건강한 남성 지원자 (2016)의 정신 자극제와 도파민 간의 도파민 교차 민감성

페이지 맨 위로 

개요

스트레스는 중독과 정신병을 포함한 만성 재발 신경 정신병 적 장애의 발생과 악화에 중요한 요인입니다. 잠재적으로 관련된 프로세스 중 하나는 '감작'입니다. 그건, 스트레스 요인 및 / 또는 정신 자극제에 반복적으로 노출되면 일부 효과가 점차 커질 수 있습니다.^{1, 2, 3} 감수성이있는 개인에서 이러한 강화 된 반응은 질병의 발병 및 재발에 영향을주기 위해 제안되었습니다. ^{4, 5, 6, 7}

동물에서 정신 자극제에 대한 '감작'은 스트레스에 따른 교차 감작의 대상이됩니다.^{8, 9} 예를 들어, 설치류에서 정신 자극제에 반복적으로 노출되면 스트레스 요인이 운동 활동, 약물자가 투여 및 도파민 (DA) 방출을 침전시키는 능력이 증가합니다.^{10, 11} 반대로, 실험 스트레스에 노출되면 정신 자극제에 대한 행동 및 DA 반응이 증가 할 수 있습니다.^{3, 12, 13, 14} 스트레스와 정신 자극제 사이의 교차 감작을 매개하는 신경 생물학적 기질이 완전히 이해되지는 않았지만, 시상 하부-뇌하수체-부신 축과 DA 돌출부, 특히 중뇌에서 발생하는 것과의 상호 작용을 포함한다는 증거가있다.¹⁵ 많은 연구에 따르면 스트레스와 d- 암페타민 모두 시상 하부-뇌하수체-부신 축을 활성화시켜 코티솔 수치가 증가하는 것으로 나타났습니다.¹⁶ 글루코 코르티코이드는 또한 티로신 하이드 록 실라 제, 모노 아민 옥시 다제 -A 및 DA 재 흡수에 영향을 미치는 것을 포함하여 여러 메커니즘을 통해 DA 방출을 촉진 할 수있다.¹⁶ 생각하면 스트레스 노출에 대한 DA 반응이 더 커질 수 있습니다. 실제로, 수술 또는 약리학 적 봉쇄 (메티 라폰)를 통한 내인성 글루코 코르티코이드의 주요 공급원의 제거는 약물-유도 DA 감작의 발생을 감소시킨다.¹⁷

우리는 이전에 마지막 자극제 용량 다음에 1 주 이상 시험했을 때 d- 암페타민 (2 주 내에 3 회 용량)의 서브 만성 요법을받은 건강한 인간에서 자극제 재 노출에 대한 DA 방출의 지속적인 증가를보고 한 바있다. 신경 화학적 증감의 증거로서.¹⁸ 본 연구는이 초기 관찰에 후속한다¹⁸ 동일한 d- 암페타민 요법이 마지막 자극제 투여 후 2 주에 투여 된 심리 사회적 스트레스 요인에 대한 DA 반응이 더 크다는 가설을 테스트하기 위해; 즉, 과민증의 증거입니다.

페이지 맨 위로 

재료 및 방법

참가자

대학 네트워크 및 지역 신문의 온라인 광고를 통해 건강한 남성을 모집했습니다. 초기 적격성을 평가하기 위해 전화 인터뷰 후 참가자들은 (1) 반 정형 정신과 인터뷰 (DSM-IV에 대한 구조적 임상 인터뷰 : 환자 판, SCID-NP),¹⁹ (2) 실험실 테스트 및 심전도를 포함한 완전한 신체 검사 및 (3) 역량 및 통제 설문지를 포함하여 자존감 및 특성 불안 측정,²⁰ 로젠버그 자존심 척도²¹ State-Trait Anxiety Inventory.²² 주요 배제 기준은 다음을 포함 하였다 : (1) 주요 의학적 / 신경병 또는 뇌 기능에 영향을 줄 수있는 약물의 사용 또는 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 결과; (2) Axis I 장애의 개인 또는 가족 병력; (3) 규칙적인 과거 또는 현재 약물 사용 (즉, 과거 12 개월 동안 자극제 또는 환각제 / 진정제에 노출); (4) 총 4 회의 노출을 초과하는 각성제, 진정제 또는 환각제의 평생 사용; (5) 잦은 담배 사용 (하루 5 담배); (6) 대마초의 빈번한 사용 (일주일에 두 번 이상 사용); (7) 연구 일에 불법 약물 남용에 대한 소변 독성 검사에서 양성 테스트 (Triage-TM); (8) 다른 PET / 자기 공명 영상 (MRI) 제외 기준을 충족 추가 정보). 이 연구는 Montreal Neurological Institute Research Ethics Board의 승인을 받았습니다. 모든 참가자는 서면 동의서를 제공했습니다.

디자인 개요

적격 참가자에게 d- 암페타민 (0.3 mg kg)^{- 1}최초 연구에서와 유사한 절차와 평가에 따라 동일한 환경 (PET 갠트리)에서 48 h마다 3 일씩 3 일씩 위약을 경구 투여합니다.¹⁸ 모든 참가자는 3 개의 60- 분 PET [¹¹C] raclopride 스캔 (~ 7 mCi) 세션은 몬트리올 이미징 스트레스 태스크 (MIST)에 노출되었습니다. 그림 1). 하나의 PET [¹¹C] raclopride 스캔은 제어 작업 (MIST 제어)으로 수행되었지만 다른 두 PET는 [¹¹C] 라 클로 프라이드 스캔을 MIST 스트레스 과제로 획득하여 마지막 약물 (d- 암페타민 또는 위약) 용량 (MIST 1) 전 (MIST 14) 및 2 일 전에 스트레스에 대한 DA 반응을 평가 하였다. 모든 참가자는 PET 등록을 위해 해부학적인 고해상도 T1 가중 MRI 스캔을 받았습니다. MIST에 대한 습관화의 영향을 최소화하기 위해, 스트레스 반응의 습관화는 동일한 스트레스 과제에 대한 첫 번째 노출과 두 번째 노출 사이에서 가장 강한 경향이 있기 때문에 참가자는 첫 번째 PET 세션 전에 한 번 MIST 작업 (사전 MIST)을 수행했습니다.^{23, 24} 참가자는 매 세션 전에 최소 4 시간 동안 카페인과 담배를 금식하고 금식하도록 요청했습니다. 7 개 세션 모두 ~ 21 일 동안 진행되었습니다. 그림 1 (참조 추가 정보). 그들은 전체 연구 기간 동안 약물을 사용하지 않도록 지시 받았다. 이것은 각 세션이 시작될 때 음성 소변 약물 검사로 확인되었습니다.

