약물 정신과. 저자 원고; PMC 9 월 8, 2009에서 사용 가능합니다.
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약물 정신과. 2009 일 수 있음; 42 (공급 1) : S32–S41.
온라인으로 게시 됨 May 11, 2009. doi : 10.1055 / s-0029-1216356
PMCID : PMC2739305
NIHMSID : NIHMS140629
조지 F. 코브박사
추상
약물 중독은 뇌 hedonic 시스템의 현저한 조절 장애를 가진 약물의 만성적이고 재발 성 강박 사용으로 개념화됩니다. 강박 적 약물 사용은 약물 양성 강화를위한 뇌 기질의 기능 감소 및 동기 철수의 음성 강화를 중재하는 뇌 기질의 모집을 동반한다. 동기 부여 철회 (중독의 "어두운면")를위한 신경 기질은 코르티코 트로 핀 방출 인자 및 노르 에피네프린을 포함하는 확장 된 편도 및 뇌 스트레스 시스템의 요소의 모집을 포함한다. 보상 기능 감소와 결합 된 이러한 변화는 재발에 대한 강력한 동기 부여 배경을 형성하는 동종 이형 상태의 형태로 지속된다는 가설을 세웁니다. 재발은 또한 이전에 약물 추구 및 약물 동기 부여 철회와 짝을 이루는 자극의 동기 효과를 매개하는데있어서 기저 측 편도의 주요 역할을 포함한다. 기저 측 편도는 일반적으로 감정적 기억을 중재하는 데 중요한 역할을합니다. 여기에서 주장 된 가설은 약물 철수의 동기 부여 결과에 의해 활성화 된 뇌 스트레스 시스템이 약물 탐색을 유도하는 부정적인 강화의 기초를 형성 할뿐만 아니라 정서적 상태를 영속화하고 중독의 동종 이식 상태를 유발하는 데 도움이되는 연관 메커니즘을 강화할 수 있다는 것이다.
개념적 틀
물질 의존성으로도 알려진 약물 중독은 약물을 찾고 복용하기위한 (1) 강박, (2) 섭취 제한에 대한 통제력 상실, 및 부정적인 감정 상태의 (3) 출현을 특징으로하는 만성 재발 장애입니다 (예 : 약물에 대한 접근이 금지 될 때 (위화감, 불안, 과민성) (여기서 의존성으로 정의 됨). 부정적인 감정 상태의 출현은 다음에 의해 정의 된 물질 의존성에 대한 확립 된 기준은 아니지만 정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼, 4th 에디션 (DSM-IV, [4]), 그것은 동기 부여 철회라고 불리는 것을 반영합니다. 따라서 이는 DSM-IV의 한 가지 기준이자 광범위한 중독 증상입니다.78]. 임상 적으로, 때때로 약물 남용은 제한적인 약물 사용 및 만성 약물 중독의 출현과는 다르다. 현재의 신경 생물학적 연구의 중요한 목표는 특정 신경 회로 내의 신경 약리학 적 및 신경 적 적응 메커니즘을 이해하여 가끔 중독 된 약물 사용으로부터의 전환과 약물 중독 및 만성 중독을 정의하는 약물 복용에 대한 행동 조절의 상실을 매개하는 것입니다. 약물 중독은 선취 / 예측, 폭식 및 철수 / 음성 영향의 세 단계로 구성되는 중독의 붕괴주기에서 충동 성에서 강제성으로 진행되는 장애로 개념화되어왔다 [41, 44, 45].
실험과 사회 심리학에서 신경 생물학에 이르기까지 다양한 이론적 관점은이 세 단계에 겹쳐 질 수 있는데,이 세 단계는 서로에게 먹이를주고, 더 강렬 해지고, 긍정적에서 부정적인 강화로 나아가는 것으로 개념화됩니다. 양의 강화는 자극의 제시가 반응의 확률을 증가시키는 상황으로 정의 될 수 있고, 음의 강화는 자극의 제거가 반응의 확률을 증가시키는 상황으로 정의 될 수있다. 약물 복용 및 약물 탐색의 긍정적 강화 특성을위한 신경 기질은 중독의 신경 생물학 분야를 지배하고있다. 그러나보다 최근의 연구는 금욕과 부정적 영향 단계 및 중독주기의 선취 / 예측 단계의 장기 금욕과 관련된 부정적인 감정 상태의 제거와 관련된 부정적인 강화 메커니즘에 초점을 맞추고있다.34, 37]. 개념적 틀은 중독의“동 기적”측면과 약물 사용에서 중독으로의 전환을 강조하여 부정적인 정서적 상태 (예 : 기분 불량, 불안, 과민성,“어두운 측면”이라고 함)가 등장 할 때 나타납니다. 약물에 대한 예방과 중독의 확립과 그 영구화를위한 중요한 동기 부여 기반을 제공한다.
