PMCID : PMC2214707
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추상
다양한 심리적 스트레스 요인에 지속적으로 노출되면 약물 중독을 포함한 신경 정신병 적 장애를 악화시킬 수 있습니다. 중독은 부정적인 건강과 사회적 결과에도 불구하고 약물의 필요성을 통제 할 수없는 만성 뇌 질환입니다. 중독 된 개인의 뇌는 중독되지 않은 개인의 뇌와는 다르게 스트레스에 반응하고 다르게 반응합니다. 이 검토에서는 중독주기 동안 스트레스와 남용 약물의 일반적인 영향 중 일부를 강조합니다. 우리는 또한 약물 중독의 스트레스 관련 측면을 치료하는 것이이 장애로부터 오래 지속되는 회복에 중요한 요인이 될 수 있다고 제안하는 동물 및 인간 연구에 대해 논의합니다.
개요
약물 남용은 경제 및 건강 관리 비용 측면에서 미국에서 가장 큰 3 건강 문제 중 하나입니다. 심각한 부정적인 결과에도 불구하고 약물의 강박 적 사용은 중독을 정신 질환으로 정의합니다 (1). 그러나 현재 까지이 질병을 치료할 효과적인 약물은 거의 없습니다. 중독은 단일 사건이 아니라 약물의 급성 보람 효과에 의해 시작된 일련의 사건으로 이어지고 만성 약물 사용으로 전환됩니다 (그림). (그림 1) .1). 많은 중독자들은 금욕 기간을 경험하지만 만성 약물 복용으로 자주 재발합니다. 약물 금욕 기간과 그 이후의 재발 기간을 포함하는 만성 약물 사용의주기적인 특성은 개인의 일생 동안이 질병의 존재를 강조합니다. 동물 연구와 인간 이미징 연구는 약물의 초기 보람 특성을 매개하는 뇌 회로를 확인했습니다.1); 그러나, 중독 된 상태의 발달 및 지속성을 책임지는 분자 및 세포 기전은 애매하게 남아있다. 많은 요인들이 초기 및 지속적인 약물 사용에 기여할 수 있지만, 중독주기의 어느 시점에서든 심리적 또는 생리적 스트레스에 노출되면이 질병이 악화되어 초기 약물 복용, 약물 갈망 및 재발을 포함한 모든 약물 추구 행동을 강화하는 것으로 보입니다 (2, 3). 이 검토 스트레스와 중독 회로의 통합을 자세히 설명 하 고 스트레스 또는 약물 남용 약물에 노출 된 후 일반적인 분자 및 세포 변화에 대해 설명합니다. 또한, 중독, 특히 스트레스-유발 재발을 치료하는데 사용되는 현재의 요법이 논의된다.
뇌 회로, 스트레스 및 중독
중배 위 도파민 경로.
모든 남용 약물은 복부 Tegmental Area (VTA)에서 시작하여 핵 축적 (NAc) 및 전전두엽 피질 (PFC)까지 확장되는 도파민 뉴런으로 구성된 mesolimbic dopamine 보상 경로에 주요 보상 효과를 발휘합니다 (그림 (그림 2) 2()4). 코카인, 암페타민, 아편 제, 니코틴 및 알코올과 같은 정신 운동 자극제는 섹스 및 음식과 같은 자연적인 보상 외에도 행동 메커니즘에 관계없이 NAc에서 도파민의 방출을 유발합니다 (5). 여러 줄의 증거에 따르면, 중변 동성 도파민 보상 경로가 또한 스트레스에 반응한다는 것을 나타낸다. 첫째, 동물 모델에서 발 충격과 같은 스트레스 요인에 급성 노출6) 및 꼬리 꼬집음 (7)는 NAc에서 도파민 방출을 증가시킨다. 둘째, 남용 약물 또는 스트레스 약물에 노출되면 동물의 중척도 도파민 보상 경로에서 뉴런의 전기 생리학에서 유사한 변경이 발생합니다. 글루타메이트 수용체 활성화의 증가에 의해 입증되는 바와 같이, 강화 된 흥분성 시냅스 전달은 코카인, 니코틴 및 알코올을 포함하여 스트레스 또는 여러 가지 약물 남용 중 하나에 노출 된 후 VTA 도파민 뉴런에서 발생합니다.8). 마지막으로, 스트레스와 남용 약물은 모두 수상 돌기라고 불리는 뉴런의 특수한 확장을 변경시킵니다 (9-11). 만성 구속 스트레스를받은 랫트는 중간 PFC에서 수지상 가지의 감소를 나타냅니다 (11). 중독성 약물에 노출 된 후 수지상 가지의 변형이 관찰되며, 코카인 및 암페타민에 대한 노출 후 증가하는 반면, 분지의 감소는 모르핀에 노출 된 후 발생합니다 (9, 10). 함께, 이러한 연구 결과 스트레스와 남용 약물 보상 경로에 관련 된 신경의 신경 화학, 전기 생리학 및 형태에 영향을 미칩니다.
