만성 스트레스, 약물 사용 및 중독에 대한 취약성 (2008)

의견 : 스트레스는 중독에 대한 취약성을 증가시킬 수 있습니다.
만성 스트레스, 약물 사용 및 중독에 대한 취약성

Rajita Sinha Ann NY Acad Sci. 저자 원고; PMC 2009 8 월 26에서 사용 가능합니다. Ann NY Acad Sci로 최종 편집 된 형태로 출판. 2008 10 월; 1141 : 105–130. doi : 10.1196 / annals.1441.030. 미국 코네티컷 주 뉴 헤이븐 예일대 학교 의과 대학 정신 과학 교실 주소 : Rajita Sinha 박사, 2 교회 스트레스 예일대 학교 의과 대학 예일 학제 간 스트레스 센터 소장 남쪽, 스위트 209, 뉴 헤이븐, CT 06515. 음성 : + 203-974-9608; 팩스 : + 203−974−7076. 이메일: [이메일 보호]

추상
스트레스는 중독의 발달과 중독 재발 취약점에서 잘 알려진 위험 요소입니다. 일련의 인구 기반 및 역학 연구에서 물질 사용과 남용을 예측하는 특정 스트레스 요인과 개인 수준 변수가 확인되었습니다. 전임상 연구에 따르면 스트레스 노출은 약물 자체 투여를 향상시키고 약물 경험이있는 동물의 약물 검색을 회복시킵니다. 코르티코 트로 핀 방출 인자 및 시상 하부-뇌하수체-부신 축 (CRF / HPA), 시상 하부 뇌하수체 CRF, 자율적 각성 및 중추 신경 통증 시스템의 변화에 ​​대한 초기 생활 스트레스, 아동 학대 및 누적 역경의 해로운 영향도 제시됩니다. . mesolimbic dopamine, glutamate, gamma-amino-butyric acid (GABA) 경로를 포함하는 corticostriatal-limbic 동기 부여, 학습 및 적응 시스템에 미치는 이러한 변화의 영향은 중독의 스트레스 관련 위험과 관련된 근본적인 병리 생리학으로 논의됩니다. 이러한 스트레스 및 동기 부여 시스템의 변경에 대한 규칙적이고 만성적 인 약물 사용의 효과도 검토되며, 이러한 적응이 스트레스 조절, 임펄스 제어 및 강박 약물 찾기 및 재발 감수성에 대한 영속성에 미치는 영향에 특히주의를 기울입니다. 마지막으로, 스트레스와 중독 사이의 연관성에 대한 이해를 증진시키는 연구 격차가 제시되며, 이러한 답변되지 않은 질문을 다루는 것이 중독에 대한 취약성을 해결하기위한 새로운 예방 및 치료 전략에 크게 영향을 미칠 것이라는 희망이 있습니다.

개요
스트레스는 오랫동안 중독에 대한 취약성을 증가시키는 것으로 알려져 있습니다. 지난 10 년 동안이 협회의 기본 메커니즘을 이해하는 데 큰 도움이되었습니다. 행동 및 신경 생물학적 상관 관계가 확인되고 있으며, 만성 스트레스 및 중독과 관련된 분자 및 세포 변화의 일부 증거가 확인되었다. 인간 연구는 정교한 뇌 영상 도구의 출현과 실험실에서 유발 된 스트레스와 갈망의 방법에 대한 교차 검사, 그리고 보상과 중독 위험과 관련된 특정 뇌 영역과의 연관성으로부터 혜택을 얻었습니다. 이 논문은 주로 인간의 스트레스와 중독 사이의 연관성에 초점을 맞추고 제안 된 가설을 뒷받침하기 위해 더 광범위한 동물 문헌에서 도출합니다. 스트레스의 정의와 신경 토대는 동기 부여와 행동에 미치는 영향에 특히 중점을 둡니다. 어린 시절과 성인의 역경과 중독 위험을 연결하는 강력한 역학적 증거와 관련하여,이 협회의 기본이되는 추정 메커니즘을 가리키는 기본 및 인간 연구 결과가 제시됩니다. 스트레스와 중독 위험 사이의 연관성에서 조난과 욕망 / 충동 제어를 포함하여 적응 학습 및 집행 기능에 관련된 전두엽 회로에 중요한 역할이 보인다. 그러나 스트레스 관련 중독 위험을 이해하는 데는 몇 가지 질문에 대한 답이 남아 있으며, 향후 연구에 정보를 제공하기 위해 검토됩니다. 마지막으로, 특히 재발 위험과 관련하여 스트레스 및 보상 경로에 대한 만성 약물 사용의 효과를 검사합니다. 임상 환경에서 스트레스 관련 재발 위험을 다루는 미래의 방향에 대해서도 논의합니다.

스트레스, 감정 및 적응 행동
"스트레스"라는 용어는 지각, 평가 및 유해, 위협 또는 도전적인 이벤트 또는 자극에 대한 반응을 포함하는 프로세스를 나타냅니다 .1-3 스트레스 경험은 정서적 또는 생리 학적으로 도전적이며 스트레스 대응 및 적응 프로세스를 활성화하여 항상성을 회복 할 수 있습니다. 2,4 감정적 스트레스 요인의 예로는 대인 관계 갈등, 관계 상실, 가까운 가족 구성원의 사망 및 아동의 상실이 있습니다. 일반적인 생리적 스트레스 요인은 굶주림 또는 음식 부족, 수면 부족 또는 불면증, 극심한 고혈압 또는 저체온증, 약물 철수 상태입니다. 또한, 많은 정신 활성 약물의 규칙적이고 폭 넓은 사용은 약리학 적 스트레스 요인으로 작용합니다. 이러한 종류의 개념화는 유기체에 요구 또는 부하를 가하는 (6) 내부 및 외부 사건 또는 자극을 별도로 고려할 수있게한다. (1) 수요를 평가하고 수요에 대처하기위한 적응 자원의 이용 가능성을 평가하는 신경 과정 (평가); (2) 유기체에 스트레스를 나타내는 주관적, 행동 적, 생리적 활동; 만성 스트레스와 관련된 정서적 및 동기 부여 뇌 시스템의 (3) 신경 적응; 및 (4) 스트레스 요인에 대한 행동,인지 및 생리적 적응.
스트레스는 종종 부정적인 영향과 고통과 관련이 있지만, 경미한 / 중간 적으로 도전하지만 지속 기간이 제한되는 외부 및 내부 자극을 기반으로하는 "좋은 스트레스"를 포함 할 수 있으며, 숙달 감을 유발하는인지 및 행동 반응을 초래합니다. 1,3,6,7 이러한 상황은 목표 지향적 결과 및 항상성을 달성하기 위해 적절한 동기 부여 및 집행 기능에 의존합니다 .3,6,8 그러나, 더 오래, 반복적 또는 만성적 인 스트레스 (예 : 관련 상태) 스트레스의 상황에 대한 통제 불능과 예측 불능이 커지고, 숙달이나 적응력이 떨어지며, 스트레스 반응의 크기와 지속적인 항상성 조절 장애의 위험이 커집니다 .1,6,9–11 따라서 강도의 크기 , 제어 가능성, 예측 가능성, 숙달 및 적응성은 Understa에서 중요합니다 중독과 같은 부적응 행동의 위험을 증가시키는 데있어 스트레스의 역할을 찾아냅니다.

