1 작용제는 CRHR2가 덜 영향을 미칠 수 있는 스트레스 관련 반응을 생성하는 반면 음식 섭취를 더 강력하게 억제합니다. (21, 22, 23, 24).

중독에서 CRH의 역할에 대한 확실한 증거가 있습니다. (18, 25), 특히 복직에 있지만 데이터가 항상 일치하지는 않습니다. 예를 들어, 코카인은 수컷 쥐의 시상하부/CRH 매개 메커니즘을 통해 HPA 축을 자극합니다. (26, 27)그리고 이것이 항상 코르티코스테론과 밀접한 관련이 있는 것은 아니지만 (28)모두 Crh 코카인 철수시 mRNA 전사 및 순환 코르티 코스 테론이 추가로 증가합니다 (29). 대조적으로, 헤로인 또는 알코올 추구의 충격 유발 복직은 분명히 CRH에 의존하지만 일부 저자에 따르면 코르티 코스 테론에는 의존하지 않습니다. (30, 31, 32). 그럼에도 불구하고 후속 CRH 의존성 쇼크 유발 복직을 위해서는 코카인 자체 투여 중에 부신 기능이 필요합니다. (33). CRH 활동의 조절자인 CRH-BP는 현재 중독 분야에서 널리 연구되지는 않았지만 추가 요인으로 부상하고 있습니다. (34, 35). 코르티 코스 테론과 ACTH 분비는 급성 알코올 노출에 의해 증가하지만 만성 노출에서는 억제됩니다 (36, 37). CRH도 코르티솔도 다람쥐원숭이의 코카인 회복과 관련이 없습니다. (38).

특히 모르핀과 오피오이드와 관련하여 감소된 순환 코르티코스테로이드 농도는 CRH 분비의 오피오이드 억제의 결과일 수 있으며 수컷 쥐의 시상하부에서 μ- 및 κ 유형 오피오이드 수용체를 통해 작용합니다. (39, 40, 41). 인간에서 오피오이드는 CRH 분비와 HPA 축을 직접적으로 억제하여 순환 코르티솔을 감소시킵니다. 수컷 쥐에서 효과는 XNUMX상성으로 CRH(및 HPA)가 초기에 증가한 후 치료 며칠 후 억제됩니다. (41, 42); 이러한 반응은 수컷 쥐의 스트레스에 의해 영향을 받습니다. (43). 실제로, 증거는 오피오이드 작용 기전이 적어도 부분적으로 수컷 쥐에서 CRH의 두 가지 행동 효과의 기초가 될 수 있음을 시사합니다. (44) 또한 스트레스 조건 하에서 CRH 분비의 증가. 이것은 부신 절제된 동물의 HPA 활동 증가와 같은 다른 상황에서는 사실이 아닐 수 있습니다. (45). 쥐에서 이러한 이중 효과는 오피오이드가 다른 세포 유형에 대해 다른 효과를 갖기 때문일 수 있습니다. 즉, 신경 전달 물질에 의해 촉진되는 CRH 분비를 확실히 억제합니다. (46). 인간의 알코올 중독에 오피오이드가 중요한 역할을 할 수 있음 (47) HPA 경로 이외의 경로를 통해서도 발휘되는 것으로 나타났습니다. (48).

다른 중독성 약물의 작용에는 분명한 차이가 있습니다. Crh 시상하부에서의 mRNA 전사와 알코올이 PVN에 직접 작용하지만 코카인, 니코틴 및 카나비노이드를 포함한 다른 약물은 Crh 다른 뇌 부위의 전사 (49). 부신피질 활동은 예를 들어 수컷 쥐의 코카인 중독 회복에 여전히 중요할 수 있습니다. (33). 노출 타이밍도 중요합니다. 초기 노출은 후속 대응에 영향을 미칠 수 있습니다. (50), 그리고 수컷 쥐의 경우 청소년기에 알코올 증기에 노출되면 이후의 성인 쥐가 무뎌집니다. Crh 급성 알코올에 대한 전사 반응 (51).