약물을 찾는 동기의 hedonic면의 핵심으로 두 가지 신경 생물학 회로가 제안됩니다 : 남용 약물 (복부 선조-시상-시상 루프)의 긍정적 강화 특성 조절 억제에 관여하는 신경 생물학 회로와 모집과 관련된 신경 생물학 회로 남용 약물의 확장 강화 특성 (확장 편도) (그림 1). 현재의 검토는 약물 복용에서 약물 중독으로의 전환, 금단 및 장기 금욕의 동기 부여 효과와 관련된 신경 회로의 가소성에 중점을 두어 중독주기의 다양한 단계에 관여하는 중독의 신경 생물학 메커니즘을 탐구 할 것입니다. 중독 과정을 유지하는 데 도움이되는 정서적 기억과 유사합니다.
약물 남용으로 조절되지 않는 양성 강화 신경 회로
뇌 보상 시스템은 전기 뇌 자극 보상 또는 두개 내 자기 자극의 발견 이후 오랫동안 가정되어왔다 [64] 그리고 동물들이 의존의 병력없이 약물을 스스로 투여 할 것이라는 발견 [81]. 뇌 자극 보상은 뇌의 광범위한 신경 회로를 포함하지만, 가장 낮은 보상 임계 값에 의해 정의되는 가장 민감한 부위는 복부 Tegmental 영역과 기저 전뇌를 연결하는 내측 전두 다발의 궤도를 포함합니다.64]. 처음에는 내측 전두 묶음에서 상승하는 모노 아민 시스템의 역할에 많은 중점을 두었지만, 내측 전두 묶음의 다른 비 도파민 시스템은 분명히 중요한 역할을합니다.27]. 가혹한 보상 시스템과 남용 약물의 상호 작용은 모든 약물 남용이 급성으로 투여 될 때 뇌 자극 보상 임계 값을 감소 시킨다는 관찰에 의해 강조되었다 [47].
남용 약물의 급성 강화 효과는 도파민, 세로토닌, 오피오이드 펩티드 및 γ- 아미노 부티르산 (GABA) 시스템의 활성화에 의해, 기저 전뇌 (특히, 핵 축적 및 편도의 중심핵)에서의 직접적인 작용에 의해 매개된다 ) 또는 복부 부위의 간접적 인 행동32, 35, 42, 61]. mesolimbic dopamine 시스템이 제한된 액세스 자체 관리 동안 정신 자극제에 의해 극적으로 활성화된다는 가설을 뒷받침하는 많은 증거가 있습니다. 모든 약물 남용의 주사는 다음에 의해 측정 된 핵 축적에서 세포 외 도파민 수준을 증가 시키지만 생체내에서 미세 투석 [14],자가 투여 동안 에탄올, 니코틴 및 오피오이드에 대한 핵 축적에서 현저히 적은 증가가 발생 함 [15, 97]. 또한, 오피오이드 및 에탄올 자체 투여는 중배 위 도파민 시스템의 선택적 파괴에 의해 영향을받지 않는다 [16, 60, 66, 69]. 세로토닌 시스템, 특히 세로토닌 5-HT 관련 시스템1B 핵 축적에있어서의 수용체 활성화는 또한 정신 자극 약물의 급성 강화 효과에 연루되어있다. 복부 선조체, 복부 테그먼트 영역 및 편도에서 오피오이드 펩티드 수용체는 주로 오피오이드 길항제의 효과에 기초하여, 오피오이드 및 에탄올 자체 투여의 급성 강화 효과를 매개하기 위해 가정되었다. 핵 축적 및 편도의 중심핵에 주입 된 오피오이드 길항제는 특히 오피오이드 및 에탄올 자기-투여를 차단하는데 효과적이다 [28, 92]. GABAergic 시스템은 중독 용량에서 에탄올에 의해 편도에서 사전 및 사후 시냅스로 활성화되며, GABA 길항제는 편도 블록 에탄올 자체 투여에 주입된다 (검토를 위해 [35, 61]).
약물 철수의 부정적인 동기 부여 효과에 대한 신경 기질 및 신경 약리학 적 메카니즘은 시스템 내 신경 적응으로 불리는 남용 약물의 긍정적 강화 효과에 연루된 동일한 신경 화학 시스템 및 신경 회로의 파괴를 포함 할 수있다. 모든 약물 남용은 급성 철수 동안 뇌 보상 역치가 상승합니다 [43], 및 중독으로의 전환의 동물 모델에서, 뇌 보상 역치의 증가 (즉, 보상 감소)는 일시적으로 선행하고 연장 된 접근에 의한 약물 섭취의 증가와 밀접한 관련이있다 [1, 31] (그림 2).
