코티솔 분비 패턴 중독 및 중독 위험 (2006)

Int J Psychophysiol. 저자 원고; PMC 2008 2 월 27에서 사용 가능합니다.

윌리엄 알로 발로*

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추상

알코올이나 니코틴 중독은 뇌의 동기 부여 시스템 기능의 변화를 수반합니다. 시상 하부-뇌하수체-부 신피질 (HPA) 축의 변경된 기능은 중독과 중독에 대한 취약성을 수반하는 동기 변화의 본질에 대한 단서를 보유 할 수 있습니다. 알코올과 니코틴은 HPA 기능과 최소한 세 가지 형태의 상호 작용을 보여줍니다. 두 물질의 급성 섭취는 스트레스와 같은 코티솔 반응을 유발합니다. 지속적으로 사용하면 HPA를 조절하지 못할 수 있습니다. 마지막으로, 의존성 및 금연 후 재발 위험은 다양한 스트레스 요인에 대한 코티솔 반응성 부족과 관련이있을 수 있습니다. HPA는 일주 및 대사 신호에 의해 시상 하부에서 조절되지만, 급성 감정 상태에서는 그 조절이 변연계와 전두엽 피질의 신호로 대체됩니다. 이 하향식 조직은 HPA가 동기 부여 프로세스를 반영하는 입력에 응답하도록합니다. 따라서 HPA는 중독 및 중독 위험과 관련된인지 적, 정서적, 행동 적 경향이 다를 수있는 사람들의 심리 생리 학적 반응을 연구하는 데 유용한 시스템입니다. 알코올과 니코틴을 만성적으로 많이 섭취하면 이러한 전두엽-변연계 상호 작용이 변형 될 수 있으며 알코올 중독자와 흡연자에게서 나타나는 HPA 반응 차이를 설명 할 수 있습니다. 또한 알코올 및 약물 남용 부모의 자손 연구에서 볼 수 있듯이 HPA와의 전두엽-변연계 상호 작용의 기존 변경은 중독성 경향을 반영 할 수 있습니다. HPA 기능, 스트레스 반응 및 중독 사이의 관계에 대한 지속적인 연구를 통해 뇌의 동기 부여 시스템이 중독과 중독 위험을 어떻게 지원하는지에 대한 통찰력을 얻을 수 있습니다.

키워드 : 시상 하부-뇌하수체-부신 축, 중독, 니코틴, 알코올, 코티솔, 스트레스

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1. 소개

시상 하부는 코티솔의 분비를 조절합니다. 신체의 모든 세포의 기능을 조절하는 삶에 필요한 호르몬. 코티솔의 분비는 스트레스 시간 동안 변연계와 전두엽 피질의 입력에 매우 민감합니다. 변연계와 시상 하부 뇌하수체-부 신피질 축 (HPA) 사이의 동 기적으로 관련된 의사 소통은 적어도 세 가지 방법으로 알코올 사용 및 남용과 상호 작용합니다. 알코올 섭취는 급성 코티솔 반응을 유발합니다. 알코올 dys의 장기 남용은 코티솔의 기초 및 스트레스 반응 분비를 조절합니다. 알코올 및 약물 남용에 대한 유전 성향에는 스트레스에 대한 HPA 반응이 감소 될 수 있습니다. 이 백서는 니코틴 및 기타 중독과 관련하여 알코올 중독과 관련하여 HPA의 기초 및 스트레스 반응 제어를 검토합니다.

1.1. HPA의 일주일과 스트레스 관련 규정

코티솔 분비는 HPA의 활동을 반영합니다. 이 활동은 일주일 및 대사 입력뿐만 아니라 스트레스 반응 (De Kloet and Reul, 1987; Linkowski 등, 1993). 코르티솔의 기저 또는 일주 분비, Fig. 1, 수면주기의 전반기 동안 매일 최소값을 달성하기 위해 깨어있는 시간에 대해 아침에 최고조에 달하고 깨어있는 시간을 통해 점차 감소합니다.Czeisler et al., 1976). Cortisol의 아침 버스트는 시상 하부의 교차 상 핵에있는 시계 유전자의 작용으로 인해 뇌실 주위 핵 (PVN)에 대한 신경 신호가 시작됩니다 (Linkowski 등, 1993). 전문화 된 PVN 뉴런은 이러한 신호에 반응합니다. 그들의 축색 돌기는 시상 하부의 중앙부에서 종결되는데, 여기에서 CRF를 문맥 순환으로 방출하여 전 뇌하수체가 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH)을 전신 순환계로 분비하게합니다. ACTH는 부신 피질로 이동하여 부신 피질이 순환하여 코티솔의 합성 및 방출을 증가시킵니다. 이 일주일 패턴은 혈당 수준과 관련하여 발생하는 대사 입력에 의해 하루 종일 조절됩니다.Van Cauter et al., 1992). 마지막으로, 코티솔은 뇌하수체, 시상 하부 및 해마에 부정적인 피드백을가함으로써 자체 분비를 조절하는 데 도움이됩니다.Bradbury et al., 1994). 이러한 이유로, 우리는 HPA 규정의이 기본 패턴을 본질적으로 일주 및 대사로 언급합니다. 이 일 분비 패턴의 만성 장애는이 시스템에서 하나 이상의 수준에서 장애를 반영 할 수 있습니다.