스트레스 노출 및 약물 중독과 관련된 분자 변화도 비슷합니다. 중독의 오래 지속되는 특성으로 인해,이 질환의 발생 및 지속성을 위해 유전자 발현의 변화가 필요할 수있다. 이러한 장기 변화에 영향을 미치기 위해 잘 위치한 단백질은 유전자 전사의 조절 인자이다. 류신 지퍼 계열 전사 인자 FosB (특히이 단백질의 절단 된 형태 ΔFosB)의 구성원이 설치류에서 남용 약물을 만성적으로 투여 한 후 NAc에 축적된다는 많은 증거가있다 (12). 마찬가지로 만성 스트레스는 NAc와 전두엽 피질 및 기저 편도에서 ΔFosB 수준을 증가시킵니다.13). 이러한 동일한 종류의 전사 인자, cAMP 반응 요소-결합 단백질 (CREB)의 다른 구성원은 약물 보상 및 스트레스 반응의 교차점에서 작용할 수있다. CREB는 뇌 보상 영역 전반에 걸쳐 급성 및 만성 약물 치료에 의해 규제됩니다 (14, 15). 충격, 반복 고정화 및 강제 수영을 포함한 다양한 스트레스 요인은 시상 하부 뇌하수체-부신 (HPA) 축을 활성화시키고 뇌의 여러 영역에서 CREB의 인산화 증가와 관련이 있습니다 (16), NAc (17). 또한, CREB 관련 전사 인자, 유도 성 cAMP 요소 억제 기는 암페타민 투여 또는 스트레스 요인에 노출 된 후 NAc에서 평행 mRNA 변화를 보여줍니다 (18). 따라서, 스트레스 및 중독성 약물은 유사한 뇌 회로 내에서 공통 분자 메커니즘을 통해 작용하여 중독주기를 영속시킬 수있다. 그러나, 약물 및 스트레스가 이러한 전사 조절 인의 다운 스트림에서 유사한 표적 유전자를 조절하는지 여부를 결정하기위한 추가 연구가 필요하다.
HPA 축
대부분의 생리적 스트레스 요인은 주요 내분비 스트레스 경로 인 HPA 축에 영향을 미칩니다. Corticosterone-releasing factor (CRF)는 시상 하부의 뇌실 핵으로 알려진 시상 하부 영역에서 분비되어 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH)의 출력을 자극합니다. 뇌하수체 전엽에서 분비 된 후 ACTH는 부신 글루코 코르티코이드 (인간의 코티솔, 동물의 코티 코스 테론)가 혈류로 분비되도록 자극합니다 (그림 (그림 2) .2). 이 말초 스트레스 회로의 기능 장애는 중독을 포함한 다양한 스트레스 관련 신경 정신병에 기여합니다.19).
mesolimbic dopamine 경로와 유사하게 HPA 축은 코카인, 암페타민, 에탄올, 아편 제 및 니코틴을 포함한 많은 중독성 물질의 급성 투여 후 설치류 및 비인간 영장류에서 활성화되며 혈장에서 ACTH 및 코르티 코스 테론 수치가 증가합니다 (20). 동일한 동물 모델에서 남용 약물을 만성적으로 투여하면 코카인과 암페타민의 경우 HPA 축 기능이 지속적으로 증가하거나 몰핀, 니코틴의 경우 약물의 초기 활성화 효과의 영향이 감소합니다. , 알코올 (21-24). 인간 연구에 따르면 불법 약물 사용 후 비슷한 차이가 있지만 약간의 차이가 있습니다. 동물 모델에서와 같이 코카인의 급성 투여 (25), 알코올 (26), 니코틴 (27)은 코티솔 수치를 증가시키는 반면, 아편에 대한 급성 노출은 코티솔 수치를 감소시킵니다 (28, 29). HPA 축의 활성화는 코카인 중독자에서 유지됩니다 (30), 만성 아편 제 사용 후 HPA 반응은 시간이 지남에 따라 감소합니다 (31), 스트레스 요인 (32, 33). 그러나, 약물 투여 후 HPA 축에서 관찰 된 불규칙성이 중독에 취약성을 나타내는 지 또는 약물 노출이 연장 된 결과인지는 확실하지 않다.
시상 하부 CRF.