이러한 급성 철회 동안, 중핵 코르티 빈 도파민 시스템의 활성 감소뿐만 아니라 핵 축적 및 편도에서의 오피오이드 펩티드, GABA 및 글루타메이트 시스템에서의 기능적 활성 감소가 발생한다. 정신 자극제의 반복 투여는 핵 축적에서 도파민 및 글루타메이트 신경 전달의 초기 촉진을 생성한다 [91, 96]. 그러나, 만성 투여는 급성 금단 동안 핵 축적 체에서 도파민 성 및 글루타메이트 성 신경 전달의 감소를 초래한다 [29, 97], 오피오이드 회수 중 핵 축적에있는 오피오이드 수용체 전달 메커니즘의 반대 반응84], 알코올 금단 중 GABAergic 신경 전달의 변화 [25, 71], 및 니코틴 철수 동안 니코틴 성 아세틸 콜린 수용체 기능의 차별적 인 국소 변화.
금단 또는 장기 금욕 중 중독자에 대한 인간 이미징 연구는 동물 연구와 일치하는 결과를 제공했습니다. 도파민 D2 수용체가 감소하고 (저산소증 기능을 반영하기 위해 가설 화됨), orbitofrontal-infralimbic cortex system의 hypoactivity가 발생한다.95]. 보상 신경 전달 물질 기능의 감소는 급성 약물 금욕과 관련된 부정적인 동기 부여 상태에 크게 기여하는 것으로 가정되었으며 장기 금단의 임상 증후군 및 재발에 대한 취약성에 기여하는 장기 생화학 적 변화를 유발할 수있다.
약물 남용의 만성적 사용과 관련된 음성 강화의 신경 회로
중독의 어두운면43]는 혐오 상태를 유발하는 보상 시스템의 모집에서 파생되는 동기 시스템을 중재하는 신경 회로의 활동에 장기적이고 지속적인 가소성을 포함하는 것으로 가정되었다. 상기 정의 된 금단 / 음성 영향 단계는 만성 과민성, 정서적 통증, 불쾌감, 위화감, 무력증 및 자연 보상에 대한 동기 부여와 같은 주요 동기 부여 요소로 구성되며, 모두에서 철회하는 동안 보상 임계 값이 증가함에 따라 동물에서 특성화 됨 주요 학대 약물. 보상은 뇌 시스템이 보상을 제한 할 수 있다는 가설에 근거한 개념입니다.41, 45].
확장 편도 라 지칭되는 신경 해부학 적 실체는 보상으로 정의 된 보상 기능에 대한 부정적인 영향에 대한 신경 해부학 적 기질을 나타낼 수있다. 확장 된 편도는 선 조종 말단의 핵, 편도의 중심 핵, 및 핵 축적의 중간 하위 영역 (핵 핵의 껍질)의 전이 구역으로 구성된다. 이러한 각 영역에는 특정 세포 구조 및 회로 유사성이 있습니다. 확장 편도의 중심 부분은 기저면 편도 및 해마와 같은 변연계 구조로부터 수많은 구 심성을 수용하고, 구 심성 쇄골의 내측 부분과 횡 시상 하부에 구 심성을 보내어, 고전적 변연을 연결하는 특정 뇌 영역을 추가로 정의합니다 ( 추 체외 운동 시스템을 갖는 감정적 구조 [2].
항-보상을위한 신경 화학적 기초를 제공하는 확장 편도체 내의 신경 화학적 시스템은 광범위 할 수 있으며, hedonic 항상성을 유지하기위한 복잡한 완충 시스템을 반영 할 수있다.41]. 그러나, 항 보상 신경 전달 물질 시스템의 신경 화학적 초점은 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF), 노르 에피네프린 및 디노 르핀이다. CRF, 노르 에피네프린 및 디노 르핀은 만성 약물 노출 중에 모집되어 철수 중 혐오 또는 스트레스와 유사한 상태를 생성합니다.36, 45].
스트레스 조절에 관여하는 상이한 신경 화학 시스템은 또한 섭동 약물의 만성적 존재를 극복하고 약물의 존재에도 불구하고 약물의 존재에도 불구하고 정상적인 기능을 회복시키기 위해 뇌 스트레스 시스템의 신경 회로 내에 관여 될 수있다 (시스템 간 신경 적응으로 지칭 됨). 시상 하부-뇌하수체-부 신축과 뇌 스트레스 시스템은 CRF에 의해 매개되며, 약물 남용 코르티코 스테로이드 호르몬 및 코르티 코스 테론의 상승 된 반응 및 연장 된 편도 CRF의 모든 주요 약물로부터 급성 철수 동안의 남용 약물의 만성 투여에 의해 조절되지 않는다. 남용 [43, 48]. 남용 약물로부터의 급성 철수는 또한 선조 말단의 상핵에서 노르 에피네프린의 방출을 증가시키고 편도에서 신경 펩티드 Y (NPY)의 기능적 수준을 감소시킬 수있다.65, 77].