 

실험 스트레스 작업

MIST는 Trier Mental Challenge 과제를 기반으로 검증 된 스트레스 과제입니다.²⁵ 이미징 환경에서 사용하기에 적합합니다.²⁶ 우리는 각각 4 개의 12- 분 세그먼트가있는 3 개의 3- 분 블록을 사용했습니다. 작업하는 동안 컴퓨터 화면을 통해 산술 작업이 스캐너에 표시됩니다. 참가자들은 컴퓨터 마우스를 사용하여 답변했습니다. 각 계산의 작업 난이도와 시간 제약은 참가자의 성능에 따라 컴퓨터 알고리즘에 의해 실시간으로 자동 조정되어 각 개인의 능력을 약간 초과합니다. 각 평가 후 컴퓨터 화면에 참가자의 성능에 대한 피드백이 표시됩니다 (올 바르고, 부정확하며 시간 초과). 각 부문에 따라 부정적인 피드백은 두 가지 보완적인 방식으로 제공된다 : 프로그램과 동맹국. 참가자들은 자신의 성과가 기대 이하라고 믿게되었고 요구 사항을 충족시키기 위해 성과를 향상시켜야했습니다.

이 과제는 스트레스에 대한 행동 및 호르몬 반응을 유발하는 것으로 나타 났으며, 복부 부분을 포함하여 건강한 자원 봉사자들의 선조 적 DA 방출과 관련이 있습니다.^{26, 27} 감각 운동 제어 조건 (MIST 제어) 동안, 참가자들은 시간 제한, 가시적 진행의 징후, 소리 또는 음의 피드백없이 전술 한 바와 같이 36 min 동안 간단한 산술을 수행했다. 참가자들은 마지막 PET 스트레스 세션이 끝날 무렵에 브리핑을 받았으며, 과제는 정신적 능력을 벗어난 것으로 맞춤화되었으며 산술 능력을 측정하기위한 것이 아니라고 들었습니다.

기분 상태의 프로파일로 주관적 행동 변화를 평가²⁸ State-Trait Anxiety Inventory,²² 각각의 MIST 노출 종료 직전 및 직후; 스캐너 외부에있을 때 테스트 세션이 끝날 때뿐만 아니라 데이터가 표시되지 않습니다. 코티솔 및 심박수 측정을위한 혈액 샘플 (MP100-Biopac Systems)은 각 세션에 걸쳐 기준선 및 매 12 분마다 수집되었습니다 (그림 1).

복셀 방식의 파라 메트릭 맵 t-통계

프레임 간 모션 아티팩트에 대해 PET 이미지가 수정되었습니다.²⁹ 각 개인의 MRI에 공동 등록되었습니다. MRI 및 PET 이미지는 Montreal Neurological Institute-305 템플릿을 사용하여 정위 공간으로 선형 변환되었습니다.³⁰ [¹¹C] Raclopride 대체 불가능 결합 전위 (BP_ND=f_NDB_이익/K_D)을 참조 영역으로 정점을 제외한 소뇌 피질과 함께 단순화 된 참조 조직 방법을 사용하여 각 복셀에서 추정되었다.^{31, 32} 복셀 현명한 t-BP를 비교하는지도_ND 잔여 쌍을 사용하여 MIST 1에 상대적인 MIST 2 동안 생성됨 t-임계 값 테스트 t= 3.76에 해당 P랜덤 필드 이론에 기반한 전체 선조체 검색 량에 대해 = 0.05.³³ 이 접근법의 목표는 혈압 변화를 감지하는 것입니다._ND 복셀 수준에서 선험적인 해부학 적 가설, 따라서 관심 볼륨 (VOI) 배치의 일부 제한을 우회합니다.²⁷ 를 참조하십시오 추가 정보 striatal search volume과 voxel-wise 통계 임계 값을 어떻게 정의했는지에 대한 자세한 설명

VOI 분석

limbic ventral striatum, ssociative striatum (commissural dorsal putamen, pre-commissural dorsal caudate, post-commissural caudate), 감각 운동성 stratum (commissional putamen)을 포함하여 각 개인의 MRI에 대해 3 개의 VOI가 양자 적으로 선정되었다. 총 해부학 적 뇌 구조로의 VOI 묘사는 각 개인의 해부학 적 MRI에 자동 분할 절차를 적용함으로써 먼저 얻어졌다.³⁴ 그런 다음 각 참가자의 VOI 세트를 수동으로 수정했습니다.¹⁸ PET 동적 데이터에서 VOI 템플릿을 정렬하고 지역 시간 활동 곡선을 추출하기 위해 각 개인의 동적 방사능 PET 데이터를 시간 차원에 따라 평균화하고 MRI에 공동 등록했습니다.³⁵ 평균 혈압 추정치_ND 이들 VOI 내에서 3 개의 스캐닝 조건에서 추출되었다. BP의 차이를 조사하기 위해 각 VOI에 대해 실험 대상 내 요인으로 실험 조건 (MIST 제어, MIST 1, MIST 2)과 대상 간 요인 하위 그룹 (위약, d- 암페타민)을 사용하여 분산의 반복 측정 분석을 수행했습니다._ND. Mauchly 테스트에 의해 결정된 비 구형의 경우 Greenhouse-Geisser 테스트를 사용하여 자유도를 수정했습니다 (또한 참조). 추가 정보).