특정 CRHR1 길항제의 개발은 더 많은 정보를 제공했습니다. CRHR1 봉쇄는 높은 섭취량에 익숙해진 수컷 쥐의 추가 음주를 억제합니다. (52), 그리고 추가 연구와 함께 Crh1 녹아웃 동물에서 CRHR1 신호 전달 경로가 수컷 쥐의 알코올 중독에 대한 감작에 필수적인 것으로 나타났습니다. (53); 중독성 약물에 반복적으로 노출되어 유도되는 신경 적응의 일반적인 표현은 자극제 특성에 대한 지속적인 민감 행동 반응입니다. 이 저자들은 또한 획득과 감작이 차등적으로 규제된다는 것을 보여줍니다. 획득은 HPA 축을 포함하고 글루코코르티코이드 차단제 미페프리스톤과 CRHR1 차단에 의해 억제되는 반면 감작은 미페프리스톤에 의해 영향을 받지 않습니다. 목사 외. (53) 이것은 감작에서 비-시상하부 CRHR1 연결 경로를 암시한다고 제안합니다. 메스암페타민(MA) 반응에서 다른 효과가 나타났는데, 여기서 증가된 약물 유발 운동 활동으로 측정된 행동 민감성은 다음에서 영향을 받지 않았습니다. Crh1 녹아웃 또는 DBA/154J 마우스에서 길항제 CP 526 2에 의한 반면, Crh2 감쇠 MA 유발 행동 감작. 여기에서 내인성 유로코르틴의 작용이 제안되었으며 편도체의 기저외측 및 중앙 핵에 집중되었습니다. (54).

프로오피오멜라노코르틴

POMC(Proopiomelanocortin)는 ACTH 및 α-멜라닌세포 자극 호르몬(α-MSH)에서 HPA 축의 다른 구성 요소를 제공하며, 이러한 맥락에서 POMC의 주요 발현 및 처리 부위는 뇌하수체 전엽이며 (설치류에서) 파스 인터미디어. POMC는 또한 뇌 부위, 주로 시상하부의 아치형 핵과 뇌간의 핵 고립로(nucleus tractus solitarius)로부터의 투영에서 발현됩니다. (55, 56, 57). 뇌에서 주된 역할은 α-MSH의 생성이며, 이는 음식 섭취 조절과 통증 조절인 β-엔돌핀 생성에 관여합니다. α-MSH는 멜라노코르틴 수용체(MCR) 계열인 MC3R 및 MC4R 중 두 가지를 통해 작용하며 후자는 또한 통증 인식 측면을 조절할 수 있습니다. (25, 58).

POMC 발현 및 처리는 ACTH 및 β-엔돌핀과 같은 다른 POMC 제품이 뇌 또는 뇌척수액의 비시상하부 영역에서 발견될 수 있음을 시사합니다. (59, 60), 일부는 혈액에서 뇌로 운반될 수 있습니다. (60, 61). 발달 초기부터 뇌의 주요 부신피질 관련 POMC 생성물은 α-MSH입니다. (62), 아마도 prohormone convertases PC1 및 PC2의 분포와 관련이 있습니다. (63, 64). 지금까지 이와 관련하여 관심의 주요 초점은 음식 섭취 및 에너지 균형 조절에서 leptin, ghrelin 및 agouti 단백질과 함께 α-MSH의 역할입니다. (56, 62, 65, 66, 67, 68).

에너지 균형에서의 역할 외에도 α-MSH는 중독의 생리학에서도 역할을 하며 MC4R은 CRH 수용체와 마찬가지로 모르핀에 반응합니다. (69, 70, 71), 모르핀 또는 코카인의 행동 효과는 선택적 MC4R 억제에 의해 조절됩니다. (72, 73). 또한 급성 알코올 치료는 쥐의 시상하부 및 기타 뇌 위치에서 α-MSH 발현을 감소시켰지만 만성 치료는 이를 강화했습니다. (74).