HPA 축을 활성화하는 것 외에도 CRF는 CNS 내에서 신경 전달을 중재 할 수 있습니다. 변연계 및 신피질에 걸쳐 CRF 및 그 수용체, CRF 수용체 1 (CRFR1) 및 CRFR2의 배치는 우울증, 불안 및보다 최근에는 중독을 포함한 정서 장애에서이 펩티드의 중요한 역할을 제안합니다.34). CRF 발현은 급성 및 만성 약물 투여 둘 다에 의해 조절된다 (34)뿐만 아니라 중독성 약물에서 철수. 코카인, 모르핀 및 알코올은 CRF 발현을 급격히 증가시키는 경향이 있습니다. 그러나, CRF 발현이 만성적으로 변화되고 이들 다양한 약물로부터의 철수 후 방향은 뇌 영역 및 연구 된 약물 둘 다에 의존한다 (참조. 34 및 표 Table1) .1). 흡연자들은 종종 담배를 계속 사용하기위한 동기 부여 요인으로 스트레스 해소를보고하지만, 이러한 CRF 회로에 대한 니코틴의 영향, 특히 급성 및 만성 니코틴 투여의 영향에 대해 자세히 설명하는 정보는 거의 없습니다. 니코틴 철수 동안 PVN에서 CRF 함유 세포의 활성화 증가가 관찰됩니다 (35), 니코틴을자가 투여 할 수있는 쥐에서 철수 후 증가 된 수준의 CRF가보고 됨 (36). 약물 종류 사이의 CRF 발현의 차이는 각 약물이 그의 중독성 특성을 발휘하는데 사용하는 CNS 전체의 독특한 약리학 적 및 분자 적 메카니즘을 강조한다. 또한, 철회 기간 동안 관찰 된 CRF 단백질 및 mRNA의 변경은 약물 투여가 마지막 약물 노출 후 오랫동안 전사 및 번역 변형을 야기한다는 것을 시사한다.
추가 뇌 회로.
이 검토는 중독 과정에서 스트레스 회로의 역할에 중점을 두지 만, 이러한 경로는 활동에서 분리되지 않습니다. 중앙 CRF 시스템, 말초 HPA 스트레스 회로 및 중음부 보상 경로는 모두 내인성 오피오이드 및 노르 아드레날린 시스템을 포함한 다른 경로와의 복잡한 상호 작용에 의해 지속적으로 활성화되거나 억제됩니다.37, 38)는 스트레스와 약물 반응을 중재하는 데 중요합니다. 또한, CNS 전체의 많은 뇌 영역은 남용 약물에 노출되면 기능적으로 변경됩니다. 따라서 중독의 근간이되는 분자 메커니즘과이 과정에서 스트레스가하는 역할을 계속 결정함에 따라 뇌 전체의 상호 연결성을보다 완벽하게 해결해야합니다.
중독주기에 대한 스트레스의 영향
불안 및 우울증과 같은 스트레스 관련 정신 장애를 가진 개인은 종종 어떤 형태의 약물 사용에 관여합니다. 또한 신체적 또는 성적 학대와 같은 만성 스트레스가 많은 생활 사건에 노출되는 경우 (39), 니코틴, 알코올 및 코카인 사용량 증가와 관련이 있습니다 (40). 최근 한 연구에 따르면 유년기의 신체적 학대가 클수록 (즉, 지속되는 시간이 길어질수록) 피험자는 나중에 인생에서 약물 중독을 일으킬 가능성이 더 높습니다 (41). 또한 스트레스 노출은 현재 약물 사용을 증가시키고 약물 복용 행동으로의 재발을 침전시킬 수 있습니다.2, 3). 만성 스트레스가 자율 및 내분비 출력뿐만 아니라 체중 감소의 변화를 일으킬 수 있지만, 중독 행동에 대한 취약성에 대한 이러한 변화의 중요성은 체계적으로 특성화되지 않았습니다. 그러나 스트레스 노출이 중독주기의 다양한 단계에 영향을 줄 수 있다는 인간의 상관 관찰은 동물 연구의 증거에 의해 뒷받침됩니다. 또한, 이러한 동물 연구 스트레스와 중독 사이의 상호 작용에 관련 된 기본 메커니즘 및 분자 대상을 조사하는 우리의 능력을 향상 시켰습니다.
약물 복용의 취득.
획득은보다 만성적 인 사용으로 발전하면서 남용 약물에 대한 초기의 보상적인 노출로 정의됩니다. 스트레스가 많은 사건이나 상황에 노출되면 약물 복용에 대한 획득 률이 증가 할 것이라는 가설이 오래 전부터 있습니다. 동물 모델에서 사회적 격리, 꼬리 핀치 및 발 충격을 포함한 물리적 스트레스 요인뿐만 아니라 생리 학적 노출도 초기 암페타민 및 코카인자가 투여를 향상시킬 수 있습니다42-44). 또한, 강제 수영 스트레스에 반복적으로 노출되면 코카인의 보람 속성이 향상 될 수 있습니다 (45). 이 연구는 중독성 약물의 초기 보람 효과를 조절하는데 스트레스를 의미합니다.
HPA 축을 통한 코르티 코스 테론 방출은 약물 투여의 획득에 필수적이다. 부신 절제술 또는 약리학 적 치료로 코르티 코스 테론 방출을 억제하면 쥐의 코카인자가 투여가 차단됩니다 (46, 47). 또한, 쥐에서 약물 투여 후 코르티 코스 테론 방출은자가 투여에 필요한 임계 수준 이상으로 뉴런 활성을 증가시킨다 (48). HPA 축에 의한 이러한 추가의 뉴런 활성화는 저용량의 코카인에서 특히 명백하여, 일반적으로 보상하지 않는 용량은 이제 쉽게 자체 투여된다. 이러한 결과는 새로운 환경에 대해 다른 행동 및 내분비 반응을 보이는 쥐의 코르티 코스 테론 수준을 조사한 연구와 일치합니다 (49). 신규 환경에 노출시 증가 된 운동 활성 및 높은 코르티 코스 테론 수준을 나타내는 랫트는 높은 반응 자라고 지칭되는 반면, 낮은 반응자는 감소 된 운동 활동 및 낮은 코르티 코스 테론 수준을 나타냈다. 이 초기 분류에 따라, 동물은 코카인을자가 투여하도록 훈련되었다. 저 반응자는 코카인을 스스로 투여하는 법을 배우지 않았지만, 강한자가 투여는 고 반응 자로 평가 된 쥐에서 관찰되었습니다. 흥미롭게도, 매일 코르티 코스 테론 투여는 저 반응 래트에서 암페타민자가 투여를 유도하고 유지하여 효과적으로 그들의 반응을 고 반응 자의 행동으로 전환시켰다 (49).