주관적인 분위기와 심리 생리학

 

분산 측정의 반복 측정 분석을 사용하여 결과 측정을 분석했습니다. 하위 군 (위약 대 d- 암페타민)이 개체 간 요인이었다. 행동 데이터에 대한 개체 내 요인은 실험 조건 (MIST 제어, MIST 1, MIST 2) 및 시간 (기준선, 작업 후)이었습니다. HR 및 코티솔의 경우 곡선 아래 면적 (참조. 36)는 각 실험 조건에 대한 개체-내 요인이었다.

페이지 맨 위로 

결과

18 명의 건강한 남성이 연구에 참여했습니다 (d- 암페타민 n= 9; 위약 n= 9). 한 명의 참가자 (d- 암페타민 상태)는 혈압의 절대 변화를 나타 냈습니다._ND MIST 1 (MIST 1 vs MIST 제어)에 노출되는 동안 샘플 평균보다 3 가지 표준 편차 (및 MIST를 사용한 이전 연구에서 '스트레스'에 대한 응답으로보고 된 변화보다 5 배 높음).²⁷ 이 비정상적인 혈압_ND 이 참가자의 값은 기술적 인 오류로 인해 거의 확실했습니다. 따라서이 참가자는 분석에서 제거되었습니다. 위약의 참가자 대 d- 암페타민 하위 군 (표 1) 인구 통계 또는 성격 측정과 관련하여 또는¹¹세 가지 PET 세션 중 하나에서 C] raclopride (참조) 표 1). 주사량은 스트레스 2에 비해 스트레스 1 이후에 더 낮게 나타 났지만,이 효과는 약물의 유형 (d- 암페타민 또는 위약; P= 0.94).

 

PET 연구

복셀 현명한 분석

 

반복 전 스트레스 노출의 영향 d-암페타민 또는 위약 (MIST 1 vs MIST 대조). d- 암페타민 요법 (MIST 1 vs MIST 대조) 전에 스트레스 노출은 가변적이지만 선조체 BP의 현저한 감소를 유도 하였다_ND Putamen에서 주로 가치. 변화의 정도 (% 감소 및 클러스터 크기)는 두 하위 그룹 모두에서 상당히 유사했습니다 (표 2).

 

반복 d- 암페타민 또는 위약에 따른 스트레스 노출의 영향 (MIST 2 vs MIST 1)

 

d- 암페타민 감작 요법 이전의 스트레스 노출은 상당히 감소 된 작은 군집만을 이끌어 냈지만 [¹¹C] raclopride BP_ND 값 (위 참조), 스트레스로 인한 혈압의 감소_ND 감작 요법에 이어 훨씬 더 널리 퍼졌습니다.그림 2; 표 2 및 표 3). 감소 된 혈압의이 더 큰 군집_ND 위약 요법 후에 스트레스에 대한 재 노출 후에는 관찰되지 않았다.

 

VOI 분석

 

VOI 분석에 따르면 d- 암페타민 요법에 노출되기 전에는 매우 다양하지만 중요하지 않은 변화가 나타났습니다.¹¹C] raclopride BP_ND위약 그룹에서 MIST 2와 MIST 1 사이에는 큰 차이가 없었습니다 (보조 그림 S1). 그러나, MIST 2 vs MIST 제어 조건에서, 2 차 VOI 분석은 위약 그룹에서 BP의 현저한 감소를 보여 주었다_ND 오른쪽 연관 선조체에서 관찰되었으며 (F (2,16) = 4.44, P= 0.03), 좌 복부 선조 (F (2,16) = 4.11, P= 0.04) 및 오른쪽 (F (2,16) = 3.76, P= 0.05) 및 왼쪽 (F (2,16) = 4.94, P= 0.02) 감각 운동 선조.

행동과 심리 생리학

기분 상태

 

MIST 제어와 관련하여 MIST 1 응력 노출은 기분 상태의 프로파일 (실험 조건 × 시간 : F (2,30) = 4.31, P= 0.02; 미스트 1 대 제어 : (1,15) = 8.81; P= 0.01) 및 State-Trait Anxiety Inventory (실험 조건 × 시간 : F (2,30) = 4.12, P= 0.02; F (1,15) = 8.41; P= 0.01). 이러한 효과는 21 일에 MIST 재 노출에서 관찰되지 않았다; 이들 효과는 하위 군 (d- 암페타민 또는 위약)간에 차이가 없었다. [¹¹C] raclopride BP_ND 행동 스트레스 반응. 참조 보조 표 S1.

생리적 조치

 

MIST는 첫 번째 MIST PET 스캔 및 21 일에 재 노출 동안 심박수를 크게 증가 시켰습니다 (실험 조건의 주요 효과 : F (2,30) = 18.58, P<0.001; MIST 1 대 대조군 : F (1,15) = 19.66, P<0.001; MIST 2 대 대조군 : F (1,15) = 19.81; P<0.001), 그러나 하위 군 (암페타민, 위약)과의 상호 작용이나 MIST 1과 MIST 2 사이의 차이는 없었습니다. MIST 1 노출 동안 코티솔이 약간 증가했습니다 (F (1,15) = 2.93; P= 0.107) 및 MIST 재 노출에서 더욱 강력 함 (21 일에 F (1,15) = 18.88; P= 0.001). 조건 × 부분 군 상호 작용은 유의성 경향 (F (2,30) = 3.15, Pd- 암페타민 요법 후에 MIST 로의 재 노출 동안 코티솔 반응이 더 큰 = 0.057) (F (1,15) = 5.20; P위약에 상대적인 = 0.038). [¹¹C] raclopride BP_ND 심리 생리 학적 또는 코티솔 스트레스 반응. 참조하십시오 보조 표 S2.

암페타민 수준

 

이전 연구와 일치하여¹⁸ 혈장 암페타민 농도는 세 세션 모두에서 자극제 약물의 존재를 동일하게 확인했다 (참조 추가 정보 상세 사항은).