스트레스의 인식과 평가는 현재 외부 또는 내부 자극, 성격 특성, 내부 자원의 가용성 (개인의 생리적 상태 포함), 이전 정서적 상태 (신념 및 기대 포함) 및 특정 뇌 영역을 매개하는 특정 뇌 영역에 의존합니다. 고통과 같은 자극의 평가와 그에 따른 생리적, 행동 적, 정서적 경험과 적응 형 반응. 편도, 해마, 인 슐라 및 안와 전두엽, 전두엽 전두엽 및 피질 피질과 같은 뇌 영역은 정서적 및 스트레스 적 자극의 인식 및 평가에 관여하며, 뇌간 (시상 돌기 및 관련 각성 부위), 시상 하부, 시상, 선조 및 변연 영역은 생리적, 정서적 반응에 관여합니다. 이 지역들은 함께 고통의 경험에 기여합니다. 생리 학적 반응은 시상 하부의 뇌실 핵 (PVN)에서 방출 된 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF), 즉 뇌하수체 전엽에서 아드 레노 코르티코 트로 핀 호르몬을 자극하여 두 가지 주요 스트레스 경로를 통해 나타납니다. 부신 땀샘 및 자율 신경계. 동 정신 부신 수질 (SAM) 시스템을 통해 조정됩니다.

또한, CRF는 corticostriatal-limbic region에 걸쳐 hyperhypothalamic region에 광범위한 영향을 미치고 주관적 및 행동 적 스트레스 반응을 조절하는 데 중요한 역할을합니다 .13 또한, 중심 카테콜아민, 특히 노르 아드레날린 및 도파민은 뇌 동기 경로를 조절하는데 관여합니다 복부 Tegmental Area 또는 VTA, nucleus accumbens [NAc] 및 median prefrontal [mPFC] region)은 조난을 조절하고,인지 및 행동 제어를 발휘하며, 적응 및 항상성에 중요한 행동 및인지 반응을 협상하는 데 중요한 역할을합니다. extrahypothalamic CRF 경로와 중앙 카테 코아 민은 적응 및 항상성 프로세스에 결정적으로 영향을 미치는 두뇌 동기 부여 경로를 대상으로합니다. 예를 들어, 전두엽 전두엽 피질의 다른 부분은 충동 조절 및 억제, 조난 조절,주의 집중 및 전환, 행동 모니터링, 행동 연결 및 시간 경과에 따른 행동과 결과, 행동 전의 대안 고려, 8,14,15 Psychosocial and behavioral 과학자들은 감정적, 생리적 스트레스 또는 부정적인 영향의 수준이 증가함에 따라 행동 제어의 감소와 충동 성의 증가, 그리고 고통의 수준 및 스트레스의 만성화가 있음을 우아하게 보여주었습니다. 16,17–18 신경 생물학적 증거에 따르면 스트레스 수준이 증가함에 따라 전두엽 기능이 감소하고 변연계 (slimic-striatal) 수준의 반응이 증가하여 낮은 행동 및인지 적 통제가 지속됨을 알 수 있습니다. 경로는 두뇌 stre의 주요 목표입니다 ss 화학 물질은 스트레스가 중독 취약성에 영향을 미치는 중요한 잠재적 메커니즘을 제공합니다.

중독성 행동의 스트레스와 발달
급성 및 만성 스트레스와 중독성 물질 남용 동기 간의 유의미한 연관성에 대한 실질적인 문헌이 있습니다 (검토는 30 참조). 중독에 관한 많은 주요 이론은 또한 중독 과정에서 스트레스의 중요한 역할을 식별합니다. 여기에는 약물 사용과 남용을 스트레스를 다루고, 긴장을 줄이며, 자기 치료를하고, 금단 관련 고통을 줄이는 대처 전략으로 보는 중독의 심리적 모델에서부터 31-37가 인센티브 감작과 스트레스를 제안하는 신경 생물학 모델에 이르기까지 다양합니다. 보상, 학습 및 스트레스 경로에서 신경 적응이 어떻게 갈망, 통제력 상실 및 강박을 향상시킬 수 있는지를 설명하기위한 allostasis 개념, 물질의 우연한 사용에서 만성적 인 결과를 멈출 수없는 것까지의 주요 구성 요소, 주요 특징 38–40이 섹션에서는 중독 취약성 증가에 스트레스가 미치는 중요한 역할을 가리키는 수렴 증거를 검토합니다.

만성 역경 및 약물 사용에 대한 취약성 증가
심리 사회적 역경, 부정적인 영향, 만성적 고통 및 중독 취약성 사이의 긍정적 인 연관성을지지하는 인구 기반 및 임상 연구에서 상당한 증거가 있습니다. 이 영역의 증거는 크게 세 가지 유형으로 분류 할 수 있습니다. 첫 번째는 최근의 부정적인 생활 사고가 높은 청소년들이 약물 사용과 남용의 수준이 높다는 것을 보여주는 예비 연구를 포함합니다 .41-55 부모의 상실, 부모의 이혼과 갈등, 낮은 부모의 지원, 신체적 폭력과 학대, 정서적 증상 학대 및 방치, 격리 및 이탈 적 제휴 및 한부모 가족 구조는 모두 물질 남용의 위험 증가와 관련이 있습니다.

두 번째 유형의 증거는 외상과 학대, 부정적인 영향, 만성적 고통 및 물질 남용의 위험 사이의 연관성입니다. 유년기 성적 및 신체적 학대와 희생 사이의 연관성이 증가하고 약물 사용 및 남용이 증가한 것에 대한 압도적 인 증거가 존재합니다 .56-60 최근 부정적인 생활 사건과 신체적 및 성적 학대가 각각 중독 취약성에 다소 독립적 인 위험을가한다는 증거도 있습니다. 성적 및 신체적 학대 외에도 부정적인 영향과 만성적 고통 상태는 중독 취약성을 예측합니다. 결과는 기 질적 부정적인 감정을 포함한 부정적인 영향이 물질 남용 위험과 관련이 있음을 나타냅니다 .58-61 몇몇 연구는 또한 외상 후 스트레스 장애 (PTSD), 행동 행동 문제를 포함한 불안 장애와 기분 장애의 유병률 사이에 중요한 연관성을 보여주었습니다. 67–68 스트레스가 기분과 불안 장애의 유병률 및 만성 정신과 적 고통과 밀접한 관련이 있기 때문에 78 이러한 연관은 만성적 고통 상태로 개념화 된 정신 장애가 중요한 연관성을 크게 설명 할 수 있는지의 문제를 제기합니다. 스트레스와 물질 사용 장애 사이.

인구 연구의 세 번째 유형의 증거에서, 최근의 연구는 종족 / 민족성, 성별, 사회 경제적 지위, 이전 약물 남용과 같은 많은 통제 요인을 설명한 후 스트레스 요인에 대한 평생 노출과 중독 역경에 대한 누적 역경의 영향을 조사했습니다. 정신 장애의 유병률, 물질 사용의 가족력, 행동 및 행동 문제 81,82 누적 역경 또는 스트레스는 체크리스트 방법을 사용하고 수명 기간 동안 주어진 기간 동안 경험 한 다양한 사건의 수를 세어 평가했습니다. 원위 (1 년보다 이전에 발생한 사건) 및 근위 스트레스 경험 (가장 최근 1 년 동안 발생한 사건)의 영향과 물질 사용 장애에 대한 기준 충족에 미치는 영향도 평가되었습니다. 연구 결과에 따르면 스트레스 요인의 누적 횟수는 통제 요인을 고려한 후에도 용량 의존 방식으로 알코올 및 약물 의존성을 크게 예측 한 것으로 나타났습니다. 원위 및 근위 사건 모두 중독 취약성에 유의하고 독립적으로 영향을 미쳤다. 또한, 누적 스트레스 요인이 중독 위험에 미치는 용량 의존적 영향은 성별과 백인, 아프리카 계 미국인 및 히스패닉 인종 / 민족 집단 모두에게 존재했습니다. 중독 취약성과 관련이있는 부작용의 유형은 부모의 이혼 또는 갈등, 포기, 부모와 떨어져 살도록 강요, 사망 또는 제거로 인한 자녀 상실, 다른 사람의 불충실, 자연 재해로 인한 가정 상실, 가까운 사람의 사망 , 정서적 학대 또는 태만, 성적 학대, 강간, 부모, 간병인, 가족, 배우자 또는 중요한 다른 사람에 의한 신체 학대, 총기 사격 또는 기타 폭력 행위의 피해자, 폭력 피해자의 관찰. 이들은 일반적으로 제어 할 수없고 예측할 수없는 매우 스트레스가 많고 감정적으로 고통스러운 사건을 나타냅니다. 표 1는 삶의 사건 유형, 만성 스트레스 요인, 학대 및 중독 위험과 관련된 개별 수준 변수를 요약합니다.