코카인 보상을 조절하는 코르티 코스 테론의 능력은 mesolimbic dopamine 보상 경로를 통해 뉴런에 위치한 글루코 코르티코이드 수용체 (GR)에 의해 매개 될 수 있습니다.50). Adrenalectomized 동물은 약물 노출 후 NAc에서 둔화 된 도파민 반응을 나타냅니다 (51) 또는 스트레스 (7). 코르티 코스 테론 대체는이 도파민 반응의 약화를 방지합니다. 또한, GR 길항제는 NAc에서 세포 외 도파민 수준을 50 %만큼 감소시킨다 (52), 부신 절제술 후 관찰 된 감소와 유사51). 또한, VTA에 국소 적으로 주입 된 GR 길항제는 운동 활성의 모르핀-유도 증가를 감소시킨다 (52), VTA에서 GR의 활성화가 도파민-의존적 행동 출력을 매개 할 수 있음을 나타낸다. 흥미롭게도, GR을 인코딩하는 유전자가 CNS에서 특이 적으로 결실 된 마우스에서, 코카인을 스스로 투여하는 동기의 용량 의존적 감소가 관찰되었다 (53). 이러한 결과는 약물 투여 후 설치류에서 도파민 증가가 관찰되었음을 시사한다.51) 또는 스트레스 (7)은 적어도 부분적으로 HPA 축으로부터 코르티 코스 테론의 방출 및 후속 GR의 활성화에 의존적이다.
약물 보상 획득에서 CRF의 역할은 철저하게 조사되지 않았습니다. CRF 단백질 및 mRNA 수준은 많은 중독성 약물의 급성 투여 후 변경됩니다 (34). CRFR1 길항제를 사용한 연구는 코카인의 초기 행동 및 생화학 적 영향에 관여한다는 것을 보여줍니다. 예를 들어, CRFR1의 약리학 적 차단은 코카인으로 유도 된 도파민 방출을 억제합니다 (54) 및 코카인의 보상 속성 감소 (54) 및 운동 활성화 효과 (54, 55). 이러한 연구는 중독성 약물의 초기 효과를 조절하는데있어서 CRF의 역할을 지적하지만, 약물 중독의 발달에서 CRF의 역할을 완전히 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
철수.
스트레스 회로의 이상은 약물 복용이 중단 된 후에도 즉각적이고 장기적인 철수에서 계속됩니다. 코르티 코스 테론 수준의 현저한 증가에 의해 입증되는 바와 같이, HPA 축의 활성화는 인간 및 동물 모델 모두에서 대부분의 남용 약물로부터 급성 철수 후 발생한다 (20). 흥미롭게도,이 초기 활성화 후, 기초 코르티 코스 테론과 코티솔 수치는 각각 인간과 설치류에서 정상으로 돌아옵니다 (20). 그러나, 정신 자극제 및 아편 제로부터 장기간 철수하는 동안, HPA 축은 스트레스 요인에 노출되면 증강 된 반응을 나타낸다. 전 코카인에서56) 및 아편 중독자 (57), 화학 스트레스 메티 라폰의 투여 후 증가 된 수준의 ACTH 및 코티솔을 측정 하였다. Metyrapone은 코티솔의 합성을 차단하여 시상 하부에서 코티솔의 정상적인 음성 피드백을 방해하여 HPA 스트레스 경로 (20). 또한, 절제된 코카인 사용자의 경우 정서적 및 신체적 스트레스에 대한 과민 반응과 약물 갈망 증가가 관찰됩니다 (58), 변경된 HPA 축과 일치합니다. 쥐에서 급성 철수 동안, 구속 스트레스에 노출되면 코르티 코스 테론 반응이 증가합니다 (59). 이러한 데이터는 약물 노출 및 그 후의 철수에 의해 스트레스 반응이 민감해질 수 있음을 시사한다. 대조적으로, 최근의 증거는 동물에서 니코틴 철수 동안 스트레스에 대한 약화 된 반응을 보여 주었다. 코르티 코스 테론 수치는 기저 코르티 코스 테론 수치는 비슷했지만 니코틴 금단 중 구속 스트레스에 노출 된 쥐에서 실질적으로 더 낮았습니다 (60). 만성 흡연자는 코티솔 분비 증가61, 62), 금연 후 코티솔 감소는 철수 심각성 및 재발 증가와 관련이 있습니다 (63, 64). 함께, 이들 연구는 장기간 철수 동안 스트레스 요인에 대한 HPA 축의 반응성 변화를 입증하는데, 이는 약물을 제거한 후에도 스트레스 요인이 약물 탐색을 회복시키는 능력에 역할을 할 수있다.