페이지 맨 위로 

토론

현재의 연구는 d- 암페타민 노출 요법이 이전에 인간 지원자에서 감작을 유도하는 것으로 입증 되었음이 심리 사회적 스트레스에 더 큰 반응을 유도 할 수 있는지 여부를 조사했다. 본 연구의 결과는 그것이 가능한 예비 증거를 제공한다. 가설과 일관되게, 스트레스 유발 DA 및 시상 하부 뇌하수체-부신 축 반응은 반복 된 d- 암페타민 요법 후 14 일에 유의하게 더 컸다. 이러한 강화 된 반응은 실험실 동물의 교차 민감성보고와 일치하는 것으로 보인다.^{8, 11, 37}

핵 축적에있어서의 DA 방출은 감전, 꼬리 핀치 및 신체 구속과 같은 스트레스가 많은 사건에 노출 된 후 실험 동물에서 잘 기록되어있다.^{38, 39, 40} 인간의 경우 스트레스에 대한 도파민 반응을 조사한 연구는 거의 없습니다. 심리 · 사회적 스트레스에 대한 DA 반응은 매우 가변적이며, 민감한 사람 (예 : 자존감이 낮은 사람, 모계 간병의 병력이 있거나 정신병 위험이있는 사람)으로 제한되는 경우가 많습니다.^{26, 27, 41} 본 연구는 이러한 가변적 반응이 스트레스 경험의 차별적 수명 이력을 부분적으로 반영 할 가능성을 제기한다.

여기서 주된 가설과 일치하게, 반복 된 d- 암페타민에 이어 스트레스에 대한 재 노출이 혈압을 더 감소 시킨다는 것이 밝혀졌다_ND 건강한 참가자의 가치. 이러한 결과는 변경된 관측을 연상시킵니다.¹¹C]-(+)-PHNO (a D₂/D₃ 이 실험실 스트레스 패러다임을 사용하여 정신병 환자의 작용제 리간드) 결합 반응.⁴² 본 연구 결과는 다른 취약성 요인 (예 : 유전 적 요인) 이상에서 약물에 반복적으로 노출되면 선조 영역의 스트레스 반응을 변경하고 DA 관련 장애의 위험을 변경하기 위해 특정 효과를 요약 할 수 있다는 견해를 강화합니다.

혈압 변화_ND 위약 요법 후에도 관찰되었다. d- 암페타민 하위 군에서보고 된 변화는 국소 적으로 특이적이고, 좌 복부 선조에서 발생하고 후부 부종에서 양측으로 발생했다. 반복되는 스트레스만으로도 동물 모델에서 중질 코르티코 실리콘 DA 방출을 변경시키는 것으로 입증되었습니다.⁴³ 인간의 경우, 이전 스트레스 노출, 특히 초기 생애 스트레스는 나중에 정신 장애의 발생에 중요한 요소로 확인되었습니다.^{44, 45} 직접적인 인과 관계를 확립하는 것은 현재 불가능하지만, 초기 생명 스트레스는 후속 스트레스로의 복부 선조체 DA 방출 증가와 관련이 있음이 입증되었습니다²⁶ 나중에 인생에 정신 자극제 노출뿐만 아니라.⁴⁶ 혈압 감소에 대한 우리의 발견_ND (위약 하위 그룹에서) 반복적이고 통제되지 않은 스트레스 노출만으로도 감작으로 이어질 수있는 이전 문헌을 뒷받침합니다.³ d- 암페타민 (위약에 비해)에 따른 스트레스에 대한 재 노출은 여러 선조 하부 영역에서 다른 효과를 생성 할 수 있습니다.¹⁸

이전에 반복 암페타민에 노출되었던 실험실 동물에서 스트레스 증가 또는 암페타민 유발 DA 반응을 보여주는 연구 결과와 일치하지만,³ 결과는 메틸 페니 데이트 또는 암페타민에 대한 급성 도전 후 물질 사용 장애 (대조군에 비해)가있는 환자에서 약화 된 DA 반응의 증거와 대조된다^{47, 48, 49} 또는 실험실 스트레스에 대한 노출.⁴¹ 이러한 불일치의 이유는 불분명하지만, 기존의 특성, 물질 남용에 대한 광범위한 이력 또는 DA에서 다른 신경 생물학적 기질로의 변화가있는 사람들의 기존의 특성, 장기적인 금단 효과를 반영 할 수 있으며 다양한 도전에 대한 행동 반응이 강화됩니다.^{50, 51, 52} 함께, 이러한 결과는 약물 의존성 / 남용의 시작 및 재발에서 DA (교차) 감작의 관련성을 추가로 이해하기 위해 다양한 수준의 사전 약물 노출을 갖는 임상 샘플에서 체계적으로 DA (교차) 감작 메커니즘을 연구 할 필요성을 강조한다.

강점과 한계

이 연구는 30- 일 시험 기간 동안 약물 사용과 스트레스 경험에 대해주의 깊게 모니터링 된 수컷을주의 깊게 선별하고 균질 한 샘플을 선택하여 잠재적 인 혼란을 최소화함으로써 이익을 얻었습니다. 그러나 결과가 여성, 환자 또는 만성 반복 스트레스에 노출 된 후 다른 샘플로 일반화 될 수 있는지 여부를 결정하는 것이 중요합니다. 종단 추적이 도움이 될 것입니다.

이 표본 크기는 이전의 감작 연구 (자체 포함)에서 검토 한 것과 다르지 않았지만, 성격, 심리 생리학 및 DA 반응 사이의 고차 상호 작용에 대한 신뢰할만한 조사를 허용하지 않았습니다. 더 큰 샘플은 또한 특정 대립 유전자 / 유전자형의 잠재적 조절 역할을 연구 할 수있게했을 것이다 (예를 들어, Hernaus에서와 같이 COMT Val (158) Met 다형성의 Met 대립 유전자) et al.⁵³). 마찬가지로, 표본에서 BP 간의 유의 한 상관 관계를 탐지하기에 충분한 통계적 검정력을 제공하지 않았을 수 있습니다._ND 행동 및 생리 학적 조치. 또한, VOI 분석은 d- 암페타민 요법 후 스트레스 재 노출에 대한 DA 반응이 매우 가변적임을 나타냈다. 이 높은 변동성은 관측 된 효과가 다음을 사용한다는 사실을 설명하기 위해 가정됩니다. t-VOI 분석으로 맵을 확인할 수 없습니다. 또는 t-지도는 VOI 경계와 다르므로 VOI 분석에 의해 밝혀지지 않았을 수 있습니다. 실제로, 인간의 대뇌 피질의 기능적 연결성을 기반으로 한 선조체 하위 영역은 삼중 모형에서 제안한 것보다 더 큰 것으로 보인다.⁵⁴

초기 스트레스 노출이 HR 및 부정적인 기분 상태에 대한 예상 효과를 이끌어 냈지만,⁵⁵ 아 만성 d- 암페타민 투여 후 스트레스에 대한 재 노출은 부정적인 기분을 유발하지 않았다. 스트레스 재 노출에서 기분이 저하되지 않는 것은 건강한 개인의 정신 자극제에 대한 행동 민감성이 주로 기분 상승, 각성 또는 정신 운동 효과로 표현 될 수 있다는 사실에 의해 설명 될 수 있습니다¹⁸ 심리 사회적 스트레스에 대한 부정적인 반응에 대응할 수있는 변형.