표 1
중독 위험을 예측하는 이상 생활 사건, 외상, 만성 스트레스 요인 및 개인 수준 변수의 유형

스트레스 노출은 약물자가 투여의 개시 및 확대를 증가시킵니다
스트레스에 대한 급성 노출이 약물 사용 및 남용의 개시 및 확대를 증가 시킨다는 개념을 뒷받침하는 동물 연구의 증거가 있습니다 (검토는 30,83 참조). 예를 들어, 동물 모델에서 사회적 패배 스트레스, 사회적 고립, 테일 핀치 및 발 충격, 구속 스트레스 및 참신 스트레스는 스트레스 유형, 유전자에 관한 경고와 함께 아편 제, 알코올 및 정신 자극제 자기 관리의 획득을 향상시키는 것으로 알려져 있습니다 동물의 배경 및 약물 종류에 따른 변형 (검토는 84–87 참조). 또한 일부 부정적인 결과가 있지만, 다른 증거에 따르면 신생아 격리 또는 모계 분리와 같은 절차를 사용하는 초기 생활 스트레스, 만성 스트레스 경험을 나타내는 장기간 반복 스트레스 요인은 니코틴, 정신 자극제 및 알코올 및 /의 자기 관리를 향상시킵니다. 88–93 특히, 성은 약물의 강화 효과에 대한 스트레스 관련 민감성 및 약물 자체 관리의 스트레스 향상에 중요한 역할을합니다 .93-97 인간의 경우, 전향 적 및 청소년 및 청소년의 약물 사용 개시 및 확대에 대한 스트레스의 영향을 뒷받침하는 종단 연구 24,98-109 또한 중독의 위험 증가에 대한 초기 외상 및 학대의 영향에 성 차이가 있습니다 .74,110-114 실험실 연구 약물 사용에 대한 스트레스 노출의 영향은 알코올 및 니코틴과 같은 합법적 약물로 제한됩니다. 윤리적 인 이유로. 그럼에도 불구하고 스트레스가 음주와 니코틴 흡연을 증가 시킨다는 증거가 있지만 (검토를 위해 83 참조) 음주 역사, 역경의 역사, 사회적 스트레스 및 기대의 영향이 이러한 실험적 연구에서 중요한 역할을하는 것으로 알려져 있습니다.

중독 취약점에 대한 스트레스 영향의 기본 가능한 메커니즘
중독의 위험에 대한 스트레스의 상당한 영향을 뒷받침하기 위해 다양한 접근법을 사용하는 증거가 축적되었으므로,이 섹션은 학대 약물에 의해 활성화 된 스트레스와 보상 경로 사이의 신경 생물학적 연관성에 관한 연구를 조사합니다. 약물 남용 약물의 강화 특성은 복부 형태 영역에서 발생하고 복부 선조와 전두엽 피질 (PFC)로 확장되는 도파민 뉴런을 포함하는 중변 동성 도파민 성 (DA) 경로의 활성화와 관련이있는 것으로 잘 알려져 있습니다. 115이 경로는 또한 자극, 보상 처리 및 학습 및 적응에 경감을 부여하는 데 관여합니다. 117 인간 두뇌 영상 연구는 또한 정신 자극제, 알코올, 오피오이드 및 니코틴이 모두 활성화 될 때 약물 보상에서 이러한 시스템의 역할을 지원합니다. mesolimbic DA 시스템, 특히 복부 및 등쪽 선조체와 같은 활동은 높은 또는 행복감과 갈망의 약물 등급과 관련이 있습니다.

그러나 스트레스 노출과 글루코 코르티코이드 (GC)의 증가 된 수준은 또한 NAc.127-132 부 신피질 감염에 의한 GC의 도파민 방출을 향상시킨다. 기초 조건 및 스트레스 및 정신 자극제에 대한 반응에서 세포 외 도파민의 수준을 감소시킨다. NAc, 131,133에서의 DA 합성 및 전환은 시상 하부 뇌하수체-부신 (HPA) 축 및 글루코 코르티코이드에서의 변화가 DA 투과에 크게 영향을 줄 수 있음을 시사한다. 또한 남용 약물, 스트레스 및 CRF 및 글루코 코르티코이드의 수반되는 증가와 같이 VTA의 글루타메이트 활성을 향상시켜 도파민 성 뉴런의 활성을 향상 시킨다는 증거가 있습니다 .134-135 인간의 뇌 영상 연구에서 스트레스 관련 증가가 추가로 밝혀졌습니다 코티솔에서 복부 선조의 도파민 축적과 관련이 있으며, 138 및 일부 증거는 암페타민으로 인한 코르티솔의 증가가 복부 선조에서의 도파민 결합과 암페타민으로 유발 된 행복감과 관련이 있음을 보여줍니다. 약물 남용 약물이 mesolimbic 경로를 활성화 시킨다면, 각각 VTA 도파민 뉴런에서 시냅스 적응과 내측 전두엽 피질의 형태 학적 변화를 초래한다는 것은 놀라운 일이 아닙니다.

보상에 대한 역할 외에도, 점점 증가하는 인간 이미징 연구 및 전임상 데이터는 복부 선조가 또한 혐오 성 컨디셔닝, 혐오감, 통증 자극 경험, 혐오 자극에 대한 예측에 관여하고 있음을 나타냅니다. 보상 처리를 넘어선 중증 식 도파민 경로의 역할을 지적하고, 현저한 (심각하거나 식욕을 돋우는) 이벤트 중 행동 반응에 대한 동기와주의를 더 많이 포함하는 것 중 하나를 나타냅니다 .143-146 또한, 추가 영역은 중역 성 DA 경로에 연결되어 있고 보상, 학습 및 적응 형 및 목표 지향적 행동은 편도, 해마, 인 슐라 및 관련 코르티코 리움 영역입니다 .147이 영역은 mesolimbic DA 경로와 함께 외식, 감정 및 스트레스 처리, 임펄스 제어 및 중요한 역할을합니다. 의사 결정 및 남용 약물의 중독성 속성.

약물자가 투여 획득과 관련된 스트레스 메커니즘
연구는 또한 약물자가 투여의 스트레스 관련 증가가 코르티 코스 테론 (인간의 코티솔)에 의해 매개되는지 여부를 조사했습니다. 131,153-155 Corticosterone은 코카인과 모르핀의 정신 운동 자극 효과를 촉진합니다 .156 또한, VTA에 주입 된 GC 수용체 길항제는 모르핀에 의해 유도 된 운동 활동을 감소시킵니다. 157는 VTA에서 GC 수용체의 활성이 도파민-의존적 행동 효과를 매개 할 수 있다고 제안한다. GR 유전자가 결실 된 마우스는자가-투여 코카인 동기 부여의 용량 의존적 감소를 나타낸다 .158 이들 데이터는 HPA 관련 코르티 코스 테론 방출이 약물 투여 후 보이는 도파민 증가를 적어도 부분적으로 매개 할 수 있음을 시사한다.