Fig. 1

Fig. 1

인간의 24-h 혈장 코티솔 분비 곡선. 분비 피크는 각성 시점에 발생하며 수면주기의 전반기에는 더 나쁘다. 정오와 이른 저녁 식사와 관련하여 약간의 상승을 볼 수 있습니다.

Hans Selye의 연구 이후 HPA는 유기체의 건강에 도전하는 스트레스 요인에 매우 민감하다는 것을 알고 있습니다Selye, 1936). 스트레스 요인은 출혈과 같은 신체적 장애에서 비롯된 포식자와의 대립과 같은 외부 위협에서 비롯된 두 가지 주요 등급을 형성합니다. 전자는 입력이 신체에서 뇌로 상승하기 때문에 상향식 스트레스 요인으로 간주 될 수 있습니다. 반대로 외부 위협과 심리적 고통은 본질적으로 하향식으로 생각할 수 있습니다. 그들은 인식되고 해석되는 방식으로 인해 스트레스 축을 활성화시킵니다.나사로와 포크 만, 1984; 로 발로와 게린, 2003). 심리적 스트레스 요인은 세계에 대한 장기 계획 및 기대와 관련하여 해석하는 방식으로 인해 영향을받습니다 (나사로와 포크 만, 1984). 코티솔이 급성 심리적 고통에 상당히 반응한다는 것은 주목할 만하다. 그러한 경우에 HPA 활성화의 원천은 변연계와 전두엽 피질에서 시상 하부로의 연결을 포함해야 함을 시사한다.

심리적 스트레스에 대한 코티솔 반응에 대한 우리의 이해는 코티솔이 시상 하부 위의 광범위한 수용체 시스템을 가지고 있다는 발견에 의해 증가되었습니다. 이것들은 해마, 변연계 및 전두엽 피질에서 발견됩니다 (McEwen et al., 1968; Sanchez 등, 2000). 이러한 수용체의 분포는 고등 뇌 센터가 심리적 스트레스 반응 동안 역할을하고 HPA의 반응을 유발한다고 강력하게 주장합니다. 사실, 심리적 고통의 기간 동안, 코티솔의 일주 패턴은 변연계에서 발생하는 시상 하부에 대한 신호에 의해 무시됩니다. 신호는 편도선과 선조 말단의 층 핵에서 발생하며, 조건 및 무조건 자극에 의해 활성화되고 생존 가치를 갖는 정보를 전달하는 구조 (Amaral 등, 1992; 할렌, 1992; 르두, 1993). 편도선은 따라서 선천성 및 학습 자극에 대한 접근 및 회피 반응을 생성하는 신경 네트워크의 중심에 서 있습니다 (롤 및 스트링거, 2001). 편도선과 층핵의 출력은 핵 축적과 같은 주변 구조와 상호 작용하여 전전두엽 피질과 광범위하게 통신합니다.Carboni 등, 2000; Figueiredo et al., 2003; 허만 (Herman) 등, 2003). 베드 핵은 또한 심리적 스트레스에 대한 HPA 응답을 생성하는 PVN에 주요 입력을 제공합니다. 따라서 이러한 정면-변연 과정은 심리적 사건이 코티솔 반응을 일으킬 수있는 신경 생리 학적 메커니즘을 형성한다.로 발로와 토마스, 2000). 이러한 영향은 뇌 피질과 변연계를 활성화시키기 위해 뇌간 (brastem)의 로커스 케 룰루 스 (locus ceruleus)로부터 상승하는 노르 에피네프린 입력에 의해 심리적 스트레스 기간 동안 증가된다 (해리스와 애스턴 - 존스, 1994; Pacak 등, 1995). 스트레스 반응은 대뇌 피질과 변연계에서 발견되는 광범위한 CRF 분비 뉴런 시스템에 의해 중추 신경계에 통합됩니다 (Petrusz와 Merchenthaler, 1992). 심리적 스트레스 반응의 정면-변연계 기원으로 인해, 스트레스에 대한 급성 코티솔 반응의 변화는 변연계 시스템 반응성과 행동에 대한 심리적 통제에서 개인 간의 차이를 나타낼 수있다.