물론 중독과 관련된 POMC 처리는 HPA와 연계된 기능으로만 생각할 수는 없다. β-엔돌핀의 생성은 필연적으로 중독 경로에 직접적인 영향을 미칩니다. 그것의 주요 작용은 아편 제인 모르핀, 헤로인 및 메타돈과 마찬가지로 μ-수용체에 의해 매개되며, 인간의 경우 내인성 아편 제는 HPA 기능을 유사하게 억제하지만 쥐에서는 자극 및 억제 모두 작용합니다. (49, 75).

지금까지 명확하지 않은 것은 'HPA 축'이라는 용어가 실제로 뇌의 이러한 구성 요소로 확장될 수 있는지 여부입니다. 즉, 예를 들어 비시상하부 CRH가 뇌에서 POMC의 합성, 처리 또는 방출을 유발하는지 여부는 불분명하지만 이러한 구성 요소의 발현 위치가 다르기 때문에 그렇지 않다는 것을 암시할 수 있습니다.Fig. 1). 마찬가지로 뇌 CRH 또는 POMC 제품이 시상 하부를 통하지 않고 부신 피질 및 글루코 코르티코이드 분비와 상호 작용한다는 증거는 없습니다. 반대로, 때때로 그들은 그렇지 않다고 가정했습니다(예: (53)). 그러나 PVN을 포함한 신경 글루코코르티코이드 수용체(GR) 파괴는 불안의 영향을 완화하고 수컷 마우스에서 HPA 활성을 증가시킵니다. (76), CRH의 글루코코르티코이드 억제 손실과 일치 (20, 77). 대조적으로, PVN을 포함하지 않는 전뇌 특정 GR 녹아웃은 불안 행동을 증가시켰지만 수컷 마우스에서 CRH의 글루코코르티코이드 억제를 감소시키는 동일한 효과를 가집니다. (77). 이 연구에서 HPA가 전뇌 GR 매개 억제에 의해 부분적으로 조절된다는 것이 분명합니다. 따라서 풀어야 할 것은 전신 HPA와 구별되는 국소 뇌 CRH/POMC 구성 요소의 중요성과 이러한 시스템이 중독에서 실제로 얼마나 독립적인지입니다.

뇌 CRH와 ​​α-MSH의 상호 작용

뇌에서 α-MSH의 주요 기능으로 인식되고 있지만 음식 섭취 및 영양 조절은 CRH의 조절과 밀접한 관련이 없는 것으로 보이지만 사실 이들 사이에 혼선이 있다는 충분한 증거가 있습니다. 확실히 전신 HPA와 마찬가지로 POMC 처리 뉴런은 스트레스에 의해 활성화되고 결과적으로 수컷 쥐의 행동 반응에서 역할을 합니다. (78, 79). 또한 신경 POMC 유래 펩타이드는 시상하부 CRH를 조절하여 수컷 및 암컷 마우스에서 ACTH 분비를 조절합니다. (80). 또한 α-MSH는 Crh 수컷 쥐의 PVN에서 전사 (81, 82)γ-MSH와 마찬가지로 중앙 MCR을 통해 인터루킨-1β로 유도된 HPA 활성도 억제합니다. (83). 뇌와 전신 HPA를 연결하는 회로가 완전하다는 것은 글루코코르티코이드가 시상하부 신경 세포주에서 MC4R 신호를 향상시킨다는 발견에 의해 제안됩니다. (84). 따라서 우리는 기존 시스템에서와 동일한 구성 요소인 CRH, POMC 제품 및 코르티코스테로이드가 뇌에서도 상호 작용하는 확장된 HPA 축의 존재를 예측할 수 있습니다.Fig. 1) 기분과 행동에 특정한 영향을 미칩니다. 뇌와 체세포의 두 시스템은 어떤 생리적 자극이 전신 시스템, 광범위하게는 '스트레스'와 시계를 활성화하는 정도까지 상호 작용하며 기분과 행동에도 영향을 미칩니다.