CNS를 통한 CRF 펩티드 및 mRNA 수준의 변화는 코카인 및 아편 제를 포함하여 몇몇 남용 약물로부터 급성 철수 후 관찰되며, 이러한 변화는 뇌 영역 및 투여되는 약물에 따라 다양하다. 흥미롭게도 CRF PVN의 mRNA는 에탄올, 코카인 및 모르핀 철수 중 불안 행동의 증가와 관련이 있습니다.65-67). 또한, 길항제 또는 항체로 CRF 시스템을 봉쇄하면이 급성 금단 단계에서 관찰되는 불안이 감소합니다 (65-67). CRFR1 길항제는 의존성 쥐에서 모르핀 금단 증상을 감소시켰다 (67). 함께, 이들 데이터는 CRF 시스템이 중독성 약물로부터의 급성 금단의 물리적 증상뿐만 아니라 심리적 역할을한다는 것을 시사한다. 그러나 장기 철수에서 CRF 또는 스트레스 회로의 역할은 아직 밝혀지지 않았다.
약물 추구의 회복.
중독에 관한 많은 이론은 스트레스가 인간 중독자에서 재발의 주요 원인 중 하나라고 가정합니다 (2, 3). 몇몇 실험실에서는 동물 모델을 사용하여 급성 스트레스에 노출되면 아편 제, 정신 자극제, 알코올 및 니코틴을 포함한 다양한 약물의 약물 탐색을 효과적으로 복원 할 수 있음을 입증했습니다 (68-71). 스트레스는 중앙 CRF 뇌 회로를 활성화하여 재발을 촉진합니다. 약물을 스스로 투여하도록 훈련시킨 후 뇌 실내 CRF 주사 후 레버를 눌러 재 시작하는 동물 (72). 정서적이고 효과적인 행동을위한 중요한 구조 인 확장 편도에 CRF를 포함하는 뚜렷한 회로가 스트레스로 인한 재발을 매개로 묘사되었습니다. 확장 된 편도를 포함하는 구조는 편도의 중심핵, 선조 종말 (BNST)의 상핵, 및 NAc의 일부를 포함하는 보상 경로의 구조와 중첩된다 (도면). (그림 2) 2()73). 중독주기에서이 경로의 중요성은 주로 재발 또는 회복에서 명백합니다. 중심 편도에서 BNST 로의 CRF 투영의 비활성화는 스트레스 유발 (예 : 풋 쇼크에 의한) 코카인 복원을 차단합니다 (74, 75), 비특이적 CRF 수용체 길항제 인 D-Phe를 BNST에 국부 주사하지만 편도는 그렇지 않으면 발 쇼크에 의한 회복을 약화시킨다 (75). 구체적으로, 편도 또는 NAc가 아닌 BNST에 국한된 CRFR1는 스트레스-유도 된 약물 추구로의 재발을 매개한다 (68). 흥미롭게도, 선택적 CRFR1 길항제는 코카인 또는 아편 탐색을위한 풋 쇼크 유발 복원을 약화시킨다 (68, 76)이지만 약물로 인한 복직에는 영향을 미치지 않습니다 (72, 77). 이들 데이터는 편도체에서 유래하고 BNST로 연장되는 CRF- 함유 경로의 스트레스 자극 및 BNST에 국한된 CRFR1의 후속 활성화가 이전에 중독 된 동물에서 약물을 찾는 것을 유발한다는 것을 입증한다.
최근에, CRF는 보상 경로의 도파민 뉴런의 원산지 인 VTA에서 검출되었다 (78). 코카인-순진 및 코카인-경험 된 랫트에서, CRF는 급성 발 충격 후 VTA로 방출된다; 그러나이 CRF의 출처는 알려져 있지 않습니다 (78). 코카인에 경험이있는 동물에서, 글루타메이트 및 도파민은 스트레스 요인에 반응하여 CRF와 함께 VTA에서 방출된다. 글루타메이트 및 도파민의 이러한 방출은 CRF 길항제의 VTA 로의 국소 주사가 이러한 2 신경 전달 물질의 방출을 약화시키기 때문에 CRF 및 그 수용체의 후속 활성화에 의존적이다 (78, 79). 또한, CRFR2 길항제 (CRFR1 길항제)를 VTA에 국부적으로 투여하면 발 관리가 자기 관리 패러다임에서 추구하는 코카인을 회복시키는 능력을 차단했습니다 (79). 종합하면, 이들 연구는 특히 약물 경험에 따라 도파민 세포 활성을 조절하는데있어서 CRF의 역할을 제안한다.