예를 들어, 알코올의 경우 CRF는 의존성 동안 과도한 음주를 유발하는 스트레스와 불안에 대한 신경 내분비, 자율 및 행동 반응을 매개하는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.40]. 확장 된 편도의 영역 (편도의 중심핵 포함)은 다량의 CRF 말단, 세포체 및 수용체를 함유하고 "외분비"CRF- 스트레스 시스템의 일부를 구성한다.57]. 다수의 연구는 두려움과 불안과 관련된 행동 반응을 중재하는 확장 된 편도 CRF 시스템의 관여를 보여주었습니다.40]. 에탄올을 철회하는 동안, 시상 하부 CRF 시스템은 편도의 중심핵 내에서 세포 외 CRF의 증가와 의존성 래트의 선조 종말 단의 상핵 내에서 과다 활성이된다 [19, 58, 65, 99], 뇌 CRF 시스템의 이러한 조절 곤란은 강화 된 불안-유사 행동 및 에탄올 철수와 관련된 강화 된 에탄올 자기-투여의 기초가되는 것으로 가정된다. 이 가설을지지하는 아형 비 선택적 CRF 수용체 길항제 α- 나선형 CRF9-41 및 d-Phe CRF12-41 (뇌 실내 투여)는 의존성 동물에서 에탄올 금단-유발 불안-유사 행동 및 에탄올 자체-투여를 감소시킨다 [5, 93]. CRF 수용체 길항제는 또한 불안과 같은 행동을 약화시킨다.68] 및 에탄올 의존성 쥐에서의 에탄올 자체 투여 []19]. CRF의 전신 투여1 길항제는 급성 금단 금욕과 관련된 불안-유사 반응 및 급성 금단 및 장기 금욕 동안 에탄올자가 투여에 대해 유사한 작용을한다 [36]. 이러한 데이터는 의존성과 관련된 증가 된자가 투여를 매개하는데있어서 편도의 중심핵 내에서 CRF에 대한 중요한 역할을 시사한다. 헤로인에 대한 확장 된 접근과 관련하여 증가 된 정맥 내자가 투여에서도 유사한 결과가 관찰되었다 [24], 코카인 [85], 니코틴 [21].
이러한 결과는 도파민, 오피오이드 펩타이드, 세로토닌 및 GABA 기능의 감소와 같은 의존성 발달 중 남용 약물의 급성 강화 효과와 관련된 신경 전달 물질의 기능 변화뿐만 아니라 CRF 시스템의 모집을 제안합니다. (그림 3). 동기 부여 철회와 관련된 추가 시스템 간 신경 적응은 dynorphin / κ opioid 시스템의 활성화, 노르 에피네프린 뇌 스트레스 시스템의 활성화 및 NPY 뇌 스트레스 방지 시스템의 조절 장애를 포함합니다.43]. 또한, 뇌 스트레스 시스템의 활성화는 급성 금욕과 관련된 부정적인 동기 부여 상태뿐만 아니라 인간의 장기 금욕 동안 관찰 된 스트레스 요인에 대한 취약성에 기여할 수있다. 중독 신경 생물학의 신경 화학 연구와 행동 신경 과학의 신경 해부학 연구는“중독의 어두운면”과 관련된 정서적 자극의 통합을위한 풍부한 기질을 가리킨다. 중독의 부정적인 강화.
중독과 보상 : 두려움과 고통
확장 된 편도 및 정서 상태의 통합에 대한 또 다른 설득력있는 주장은 편도의 중심핵에서 조절 된 공포 반응의 표현의 수렴을 보여준 Le Doux와 동료의 광범위한 데이터로부터 나온다.50]. 공포 조절의 신경 회로에 대한 연구에 따르면 청각 피질의 청각 자극과 체성 감각 피질의 통증이 편도의 측면 편도에 수렴 된 다음 편도의 중심 핵으로 투사되어 조절 된 두려움에 대한 다양한 자율 및 행동 반응을 이끌어냅니다.50]. 아마도 더 흥미로운 것은 편도선의 중심핵이 정서적 통증 처리에 관여하는 신경 회로의 핵심 구성 요소라는 가설이다.67]. 등쪽 뿔에서 중뇌 성 상하부 주변으로 편도의 중심핵까지 돌출하는 spino (trigemino) -ponto-amygdaloid 경로는 정서적 통증 처리에 관여하는 것으로 가정되었다 [7]. 이 프레임 워크에서 통증은 통각을 매개하는 항상성 뇌 조절 메커니즘의 중단을 나타냅니다.
오피오이드가 통증을 차단하고 항상성을 회복시키는 조건은 오피오이드가 통증을 완화시키고 대상을 항상성 지혈 상태로 복귀시키는 통증의 상황 일 것이다; 따라서 상대 프로세스를 관여시킬 필요가 없습니다. 그러나, 과다 복용 또는 약동학 적 변수로 인해 너무 많은 오피오이드가 투여되는 경우, 신체는 상대 과정의 관여와 함께 섭동에 반응 할 것입니다. 오피오이드에 대한 통각 과민은 오피오이드 자체가 항상성을 가지고 휴식을 취하는 대상에서 발생할 수있다. 통각 과민은 오피오이드가 실제로 항상성을 회복 할 때 발생할 가능성이 훨씬 적습니다. 시스템이 항상성을 재설정하기 위해 시간이없는 상대 프로세스의 반복 참여는 통각 과민뿐만 아니라 아래에 설명 된 정 역학적 프로세스와도 관련됩니다. 이러한 과정은 너무 많은 용량의 오피오이드로 치료하거나, 약동학 적 문제로 인해 용량이 통증 요구를 초과 할 때 오피오이드로 치료하고 /하거나 실제로 통증이없는 대상체를 치료함으로써 유발 될 수있다 (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, 미공개 결과).