비인간 영장류에서는 코티솔, 도파민 및 약물자가 투여 사이의 연관성이보고되지 않았지만, 사회적 종속과 관련된 스트레스가 D2 수용체의 수준이 낮고 코카인자가 투여와 관련이 있다는 증거가 있습니다. [159C] raclopride를 이용한 방출 단층 촬영 (PET) 연구는 급성 스트레스 노출이 복부 선조체 (VS)에서 도파민 방출을 증가 시킨다는 것을 나타냅니다. 예를 들어, 소량 표본 연구에서 Pruessner와 동료 (11) 2004는 초기 생애 모성 관리가 낮은 건강한 개인이 급성 심리적 스트레스 작업 중 복부 선조에서 도파민 방출이 더 큰 것으로 나타났습니다. 높은 초기 생모 관리. 또한, 스트레스 작업 중 코티솔 반응은 VS 도파민 방출과 유의하게 (r = .139) 상관 관계가있었습니다. Oswald와 동료들 (78) 2005는 또한 급성 암페타민 챌린지 관련 주관적 "높은"반응과 VS에서 도파민의 수반되는 증가가 각각 암페타민-유도 코티솔 반응과 유의하게 관련되어 있음을 보여 주었다. 최근에는 동일한 그룹이 심리적 스트레스 작업을 사용하여 VS에서 코티솔 수준과 도파민 방출 사이에 유사한 유의 한 관계를 보여주었습니다 .125 비록 이러한 데이터가 스트레스 / 코티솔과 도파민 전달 사이의 연결을 지원하지만 스트레스로 인한 변화를 연결하는 인간 연구 VS 활성 또는 도파민 결합에서 및 중독 행동의 위험은 스트레스, 중등 변 도파민 및 중독 위험 사이의 연관성을 직접 확립하기 위해 필요하다.

초기 생활과 만성 스트레스, 도파민 시스템 및 약물자가 관리
기초 과학 연구로부터 초기의 스트레스 및 만성 스트레스가 중배 변성 도파민 경로에 현저한 영향을 미치고 약물자가 투여에 역할을한다는 증거가 증가하고있다. 신생아 쥐에서 모체 분리 (MS)에 반복적이고 장기간 노출되면 중추 CRF 경로의 발달이 크게 변화합니다 .11 성인으로서 이러한 동물은 과장된 HPA 및 스트레스에 대한 행동 반응을 나타냅니다 .160,161 이러한 생리 학적 및 행동 변화는 CRF mRNA 발현의 변화와 관련이 있습니다. PVN, locus ceruleus (LC)에서 CRF- 유사 면역 반응성 증가, LC 및 raphe 핵에서 CRF 수용체 수준 증가 11 성인 동물은 글루코 코르티코이드, 162에 대한 부정적인 피드백 민감도 감소를 나타내며 이러한 변화는 GC 감소를 동반합니다 11,163 LC의 노르 아드레날린 세포체 영역에서 GABA 수용체 수준이 감소하고 LC 및 편도의 중앙 벤조디아제핀 (CBZ) 수용체 수준이 감소한 것으로보고되었습니다. 스트레스로 인한 행동 민감도 증가와 함께 급성 스트레스에 대한 DA 반응 증가 164 스트레스와 남용 약물의 이러한 교차 감작은 NAc, 낮은 NAc- 코어 및 선조 적 DA 수송 체 부위에서 DA의 향상된 방출 및 D11,143,165 수용체 결합 부위 및 mRNA의 감소와 관련이 있습니다. 3–166 또한 만성 노르 에피네프린 결핍은 DA 신호 전달 경로의 변화와 관련 될 수있는 감작과 유사한 변화를 유도합니다.

조기 스트레스와 장기 및 반복 스트레스는 또한 성숙에 대한 환경 경험에 크게 의존하는 전두엽 피질의 발달에 악영향을 미칩니다 .171 PFC, 특히 올바른 PFC는 HPA 축 활성화에 중요한 역할을합니다. 171 예를 들어, 심실 PFC의 병변은 스트레스에 대한 HPA 및 자율 반응을 향상시킨다. 높은 수준의 글루코 코르티코이드 수용체도 PFC에서 발견되며, 만성 GC 치료는 해마에서 보이는 것과 유사한 PFC 뉴런의 극적인 수지상 재구성을 초래합니다 .172,173 또한, 출생 후 초기의 MS 및 사회적 분리는 비정상적으로 높은 시냅스 밀도를 초래합니다. PFC 및 중간 PFC를 통한 DA 및 세로토닌 (5-HT) 터미널의 변경된 밀도 .174 사회 패배 스트레스는 PFC의 피드백을 변경하고 약물 자체 관리에 기여합니다 .84 아동 학대 문서 신경 내분비 변화의 신경 생물학적 효과에 대한 인간 연구 학대 및 중독의 시작과 관련된 전두엽, 시상, 소뇌 영역의 크기와 부피의 변화뿐만 아니라 175,176 함께,이 섹션에 제시된 데이터는 스트레스 관련 행동에 관여하는 mesolimbic 및 prefrontal 지역에 대한 스트레스 효과의 중요성을 강조합니다. 제어.

스트레스, 자기 통제 및 중독 취약점
높은 감정적 스트레스는 충동에 대한 통제력 상실과 부적절한 행동을 억제하고 만족을 지연시킬 수 없음과 관련이 있습니다 .20,177,178 신경 생물학적 데이터는 스트레스가 전전 회로의 카테콜라민 조절을 손상시켜 작업 기억 및 자기 통제와 같은 집행 기능을 손상 시킨다는 것을 나타냅니다. 17,28,179 표 1에 열거 된 여러 가지 스트레스 요인을 경험 한 약물 남용의 위험이있는 청소년이 정서적 및 행동 조절이 감소 할 가능성이 높으며, 자제력이 저하되면 약물 남용 및 기타 부적응의 위험과 관련이 있다는 증거가 증가하고 있습니다. 104,152,180,181 물질 남용의 위험에 처한 청소년은 행정 기능이 저하되고, 행동 및 정서적 통제력이 떨어지고, 의사 결정력이 떨어지며, 이탈적인 행동 및 충 동력이 더 높은 것으로 알려져 있습니다. 의사 결정, 중독 위험, 24,152,182 및 이전 섹션에서 논의 된 바와 같이, VTA, NAc, PFC 및 편도와 같은이 경로의 특정 영역은 초기 스트레스 및 만성 스트레스 경험과 관련된 스트레스 관련 신호 및 소성에 매우 취약합니다. 최근 PET 영상 연구에서 Oswald (184) 185,186는 암페타민으로 유발 된 선조체 도파민 방출에 대한 만성 스트레스와 충동의 영향을 조사했습니다. 이러한 발견은 높은 특성 임펄스가 무딘 오른쪽 VS 도파민 방출과 관련이 있음을 나타냈다. 그러나 이러한 영향은 만성적 인 생활 사건 스트레스와의 상당한 상호 작용에 의해 수정되었다. 스트레스가 낮거나 중간 정도 인 경우 도파민 방출이 충동적인 대상보다 낮았지만 스트레스가 높으면 두 그룹 모두 DA 방출이 낮았습니다. 이러한 연구 결과 mesolimbic 도파민 전송에 스트레스와 충 동의 중요 한 효과를 입증 하 고 중독 위험에 대 한 스트레스와 충 동의 역할을 완전히 이해하려면 두 가지 요소를 신중 하 게 고려해야한다는 사실을 강조.