전술 한 바에 따르면 HPA는 음식 찾기, 영양소 섭취, 대사 조절 및 건강에 대한 위협과 같은 가장 근본적인 동기 부여 과정에 반응합니다. 알코올, 니코틴 및 기타 약물에 대한 중독에는 반드시 이러한 관계의 재 작업이 필요합니다. 따라서 우리는 물질 사용 장애에서 변경된 HPA 기능이 근본적인 뇌 기전을 이해하는 데 가장 중요한 것으로 볼 수 있습니다.

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2. 중독의 특징

알코올 중독은 사회적으로 승인 된 약물의 사용에 대한 행동 통제의 점진적인 상실을 반영하는 사회적으로 정의 된 구성입니다 (American_Psychiatric_Association, 1994). 알코올 및 불법 약물의 사용 및 그 이하의 니코틴 중독에는 다음이 포함될 수 있습니다. (1) 허용 된 기준을 넘어서는 사용 또는 허가되지 않은 사용; 일상적인 활동을 버리는 (2) (3) 가정 생활의 중단, 고용 및 법적 어려움; (4) 반복 시도에도 불구하고 활동을 축소 또는 중지 할 수 없음 및 (5) 사용 중단시 금단 증상. 공통의 취약점이 다양한 중독의 기초가 될 가능성은 높은 비율의 합병증 남용에 의해 뒷받침됩니다 (화상과 티손, 2002; Tapert 등, 2002). 여러 번의 중독이 자주 발생한다는 것은 일반적인 취약점이 어떤 중독의 기초가 될 수 있음을 시사합니다.

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3. 중독과 뇌의 동기 부여 시스템

중독의 공통점에 대한 새로운 시각은 중독이 뇌의 동기 시스템에서 유전 적 및 후천적 변형을 포함한다는 연구를 통해 촉진됩니다. 일련의 영향력있는 논문에서 George Koob과 동료들은 알코올과 다른 약물을 스스로 투여하기 쉬운 쥐 균주에서 보상 메커니즘이 손상되었음을 보여주었습니다. 이 조절 불량은 남용 약물에 장기간 저수준 노출되면 악화됩니다.Ahmed와 Koob, 1998; Koob, 2003; Koob과 Bloom, 1988; Koob 등, 1994). Koob의 말에 따르면, 뇌의 정서적 및 동기 부여 장치는 약물 남용에 의존하게 된 사람들에게서 "납치"되었습니다.Koob and Le Moal, 1997).

다른 연구에 따르면 약물 노출 및 중독과 관련하여 HPA 스트레스 반응이 광범위하게 변경되었습니다 (Valdez et al., 2003). 이러한 변경에는 CNS 기능의 도파민 및 오피 오딕 조절의 변화가 포함됩니다 (오스왈드와 완드, 2004). 여러 연구 결과에서 이러한 점을 설명합니다. 무엇보다도, 약물 남용의 급성 투여는 종종 HPA 반응을 일으켜 코티솔 분비를 증가시킵니다 (Broadbear et al., 2004; Mendelson 등, 1971). 쥐에서 불안과 같은 행동을 유발할 수있는 상호 능력에 의해 색인 된 바와 같이, 행동 스트레스와 약물 철회는 효과에있어 상호 교환이 가능하다.Breese et al., 2004). 또한, 빠른 약물 철수는 전신 뇌 반응에서 CRF의 방출을 유발하여 전신 스트레스 반응을 촉진시킵니다.Rodriguez de Fonseca et al., 1997). 스트레스 자체가 인간 학대자의 코카인 갈망을 증가시킵니다.Sinha 등, 2000), 동물 모델에서 약물 자체 투여를 증가시킵니다 (광장과 르 모알, 1998). CNS 글루코 코르티코이드 수용체의 생성을 감소 시키면 코카인자가 투여가 감소하기 때문에,자가 투여는 중추 신경계 (CNS)에 대한 코티솔 피드백에 의해 생성 된 신경 신호에 의존하는 것으로 보인다 (Deroche-Gamonet et al., 2003). 급성 코티솔 투여는 코카인 의존성 인간에서 갈망을 유발합니다 (Elman et al., 2003), 강화 된 약물 섭취에서 HPA에 대한 적극적인 역할을 다시 제안한다. 현재 자기 관리 및 약물 갈망이 (1) 스트레스 반응 생성과 관련된 CRF 활성화 또는 (2)에 영향을 미치는 CNS에 대한 코티솔 부정적인 피드백에 더 의존하는 경우 반영 여부는 확실하지 않습니다. 스트레스 반응의 지속 시간과 강도 조절, 또는이 피드백의 특성이 글루코 코르티코이드 수용체 변이로 인해 변경된 경우 (3).