서브 만성 d- 암페타민 서브 그룹에서 스트레스에 대한 증가 된 DA 반응은 약물과 짝을 이루는 환경에서 참가자를 시험함으로써 영향을 받았을 수있다. 예를 들어, 실험실 동물에서 약물-쌍 자극은 DA 감작의 발현을 촉진하고 오래 지속되는 조절 된 DA 방출을 유도 할 수있다.^{56, 57} 우리의 이전 연구는 인간에게 동일한 효과의 증거를 확인했습니다. 약물 짝을 이룬 PET 환경에서 참가자를 테스트했을 때 약물에 의한 DA 감작의 증거를 얻었습니다.¹⁸ 조절 된 DA 방출.⁵⁸ 이에 비해, 개별 약물 큐 (위약 캡슐)가없는 상태에서 약물 쌍 환경으로의 재 노출은 조절 된 DA 반응으로 이어지지 않았다. 현재의 연구에서, 우리의 최종 스트레스 문제는 위약 캡슐이없는 약물-쌍 환경에서 주어 졌으므로, 약물-감각 자극에 의해 교차-감작의 발현이 증대 될 수 있고, 첨가 이외의 다른 것을 반영 할 수있다 조건부 및 스트레스 유발 DA 반응과 함께.^{59, 60}

이 연구의 강점은 잘 검증 된 방법을 사용하는 것이었지만 [¹¹C] raclopride는 선조체의 DA 방출 변화에만 민감합니다. 교차 과민성 또는 스트레스에 대한 과민 반응이 외면 영역에서도 발생하는지 여부를 연구하는 것이 중요합니다 (예 : [¹⁸F] fallypride). 실제로, 우리는 이전에 급성 실험실 심리 사회적 스트레스에 따라 등 내측 ​​전두엽 피질에서 DA 방출을 입증 하였다.⁵⁵

또 다른 잠재적 인 한계는 응력 노출의 제어 가능한 특성입니다. 전임상 연구는 감작을 촉진하는 능력에서 '제어 가능'대 '제어 불가능'사건이라는 두 가지 특정 종류의 스트레스 요인을 구분했다.⁶¹ 제어 할 수없고 간헐적 인 스트레스는 신경 과학적 변화를 유발하여 교차 감작을 유발하는 스트레스가 많은 사건의 주요 특징 인 것으로 보입니다.^{62, 63} 윤리적 인 이유로 참가자는 언제든지 실험을 종료 할 수 있었으며, 이는 상황의 통제 불가능 성을인지하지 못하여 스트레스 '응답'에 영향을 줄 수있는 '제어'수준을 허용하여 '감작'을 허용 할 수있었습니다. 스트레스.

마지막으로, 참가자는 과거에 약물 사용에 대해주의 깊게 검사하고 각 세션이 시작될 때 소변 약물 검사를 수행했지만 일부 참가자는 과거에 담배 나 대마초를 사용한 적이 있으며 마지막 니코틴 노출시기는 확인되지 않았습니다. 혈액 검사. 동물에서 발견 된 니코틴 또는 대마초 노출이 감작을 유발할 수 있다는 사실을 근거로,⁶⁴ 이전에 담배를 피운 참가자는 이미 감작되었을 수 있으므로 다른 혼란의 이론적 가능성이있을 수 있습니다. 그러나, 이전의 니코틴 또는 대마초 노출량은 매우 낮았습니다. 또한, d- 암페타민 및 위약 그룹은 이전의 사용에서 유의미한 차이가 없었으며, 스트레스-암페타민 요법의 효과는 과거 사용의 잠재적 영향에도 불구하고 여전히 관찰 될 수 있었다.

페이지 맨 위로 

요약 및 결론

본 연구는 예비 실험 증거를 제공합니다 생체내에서 정신 자극제에 대한 DA 감작은 인간의 스트레스로 일반화 될 수 있습니다. 중독 또는 정신병, 즉 DA가 주요한 역할을하는 장애에서 스트레스에 의한 재발을 설명하기 위해 과민성-유사 현상이 자주 제안되어왔다.^{2, 65} 본 연구는 누군가가 추가 생명 스트레스에 노출되었을 때 반복적 인 약물 노출이 어떻게 잠재적 인 DA 관련 장애에 대해 반복적으로 약물 노출이 어떻게 시작 또는 재발을 초래할 수 있는지에 잠재적으로 연관 될 수있는 암페타민 관련 효과를 잠정적으로 확인했다.

흥미롭게도, 반복 된 응력 노출만으로도 선조체 내에서 일부 DA 방출이 유도되었습니다. 그럼에도 불구하고, 그것은 투기 적이지만 자극제가 있거나없는 반복 된 스트레스 요인이 일련의 신경 생물학 사건을 유발할 수 있다는 이론에 대한 일부 지원을 제공합니다⁶⁶ 이는 또한 다수의 DA 관련 장애의 발병 또는 재발에 영향을 미칠 수 있습니다. 특히, 반복되는 '스트레스'에 대한 '감작'의 특정 역할이 구상되고 강조되고 논의되었다.