중독에 대한 스트레스 효과의 개략도
1는 중독에 대한 스트레스 효과의 개략적 인 모델을 보여줍니다. 특정 행동 및 신경 화학 반응에 대한 스트레스 및 약물 남용의 교차 민감성을 강조하고 스트레스 및 남용 약물이 작용하는 일반적인 신경 생물학 경로를 나타냅니다. 열 A에는 3 가지 유형의 취약성 요인이 나열되어 있습니다. (1) 정면 집행 기능 개발, 부정적인 감정, 행동 / 자기 통제, 충동 또는 위험 감수와 같은 발달 / 개인 수준 요인, 약물의 보람 효과에 대한 초기 민감도 변경; (2) 조기 이상 생활 사건, 외상 및 아동 학대 경험, 장기간 및 만성 스트레스 경험과 같은 스트레스 관련 취약성 요인; (3) 정신 병리학 및 중독의 유전 적 영향 및 가족 병력은 여기서 논의되지 않았지만 중독 위험과 감정 및 스트레스 지표에 중대한 대화 형 영향을 미칩니다 .188-194 이러한 요인 각각은 서로 영향을 주어 변경에 크게 영향을 줄 수 있습니다. 스트레스 조절 및인지 및 행동 제어에 관여하는 신경 생물학적 경로 (B 열). 분자 및 세포 수준에서 이러한 경로의 특정 시냅스 변화 118,195는 A 열의 스트레스와 개별 및 유전 적 요인이 C 열에 표시된 부적응 행동의 위험을 증가시키기 위해 상호 작용하는 메커니즘의 기초를 제공합니다. 이러한 취약성 요인은 중독 위험을 증가시키는 부적응 적 스트레스와 자기 통제 반응을 초래합니다. 부적응 적 스트레스 반응이 이러한 위험을 증가시키는 구체적인 메커니즘은 뇌 스트레스 회로, 특히 CRF 및 NE 시스템의 조절 곤란, 및 메소 코르티코 리미 트릭스 트리아 탈 도파민 경로와의 상호 작용 및 글루타메이트 및 GABA에 의한 이들의 상호 작용을 포함한다 .114,196,197 neuropeptide (NPY) endocannabinoids와 같은 neuropeptide를 포함한 조절 분자와 neuroactive 스테로이드는 중독 취약성에 중요한 역할을합니다.

그림 1 (MISSING)
중독에 대한 스트레스 효과의 개략적 인 모델로, 스트레스 및 보상 경로에 의해 매개되는 행동 및 신경 화학 반응에 대한 스트레스 및 약물의 교차 민감성을 나타냅니다. 열 A에는 3 가지 유형의 취약점 요소가 나열되어 있습니다. (1) 정면 집행 기능 개발, 부정적인 감정, 행동 / 자기 통제, 충동 또는 위험 감수, 약물의 보상 효과에 대한 초기 민감도 변경과 같은 발달 / 개인 수준 요인; (2) 조기 이상 생활 사건, 외상 및 아동 학대 경험, 장기간 및 만성 스트레스 경험과 같은 스트레스 관련 취약성 요인; 그리고 (3) 정신 병리학의 유전 적 영향과 가족력. 이러한 각 요인은 서로 영향을 미쳐 스트레스 조절 및인지 및 행동 제어 (Column B)와 관련된 신경 생물학적 경로의 변경에 크게 영향을 미칩니다. 이러한 변화는 개인이 스트레스 또는 도전 상황에 직면 할 때 C 열에 표시된 부적응 행동의 위험을 증가시키기 위해 A 열의 스트레스 및 개별 및 유전자 인자가 상호 작용하는 메커니즘을 적어도 부분적으로 매개한다.

약물 사용 및 남용과 스트레스 및 보상 경로의 변화
급성 및 만성 약물 사용 및 스트레스 반응의 변화
뇌 보상 경로를 활성화시키는 알코올, 니코틴, 코카인, 암페타민 및 마리화나와 같은 가장 흔하게 남용되는 약물의 투여 (메소 코르티코 리빈 도파민 시스템)는 뇌 스트레스 경로 (CRF-HPA 축 및 자율 신경계 경로)를 증가시킵니다. 혈장 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH) 및 코르티 코스 테론, 심박수 및 혈압의 변화, 피부 전도도 반응 204–217 반면에 아편 제제에 대한 급성 노출은 인간의 코티솔 수치를 감소시킵니다. 약물에 의해 특정되는 이러한 시스템에서의 적응과 관련이있다. 예를 들어, 심박수 및 심박 변이도 (HRV)의 변화는 규칙적이고 만성적 인 알코올 사용으로보고됩니다 218,219-220 정신 자극제의 경우 HPA 축 기능의 지속적인 증가 및이 경우 약물의 비활성화 효과에 대한 내성 222–223 생리적 스트레스 반응의 주요 구성 요소에 대한 남용 약물의 직접적인 영향은 약리학 적 스트레스 요인으로 분류하는 데 도움이됩니다.

급성 금단 상태는 CSF, 혈장 ACTH, 코티솔, 노르 에피네프린 (NE) 및 에피네프린 (EPI) 수준에서 CRF 수준의 증가와 관련이 있습니다 .38,211,216,227-231 조기 금욕은 높은 기초 코티솔 반응 및 둔하거나 억제 된 ACTH 및 코티솔과 관련이 있습니다 metyrapone에 대한 반응으로 HPA 호르몬의 과민 반응이 아편 및 코카인 중독자에서보고 된 반면 알코올 중독 및 만성 흡연자의 약리학 적 및 심리적 어려움에 대한 반응 232-236 또한 만성 알코올의 금단 및 금욕은 교감 및 부교감 반응, 234,237-239 및 코카인의 조기 금욕에서 yohimbine 챌린지에 대한 변경된 노르 아드레날린 반응도 관찰되었습니다 .240 위의 모든 변화는 약물 사용 및 생리적 스트레스 반응에 대한 남용의 중요한 영향을 강조합니다.

약물의 급성 투여는 중배엽 도파민을 증가 시키지만, 241 정기 및 만성 약물 남용 및 급성 금단 상태는 여러 전임상 연구에서보고 된 기저 및 자극 된 도파민의 감소로 중배 위 도파민 경로를 조절합니다 .242-251 코카인의 만성적 인 사용도 나타났습니다. 복부 및 등쪽 선조, 앞뇌의 다른 영역 및 뇌척수 전전두엽 피질의 중심 노르 아드레날린 경로를 극적으로 변화시키기 위해 252,253 인간 뇌 영상 연구는 이러한 전임상 데이터를 확증합니다. 급성 탈퇴 및 장기 탈퇴 중 알코올 중독자 및 코카인 학대자 지역 (2-3 개월까지) 4–254 또한, 복부 선조 및 전방 우두머리의 둔한 도파민 방출은 돈을받는 것보다 자기 관리 코카인을 선호하는 것과 관련이 있습니다. 코카인 남용자 .256 이러한 변경 사항은 이전 섹션 257에서 언급 한 mesolimbic dopamine 및 norepinephrine 결핍에 대한 장기간 및 반복 된 스트레스 요인의 영향과 유사하며, 외상 후 CRF, noradrenergic 또는 glucocorticoid 시스템에 대한 만성 약물 효과가 corticostriatal에서 이러한 도파민 관련 변화를 적어도 부분적으로 조절할 수 있는지에 대한 의문을 제기 변연 도파민 경로.