금단, 장기 금욕 및 알로 스타 시스
중독의 부정적인 강화를 유발하는 혐오스러운 정서 상태의 발달은 중독의 "어두운면"으로 정의되었습니다 [43, 45]는 초기 약물 효과가 행복감 일 때 상대 과정으로 알려진 hedonic dynamic의 동기 부여 철회 성분으로 가정합니다. 위에서 정의한 금단 / 부정적 영향 단계를 구성하는 부정적인 감정 상태는 만성 과민성, 정서적 고통, 불쾌감, 위화감, 무력증 및 인간의 자연 보상에 대한 동기 부여와 같은 주요 동기 요소로 구성되며 동물 모델에 반영됩니다. 모든 주요 약물 남용에서 철회하는 동안 불안과 같은 행동, 기분 장애와 같은 반응, 보상 상한선의 증가에 의해. 위에서 언급 한 바와 같이, 동기 철회에 대한 신경 생물학적 기초를 형성하기 위해 두 가지 과정이 가정된다 : 보상 시스템에서의 기능 상실 (시스템 내 신경 적응 내) 및 뇌 스트레스 또는 보상 시스템의 모집 (시스템 간 신경 적응 내) [38, 41]. 의존과 철수가 발달함에 따라 CRF, 노르 에피네프린 및 디노 르핀과 같은 뇌 스트레스 시스템이 채용되어 혐오 또는 스트레스와 유사한 상태를 생성합니다.45]. 동시에, 복부 선조 확장 편도의 동기 회로 내에서 보상 기능이 감소합니다. 보상 신경 전달 물질 기능의 감소 및 항 보상 시스템의 채용의 조합은 강박 적 약물 추구 행동 및 중독에 기여하는 강력한 음성 강화 원을 제공한다.
여기에서 주장 된 전반적인 개념 주제는 약물 중독이 동물의 정서적 상태를 조절하는 항상성 뇌 조절 메커니즘으로 인한 휴식을 나타낸다는 것입니다. 그러나, 약물 중독이 항상성에 의한 단순한 휴식을 나타낸다는 견해는 중독의 여러 주요 요소를 설명하기에 충분하지 않습니다. 고혈압과 같은 다른 만성 생리 장애와 유사하게 약물 중독은 시간이 지남에 따라 악화되며 환경에 중대한 영향을 미치며 해독 및 금욕 후에도 수 개월 및 수년 후에도 빠른“재 중독”을 허용하는 잔류 신경 적응성 흔적을 남깁니다. 금욕 후 재발 또는 약물 남용으로의 복귀는 알코올에 대한 물질 의존의 주요 특징 중 하나입니다. 의존성 개발은 금욕 기간 후에 강박 적 사용과 재발을 유지하는 데 중요한 역할을하는 것으로 제안되었습니다.
인간 알코올 중독자에서, 부정적인 정서적 상태로 특징 지워질 수있는 수많은 증상은 에탄올에서 급성 물리적 인출 후에도 오래 지속됩니다. 이러한 증상은 급성 탈퇴 후 본질과 아 급성에 영향을 미치는 경향이 있으며 종종 재발 전에 발생합니다. 분노, 좌절, 슬픔, 불안 및 죄책감과 같은 부정적인 감정을 포함한 부정적인 정서 상태는 재발의 주요 침전물이다 [53]. 이 상태는 "금연 금욕"으로 불 렸으며, 우울한 기분, 불안 및 죄책감이 피험자들에 의해 지속적으로 언급 된 다음 세 가지 항목을 가진 해밀턴 우울증 등급이 ≥8 인 인간에서 정의되었습니다 [53]. 예를 들어, 피로와 긴장은 철수 후 최대 5 주까지 지속되는 것으로보고되었습니다 [3]. 불안은 9 개월까지 지속되는 것으로 나타났습니다.73], 탈퇴 후 최대 20 년 동안 최대 25-2 %의 알코올 중독자에서 불안과 우울증이 지속되는 것으로 나타났습니다.