뇌의 스테로이드

신경스테로이드의 구조와 기능의 스펙트럼은 그 자체로 내분비학(또는 적어도 주변분비학)의 한 분야를 형성할 정도로 광범위합니다. 일반적으로 비신경 소스의 기질이 필요하지만 많은 것이 국부적으로 합성됩니다. 에스트로겐은 이들 중 두드러지며 해마의 아로마타제 활동에 의해 생산되며, 이는 지역적으로 생산된 C에 작용하는 것으로 생각됩니다.19 스테로이드 기질 (85). 그들은 신경 가소성에서 역할을 합니다 (86) 및 신경 보호 (85, 87, 88) 또한 국소적으로 합성되는 뉴로프로게스테론을 포함한 다른 신경 활성제의 기능을 조절합니다. (89). 에스트로겐에 대한 신경 반응에는 성별과 관련된 차이가 있습니다. (90, 91, 92). 뇌에서의 에스트로겐 작용은 고전적인 에스트로겐 수용체 α 및 β와 막 대사성 글루타메이트 수용체를 통해 매개됩니다. (93, 94). 주로 다음을 통해 작용하는 신경활성 스테로이드 N-메틸-d-아스파르테이트 또는 감마-아미노부티르산(GABA) 수용체에는 부신 안드로겐 DHEA가 포함되며, 이는 DHEAS 접합체로서 인간 혈장에서 가장 풍부한 스테로이드입니다. (95, 96, 97, 98). DHEA는 쥐의 부신 피질에서 분비되지 않습니다. 뇌에서의 DHEA의 존재와 활동은 DHEA의 국소 합성을 반영합니다. (99). DHEA 및 프레그네놀론, 모두 Δ5,3β-하이드로스테로이드도 오피오이드 시그마 수용체 작용제인 반면, 프로게스테론은 Δ4,3-one 구성은 길항제입니다. (100). 시그마-1 작용제 작용을 통해 DHEA 또는 프레그네놀론으로 전처리하면 생쥐에서 코카인 유발 조건부 선호도(CPP) 행동이 강화됩니다. (100) 그러나 코카인 추구 행동을 약화시킵니다. (101). 환자에서 DHEA와 DHEAS는 코카인 금단에 유익한 작용과 관련이 있습니다. (102, 103), 오피오이드 금단을 지원하기 위한 DHEA 투여의 사용이 연구되었으며 결과는 다양합니다. (104, 105).

다른 알려진 신경 스테로이드로는 3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one(tertrahydroprogesterone, allopregnanolone, THP) 및 3α,21-dihydroxy-5α-pregnan-20-one(tetrahydrodeoxycorticosterone, THDOC)이 있으며, 프로게스테론과 데옥시코르티코스테론 (106, 107). 항불안제, 항경련제 및 진정제 활성이 있으며 쥐의 에탄올에 대한 반응으로 혈장과 뇌 모두에서 상승하는 것으로 알려져 있습니다. (106, 108). 또한, HPA 축은 시상하부 수준에서 긴장성 GABA 억제 상태에 있습니다. (75). 중요한 것은 THP와 THDOC의 뇌에서의 생성은 부신 기원의 전구체 스테로이드에 달려 있다는 것입니다. (106).

코르티코스테로이드 자체는 신경학적 효과를 가지며, 코르티코스테론의 뇌 농도는 분명히 수컷 쥐의 중독 행동과 관련이 있습니다. (109), 아래를 참조하십시오. 그러나 코르티코스테로이드의 국소 뇌 합성의 관련성은 불분명합니다. 확실히, 콜레스테롤로부터의 코르티코스테로이드 생합성 경로의 모든 필수 효소는 StAR 단백질과 함께 특히 해마에 존재합니다. (110, 111, 112)그러나 생산 수준은 혈액-뇌 장벽을 통과하는 농도와 비교할 때 낮을 가능성이 높으며 뇌에서 거의 생산되지 않는 것으로 생각됩니다. (113, 114). 놀랍게도 알려진 신경 스테로이드 중에서 코르티코 스테로이드는 주로 신경 외부 소스 인 부신 피질에 의존하는 자체 그룹에 속할 수 있습니다.