다른 한편으로, 약물에 대한 급성, 규칙적 및 만성 노출은 약물 및 스트레스에 대한 "민감화"또는 행동 및 신경 화학적 반응을 향상시킨다. 도파민 뉴런 및 CRF에 대한 글루타메이트 효과 및 DA 및 비 -DA 경로에 대한 노르 아드레날린 효과에 의해 조절 된 VTA, NAc 및 중간 PFC에서의 시냅스 변경은 스트레스 및 남용 약물의 행동 민감성에 기여한다 .210,259-262 mesolimbic dopamine 지역의 뇌 유래 신경 영양 인자 (BDNF)는 만성 약물 사용으로 인한 금욕 중 약물 탐색의 증가와 관련이 있습니다 .263,264 또한, 남용 약물과 스트레스로 관찰되는 행동 감작은 mesolimbic dopamine 지역의 시냅스 변화와 관련이 있습니다. 특히 VTA, NAc 및 편도체와 같은 변화는 강박 적 약물 구제에 기여합니다 .118,265 따라서, 만성 약물 사용과 관련된 스트레스 및 도파민 경로에 현저한 생리 학적, 신경 화학적 및 행동 변화가 있으며, 이는 갈망 및 강박에 영향을 줄 수 있습니다 약물 사용의 추구, 유지 및 재발 위험. 이러한 변화가 얼마나 오래 지속되는지 또는 관련 기능 반응에서 이러한 경로와 반응의 회복 또는 정상화가 어느 정도인지는 명확하지 않습니다.

만성 약물 남용으로 인한 스트레스 반응 및 갈망
알코올, 코카인, 아편 제, 니코틴 및 마리화나의 금욕 초기에는 과민성, 불안, 정서적 고통, 수면 문제, 위화감, 공격적인 행동 및 약물 갈망의 임상 증상이 일반적입니다 .30,266-269 경미한 "음성 영향"및 갈망 상태 37,197,250,270 이러한 증상의 중증도는 치료 결과와 관련이 있으며, 더 나은 치료 결과를 예측하는 의존도 및 금욕 중증도와 관련이 있습니다 .271-274 약물 갈망 또는 약물에 대한“갈망” "욕망"또는 hedonic 자극에 대한 소망에서 오는 다른 불안 및 부정적인 영향 증상과 개념적으로 다릅니다. 그러나 만성 약물 사용의 경우이 용어는 생리 학적 필요, 굶주림 및 ​​원하는 대상을 찾기위한 강한 의도와 연관되어 중독 된 환자가 식별 한 갈망 및 약물 탐색의보다 강박적인 측면을 나타냅니다 .274-277 특히 , 갈망 및 강박 추구는 스트레스 노출, 약물 관련 단서 및 약물 자체의 맥락에서 강력하게 나타나며 재발의 강력한 방아쇠가 될 수 있습니다 .30,274,278-281 최근 중독의 여러 모델이 갈망 또는 원하는 것을 높이는 개념을 제시했습니다 약물의 이전은 이전 섹션에서 논의 된 스트레스 및 도파민 경로에서 분자 및 세포 변화의 행동 적 징후이다. 실제로이 아이디어에 대한 일부 지원은 아래에 요약 된 실험실 및 이미징 연구에서 비롯됩니다.

실험실에서 우리는 알코올 중독자, 코카인 의존성 개인 및 나 트렉 손 치료, 아편 제 의존성 개인의 약물 갈망에 대한 스트레스 및 약물 관련 단서의 영향을 조사했습니다. 약물 갈망 및 스트레스 반응은 유도 방법으로 개인화 된 안내 이미지 절차를 사용하여 스트레스가 많고 스트레스가없는 약물 큐 상황과 중립 이완 상황에 노출 된 치료 참여, 절제, 중독자에서 평가되었습니다. 개인, 스트레스 이미지는 대중 연설의 스트레스와 비교할 때 두려움, 슬픔 및 분노의 여러 감정을 이끌어 냈으며, 이는 두려움의 증가를 불러 일으켰지 만 분노 나 슬픔은 없었습니다. 또한 개인 스트레스 요인의 이미지는 코카인 갈망이 크게 증가한 반면 대중 연설은 그렇지 않았습니다 .282-283 스트레스 및 비 응력 약물 신호에 대한 이미지 노출로 인해 심박수, 타액 코티솔, 약물 갈망 및 주관적 불안이 크게 증가했습니다. 285 가장 최근에, 스트레스와 알코올 / 약물 관련 자극이 금욕, 불안, 부정적인 감정 및 생리 학적 반응을 금욕 알코올 중독자와 날트렉손 치료, 아편 제제에서 유사하게 증가시키는 것으로 나타났습니다 285 반면에, 최근 금욕적인 알코올 중독자와 흡연자들은 중독되지 않은 대응 자들과 비교하여 스트레스에 대한 코티솔에 의해 측정 된 기본 HPA 반응과 억제 된 HPA 반응을 보여줍니다.

최근 금욕적인 코카인에 중독 된 개인의 생물학적 스트레스 반응에 대한보다 포괄적 인 평가에서, 중성 이완 신호와 비교했을 때 스트레스와 약물 신호에 대한 짧은 노출이 HPA 축을 활성화시키는 것으로보고되었습니다 (ACTH, 코티솔 및 프로락틴 수치 증가). 혈장 노르 에피네프린 및 에피네프린 수준에 의해 측정 된 심근이 완성 시스템뿐만 아니라 282 또한, 1- 분 이미지 노출 후 5 h 이상으로 ACTH, NE 및 EPI 수준에서 회복 또는 기준으로의 회복 증거가 거의 없음 . 이러한 결과는 중립 이미지와 비교하여 개별적으로 보정 된 개인 정서적 스트레스와 약물 / 알코올 큐 관련 이미지를 사용하여 금욕적인 코카인 의존적 개인을 인구 통계적으로 일치하는 건강한 사회 음주자의 그룹과 직접 비교하기 위해 확장되었습니다. 연구 결과 코카인 환자는 감정적 고통과 생리적 각성에 대한 민감도가 높았고 스트레스와 약물 큐 노출 모두에 대한 약물 갈망 수준이 대조군과 비교했을 때 더 높은 수준을 나타 냈습니다 .291 마찬가지로, 우리는 4- 주 금주 알코올 중독자를 일치하는 사회 음주자와 비교했습니다. 4 주 금주에서의 회복 알코올 중독은 대조군 음주자에 비해 더 높은 수준의 기초 심박수 및 침 코티솔 수준을 보여 주었다. 스트레스와 알코올 큐 노출시, 그들은 지속적으로 더 큰 주관적 고통, 알코올 갈망 및 혈압 반응을 보였지만, 컨트롤에 비해 억제 된 심박수와 코티솔 반응을 나타 냈습니다 .239 흥미롭게도, 코카인 환자와 알코올 중독 환자는 증가하는 동안 불안과 부정적인 감정을 나타냅니다 약물 섭취 노출, 사회 음주자는 알코올 큐 노출에 대한 부정적인 영향과 불안의 수준이 낮다고보고합니다. 이 자료는 중독자들의 사회적 음주자에 비해 스트레스와 약물 신호 모두에 대한 높은 약물 갈망과 변경된 hedonic 반응의 직접적인 증거를 제공합니다 (그림 2 참조). 또한 생리적 스트레스 반응의 변화는 높은 수준의 스트레스 유발 및 큐 유발 갈망 및 조난 상태와 관련이 있음을 나타냅니다. 이러한 변화의 본질은 사회적 음주자들과 비교할 때 감정적 고통 증가, 갈망 강화, 기초 반응 변경, 절제 중독자 개인의 둔화 또는 억제 된 생리적 반응으로 특징 지어진다.