알코올 의존성에 대한 동물 연구는 이전의 의존성이 "의존성 임계 값"을 낮추어 이전에 의존하게 된 이전의 의존성 동물이 처음으로 알코올을받는 그룹보다 더 심각한 물리적 금단 및 불안과 유사한 증상을 나타내도록 할 수 있음을 보여주었습니다6, 8]. 이것은 알코올 경험과 의존의 발달이 알코올에 대한 반응의 상대적으로 영구적 인 변화로 이어질 수 있다는 가설을지지합니다. 그러나 급성 철수 증상이 사라진 후에도 재발이 자주 발생하여 의존성 발달 과정에서 발생하는 신경 약리학 적 변화가 최종 금단 증상을 넘어서 지속될 수 있음을 시사합니다 (“개요 된 동기 부여 금단 증후군”). 이러한 장기 철수는 동기 부여의 의의가 있습니다. 쥐와 생쥐에 대한 의존 력은 급성 철수 및 해독 후 긴 30 분 세션에서 에탄올자가 투여가 장기간 증가 할 수있다.70, 72]. 자가 투여의 증가는 또한 스트레스 요인에 대한 행동 반응성 증가와 CRF 수용체 길항제에 대한 반응 증가를 동반합니다.46]. 에탄올 자체 투여 및 스트레스 요인에 대한 잔류 민감도에서의 이러한 지속적인 변화는 임의로 "절제된 금욕"상태로 정의 될 수 있습니다. 쥐의 장기간의 금욕은 기준선을 넘어 에탄올 섭취가 증가하고 행동이 증가 할 때 급성 물리적 금단이 사라진 후 기간에 걸쳐 있습니다 스트레스에 대한 반응이 지속됩니다 (만성 에탄올에서 철수 후 2-8 주). 장기 금욕 동안 약물자가 투여의 지속적인 증가는 약물 보상에 대한 설정 포인트가 높아지도록 (항력 내성) 동 역학적 유사 조정을 포함하는 것으로 가정되었다.42]. 약물 중독의 이러한 특성은 단순히 hedonic 기능 및 실행 기능의 항상성 조절 이상 조절 이상을 의미하지만, allostasis라고 불리는 이러한 시스템의 항상성으로 인한 동적 중단을 의미합니다.
원래 각성 및 자율 기능의 지속적인 이환율을 설명하기 위해 개념화 된 Allostasis는 "변화를 통한 안정성"으로 정의됩니다.86]. Allostasis는 항상성에 대한 부정적인 피드백 메커니즘이 아닌 피드 포워드 메커니즘을 필요로하며, 지속적으로 요구를 재평가하고 새로운 설정 점으로 모든 매개 변수를 지속적으로 재조정합니다. 따라서, 환경 문제에 신속하게 대응할 수있는 매우 생리 학적 메커니즘은 반응을 차단할 수있는 적절한 시간이나 자원을 사용할 수없는 경우 (예 : 기저 전뇌에서 CRF, 노르 에피네프린 및 다이 노르 핀 사이의 상호 작용이 발생할 수있는 경우) 병리의 엔진이됩니다. 병리학 적 불안과 위화감에)33]. Allostatic 메커니즘은 중독의 병리와 관련이있는 기능적인 뇌 정서 시스템을 유지하는 데 관여하는 것으로 가정되었다 [42]. 중독과 관련된 부정적인 감정 상태를 설명하기 위해 가정되는 두 가지 구성 요소는 뇌 보상 송신기 및 회로의 기능이 감소하고 뇌의 보상 또는 스트레스 시스템의 모집입니다.그림 3). 약물 남용의 경우와 같이 반복되는 문제는 안정성을 유지하기 위해 분자, 세포 및 신경 회로 변화를 통해 뇌를 시도하지만 비용은 들게합니다. 비용은 급성 및 장기 철수 동안 부정적인 감정 상태의 악화이며 배변 부하 정의에 적합합니다.54]. 여기에 설명 된 약물 중독 프레임 워크의 경우, 잔류 부정적인 감정 상태는 정역 상태 [42]. 아래에서 설명 할 흥미로운 가설은“싸움 또는 비행”반응에 관여하는 동일한 감정 시스템이 중독 관련 기억의 통합에 참여할 수 있다는 것입니다.
중독, 보상, 감정적 기억
많은 증거에 따르면 약물, 특히 정신 자극 약물은인지 능력을 향상시킬 수 있습니다. 이러한 영향에는 학습, 기억뿐만 아니라 지각,주의, 각성 및 동기에 대한 행동이 포함될 수 있습니다. 그러나 중독의 신경 생물학에 더 중요한 것은 남용 약물이 약물 작용의 긍정적이고 부정적인 강화 효과의 기억을 바꿀 수 있습니다. 더 흥미로운 것은 약물 작용의 기억이 그러한 기억에 특별한 추가 경감을 전달하는 독특한 신경 기질을 가지고 있는지 여부입니다. 여기서 고려되어야 할 가설은 중독의 어두운면을위한 신경 기질이“감성적 인”기억의 신경 기질과 현저하게 겹쳐진다는 것입니다.