부신 피질의 역할

코르티코스테로이드와 기분

분명히, 중독에서 코르티코스테로이드의 역할은 코르티코스테로이드 자체의 작용의 심리적 및 행동적 측면의 특성을 참조하지 않고는 이해할 수 없습니다. 거의 처음으로 코르티코스테로이드의 특징이 밝혀졌을 때 인간에게 행복감과 우울증을 유발하는 역설적인 능력은 잘 알려져 있지만 제대로 이해되지는 않았습니다. (115, 116). 기분의 변화는 만성 코르티코스테로이드 요법의 특징이며, 단기적으로는 경미한 행복감이 있고 장기적으로는 우울증 또는 심지어 정신병과 관련된 증상의 심각도가 증가하며 이러한 현상은 여성에게 가장 자주 발생합니다. (116, 117, 118, 119, 120), 다른 연구에서 발병률의 큰 차이가 있지만. 더욱이 코티솔 수치와 ACTH에 대한 반응은 우울증이나 우울 에피소드에서 더 높습니다. (121), 그리고 동물 실험은 이 두 가지 모두 높은 CRH 분비와 관련이 있을 수 있음을 보여줍니다. (29). 코르티코스테로이드가 도파민 관련 정신 장애에서 역할을 할 수 있다고 제안되었습니다. (122)또한 동물과 인간의 일부 행동 특징은 코르티코스테로이드가 유발하거나 적어도 촉진할 수 있는 뇌의 구조적 또는 기타 변화로 인해 발생할 수 있다고 추측되었습니다. (114, 123, 124). 순환 코르티코스테로이드 수치의 감소는 다른 지표와 함께 항불안 요법에 대한 반응의 지표로도 사용될 수 있습니다. (125, 126). 실제로 우울증은 GR 둔감화를 반영하여 시상하부에서 손상된 글루코코르티코이드 피드백을 유발하여 HPA 활동을 증가시키는 것으로 가정되었습니다. 따라서 이 모델에서 항우울제의 한 가지 작용은 GR 전사 활성을 재감작시키는 것입니다. (125), 모노아민 재흡수에 대한 작용과는 독립적이지만 아마도 다약제 내성 P-당단백 막 수송체 시스템을 통해 세포에서 스테로이드 제거의 조절을 포함할 것입니다. (127, 128). 함께, 이러한 연구는 코르티코스테로이드 유발 기분 변화가 중독에 대한 행동 반응과 관련이 있을 수 있음을 시사합니다.

코르티코 스테로이드 및 중독

부신 피질과 중독 사이의 이전 연관성은 주로 정황 증거에서 파생되었지만 현재 직접적인 인과 관계를 보여주는 데이터가 있습니다. 만성 스테로이드 치료를 받는 환자에 대한 경험을 통해 일부 저자는 코르티코스테로이드 자체를 중독 약물로 표시했습니다. (129, 130, 131, 132, 133, 134), 초기 증거의 대부분은 개별 사례 보고서를 기반으로 하지만. 이러한 발견은 코르티코스테로이드와 중독 사이의 밀접한 연관성을 시사하는 경향이 있으며, 이는 보다 최근의 연구에서 충분히 입증된 개념입니다. 알코올 투여는 ACTH 분비를 유도하여 수컷 쥐에서 부신피질 자극 (106). 니코틴 함량이 높지만 니코틴 함량이 낮은 담배를 피우지 않는 습관화된 남성의 경우 흡연 후 몇 분 이내에 혈장 ACTH 및 코르티솔이 증가합니다. (135). 상승된 코티솔의 결정적인 작용에 대한 추가 증거는 코카인에 의존하는 금주 남녀의 학습 및 기억 장애와의 연관성에 의해 제공됩니다. (136), 더 높은 기저 코티솔 수치는 건강한 대조군의 향상된 기억력과 관련이 있지만. 기억에 대한 이러한 효과는 역 U자형 코르티솔 반응 곡선을 분명히 반영합니다. 낮은 수준에서 증가된 코르티솔은 해마 인지 반응에 유익하지만 높은 수준에서는 그렇지 않습니다. (137). 스트레스로 유발된 코르티솔혈증 및 기분 부정성의 정도는 남성과 여성의 암페타민 후 양성 증가와 관련이 있습니다. (138).