그림 2 (없는)
스트레스, 약물 단서 및 중립 이미지 조건에 노출되는 동안 최고 갈망 및 불안 등급에 대한 평균 및 표준 오류. (A) 절제 알코올 중독자 및 코카인 환자의 최고 갈망은 사회적 음주자에 비해 상당히 높습니다 (P <0.0001). (B) 절제 알코올 중독자 및 코카인 환자의 최고 불안 등급은 사회적 음주자에 비해 상당히 높습니다 (P <0.001). (Fox et al.291 및 Sinha et al.239에서 제공되는 자세한 통계)

많은 연구는 또한 중독 된 개인의 갈망과 관련된 뇌 영역을 조사했습니다. 갈망을 증가시키는 것으로 알려진 약물 신호에 노출되면 편도 및 전두엽 피질 부위의 활동이 증가합니다 .292–294는 코카인 의존적 개인의 편도 활동 및 전두엽 피질 반응의 성별 차이가 있습니다 .295,296 니코틴, 메탐페타민, 또는 아편 제는 또한 전전두엽 피질, 편도, 해마, 인 슐라 및 VTA의 영역을 활성화시킨다 (참조 297 참조). 스트레스 또한 약물 갈망을 증가, 우리는 기능적 자기 공명 영상 (fMRI) 연구에서 스트레스와 중립 이미지 중 뇌 활성화를 조사했다. 비록 건강한 대조군과 코카인 의존적 개인이 스트레스 노출 동안 비슷한 수준의 고통과 맥박 변화를 보였지만, 앞쪽 피질 피질, 해마 및 parahippocampal 지역과 같은 장애인 지역에서 정서적 스트레스에 대한 뇌의 반응은 스트레스 동안 건강한 대조군에서 더 높았지만, 코카인은 대조적으로, 코카인 환자는 스트레스 유발 코카인 갈망 등급과 유의하게 관련된 스트레스 동안 꼬리 및 등쪽 선조 영역에서의 활동이 증가했다.

최근의 PET 연구는 또한 등쪽 선조와 약물 큐 유발 코카인 갈망 사이에 유의 한 양의 상관 관계를 보여 주었다. 299,300 알코올 중독자와 코카인 환자와의 PET 영상을 사용한 연구에서 VS에서의 도파민 D301,302 수용체 결합과 약물 갈망 및자가 투여 동기 사이에 유의 한 연관성이 있음이 밝혀졌습니다 .2 임펄스 제어, 의사 결정 및 세트 시프 팅 (shifting)을 포함한 집행 기능은 제어 자원 봉사자에 비해 중독 된 개인의 집행 기능 결손 및 hypofrontal 응답을 보여주었습니다 .124,303,304–305 이러한 결과는 스트레스 증가와 큐 유발 갈망 및 강박 제 추가 국가 찾기 icted 개인은 선조체에서 더 큰 활동과 관련이 있지만, cingulate와 prefrontal cortex의 특정 영역과 임펄스와 감정을 제어하는 ​​데 관련된 영역에서 활동이 감소합니다.

약물 찾기 및 재발의 스트레스 유발 복직
중독 치료에는 여러 가지 효과적인 행동 및 약리학 적 치료법이 존재하지만 중독의 재발률은 여전히 ​​높은 것으로 알려져 있습니다 .30,313,314 스트레스, 약물 관련 자극 및 약물에 대한 노출 자체는 동물에서 약물을 찾는 행동을 회복시키고 재발을 증가시킵니다. 중독 된 개인의 감수성 274,315–317 이러한 데이터는 중독 치료 개발의 대상으로서 만성 재발 감수성에 대한 특별한주의가 필요함을 강조합니다.

지난 10 년 동안 전임상 연구의 상당수가 뇌 CRF, 노르 아드레날린 및 글루타메이트 성 경로가 약물 탐색의 회복에 기여하는 것으로 나타났습니다 .86,316-320 만성 약물 사용과 관련된 신경 조절은과 활동성 뇌 CRF 및 글루타메이트 성 경로, 자율 반응 변경, 과민성 도파민 및 GABA 시스템이 있으며 이러한 변화는 중독의 만성적 특성과 관련된 높은 갈망 상태 및 재발 감수성을 동반 할 수 있습니다 .118,196,197,274,313,321 또한 약물 자체 투여 및 재발 동물 모델을 사용하여 전임상 연구에서 CRF 길항제, 알파- 2- 아드레날린 성 작용제,보다 최근에는 중독 된 실험실 동물에서 스트레스 유발 탐색을 줄이는 데 중요한 글루타메이트 성 작용 제가 있습니다 (316,317,322–324 참조). 이 데이터는 이전 섹션에서 검토 한 인간의 연구 결과와 일치하며 스트레스와 도파민 경로의 변화는 스트레스, 갈망 및 충동 조절에 중요한 고난과 갈망 상태와 둔화 된 생리적 및 신경 반응을 동반한다는 것을 나타냅니다.

인간 연구는 또한 재발 결과를 예측하는 스트레스 및 갈망 상태의 마커를 식별하기 시작했습니다. 증가 된 고통과 약물 갈망 상태가 재발을 예측하는지 여부를 완전히 이해하기 위해, 우리는 재발 결과를 평가하기 위해 90 일 동안 입원 환자 치료에서 퇴원 한 후 이전 섹션에서 설명한 연구에서 입원 환자 치료 참여 코카인 및 알코올 의존적 개인을 따랐습니다. . 코카인 그룹의 경우, 실험실에서 스트레스 유발 코카인 갈망이 코카인 재발 시간을 상당히 예측한다는 것을 발견했습니다. 스트레스 유발 ACTH 및 코티솔 반응은 재발 시간과 관련이 없었지만, 이러한 반응은 추적 관찰 동안 소비 된 코카인의 양을 예측하는 것으로 나타났습니다 .325 약물 큐에 의한 갈망은이 연구에서 재발을 예측하지 않았지만, 스트레스와 약물 큐 유발 약물 갈망과 스트레스와 약물 큐 유발 HPA 반응의 상관 관계. 이 데이터는 적어도 코카인 의존의 경우, 스트레스 및 약물 신호 유발 조난 상태는 재발 취약점과 관련된 유사한 강박 적 약물 추구 상태를 생성 함을 시사합니다. 알코올 중독에서 부정적인 분위기, 스트레스로 인한 알코올 갈망, 둔화 된 스트레스 및 큐로 유발 된 코티솔 반응은 알코올 재발 결과와 관련이 있습니다 .236,326–329 니코틴이 부족한 흡연자들은 일련의 스트레스 요인에 노출되어 ACTH, 코티솔, 스트레스에 대한 혈압 반응은 증가했지만 니코틴 철수 및 갈망 점수는 증가했으며, 이러한 반응은 니코틴 재발 결과를 예측했습니다 .289 따라서 코카인 그룹에서와 같이 알코올 및 흡연 샘플의 경우 약물 갈망 상태가 증가하는 것으로 나타납니다 열악한 스트레스 조절 반응 (글루코 코르티코이드 피드백 변경 또는 노르 아드레날린 각성 증가)과 함께 약물에 대한 고통과 강박 동기 부여는 중독 재발에 대한 감수성을 향상시킵니다.