이전 연구는 감작과 교차 감작이 취약한 개인의 정신 표현 학의 발달과 표현과 관련이있을 가능성을 제기했습니다.^{4, 5, 6, 7, 67} 예를 들어, 약물 유발 정신병 반응을 경험 한 코카인 사용자의 연구에서 65 %는 이러한 효과에 점점 더 취약 해 졌다고보고했습니다., 편집증 아이디어가 더 심해지거나 행동 감작을 나타내는 더 적은 용량에 의해 유발되었다), 이들 개인은 더 많은 수의 재 입원에 의해 색인 된 바와 같이 후속 조치에서 약물 사용으로 재발 할 가능성이 더 컸다.⁵ DA 감작이 이러한 감수성에 기초하고 있는지 여부를보다 확실하게 결정하려면 다른 문제들에 대한 종 방향 행동, 신경 영상 및 정신 약리학 적 도전 연구가 필요합니다. 또한, 다양한 증상 대 특정 증상에 대한 임계 값의 비특이적 저하와 감작 및 교차 감작의 관련성을 결정하는 것이 중요합니다. 예를 들어, 자율 시스템 반응, 급성 불안 반응, 정신병 적 '파괴', 목표 지향적 행동 증가 및 약물 탐색 및 사용의 갱신 된 한판 승부를 포함한 조증 증상. 현재의 관찰이 정신 의학적 샘플로 일반화 될 수 있다는 제안이 매력적이지만, 현재로서는 이것이 확인되어야한다.

페이지 맨 위로 

관심사 충돌

저자는 아무런 이해 상충을 선언하지 않습니다.