스트레스와 약물 자체 투여 사이의 상호 작용은 약물을 찾고 섭취하는 동안 반응하는 것과 동일한 도파민 경로에 달려 있습니다. 여러 가지 악용 된 약물의 스트레스와 급성 투여는 뇌간의 복부 부위에서 발생하는 도파민 뉴런의 흥분성을 증가시킵니다 (Saal et al., 2003). 글루코 코르티코이드 수용체 봉쇄는 도파민 뉴런 흥분성의 스트레스-강화를 방지하지만,이 흥분성에 대한 약물-유도 효과를 방지하지는 못한다. 이것은 스트레스와 약물 남용이 다른 방식으로 그들의 효과를 일으킬 수 있지만 둘 다 자기 관리의 일반적인 경로로서 뇌 도파민 시스템에 작용한다는 것을 시사합니다.Saal et al., 2003).

위의 증거는 정서적 자극에 대한 변연계 반응과 스트레스에 대한 HPA 반응이 약물 섭취, 중독 취약성 및 인간의 재발 가능성과 관련하여 관심의 대상이라는 것을 나타냅니다. 이 뇌 기반 모델과 일치하여 가족에서 중독 경향이 나타나는 경향이 있습니다.이 증가 된 위험을 부여하는 유전자가 중독의 결과로 변경된 동일한 뇌 시스템에 영향을 미친다는 것을 제안합니다.Cloninger, 1987; Cloninger 등 1981). 아래에 논의 된 연구는 알코올 중독의 가족력이있는 사람이 사건 평가에 필요한 전두 변성 과정과 약물자가 투여를 지원하는 도파민 작용에 영향을 미치는 중심 오피오이드 기능을 변경했을 가능성을 나타냅니다.

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4. 중독 위험이 높은 사람의 코티솔 조절

현재 및 과거의 중독과 관련하여 HPA 축 반응의 변화와 긍정적 인 가족력으로 인한 중독 위험을 암시하는 몇 가지 증거가 있습니다. HPA 기능과 알코올, 니코틴 및 불법 약물 사용 간의 상호 작용에 대한 증거는 그러한 모든 물질이 약리학 적 활성화로 인해 급성 HPA 반응을 유발한다는 사실로 시작됩니다 (리비에, 1996). 상호 작용의 두 번째 요점은 HPA가 이러한 물질을 지속적으로 높은 수준으로 사용함으로써 조절이 어려울 수 있다는 것입니다.아디 노프 및 라 이셔 꽃, 1991). 가족력으로 인해 이전 학대자 또는 학대를 당할 위험이있는 사람에 대한 HPA의 변경된 반응성은 근본적인 심리학 적 특성에서 비롯 될 수 있으므로 현재 학대가 없을 때 나타날 수 있습니다 (Adinoff 등, 2005b; King et al., 2002).

이 선은 급성 알코올 투여가 쥐의 HPA 기능을 증가 시킨다는 사실로 시작됩니다.Rivier et al., 1984)과 인간 (Mendelson 등, 1971, 1966). 알코올, 니코틴 및 기타 약물에 의존하는 사람은 섭취량이 많은 기간 동안 HPA가 만성적으로 활성화 될 수 있습니다 (스텝 앤 어셔, 2006; 지팡이와 Dobs, 1991) 및 철수 동안, 며칠에서 몇 주 후에 정상적인 일주일 분비 패턴이 손실 됨 (아디 노프 및 라 이셔 꽃, 1991). 금욕이 유지되면 일반적인 일과 패턴이 다시 확립됩니다. 알코올 중독자는 약 1-4 주간의 금욕에서 상대적으로 정상적인 일주일 코티솔 분비 패턴을 회복합니다 (Adinoff et al., 2005a,b; Iranmanesh 등, 1989). 그러나 일과 패턴이 회복 된 후에도 HPA 규정이 완전히 정상적이지 않을 수 있습니다. Adinoff는 금욕 알코올 중독자가 CRF에 의한 HPA 자극에 대한 코티솔 반응이 부족하다고보고했습니다.Adinoff et al., 2005a,b).