기초 과학 및 인간 실험실 및 임상 결과 연구 결과는 약물로 인한 스트레스로 인한 회복 및 재발 감수성을 다루기위한 여러 약리학 적 치료 목표를 식별합니다. 기본 과학 데이터는 CRF 길항제, 알파 -2 아드레날린 성 작용제 및 글루타메이트 성 작용 제가 스트레스 관련 재발을 해결하는데 유망 할 수 있음을 시사한다. 스트레스 관련 재발 감수성의 중간 마커에 대한 그들의 약속을 평가하기 위해 이들 물질을 선별 할 인간 실험실 연구가 필요하다. 이러한 연구는 특정 뇌 영역에서의 반응뿐만 아니라 스트레스 및 큐 유발 약물 갈망, 갈망 관련 불안, HPA 측정, 심박수 또는 심박 변이 변동을 대상으로합니다 .297 예를 들어, 예비 실험실 및 임상 결과 연구에서, 우리는 알파 -2 아드레날린 작용제 인로 페시 딘이 스트레스로 유발 된 아편 제 갈망 및 스트레스로 유발 된 분노 등급을 현저하게 감소시키는 한편, 날트렉손 치료 된 아편 제 의존성 개체에서 아편 제 재발 결과를 개선시키는 것을 보여 주었다 .330 유사하게, 감소하는 행동 전략 어려움과 스트레스 관련 약물 갈망과 스트레스 반응을 정상화하여 고 충전 환경에서 적응 형 반응을 강화하는 것은 약물 추구와 재발에 대한 스트레스의 영향을 줄이는 데 도움이됩니다. 예를 들어, MBSR (mindfulness based stress reduction)은 주요 우울증으로의 재발을 감소시키는 데 효과적이며, 이러한 전략의 적응은 중독의 재발 위험을 해결하는 데 도움이 될 수 있습니다.

요약 및 향후 방향
이 검토는 스트레스가 많은 상황과 만성 스트레스가 중독 취약성, 즉 중독 발병 위험과 재발 위험을 증가 시킨다는 전임상, 임상 및 인구 연구에서 축적 된 증거에 중점을 둡니다. 중독 위험을 증가시키는 스트레스 유형은 표 1에 나와 있습니다. 스트레스 요인은 어린이와 성인 모두에게 통제 할 수없고 예측할 수없는 매우 감정적으로 고통스러운 사건입니다. 테마는 상실, 폭력 및 침략에서 열악한 지원, 대인 관계 갈등, 고립 및 외상에 이르기까지 다양합니다. 누적 된 역경과 중독 위험 사이의 용량 의존적 관계에 대한 증거도 있습니다. 개인이 노출되는 스트레스 요인이 많을수록 중독이 발생할 위험이 높습니다. 업무 관련 스트레스 요인은 지원이 약하지만 특성 부정적 감정 및 빈약 한 자기 통제 (행정 기능 저하와 유사)와 같은 개인 수준 변수는 중독 위험에 유일하게 기여하는 것으로 보입니다. 인생 초기에 그러한 스트레스에 노출되고 스트레스 (만성)가 축적되면 신경 내분비, 생리, 행동 및 주관적 변화가 오래 지속되는 경향이 있으며 학습, 동기 부여 및 스트레스 관련 적응 행동과 관련된 뇌 시스템의 발달에 악영향을 미칩니다. . 스트레스 관련 신경 생물학적 변화와 행동 결과와의 연관성을 직접적으로 다루는 연구가 절실히 필요하다. mesolimbic dopamine 활성의 변화에 ​​대한 스트레스의 기여와 약물 사용과의 연관성을 명확히하는 증거도 필요하다. 그림 1는 연구에서 지원 된 연관성 및 남은 격차의 개략적 인 모델을 보여줍니다.

약물 사용 및 남용이 스트레스 반응 및 도파민 전이에 미치는 영향을 나타내는 증거에 대한 검토가 약물 사용에 대한 갈망 및 재발과 관련된 변경된 정서적 및 동기 부여 반응과 함께 제시됩니다. 약물 남용으로 인해 생존에 필요한 동기 부여, 자기 통제 및 적응 과정에 관여하는 스트레스 및 도파민 경로가 변화하는 반면, 그러한 변화가 약물 탐색 또는 갈망을 강화시키고 약물 사용 행동을 향상시키는 지에 대한 증거는 부족합니다. 예를 들어, 마약 및 불법 약물에 대한 사전 노출이 스트레스와 약물 자체 투여 사이의 연관성을 수정하는지에 대한 연구는 드물다. 보상 및 관련 지역에 특정 신경 적응이 있지만, 이러한 변화 중 어느 것이 약물 섭취를 늘리고 점진적인 통제력 상실, 갈망의 지속성 및 약물 자체 투여 확대와 같은 중독 과정을 지원하는 데 관여하는지 검사하는 것이 중요합니다. 스트레스는 중독과 크게 동반되는 기분 및 불안 장애의 위험을 증가시키기 때문에 기분 및 불안 장애 및 중독 위험의 위험에 기여하는 특정 스트레스 관련 요인이 있는지 검사하는 것이 중요합니다. 즉, 한 질병 세트에는 보호되지만 다른 질병에는 취약한 탄력성 요인이 무엇입니까? 유전자-환경 상호 작용의 탐구는 그러한 질문에 대답하는 데 특히 도움이 될 수 있습니다.

약물 탐색, 약물 갈망 및 재발 감수성에 대한 스트레스 유발 복직에 관한 최근 연구에 대한 검토도 제공됩니다. 임상 적 시사점에는 스트레스 관련 재발 위험이있는 사람을 식별하고 스트레스와 재발 위험 사이의 연결을 목표로하는 새로운 약리학 적 치료법 테스트에 유용한 새로운 평가 절차 및 마커의 개발이 포함됩니다. 그림 2에서 볼 수 있듯이 중독 된 개인은 갈망에 대한 민감성과 스트레스 및 약물 관련 상황에서 더 큰 불안감을 보여 주지만, 그러한 변경된 반응이 만성 약물 사용으로 인한 전이를 나타내는 지 또는 만성 스트레스 상태가 더 많은지를 조사해야하는지 여부를 더 조사해야합니다. 만성적 스트레스와 약물 사용이 적응 행동 반응과 관련된 집행 기능을 변경시키는 메커니즘에 대한 연구가 필요하다. 효과적인 행동 치료는 대처 반응 개선에 중점을 둡니다. 그러나 스트레스 노출과 만성적 스트레스는 스트레스 적응 및 대처 메커니즘을 감소 시키므로, 대처 강화에 중점을 둔 치료는 스트레스 관련 위험 요인이있는 사람들에게는 적합하지 않을 수 있습니다. 특히 스트레스와 관련하여 자기 통제를 목표로하는 새로운 개입의 개발이 필요합니다. 이러한 질문에 대한 체계적인 연구는 스트레스가 재발과 어떻게 관련되는지에 대한 이해를 높여 줄 것입니다. 또한, 이러한 연구는 약물 개발 분야에서 지속적인 약물 사용 및 중독자의 재발에 대한 스트레스의 영향을 목표로하는 행동 치료법 개발에서 재발을 줄이기 위해 새로운 치료 목표를 개발하는 데 중요 할 수 있습니다.

감사의
이 검토 준비는 National Institutes of Health, P50-DA165556, R01-AA13892, R01-DA18219 및 U01-RR24925의 지원으로 지원되었습니다.
각주
이해 상충
저자는 이해 상충을 선언하지 않습니다.

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