페이지 맨 위로 

참고자료

1. Lieberman JA, Sheitman BB, Kinon BJ. 정신 분열병의 병태 생리학에서 신경 화학적 민감화 : 신경 조절 및 가소성의 결손 및 기능 장애. Neuropsychopharmacology 1997; 17 : 205 ~ 229. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
2. Leyton M, Vezina P. Dopamine은 중독에 취약한 기복 : 신경 발달 모델. Trends Pharmacol Sci 2014; 35 : 268–276. | 기사 | PubMed |
3. Kalivas PW, Stewart J. Dopamine 전파의 개시 및 약물 및 스트레스 유발 운동 활동의 민감화. Brain Res Brain Res Rev 1991; 16 : 223–244. | 기사 | PubMed | CAS |
4. Angrist BM, Gershon S. 실험적으로 유발 된 암페타민 정신병의 현상학-예비 관찰. Biol Psychiatry 1970; 2 : 95–107. | PubMed | CAS |
5. Bartlett E, Hallin A, Chapman B, Angrist B. 코카인의 정신병 유발 효과에 대한 선택적 감작 : 중독 재발 취약성의 가능한 마커? Neuropsychopharmacology 1997; 16 : 77–82. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
6. Pierre PJ, Vezina P. 암페타민을자가 투여하려는 경향 : 신규성에 대한 반응의 기여 및 약물에 대한 이전 노출. Psychopharmacology 1997; 129 : 277–284. | 기사 | PubMed | CAS |
7. 후크 MS, Jones GH, Liem BJ, Justice JB Jr. 반복적 인 두개골 내 암페타민 주입 후 IP 암페타민, 코카인 또는 카페인에 대한 감작 및 개인차. Ann NY Acad Sci 1992; 654 : 444–447. | 기사 | PubMed |
8. Antelman SM, Eichler AJ, Black CA, Kocan D. 감작에서 스트레스와 암페타민의 상호 교환 성. Science 1980; 207 : 329–331. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
9. 피어스 RC, Kalivas PW. 암페타민과 같은 정신 자극제에 대한 행동 민감화의 표현에 대한 회로 모델. Brain Res Brain Res Rev 1997; 25 : 192–216. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
10. Pani L, Porcella A, Gessa GL. 도파민 시스템의 병태 생리학에서 스트레스의 역할. Mol Psychiatry 2000; 5 : 14–21. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
11. Barr AM, Hofmann CE, Weinberg J, Phillips AG. 반복적이고 간헐적 인 d- 암페타민에 노출되면 HPA 축이 후속 스트레스 요인에 민감 해집니다. Neuropsychopharmacology 2002; 26 : 286–294. | 기사 | PubMed |
12. Nikulina EM, Covington HE 3rd, Ganschow L, Hammer RP Jr, Miczek KA. 반복되는 짧은 사회적 패배 스트레스에 의해 유발 된 암페타민에 대한 장기 행동 및 신경 교차 민감화 : 복부 피개 부위 및 편도체의 Fos. Neuroscience 2004; 123 : 857–865. | 기사 | PubMed | CAS |
13. Leyton M, Stewart J. 발 충격에 대한 사전 노출은 후속 전신 모르핀 및 핵 내 축적 암페타민에 대한 운동 반응을 민감하게합니다. Pharmacol Biochem Behav 1990; 37 : 303–310. | 기사 | PubMed |
14. Matuszewich L, Carter S, Anderson EM, Friedman RD, McFadden LM. 예측할 수없는 스트레스에 따른 메탐페타민의 급성 주사에 대한 지속적인 행동 및 신경 화학적 민감성. Behav Brain Res 2014; 272 : 308–313. | 기사 | PubMed |
15. Prasad BM, Sorg BA, Ulibarri C, Kalivas PW. 스트레스 및 정신 자극제에 대한 과민성. HPA 축에 대한 도파민 전달의 관련. Ann NY Acad Sci 1995; 771 : 617–625. | 기사 | PubMed |
16. Piazza PV, Le Moal ML. 약물 남용에 대한 취약성의 병태 생리 학적 근거 : 스트레스, 글루코 코르티코이드 및 도파민 성 뉴런 간의 상호 작용의 역할. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1996; 36 : 359–378. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
17. 리드 MS, Ho LB, Tolliver BK, Wolkowitz OM, Berger SP. metyrapone 치료 후 스트레스 유발 행동 민감화의 암페타민에 대한 부분적인 반전. Brain Res 1998; 783 : 133–142. | 기사 | PubMed |
18. Boileau I, Dagher A, 레이튼 M, 건 RN, 베이커 GB, 딕식 M 외. 인간의 각성제에 대한 감작 모델링 : 건강한 남성을 대상으로 한 [11C] raclopride / 양전자 방출 단층 촬영 연구. Arch Gen Psychiatry 2006; 63 : 1386–1395. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
19. 첫 번째 MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW . DSM-IV-TR 축 I 장애에 대한 구조적 임상 인터뷰, 연구 버전, 비 환자 판. SCID-I / NP : 뉴욕, 뉴욕, 미국, 2002.
20. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. Burnout,인지 된 스트레스, 각성에 대한 코티솔 반응. Psychosom Med 1999; 61 : 197–204. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
21. Rosenberg M. Society 및 청소년 자화상. Wesleyan University Press : 미국 코네티컷 미들턴 1989.
22. Spielberger CD, Gorsuch RL, Lushene RE. State-Trait Anxiety Inventory에 대한 매뉴얼. 상담 심리학자 출판사 : Palo Alto, CA, USA, 1970.
23. Kirschbaum C, Prussner JC, Stone AA, Federenko I, Gaab J, Lintz D 외. 건강한 남성의 하위 집단에서 반복되는 심리적 스트레스에 대한 지속적으로 높은 코티솔 반응. Psychosom Med 1995; 57 : 468–474. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
24. Schommer NC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. 반복되는 심리 사회적 스트레스에 대한 시상 하부-뇌하수체-부신 축과 교감-부신-수질 시스템의 반응성 사이의 해리. Psychosom Med 2003; 65 : 450 ~ 460. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
25. Pruessner JC, Hellhammer DH, Kirschbaum C. 낮은 자존감, 유도 된 실패 및 부 신피질 스트레스 반응. Pers Indiv Differ 1999; 27 : 477–489. | 기사 |
26. Pruessner JC, Champagne F, Meaney MJ, Dagher A. Dopamine 방출은 인간의 심리적 스트레스와 조기 산모 관리와의 관계에 대한 반응으로 [11C] raclopride를 사용한 양전자 방출 단층 촬영 연구입니다. J Neurosci 2004; 24 : 2825–2831. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
27. Soliman A, O'Driscoll GA, Pruessner J, Holahan AL, Boileau I, Gagnon D 외. 정신병 위험이있는 인간의 스트레스 유발 도파민 방출 : [11C] raclopride PET 연구. Neuropsychopharmacology 2008; 33 : 2033–2041. | 기사 | PubMed | ISI |
28. Lorr M, McNair DM, Fisher SU. 양극성 기분 상태에 대한 증거. J Pers Assess 1982; 46 : 432–436. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
29. Costes N, Dagher A, Larcher K, Evans AC, Collins DL, Reilhac A. 신경 수용체 매핑에서 다중 프레임 PET 데이터의 움직임 보정 : 시뮬레이션 기반 검증. Neuroimage 2009; 47 : 1496–1505. | 기사 | PubMed | ISI |
30. Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. 표준화 된 Talairach 공간에서 MR 체적 데이터의 자동 3D 개체 간 등록. J Comput Assist Tomogr 1994; 18 : 192–205. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
31. Lammertsma AA, 흄 SP. PET 수용체 연구를위한 단순화 된 참조 조직 모델. Neuroimage 1996; 4 : 153–158. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
32. Gunn RN, Lammertsma AA, Hume SP, Cunningham VJ. 단순화 된 참조 영역 모델을 사용하여 PET에서 리간드-수용체 결합의 파라 메트릭 이미징. Neuroimage 1997; 6 : 279–287. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
33. Worsley KJ, Marrett S, Neelin P, Vandal AC, Friston KJ, Evans AC. 대뇌 활성화 이미지에서 중요한 신호를 결정하기위한 통합 통계 접근 방식입니다. Hum Brain Mapp 1996; 4 : 58 ~ 73. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