인간과 동물 연구에서 얻은 많은 증거는 남용 약물이 조절 된 양성 강화 특성과 조절 된 음성 강화 특성을 전달할 수 있다는 가설을 뒷받침합니다. 약물 갈망 및 재발의 동물 모델은 계속 개발되고 개선되지만, 현재 조건부 강화와 같은 2 차 강화 원이 크게 반영되어있다.52, 87]. 조건부 보강 기는 1 차 보강 기와의 연계를 통해 보강 특성을 얻는 중립 자극으로 정의 할 수 있습니다. 약물자가 투여를 포함하는 조건부 강화 패러다임에서, 대상은 한 레버에 대한 반응으로 짧은 자극이 나타난 후 약물 주입 (활성 레버)이, 다른 레버에 대한 반응이 나타나는 두 개의 레버를 포함하는 수술 상자에서 훈련됩니다. 실험 전체에 영향을 미치지 않습니다 (비활성 레버; [12, 82]). 결과적으로, 약물 주사가 없을 때에도 반응을 유지하기 위해 이전에 중립 인 약물 쌍 자극의 능력은 자극의 강화 가치의 척도를 제공한다. 강화의 2 차 스케줄은 또한 약물의 조건부 강화 특성의 척도로서 사용될 수 있습니다.22]. 영장류와 쥐의 연구에 따르면 코카인에 대한 신뢰할 수있는 반응은 2 차 일정으로 확립 될 수 있습니다.79]. 비 우발적 인 약물 투여 또는 약물 전달과 짝을 이룬 이전의 중립 자극은 또한 멸종 (복원) 후에 약물 탐색을 유도 할 수 있습니다. 약물 자체 투여와 짝을 이루거나 약물 자체 투여를 예측 한 약물 또는 신호는 소멸 후 비 연속적으로 적용될 때 차별적 자극의 역할을 할 수 있으며 약물 추구 행동의 회복을 유도 할 것입니다.13, 82, 88]. 조건부 선호도 패러다임은 또한 조건부 강화 조치를 제공하며, 이는 개념적으로 운영 패러다임이 제공하는 조치와 유사합니다. 장소 선호 패러다임에 대한 몇 가지 광범위한 리뷰가 작성되었습니다.10, 89, 90, 94].
남용 약물, 특히 신경 복원의 신경 기질과 같은 조건부 긍정적 강화 효과에 대한 신경 기질은 전두엽 피질에서 핵 축적, 기저면 편도에서 편도 및 핵 축적의 중심 핵까지의 글루타메이트 성 경로의 활성화를 포함합니다. 리뷰에 대해서는 [17, 30, 83].
조건부 아편 제거는 임상 적으로 관찰되었습니다. 이전의 오피오이드 중독자들은 약물 경험과 관련된 환경으로 돌아올 때 종종 오피오이드 금욕과 유사한 증상을보고합니다.62]. 메타돈에 유지 된 전 헤로인 중독자에 대한 실험적 연구에서, 오피오이드 길항제 주사는 톤과 페퍼민트 냄새와 반복적으로 짝을 이룹니다.63]. 그 후 색조와 냄새 만 보여 주면서 불편 함의 주관적인 효과뿐만 아니라 객관적인 철수 징후가 나타났습니다. 영장류 및 설치류 모델에서 유사한 효과가 관찰되었다. 하루에 23-24 h 정맥 내 오피오이드를자가 투여 할 수있는 영장류 및 설치류는 아편 유사 길항제 및 이전에 중성자 자극제에 도전했다. 오피오이드 길항제는 오피오이드에 대한 반응에서 보상 적 유사 증가를 유도 하였다. 반복 된 페어링 후, 조건부 자극 단독의 제시는 오피오이드 길항제 단독으로 관찰 된 것과 유사하게, 오피오이드에 대한 반응의 조건부 증가를 초래 하였다 [23, 31]. 학대 약물의 조절 된 음성 강화 효과는 동물 모델에서 오피오이드 약물과 관련하여 연구되었지만 기저 편도 편도를 포함합니다.80] 및 가능한 약물 남용 약물의 강화 된 강화 특성과 유사한 연관 메커니즘. 그러나, 조절 된 금단에 대한 정서적 성분은 또한 약물 금단 및 장기간 금욕의 부정적인 강화 특성에 연루된 뇌 스트레스 회로를 모집 할 수있다. 실제로,이“감성 기억”은 장기 철수를 영속하는 것으로 가정 된 동 역학적 상태에 기여할 수있다.
정서적 기억을위한 신경 기질은 광범위하게 탐구되었고 남용 약물과 관련된 조절 된 양성 및 음성 강화를 위해 일부 신경 기질과 겹쳤다. 정서적 기억을위한 신경 기질은 또한 약물 의존성 금욕과 관련된 부정적인 정서적 상태와 관련된 신경 기질과 흥미로운 신경 약리학 적 유사성을 형성한다. 정서적 경험은 종종 "플래시 벌 메모리"라고도하는 오래 지속되는 생생한 기억과 관련이 있습니다.11]. 이러한 정서 기억의 통합을 매개하는 핵심 뇌 영역은 기저 측 편도 및 스트레스 호르몬과 그 안에 포함 된 다른 신경 조절 노르 아드레날린 시스템 시스템의 수렴이다 [55, 56]. McGaugh, Roosendal 및 동료의 일련의 우아한 연구에서 기저 측 편도는 노르 아드레날린 활성화에 중요한 역할을하는 부신 스트레스 호르몬의 기억 조절 효과를 매개하는 것으로 나타났습니다. 기저 측 시스템은 다양한 종류의 정보의 통합을 조정합니다. 인간 연구에서 정서적 각성에 의한 양막의 활성화 정도는 후속 리콜과 밀접한 관련이 있습니다.9]. 또한, 위에서 언급 한 바와 같이, 기저 측 편도는 남용 약물과 관련된 조절 된 양성 및 조절 된 음성 강화를 매개하는데 중요한 역할을한다.