게다가 많은 실험적 증거가 일반적인 개념을 뒷받침합니다. 표 1). 수컷 쥐는 어느 정도의 의존성을 암시하는 방식으로 코르티코스테론을 너무 자가 투여합니다. (139, 140). 그리하여 데종 외. (141) 부신 절제술을 받은 수컷 쥐의 코카인 유발 운동 감작이 아드레날린과 코르티코스테론의 대체에 의해 회복되었으며, 암컷 쥐의 코카인 또는 알코올 유발 행동은 GR 억제제의 존재 하에서 억제됨을 발견했습니다. (142). 또한 일부 저자에 따르면 코르티코스테로이드 합성이 차단되면 코카인 자체 투여도 재발합니다. (143). 다른 사람들은 덱사메타손이 그렇지 않았지만 코르티코스테론이 재발을 촉진한다는 역설을 발견하여 미네랄로코르티코이드 수용체(NR3C2, MR) 관여를 시사합니다. (144). 이러한 효과는 항정신병 약물과 마찬가지로 중변연계 도파민 시스템을 통해 매개될 수 있습니다. (145, 146). 모르핀에 대한 도파민 의존성 반응이 글루코코르티코이드 수용체를 필요로 한다는 것은 놀랍습니다. (147).

실험 동물에서, 중독에서 코르티코스테로이드의 중추적 역할에 대한 결정적인 증거는 GR 과발현 및 과소발현의 영향에 대한 최근 연구에서 비롯됩니다. 생쥐의 뇌 특정 GR 고갈은 코카인 자체 투여를 감소시켰고, 코르티코스테론 대체는 이를 회복시켰습니다. (148). 도파민 수용체가 아닌 도파민 뉴런의 특정 GR 파괴는 ​​코카인 자체 투여를 감소시켰습니다. (149), 두 유형의 GR 중단은 모르핀 유발 행동에 영향을 미치지 않고 코카인 유발 CPP를 약화시킵니다. (150). 모르핀 유발 CPP는 해마 및 측좌핵 GR에 의존 (151). 수컷 생쥐에서 전뇌 GR의 과발현은 불안뿐만 아니라 코카인에 대한 민감성을 높입니다. (152).

또한 인간의 GR 다형성 연구에서 GR의 중추적 역할에 대한 증거가 있으며, 이는 여성 청소년의 알코올 남용 시작과 특정 대립 유전자의 연관성을 밝혔습니다. (153). 특히 코카인에 대한 반응으로 코르티코스테로이드와 중독성 행동 및 증상을 연결하는 이들 및 추가 실험 데이터는 다음과 같이 요약됩니다. 표 1.

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표 1 

글루코 코르티코이드 및 중독. 글루코코르티코이드의 본질적인 역할에 대한 모든 직접적인 실험적 증거는 여기에 설명된 바와 같이 실험 동물에서 얻어졌습니다. 인간 종의 증거는 간접적이고 정황적이지만 확장된 HPA 축에 의해 조절되는 글루코코르티코이드가 중독의 중요한 특징의 기초가 된다는 일반적인 결론을 뒷받침하는 것으로 보입니다.