비록 스트레스 유발 약물 탐색의 복원에서 CRF의 역할이 연구에서 명백히 입증되었지만, 다른 분자 메커니즘이 스트레스 유발 복원에서 중요한지 여부는 거의 연구되지 않았다. 스트레스와 중독에 연루된 전사 인자 CREB는 최근 스트레스에 의한 회복에 관여하는 것으로 나타났다. CREB 불충분 한 마우스는 코카인 조절 된 장소 선호도의 스트레스-유도 복직을 나타내지 않았다 (70). 그러나, 이들 마우스는 프라이밍 용량의 코카인을 찾는 약물의 회복을 나타낸다 (70). 스트레스와 약물로 인한 복직의이 부족은 약물 남용 약물에 대한 스트레스로 인한 행동 반응에서 CREB에 대한 특정 요구 사항을 나타냅니다. 흥미롭게도, VTA 및 mesolimbic dopamine 보상 경로의 NAc에 국한된 추정 CREB 대상 유전자, 뇌 유래 신경 영양 인자 (BDNF)는 만성 코카인에서 철수 후 증가했습니다 (80). 이 뇌 영역에서 BDNF의 증가는 약물 관련 단서에 대한 쥐의 반응과 양의 상관 관계가있었습니다.80) 및 더 최근의 연구에 따르면 BDNF가 약물을 찾는 행동으로의 재발을 촉진 할 수 있음을 보여줍니다 (81). 이 복잡한 과정을 완전히 이해하려면 스트레스로 인한 복원의 분자 메커니즘을 자세히 설명하는 추가 실험이 필요합니다.
치료법
동물과 인간의 연구는 중독 과정 전반에 걸쳐 스트레스의 역할을 분명히 보여주었습니다. 중독자들은 스트레스를 약물 사용을 계속하거나 금욕 기간이 지난 후에 약물 복용으로 다시 되풀이하는 주요 이유 중 하나로 설명합니다. 따라서 중독주기 동안, 특히 철수 기간 동안 스트레스의 영향을 최소화하는 것은 중독 치료에 필수적입니다. 그러나, 현재 중독 치료법은 부적절하다. 모든 중독자 중 약 절반이 약물 복용으로 되돌아 간다. 높은 수준의 재발에도 불구하고, 몇몇 부류의 약물 요법은 중독의 일부 측면을 치료하는 데 약속을 나타내고있다. 이러한 치료 중 일부는 위에서 논의 된 신체 외성 CRF 회로와 같은 스트레스 및 중독 회로를 목표로하지만, 다른 치료법은 스트레스 및 중독 경로를 조절할 수있는 2 차 시스템을 목표로하여 치료 메커니즘에서 새로운 접근법을 취했다.
CRFR1 길항제.
동물 모델에서 명확하게 입증 된 바와 같이, CRFR1 길항제는 약물로 인한 스트레스 유발 재발을 완화시키는 데 효과적입니다 (76, 82-84). CRFR154,526 비 펩티드 길항제 인 CP-1는 쥐에서 약물을 찾는 약물에 대한 스트레스 유발 재발을 약화시킵니다 (77). 모든 CRFR1 비 펩타이드 길항제 인 Antalarmin, MJL-109-2-121919 및 R1는 비 의존성 쥐에서 에탄올 섭취에 영향을 미치지 않으면 서 에탄올 의존성 쥐에서 에탄올 자체 투여를 줄입니다 (85). 또한, 안 탈라 민은 행동 불안 점수를 낮추는 것 외에도 비인간 영장류에서 ACTH와 코르티 코스 테론 수치를 감소시키는 것으로 나타났습니다.86). 이러한 데이터는 CRFR1가 약물 중독을 치료하기위한 약물의 효과적인 치료 대상이 될 수 있음을 시사합니다. 그러나, 인간 집단에서,이 수용체를 표적화하는 화합물을 중독 치료에 적용하는 것에 대한 진행은 느리다. 현재 안 탈라 민은 불안 및 우울증 치료를위한 1 상 및 2 상 임상 시험에 있지만, 이들 연구의 결과는 공개되지 않았다 (87). 또한 R121919는 공개 라벨 임상 시험에서 인간의 우울증 및 불안과 유사한 증상을 줄이는 데 효과적이라는 것이 입증되었습니다 (88, 89),보다 최근에는 고친 화성 CRFR1 길항제 NB1-34041가 동물과 인간 모두에서 스트레스 반응을 완화시키는 효능을 보여 주었지만, 약물 중독 인구를 치료할 때 이들 화합물의 치료 적 가치를 평가 한 연구는 없습니다 (90).
바 레니 클린.
니코틴은 담배 사용의 중독성을 책임지는 주요 요인으로 여겨집니다. 니코틴은 α4β2 수용체에 작용하며, 이는 특히 NAc에서 도파민의 방출을 통해이 약물의 보람있는 측면에 관여합니다 (91). 따라서,이 수용체의 부분 작용제는 수용체의 결합을 차단함으로써 금단 증상을 완화시킬 수있다. α4β2 아세틸 콜린 니코틴 수용체 부분 작용제 인 바 레니 클린은 니코틴 중독에서 가능성을 보여 주었다. 여러 임상 시험에서보고 된 바와 같이, 흡연으로 인한 지속적인 금욕 률은 플라시보에 비해 베레 니 클린을 투여 한 환자에서 더 높습니다 (92, 93). 갈망 및 금단 증상 감소도 관찰되었습니다 (92, 94). 동물 연구에서, 베레 니 클린은 니코틴 자체 투여를 줄입니다 (95), 최근에는 쥐가 급성 및 만성 바 레니 클린 투여 후 에탄올 소비가 감소한 것으로 나타났습니다 (96). 이 연구에서 알 수 있듯이, 바 레니 클린은 금연을위한 효과적인 치료 옵션입니다. 그러나 동물 모델에서 복직 중에이 약물을 구체적으로 조사한 연구는 없습니다.