34. 콜린스 L, 에반스 AC, 홈즈 C, 피터스 TM. MRI에서 신경 해부학 적 구조의 자동 3D 분할. 의료 영상에서의 정보 처리. Vol. 3. Kluwer : Dordrecht, 1995.
35. Evans AC, Marrett S, Neelin P, Collins L, Worsley K, Dai W 외. 정위 좌표 공간에서 기능 활성화의 해부학 적 매핑. Neuroimage 1992; 1 : 43 ~ 53. | 기사 | PubMed | CAS |
36. Pruessner JC, Kirschbaum C, Meinlschmid G, Hellhammer DH. 곡선 아래 면적 계산을위한 두 가지 공식은 총 호르몬 농도 대 시간에 따른 변화의 척도를 나타냅니다. Psychoneuroendocrinology 2003; 28 : 916–931. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
37. Cruz FC, Marin MT, Leao RM, Planeta CS. 암페타민에 대한 스트레스 유발 교차 민감성은 도파민 시스템의 변화와 관련이 있습니다. J Neural Transm 2012; 119 : 415–424. | 기사 | PubMed |
38. Abercrombie ED, Keefe KA, DiFrischia DS, Zigmond MJ. 스트레스에 대한 차등 효과 생체내에서 선조체, 축핵 및 내측 전두엽 피질에서 도파민 방출. J Neurochem 1989; 52 : 1655 ~ 1658. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
39. Finlay JM, Zigmond MJ. 중추 성 도파민 성 뉴런에 대한 스트레스의 영향 : 가능한 임상 적 영향. Neurochem Res 1997; 22 : 1387–1394. | 기사 | PubMed | CAS |
40. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. 암페타민자가 투여 성향이있는 동물의 핵 축적에있는 도파민 농도의 더 높고 더 긴 스트레스 유발 증가. 미세 투석 연구. Brain Res 1993; 602 : 169–174. | 기사 | PubMed | CAS |
41. Mizrahi R, Kenk M, Suridjan I, Boileau I, George TP, McKenzie K 외. 동시 대마초 사용 유무에 관계없이 정신 분열증에 대한 임상 고위험군의 스트레스 유발 도파민 반응. Neuropsychopharmacology 2014; 39 : 1479–1489. | 기사 | PubMed |
42. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM, Suridjan I, Ng A, Boileau I 외. 정신병에서 스트레스 유발 도파민 방출 증가. Biol Psychiatry 2012; 71 : 561–567. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
43. Tidey JW, Miczek KA. 사회적 패배 스트레스는 선택적으로 mesocorticolimbic dopamine 방출을 변화시킨다 생체내에서 미세 투석 연구. Brain Res 1996; 721 : 140–149. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
44. McLaughlin KA, Kubzansky LD, Dunn EC, Waldinger R, Vaillant G, Koenen KC. 어린 시절의 사회 환경, 스트레스에 대한 정서적 반응, 평생 동안의 기분 및 불안 장애. 우울 불안 2010; 27 : 1087–1094. | 기사 | PubMed |
45. Booij L, Tremblay RE, Szyf M, Benkelfat C. 세로토닌 시스템에 대한 유전 적 및 초기 환경 적 영향 : 뇌 발달에 대한 결과 및 정신 병리학의 위험. J Psychiatry Neurosci 2015; 40 : 5 ~ 18. | 기사 | PubMed |
46. Oswald LM, Wand GS, Kuwabara H, Wong DF, Zhu S, Brasic JR. 어린 시절 역경의 역사는 암페타민에 대한 복부 선조체 도파민 반응과 긍정적으로 연관되어 있습니다. 정신 약리학 2014; 231 : 2417–2433. | 기사 | PubMed |
47. 마르티네즈 D, 길 R, 슬리 프 스타 인 M, 황 DR, 황 Y, 페레즈 A 외. 알코올 의존성은 복부 선조체의 둔한 도파민 전파와 관련이 있습니다. Biol Psychiatry 2005; 58 : 779–786. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
48. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R 외. 해독 된 코카인 의존 피험자에서 감소 된 선조체 도파민 반응. Nature 1997; 386 : 830–833. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
49. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M 외. 해독 된 알코올 중독자의 선조체에서 도파민 방출의 현저한 감소 : 안와 전두 침범 가능성. J Neurosci 2007; 27 : 12700–12706. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
50. Gipson CD, Kalivas PW. 더 많은 코카인, 더 많은 글루타메이트, 더 많은 중독. Biol Psychiatry 2014; 76 : 765–766. | 기사 | PubMed |
51. Koob GF, Le Moal M. 약물 남용 : 쾌락 성 항상성 조절 장애. Science 1997; 278 : 52–58. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
52. Leyton M. 보상 부족이 부족한 것은 무엇입니까? J Psychiatry Neurosci 2014; 39 : 291–293. | 기사 | PubMed |
53. Hernaus D, Collip D, Lataster J, Ceccarini J, Kenis G, 부이 L 외. COMT Val158Met 유전자형은 심리 사회적 스트레스 도전에 대응하여 전전두엽 [18F] fallypride 변위와 주관적인 스트레스 감정을 선택적으로 변경합니다. PLoS One 2013; 8 : e65662. | 기사 | PubMed |
54. 최이,여 BT, Buckner RL. 본질적인 기능적 연결에 의해 추정 된 인간 선조체의 조직. J Neurophysiol 2012; 108 : 2242–2263. | 기사 | PubMed |
55. 나가노 사이토 A, 다게르 A, 부이 L, 자갈 P, 웰 펠트 K, 케이시 KF 외. 인간 내측 전두엽 피질에서 스트레스 유발 도파민 방출-건강한 지원자를 대상으로 한 18F-fallypride / PET 연구. Synapse 2013; 67 : 821–830. | 기사 | PubMed | ISI |
56. Duvauchelle CL, Ikegami A, Asami S, Robens J, Kressin K, Castaneda E. 코카인 컨텍스트가 반복적 인 정맥 내 코카인 투여 후 NAcc 도파민 및 행동 활동에 미치는 영향. Brain Res 2000; 862 : 49–58. | 기사 | PubMed |
57. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. 쥐의 약물 관련 자극에 의한 코카인 추구 행동 제어 : 소멸 된 조작자 반응 및 편도체의 세포 외 도파민 수치 회복에 미치는 영향 그리고 핵 accumbens. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97 : 4321–4326. | 기사 | PubMed | CAS |
58. Boileau I, Dagher A, Leyton M, Welfeld K, Booij L, Diksic M 외. 인간에서 조절 된 도파민 방출 : 암페타민을 사용한 양전자 방출 단층 촬영 [11C] raclopride 연구. J Neurosci 2007; 27 : 3998–4003. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
59. Vezina P, Leyton M. 동물과 인간에서 조절 된 단서 및 각성제 민감화의 표현. Neuropharmacology 2009; 56 (Suppl 1) : 160–168. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
60. Robinson TE, Browman KE, Crombag HS, Badiani A. 약물 투여를 둘러싼 상황에 의한 정신 자극제 감작의 유도 또는 발현의 조절. Neurosci Biobehav Rev 1998; 22 : 347–354. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
61. Cabib S, Puglisi-Allegra S. 스트레스, 우울증 및 중변 연계 도파민 시스템. Psychopharmacology 1996; 128 : 331–342. | 기사 | PubMed | ISI | CAS |
62. MacLennan AJ, Maier SF. 쥐에서 자극제 고정 관념의 대처 및 스트레스 유발 강화. Science 1983; 219 : 1091–1093. | 기사 | PubMed |
63. Anisman H, Hahn B, Hoffman D, Zacharko RM. Stressor는 암페타민 유발 인내의 악화를 유발했습니다. Pharmacol Biochem Behav 1985; 23 : 173–183. | 기사 | PubMed |
64. Vezina P, McGehee DS, Green WN. 니코틴 노출 및 니코틴 유발 행동의 민감화. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2007; 31 : 1625–1638. | 기사 | PubMed | CAS |
65. Howes OD, Murray RM. 정신 분열증 : 통합 된 사회 발달-인지 모델. Lancet 2014; 383 : 1677–1687. | 기사 | PubMed | ISI |
66. Seo D, Tsou KA, Ansell EB, Potenza MN, Sinha R. 누적 역경은 급성 스트레스에 대한 신경 반응을 민감하게합니다 : 건강 증상과의 연관성. Neuropsychopharmacology 2014; 39 : 670–680. | 기사 | PubMed | ISI |
67. RM 게시. 심리 사회적 스트레스를 재발 성 정서 장애의 신경 생물학으로 전달. Am J Psychiatry 1992; 149 : 999–1010. | 기사 | PubMed | ISI |