 

중독의 성별 차이

뇌 CRH, POMC, 신경 스테로이드 및 HPA 축 중독 약물에 대한 반응에서 성별 차이의 가능성은 여기에서 검토된 문헌 어디에서도 언급되지 않았습니다. 드물게 사용된 실험 동물의 성별이 실제로 제공되지 않는 경우도 있습니다. 차이를 최소화하기 위해 같은 성별의 동물에 대한 연구가 종종 수행된다는 인상을 받았습니다. 수컷 쥐가 자주 사용됩니다. 그러나 중독의 성별 차이는 분명하며 인간 대상과 실험 동물에서 광범위한 증거가 검토되었습니다. 따라서 여성은 중독에 더 취약하고 남성보다 재발 위험이 더 큽니다. (154, 155), 그리고 암컷 쥐는 수컷 쥐보다 더 민감합니다. 실질적인 증거는 이것을 생식선 호르몬과 연관시킵니다. (156).

그럼에도 불구하고 여기에도 부신피질 호르몬이 관련되어 있다고 추측할 충분한 이유가 있습니다. 인간과 쥐 모두 부신피질 기능에 성별 차이가 있으며, 본질적으로 다르지만 둘 다 중독의 성별 차이에 기여할 수 있습니다.

인간의 경우 남성과 여성의 순환 코르티솔 차이는 기껏해야 미미하지만 ACTH에 대한 반응성에는 차이가 있을 수 있습니다. (96, 157, 158). 그러나 샘의 주요 산물은 사실 DHEA이며, 이는 유리 스테로이드뿐만 아니라 주로 황산염인 DHEAS로도 분비됩니다. 젊은 성인 남성의 DHEA 및 DHEAS의 혈장 농도는 각각 약 12nM 및 10μM이며, 여성의 경우 약 8nM 및 <7μM에 비해 연령이 증가함에 따라 수준이 감소하지만 성별 차이는 유지됩니다. (96, 159, 160, 161).

요점은 앞서 언급한 바와 같이 DHEA가 중독성 약물을 예방하는 것으로 나타났습니다. 뇌척수액의 증거는 부신 DHEA, 심지어 DHEAS가 상당한 양으로 뇌에 도달할 수 있음을 시사합니다. (162), 비록 이것이 뇌 내에서 합성되는 양과 어떻게 관련되는지 평가할 수 없습니다. 뇌척수액의 성별 차이는 보고되지 않았지만 남성이 여성보다 중독성 약물에 대해 더 많은 DHEA 보호를 받는다는 것은 그럴듯합니다. (154, 162).

쥐에서는 상황이 다르며 DHEA의 중요한 부신 분비가 없습니다. 그러나 코르티코스테론(쥐의 주요 글루코코르티코이드)의 분비 및 순환 농도에는 상당한 차이가 있습니다. 성인 여성의 부신은 남성의 거의 두 배 크기입니다. 코르티 코스 테론의 출력은 비례하여 더 큽니다 (163, 164, 165, 166). 앞서 언급한 바와 같이 DHEA는 쥐의 뇌에서 합성되지만 성별의 차이는 없으며 뇌 농도는 수컷과 암컷에서 비슷합니다. (167). 따라서 쥐의 경우 암컷의 중독성 약물에 대한 민감성이 높아진 것이 코르티코스테론의 높은 순환 수준과 관련이 있다는 것이 타당합니다.

부신, 중독 및 시계

HPA 조절 중독 과정에 중요한 것이 부신 자체라면 부신피질 반응을 일으키는 데 중요한 다른 요인이 중독과 상호 작용할 것으로 예상할 수 있습니다. 부신 피질을 자극하는 생리적 자극 중에서 스트레스가 가장 두드러지고 관련성이 있습니다. 그러나 부신 피질의 동등하게 강력한 조절자는 시계입니다.