항우울제.
우울증 치료에있어서 CRFR1 길항제의 잠재적 인 역할에 기초하여, 스트레스가 우울증과 중독 둘 다를 촉진시킬 수 있다고 가정하면, 다른 항우울제 약물은 약물 남용 치료 효능에 대해 수년에 걸쳐 평가되어왔다. 비정형 항우울제 인 Bupropion은 니코틴 의존성 치료에 상당한 가능성을 보여주었습니다.97). 흡연 중단에 대한 부프로피온의 효능은 임상의가 환자의 우울증 치료에 의해 일화 적으로 관찰되었습니다.98). 이러한 예리한 관찰 이후, 부프로피온은 흡연 중지 제로서, 특히 니코틴 대체 요법과 함께 수많은 임상 시험에서 효과적인 것으로 나타났습니다 (98). 부프로피온은 노르 에피네프린 및 도파민 수송 체에서 작용하여 이들 신경 전달 물질의 재 흡수를 억제한다. 또한 α4β2 니코틴 수용체에서 길항제로 작용합니다 (99). 최근, 니코틴 의존성의 설치류 모델을 사용한 연구는 부프로피온 투여 후 니코틴 금단과 관련된 물리적 징후의 감소를 보여주었습니다.100).
고전적인 항우울제 중에서, 삼환계 항우울제 인 데시 프라 민 (DMI)만이 코카인 중독 치료에 대한 가능성을 보여 주었다. 과거 연구에 따르면자가 투여 래트의 코카인 섭취 감소가보고되었습니다 (101) 및 만성 DMI 치료 후 인간의 코카인 갈망 감소 (102). 그러나 최근 균열 코카인 중독자에 대한 연구는 DMI 치료 효과가 거의 없거나 전혀 없음을 보여주었습니다.103). 모다 피닐과 같은 다른 약물이 임상 시험에서 더 많은 가능성을 보이고 있기 때문에 현재 DMI는 코카인 중독 치료에 거의 사용되지 않습니다.98). 모다 피닐의 정확한 작용 메커니즘은 알려져 있지 않지만, 도파민과 노르 에피네프린의 재 흡수를 억제하고 글루타메이트를 활성화하고 GABA 신경 전달을 억제하는 것으로 나타났습니다 (104). GABA 시스템을 표적으로하는 다른 화합물, 특히 GABA 활성화를 증가시키는 화합물은 코카인 갈망 및 재발을 치료하는 데 효과적인 것으로 나타났습니다 (98).
로 페시 딘.
노르 아드레날린 시스템은 약물-구획의 스트레스-유도 복직에 연루되어있다. α2 아드레날린 수용체 작용제 인로 페시 딘은 CNS에서 노르 아드레날린 성 유출을 감소시킴으로써 오피오이드 금단 증상을 감소시킨다 (105). 동물 모델은 lofexidine이 구제로 인한 약물 추구의 회복을 약화시키는 것으로 나타났습니다.106), α2 아드레날린 수용체 작용제의 투여 또는 뇌 영역에 대한 선택적 병변 노르 아드레날린 돌기의 투여로 쥐에서 스트레스 유발 복직을 효과적으로 차단 함 (106, 107). 또한, 노르 아드레날린 성 길항제의 BNST 및 중앙 편도체로의 국소 주사는 풋 쇼크가 약물 추구를 회복시키는 능력을 억제 하였다 (108). 또한 최근의 인간 연구에 따르면 μ opioid 길항제 인 lofexidine과 naltrexone의 조합은 현재 opiate 사용자의 금욕 률을 크게 증가 시켰고 naltrexone 단독과 비교했을 때 스트레스 유발 약물 갈망을 감소 시켰습니다.109). 로 페시 딘은 영국에서 오피오이드 철수에 사용하도록 승인되었지만 스트레스 유발 아편 재발에서로 페시 딘의 역할을 완전히 결정하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.
추가 약물.
약물 남용, 특히 알코올 중독 치료를 위해 여러 다른 약물이 승인되었습니다. Naltrexone은 알코올 섭취에 대한 기본 갈망 수준과 알코올 갈망 및 전반적인 재발 에피소드 수를 줄입니다 (110). 그러나 날트렉손은 동물 모델에서 스트레스로 인한 복직을 막는 데 효과적이지 않습니다 (111), 스트레스 유발 약물 갈망을 치료하는 데 효과 적이지도 않았습니다 (112). N- 메틸 -D- 아스파르트 산 수용체의 조절제 인 아캄 프로 세이트는 또한 알코올 의존성을 치료하도록 승인되었다. 알코올 중독으로의 재발을 막기 위해 알코올 섭취를 줄이고 갈망하는 것으로 나타났습니다.113). 또한, 아캄 프로 세이트는 알코올 금단과 관련된 불안을 완화하고 알코올 금욕을 증가시킵니다.98). 그러나 스트레스로 인한 재발을 차단하는 아캄 프로 세이트의 능력에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다.