이 발견과 일치하게, 금욕 알코올 중독자는 철수 후 최소 4 주 동안 신체적 및 심리적 스트레스 요인에 대한 무딘 코티솔 반응을 보입니다 (Bernardy et al., 1996; Errico et al., 1993; Lovallo et al., 2000; Margraf et al., 1967). 이러한 연구에서, 대조군과 환자는 스트레스 요인 노출에 대한 반응으로 동일한 양의 심리적 고통을보고했으며, 따라서 둔기 반응의 원인으로 차별 해석이나 기분 반응을 배제했습니다. 이 유형의 다른 연구는 또한 3,4- 메틸렌 디 옥시 메탐페타민 ( 'ecstasy')의 절제된 사용자에서 코티솔 반응이 대중의 말하기 스트레스로 감소한다는 데 동의합니다.게라 (Gerra) 등의 2003b) 및 절제 헤로인 중독자의 사진으로 유발 된 부정적인 감정 (Gerra et al., 2003a). 절제된 헤로인 중독자들도 적대감을 유발하는 게임에서 코티솔 반응을 감소 시켰습니다 (Gerra et al., 2004). 금욕 알코올 중독자, 헤로인 중독자 및 엑스터시 사용자는 모두 행동 스트레스 및 관련 영향 유도에 지속적으로 저 응답 성을 보이는 것으로 보입니다. 이러한 발견은 전체적으로 남용 가능성이 높은 사람의 시상 하부로의 일반적인 변연계 입력이 지속적으로 중단되었음을 나타냅니다. 이 환자들은 알코올 또는 약물 섭취의 오랜 병력이 있었기 때문에 코티솔 반응 결핍이 음주 또는 약물 중독의 결과인지, HPA 반응이 시간이 지남에 따라 회복되는지, 또는 반응 결핍이 기존의 변연계 변경을 가리키는 지 여부는 불분명합니다. HPA에 대한 통제.

금욕 알코올 중독에 대한 최근의 연구는 대안 적 관점을 제공합니다.Munro et al., 2005). 비슷한 ACTH와 코티솔 반응이 평균 3.5 년 동안 최대 17 년 동안 건강에 해로운 대조군과 알코올 중독에서 나타났습니다. 완화에 대한 이러한 알코올 중독자들은 대부분의 알코올 중독 연구와 다른 특징 인 우울증 증상이보고 된 대조군과 다르지 않았다는 점에 주목할 만하다. 알코올 중독자가 장기간 금욕으로 정상 수준의 HPA 반응을 회복했는지, 그들이 계속 정상 상태인지, 또는 심리적 동 반성 부족이 저 반응성 HPA 축과 관련된 이차적 특성에 의해 덜 영향을 받았다는 것을 나타내는지는 즉시 명확하지 않습니다. . 그러나 null 결과는 알코올 인구 내에서 가능한 이질성 원인에 대한 유용한 질문을 제기합니다. 스트레스 및 오피오이드 챌린지에 대한 HPA 반응의 변화는 참신 추구와 같은 동반 우울증 또는 외부화 경향과 관련이있을 수 있습니다.Oswald et al., 2004) 및 낮은 사교성 (Sorocco et al., 2006). 이것은 중독과 관련하여 HPA hyporeactivity의 원인에 대한 향후 연구를위한 유용한 방법을 제안합니다.