기억 강화를 향상시키는 데있어서의 노르 아드레날린 성 메카니즘의 역할은 노르 아드레날린 성 작용제 및 길항제를 기저 측 편도에 주사하는 일련의 연구에서 확립되었다. 노르 에피네프린 또는 노르 아드레날린 성 작용제는 훈련 직후 바로 기저 편도에 주입되어 억제 회피와 같은 정서적 자극 훈련 작업의 기억을 촉진시켰다.18], 상황 별 공포 조절 [49], 미로 공간 과제 [26] 및 객체 인식 작업 [74]. β- 노라 드레 날린 성 길항제의 사후 훈련 주사는 정서적으로 자극적 인 작업의 기억의 강화를 방해하는 반대 효과를 가졌다 [20, 26, 59]. 부신 호르몬은 또한 기저 측 편도에서 노르 아드레날린 성 기전과의 상호 작용을 통해 감정적으로 일어나는 작업의 통합을 촉진했습니다.75]. 특히 본 논문과 밀접한 관련이있는 것으로, CRF- 결합 단백질의 억제를 통한 기저 측 편도에서의 CRF의 활성화는 기억 강화의 노르 아드레날린-의존적 촉진을 생성 하였다 [76]. 이러한 결과는 CRF가 감정적으로 자극적 인 경험의 오래 지속되는 기억을 통합하는 데 선택적인 역할을 할 수 있음을 시사한다.76].
편도의 두 가지 수준에서 뇌 스트레스 시스템의 통합은 의존적 인 개인에서 약물을 찾는 압도적 인 추진력을위한 강력한 기초를 제공 할 수 있습니다. 기저 측 편도는 편도의 중심 핵에 주요한 투영을 가지고 있습니다. 고전적으로, 공포 조절에서, 회합 과정은 기저 편도에 국한되었고, 공포의 표현은 편도의 중심 핵인 편도의 출력에 국한되었다. 따라서 편도의 중앙 핵과 기저 편도의 CRF와 노르 에피네프린 시스템의 활성화는 각 영역을 강화시키기 위해 결합 할 수있는 두 개의 분리 된 도메인에 영향을 줄 수 있습니다 : 급성 금단 및 장기 금욕의 부정적인 감정 상태와 감정적으로 흥분하는 기억의 강화 경험 (그림 4). 예를 들어, 편도의 중심핵은 시상 하부 및 뇌간과 같은 감정 표현에 연루된 뇌 영역으로 출력되는 것으로 잘 기록되어있다. 반대로, 기저 측 편도체는 핵 축적, 핵핵, 해마 및 내 피질을 통해 감정적으로 일어나는 경험의 기억의 통합을 중재하기 위해 가설을 세웠다 [56]. 두려움 조절에서, 편도체 내에서 경쟁하는 두 가지 정보 처리 모델은 학습 중에 관여하는 것으로 가정되었다. 연속 모델에서, 조절 된 자극 및 조절되지 않은 자극에 대한 정보가 들어가서 BLA와 연관되고,이 정보는 공포 표현을 위해 편도선의 중심 핵으로 전송된다. 대안 적으로, 평행 모델은 편도의 기저 측 편도 및 중심핵 둘 다가 회합 기능을 수행 할 것을 제안한다 [98]. 따라서, 호르몬, 노르 아드레날린 성 및 CRF 시스템은 약물 철수의 혐오스러운 결과에 의해 활성화되어 약물 탐색을 유도하는 부정적인 강화의 기초를 형성하고 동정적 중독 상태를 유발하는 정서적 상태를 지속시키는 연관 메커니즘을 강화시키는 가설을 세울 수 있습니다. .
감사의
이 원고를 준비하는 데 도움을 주신 Michael Arends에게 감사의 말을 전합니다. 미국 알코올 남용 및 알코올 중독 연구소의 DA06420, DA08459 및 DA10072, 국립 약물 남용 연구소의 DA04043 및 국립 당뇨병 및 소화 및 신장 질환 연구소의 DK04398에서 국립 보건원 보조금 AA26741 및 AA19965가 연구를 지원했습니다. 피어슨 알코올 중독 및 중독 연구 센터에서도 연구를 지원했습니다. Scripps Research Institute의 발행 번호 XNUMX입니다.
참고자료
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