결론
인간에서 가정되고 동물 연구에서 설득력있게 입증 되었 듯이 스트레스는 초기 약물 노출과 관련된 보상을 촉진하는 핵심 요소 중 하나입니다. 또한 스트레스는 약물 갈망을 증가시키고 약물 찾기로 다시 재발합니다. 연구에 따르면 인간의 스트레스와 약물 갈망의 양의 상관 관계가 있음이 입증되었습니다 (114), 스트레스 요인에 노출 된 후 보상 경로의 활성화를 나타냅니다 (115). 중독에 대한 우리의 이해에서 중요한 차이는 만성 중독자에서 관찰되는 뇌 화학의 변화가 불법적 약물 사용을 초래하는 것으로 알려진 신체적 또는 성적 학대와 같은 환경 적 요인에 의한 것인지 또는 장기 약물 사용 자체에 의한 것인지입니다. . 최근에,자가보고 된 증가 된 생활 스트레스를 갖는 인간은 암페타민의 급성 주사에 대해 약물 보상을 증가시키는 것으로 입증되었다 (116), 만성 스트레스 환경에 노출되면 중독성 행동이 발생할 위험이 증가한다는 가설을 추가로지지합니다. 또한, 스트레스가 높은 그룹은 암페타민에 대한 반응뿐만 아니라 기준선에서 도파민 방출의 감소를 나타냈다 (116)는 이러한 감소 된 도파민 반응이 중독에 취약 할 수 있음을 나타낸다. 사회 계층 구조의 원숭이 모델에서, 지배적 인 원숭이에서 도파민 D2 수용체의 양 또는 가용성이 증가한 반면, 종속 케이지 메이트에서는 변화가 관찰되지 않았습니다 (117). 흥미롭게도, 코카인은 지배적 인 원숭이보다 부하에서 더 강화되었습니다 (117), 도파민 시스템의 환경 변형이 중독에 대한 취약성을 변경할 수 있음을 나타냅니다. 그러나, 만성 환경, 신체적, 심리적 스트레스에 의해 변경된 분자 표적 및 신호 경로 및 중독성 행동에 미치는 영향을 조사하는 미래의 연구가 완료되어야한다.
약물 남용에 대한 효과적인 치료에는 행동 요법과 약물 치료가 모두 포함되지만, 중독 치료를 위해 FDA에 의해 승인 된 약물 목록은 제한적입니다. 실제로, 코카인 중독에 대한 승인 된 약물은 현재 없습니다. 또한, 중독자가 중독성 물질을 적극적으로 사용하는 경우 이용 가능한 많은 치료법이 제공됩니다. 알코올, 니코틴 및 아편 중독에 대한 현재 치료법은 약물 섭취를 줄이거 나 중단하는 데 사용됩니다. 예를 들어, 날트렉손은 알코올 섭취를 감소시켜보다 생산적인 라이프 스타일을 가능하게합니다. 부프로피온은 환자가 담배를 피울 때 니코틴 대체 요법과 함께 처방됩니다. 철회 기간 동안, 특히 재발을 방지하기 위해 처방 된 치료는 거의 없습니다. 지난 10 ~ 15 년 동안 중독주기에 대한 스트레스의 영향에 대한 연구는 스트레스와 중독을 연결하는 주요 요인으로 말초 및 중앙 CRF 시스템을 식별했습니다. 이 시스템을 표적으로하는 치료 약물이 치료 효능에 대해 시험되고 있지만, 철회 및 재발, 특히 스트레스 유발 재발을 조사하는 추가 연구는 추정 치료 표적을 추가로 결정하는 데 필요하다.
감사의
저자는이 필사본을 비판적으로 읽은 Charles P. O'Brien에게 감사의 뜻을 전합니다. 이 연구는 National Institute of Drug Abuse grant DA116-49-01A2 (JA Blendy)에 의해 지원되었습니다.
각주
사용되는 비표준 약어 : ACTH, 부 신피질 자극 호르몬; 선조 종말 단의 핵핵 인 BNST; CREB, cAMP 반응 요소-결합 단백질; CRF, 코르티 코스 테론 방출 인자; CRFR, CRF 수용체; GR, 글루코 코르티코이드 수용체; 시상 하부 뇌하수체-부신 (축); NAc, 핵 축적; 전두엽 피질; 시상 하부의 뇌실 핵; VTA, 복부 영역.
이해 상충 : 저자는 이해의 상충이 존재하지 않는다고 선언했습니다.
이 기사에 대한 인용 : 제이 CLIN. 투자. 118:454–461 (2008). doi:10.1172/JCI33946.
참고자료