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5. 무딘 코티솔 반응성 및 중독 심각도

약물 사용 장애에서 둔화 된 HPA 반응성을 보여주는 연구는 반응성 차이가 중독의 결과인지 또는 해당 개인의 특성인지에 대한 의문을 제기합니다. 제한적이지만 암시적인 증거는 저 반응성 HPA가 기본 중독 과정의 심각성을 나타냅니다. 치료 중 알코올 중독자는 대중 연설 스트레스에 대한 코티솔 반응이 더 작을 때 더 빨리 재발하는 경향이 있습니다.Junghanns et al., 2003) 또는 큐 노출 절차에서 알코올 큐에 대한 응답 (Junghanns et al., 2005). 이 문제에보고 된 금욕적인 흡연자에 대한 연구에 따르면 작은 스트레스 코티솔 반응이 더 큰 재발 가능성을 나타냅니다.알 압시, 2006). 재발은 또한 흡연 후 중단 후 코티솔 감소의 크기와 관련이 있으며, 이는 재발 가능성이 큰 사람에서 토닉 코티솔 수치가 상대적으로 낮음을 나타냅니다.스텝 앤 어셔, 2006).

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6. 오피오이드 봉쇄, 코티솔 반응 및 알코올 중독의 가족력

오피오이드 차단제 인 날록손 및 날트렉손을 사용한 연구는 알코올 중독에서 관찰 된 둔화 된 HPA 반응성의 본질에 대한 통찰력을 제공하며, 이러한 결손이 과음을 시작한다는 아이디어를 뒷받침합니다. Wand와 동료들은 알코올 중독의 가족력 (FH +)과 (FH-)가없는 (FH +)와 (FH-)가없는 비유 용 청년에게 정맥 내 날록손을 투여했으며 FH +와 비교하여 다음 120 분 동안 FH +가 크고 빠른 코티솔 반응을 보였다는완드 외 1998). 다른 테스트에서는 이러한 결과의 원천으로 주변기기 응답 차이를 배제했습니다 (오스왈드와 완드, 2004). King은 또한 경구 용 날트렉손이 FH +보다 FH +에서 더 크고 연장 된 코티솔 반응을 유발한다고보고했습니다.King et al., 2002). 그녀의 FH + 피험자들은 활력 감이 크게 감소한 것으로보고 오피오이드 봉쇄의 중추 신경계 영향을 다시 지적했다. 이 결과는 개인 음주가없는 FH +에서 HPA의 중앙 규정이 변경되었음을 보여줍니다.

위의 연구는 알코올 중독자에서 약화 된 HPA 반응이 과음 이전의 차이를 반영 할 수 있음을 시사합니다. Fig. 2 오피오이드 생성 뉴런이 시상 하부, 전두엽 피질 및 뇌간에서 어떻게 작용하여 알코올 중독에 대한 유전 적 위험과 관련하여 HPA 반응에 영향을 미칠 수 있는지를 제안하는 Wand가 개발 한 모델에서 채택되었습니다. (1) 시상 하부의 아치형 핵에서 나온 오피오이드 뉴런은 일반적으로 PVN의 CRF 뉴런을 억제하여 뇌하수체로의 CRF 전달을 억제하여 ACTH 및 코티솔 방출을 감소시키고 스트레스 반응을 감소시킬 수 있습니다. 따라서 오피오이드 차단은이 강장제 억제에서 PVN을 방출하여 코티솔 생산을 증가시킵니다. (2) 뇌간의 오피오이드 뉴런은 일반적으로 소뇌의 NE 생성 세포를 억제합니다. 오피오이드 봉쇄는이 억제 영향으로부터 소뇌를 방출하여 NE 방출이 PVN의 CRF 뉴런을 활성화시켜 다시 코티솔 생산을 증가시킬 수있게합니다. (3) 오피오이드 차단의 XNUMX 차 효과는 전두엽 피질에서 발생합니다. 오피오이드 뉴런은 일반적으로 축핵에서 DA 방출을 활성화합니다. 오피오이드 봉쇄는이 DA 방출을 줄여 잠재적으로 기분을 바꾸고 보상 정보를 처리합니다. Wand의 모델에 따르면 오피오이드 차단은 HPA 반응성을 향상시키고 보상의 효과를 줄이며 기분에 부정적인 영향을 미칩니다.King et al., 2002).

Fig. 2

Fig. 2

오피오이드 봉쇄가 코티솔 분비에 미치는 영향. 오피오이드 봉쇄는 코티솔 분비를 증가시키고 기분을 변화시키기 위해 뇌에서 작용합니다. 시상 하부 아치형 핵에서 오피오이드 뉴런은 일반적으로 PVN의 뉴런에 의한 CRF 출력을 억제하여 ...