그러나 스트레스가 환자와 동물 모델 모두에서 중독을 촉진한다는 사실은 잘 알려져 있습니다. (168, 169, 170, 171, 172). 시계 시간도 중독성 갈망과 행동에 영향을 미친다는 점에 주목하는 것은 매우 흥미롭습니다. 이 문헌은 일반적으로 HPA에 대한 언급이 거의 없지만 수컷 쥐의 뇌에 있는 송과선과 멜라토닌에 초점을 맞췄습니다. (173), 또는 주로 시계 유전자에 있습니다. PER1의 주기성과 코카인 민감성은 다양한 계통의 수컷 쥐와 생쥐와 관련이 있습니다. (174), 수컷 쥐의 광주기에 의해 약물 복직이 억제될 수 있음 (175), 시계 유전자 변이는 코카인 감작과 관련이 있습니다. Drosophila (176) 생쥐의 중독과 같이(성관계는 제공되지 않음) (177) 일부 저자에 따르면 인간의 경우 (178, 179, 180, 181) 전부는 아니지만 (182). 남성의 경우 26시간 동안 알코올을 섭취해도 멜라토닌이나 코르티솔 분비 일중 변화에 영향을 미치지 않았습니다. (183, 184).

부신의 자율성

중독이나 다른 것과 관련하여 거의 고려되지 않는 부신피질 기능의 한 가지 특징은 글루코코르티코이드의 분비가 국소 자극에 의해 부분적으로 조절되는 것처럼 보이는 메커니즘이 존재한다는 것입니다. CRH는 이들 중 주목할 만하다. 시상 하부 CRH와 ​​부신에 국소적으로 형성된 CRH의 기능 사이의 관계는 현재 모호합니다. 코르티코스테로이드 분비에 대한 CRH의 직접적인 자극 효과와 마찬가지로 다양한 종의 부신이 내장 신경 자극에 반응하여 수질로부터 CRH를 분비할 수 있다는 것이 밝혀졌습니다. (185, 186, 187, 188). 부신 CRH는 중독에 따라 어떻게 다릅니까? 이것은 미래를 위한 주제입니다.

결론

완전히 다른 약물에 대한 반응으로 HPA 활성화와 중독성 행동 발달의 관계에는 명확한 패턴이 있습니다. 그들 모두의 공통점은 무엇입니까? 많은 경우에 때때로 부신 피질과 글루코코르티코이드 분비에 대한 중독으로 나타날 수 있는 통합 경로가 있습니까?

한 가지 점이 분명해지고 있습니다. 서로 다른 뇌 부위의 CRH와 ​​POMC는 고전적인 HPA와 명확한 기능적 연결을 가지고 있습니다.Fig. 1), 함께 그들은 중독성 행동의 기초가 되는 적응에서 유사한 역할을 할 수 있습니다. 그것들은 중독의 맥락에서 확장된 HPA로 간주될 수 있으며, HPA의 최종적이고 중요한 구성 요소는 부신 피질 자체입니다.

약물 금단 및 복약 시 행동 및 증상에서 부신 피질 및 글루코코르티코이드의 핵심 중요성에 대한 증거는 결정적인 것으로 보입니다. 글루코코르티코이드 분비의 치료적 조절 또는 그 수용체에서의 글루코코르티코이드 작용의 억제는 중요한 미래 개발일 수 있다 (148, 189) 그렇지 않으면 암울한 치료 환경이 무엇입니까 (48, 189, 190, 191).

관심 선언

저자는 검토의 공정성을 침해하는 것으로 인식될 수 있는 이해 충돌이 없음을 선언합니다.

기금

이 연구는 공공, 상업 또는 비영리 부문의 자금 지원 기관으로부터 특정 보조금을 받지 않았습니다.

  • 받은 24 2013 일 수 있음
  • 31년 2013월 XNUMX일 승인됨
  • 31년 2013월 XNUMX일 Accepted Preprint로 온라인에서 사용 가능

그래픽 이 작품은 아래에 라이센스입니다 크리에이티브 커먼즈 저작자 표시 3.0 Unported License

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