완드 (Wand)는 오피오이드 봉쇄가 CNS 뉴런에서 고친 화성 오피오이드 수용체의 생산을 코딩하는 μ- 오피오이드 수용체 유전자의 변형으로 인해 FH +에서 더 큰 코티솔 효과를 유발할 수 있다고 제안한다.오스왈드와 완드, 2004). 이 가설의 시험에서, 고친 화성 대립 유전자의 하나 또는 두 개의 카피를 갖는 수컷은 저친 화성 대립 유전자를 갖는 대상보다 오피오이드 차단에 대해 2 배 더 큰 코티솔 반응을 가졌다. 이것은 FH +에서 보이는 오피오이드 봉쇄에 대한 더 큰 반응을위한 그럴듯한 메커니즘을 제공하며, 알코올 중독을 회복하는 데 보이는 둔화 된 스트레스 반응과 일치합니다. 이 모델 아편 차단 연구 결과에 대 한 기계적인 프레임 워크를 제공하지만 FH + 사람에 높은 선호도 대립 유전자의 차동 보급은 아직 설정되지 않았습니다. 오피오이드 모델은 인간과 동물에서 테스트 할 수 있기 때문에 매력적이며 인간 HPA 반응, 도파민 메커니즘 및 중독에 대한 유전 적 감수성 변화에 대한 통찰력을 제공합니다.

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7. 중독 위험이있는 사람의 HPA 스트레스 반응성 변경

알코올 아버지가있는 청년들이 오피오이드 봉쇄에 대한 HPA 반응을 과장했다는 사실은 그들이 비 약리학 적 자극에 차별적으로 반응하는지에 대한 의문을 제기합니다. 여러 연구에 따르면 부모가 알코올 중독 병력이있는 청소년과 청소년에게는 심리적 스트레스 반응이 둔화되는 것으로 나타났습니다. Moss, Vanyukov 및 동료들은 아버지가 알코올 중독자이거나 마약에 중독 된 10 ~ 12 세 소년의 스트레스에 대한 코티솔 반응을 테스트했습니다 (모스 외, 1995, 1999). 이 연구에서 피험자들은 두피 전극의 적용과 복잡한 장비에 대한 부착을 요구하는 사건 관련 잠재적 연구를 받기 위해 병원에 들어갔다. 따라서 저자들은 이것을 약간의 불안을 유발하는 스트레스 요인으로 보았습니다. 그들은 시술 전후에 수집 된 타액에서 코티솔을 채취했습니다. 저자들은 수술 전 코티솔의 상승을 불안에 근거한 예측 스트레스 반응으로 해석했다. 시술 후 코티솔의 감소는 스트레스 반응의 크기를 나타내는 데 사용되는 비 응력 기준선으로의 복귀로 취해졌습니다. FH + 소년은 절차 전에 코티솔의 수준이 낮았고 FH- 그룹에 비해 나중에 코티솔의 약화 된 감소를 보였다. 소년들과의 후속 작업은 약화 된 코티솔 반응이 소년들이 FH 범주에 관계없이 15에서 16 세일 때 담배와 마리화나에 대한 더 큰 실험과 관련이 있음을 보여주었습니다.모스 외, 1999).

이 증거는 물질 남용의 가족력이 환경으로부터의 잠재적 위협에 대한 변경된 CNS 반응에 영향을 미치는 요인으로서 결과적으로 코티솔 반응의 감소를 의미한다. 이 저자들은 또한 스트레스 hyporeactivity의 추가 예측 자로서 아버지와 아들의 반 사회적 행동을 의미합니다. 행동 장애 증상이 더 많은 소년과 아버지가 반사회적 성격 장애 증상이 더 많은 소년은 그에 따라 코티솔 수준과 반응성이 감소했습니다 (Vanyukov 등, 1993), 그리고 미래의 물질 사용 장애 위험이 더 높았습니다 (Dawes et al., 1999). 이 연구는 잠재적 인 위협에 대한 대응 부족을 나타내며, 반 사회적 경향이 기여하는 특성으로 존재 함을 암시합니다. 반사회적 경향은 일반적으로 연상적인 사건에 대한 감정적 반응의 감소를 나타내며, 약물 사용 장애를 자주 동반하며 알려진 유전 적 근거를 가지고 있습니다 (Langbehn et al., 2003).

최근의 연구는 오피오이드 봉쇄에 대한 HPA의 책임과 대중 연설의 심리적 고통에 대한 반응을 직접 비교했습니다 (Oswald et al., 2004). 두 가지 발견이 두드러졌다. 첫째, 사람들은 두 도전에 대해 어느 정도 반응이 좋았으며, rACTH 응답의 = .57는 다른 도전에도 불구하고 강한 개인차 경향을 나타냅니다. 둘째, 참신 추구의 특성은 피험자 간의 이러한 안정적인 차이를 예측했습니다. 참신 추구는 일부 연구에서 물질 남용 위험과 관련된 해고 차원의 일부입니다 (Cloninger, 1987). 그러나,이 경우에, 참신 추구에서 더 높은 사람들은이 특성이 낮은 사람들보다 더 많거나 덜 반응 적이었다. 또한 위험 그룹은 코티솔 반응에서 차이가 없었습니다. 이것은 그러한 연구에서 가능할 때 ACTH와 코티솔이 모두 샘플링되어야하고 외부화 경향이 생물학적 및 심리적 도전에 대한 변화된 반응을 예측할 수 있음을 나타냅니다. 이 발견은 장애에 대한 가족 위험이있는 사람들에게 추가로 테스트되어야합니다.

이 특별한 문제에보고 된 연구에서, 우리는 알코올 부모의 젊은 성인 자손을 조사하여 실험실에서 심리적 스트레스에 노출 시켰습니다.Sorocco et al., 2006). 이 피험자들은 Moss와 동료들이 실험 한 피험자들보다 나이가 많았으며, 스트레스가 많은 날과 쉬는 날 모두에서 잘 정의 된 기초 코티솔 분비 패턴을 얻기 위해 테스트되었습니다. 대상은 캘리포니아 성격 목록의 사회성 척도를 사용하여 반사회적 경향으로 분류되었습니다 (거프, 1994; Kosson et al., 1994). FH + 였고 사교성이 낮은 하위 군은 스트레스 코티솔 반응이 상당히 약화되었다. 결과는 청소년의 연구와 광범위하게 일치합니다. 두 가지 점을 언급 할 가치가 있습니다. (1) 두 연구에서 코티솔 반응성의 감소의 대부분은 FH + 그룹의 반사회적 특성과 관련이있는 것으로 보입니다. (2) 후속 연구에 따르면 코티솔 자체가 니코틴 및 마리화나 사용의 가장 강력한 예측 인자 인 것으로 나타났습니다.모스 외, 1999).

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8. 개요

타액으로 측정 된 코티솔은 실험실 내외부에서 많은 행동 상태와 관련하여 비 침습적으로 샘플링 될 수 있기 때문에 인간 연구에 이상적입니다 (Kirschbaum and Hellhammer, 1989). HPA는 가족 위험 또는 기존 중독과 관련하여 검사 할 중요한 시스템입니다. 완드 (Wand)는“HPA 축 호르몬의 방출을 연구하는 것은 CNS 기능에 대한 창을 제공하며 알코올 중독과 알코올 중독 가족력의 기능으로서 신경 전달 물질 시스템의 차이점을 발견 할 수있다”고 말했다.오스왈드와 완드, 2004).

알코올 중독 및 기타 형태의 약물 남용에 대한 위험은 중독성 장애에 대한 유전 적 위험이 있다고 추정되는 사람에서 더 큰 것으로 보입니다. 유전되는 위험은 동기 부여와 관련된 상황에 대한 정서적 반응을 형성하는 뇌 시스템의 변화와 관련이있을 수 있습니다. 특히, 정상적인 위협 단서에 대한 코티솔 반응이 감소한 사람은 향후 약물과 알코올에 대한 위험한 실험을 할 위험이 가장 높은 사람 일 수 있습니다. 무딘 스트레스 코티솔 반응이 반사회적 특성을 가진 사람에게서 발생할 가능성이 더 높은 것으로 보인다는 사실은 뇌 동기 부여 시스템이 유전 위험에 대한 핵심 연결 고리임을 더욱 의미합니다. 코티솔 생산은 반응의 척도이자 관련 뇌 시스템에 대한 강력한 피드백 소스입니다. 이 피드백 자체는 전두엽 피질과 변연계의 장기적인 반응을 수정할 수 있습니다. 중독에서 코티솔의 피드 포워드 및 피드백 역할의 상대적 기여는 아직 결정되지 않았습니다.

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감사의

미국 공중 보건국, 국립 보건원, 알코올 남용 및 알코올 중독 연구소, 미국 메릴랜드 베데스다의 국립 연구 자원 센터의 미국 재향 군인 부 및 보조금 번호 AA12207 및 M01 RR14467 지원.

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