중독에서 상대방 동기 유발 과정을위한 신경 생물학적 기작 (2008)

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 10 월 12, 2008; 363 (1507) : 3113–3123입니다.

온라인 7 월 24, 2008 게시. doi :  10.1098 / rstb.2008.0094

PMCID : PMC2607326

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추상

약물 중독의 과도한 약물 섭취 및 섭취에 대한 통제력 상실을 갖는 강박 장애로서의 약물 중독의 개념화는 동기 부여 메커니즘을 필요로한다. 약물 의존성의 부정적인 강화를위한 동기 부여 이론으로서의 반대 과정은 오랫동안 신경 생물학적 설명을 요구 해왔다. 복부 선조 및 확장 된 편도를 포함하는 기저 전뇌 구조 내 보상 및 스트레스와 관련된 주요 신경 화학적 요소는 중독을 방해하여 의존성을 유발하는 상대 동기 과정을 전달한다고 가정합니다. 이러한 구조의 특정 신경 화학 요소에는 복부 선조체의 도파민 및 오피오이드 펩타이드와 같은 보상 신경 전달의 감소뿐만 아니라 확장 편도의 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF), 노르 아드레날린 및 dynorphin과 같은 뇌 스트레스 시스템의 모집이 포함됩니다. 모든 주요 약물 남용에서 급성 철수는 편도선의 중심핵에서 보상 임계치, 불안과 같은 반응 및 세포 외 수준의 CRF를 증가시킵니다. CRF 수용체 길항제는 의존성에 의해 생성되는 과도한 약물 섭취를 차단합니다. 뇌 스트레스 반응 시스템은 급성 과도한 약물 섭취에 의해 활성화되고, 반복적 인 금단 동안 감작되고, 장기 금욕으로 지속되고, 스트레스 유발 재발에 기여하는 것으로 가정된다. 보상 기능의 상실과 뇌 스트레스 시스템의 채용의 조합은 부정적인 강화 추진 중독에 책임이있는 가설을 세운 적의 동기 부여 과정에 강력한 신경 화학적 기초를 제공합니다.

키워드 : 중독, 상대 과정, 스트레스, 확장 편도, 코르티코 트로 핀 방출 인자

1. 정의와 개념적 틀

물질 의존성으로도 알려진 약물 중독은 다음을 특징으로하는 만성 재발 장애입니다 : (i) 약물을 구하기위한 강박, (ii) 섭취 제한에 대한 통제력 상실 및 (iii) 부정적인 감정 상태의 출현 (예 : 약물에 대한 접근이 방지 될 때 동기 철수 증후군을 반영하는 불쾌감, 불안, 과민성 (여기서 의존성; Koob & Le Moal 1997). 탐닉 의 증후군과 동일하다고 가정 물질 의존 (현재 정신 질환 진단 및 통계 매뉴얼, 4th edn., American Psychiatric Association 1994). 임상 적으로, 때때로 약물을 가능성 남용 또는 의존은 증가 된 약물 섭취 및 만성 약물 의존 상태의 출현과 구별된다.

약물 중독은 충동 성 및 강박성 요소를 모두 포함하는 장애로 개념화되었습니다 (Koob & Le Moal 2008). 충동 성과 강박의 요소는 세 단계로 구성된 복합 중독주기를 만들어냅니다.선점 / 예상; 폭식 / 중독및 철수 / 부정적 영향 (그림 1) — 초기 단계에서 충동 성이 지배적이며 말기 단계에서 충동 성이 지배적이다. 개인이 충동 성에서 강제성으로 이동함에 따라 동기 행동을 유도하는 긍정적 강화에서 동기 행동을 유도하는 부정적인 강화로 변화가 일어난다 (ob 2004). 이 세 단계는 서로 상호 작용하는 것으로 개념화되어 더욱 강렬 해지고 궁극적으로 중독으로 알려진 병리학 적 상태로 이어집니다 (Koob & Le Moal 1997). 다른 약물은 중독주기의 다른 구성 요소에 중점을 두어 다른 중독 패턴을 생성합니다.Koob 외. 2008). 폭식 / 중독 (정신 자극제 및 에탄올에 극적이지만 니코틴에는 포함되지 않음), 금단 / 음성 영향 (오피오이드 및 알코올에 극적이지만 모든 남용 약물에 공통) 및 선취 / 예측 (모든 남용 약물에 공통)이 포함됩니다. 현재의 검토는 중독의 한 핵심적이고 일반적인 요소 인 중독주기의 철수 / 음성 영향 단계에서 뇌 보상 및 스트레스 시스템의 역할에 중점을 둘 것입니다.

그림 1 

중독주기 (선취 / 예측 ( '갈망'), 폭식 / 중독 및 철수 / 음성 영향)를 기술하는 다이어그램은 진단 및 ...

2. 상대 과정과 중독

(a) 동기와 상대 과정

동기는 '조직화 된 활동을하는 전체 동물의 경향'으로 정의 될 수있는 상태입니다 (X 1972), 그리고 그러한 동기 부여 상태는 일정하지 않고 시간이 지남에 따라 달라집니다. 동기 부여의 개념은 솔로몬의 동기 부여에 대한 반대 과정 이론에 의해 시간적 역학의 맥락에서 중독의 쾌락 적, 정서적 또는 정서적 상태와 불가분의 관계가있었습니다. 솔로몬과 코빗 (1974) 일단, 시작되면, hedonic, 정서적 또는 정서적 상태는 hedonic 감정의 강도를 감소시키는 메커니즘으로 중추 신경계에 의해 자동적으로 조절된다고 가정합니다. 상대 프로세스 동기 부여 이론은 두 가지 프로세스로 정의됩니다. 그만큼 공정 정서적 또는 정신적 습관 (또는 관용)을 포함하며 b- 프로세스 정서적 또는 정신적 철수 (절대)를 포함합니다. a- 프로세스는 양성 또는 음성 hedonic 반응으로 구성되며, 자극이 나타난 직후에 발생하며, 강화제의 강도, 품질 및 지속 시간과 밀접하게 관련되며 내성을 보여줍니다. 대조적으로, b- 프로세스는 a- 프로세스가 종료 된 후 나타나고 개시가 느리고, 점근선까지 느리게 형성되고, 부패가 느려지 며, 반복 된 노출로 인해 더 커진다. 따라서 상대 프로세스 이론의 정서적 역학은 행동을 강화하고 활력을 줄 새로운 동기와 새로운 기회를 창출합니다.솔로몬 1980).

뇌 동기 시스템의 약물 복용 관점에서, 약물의 초기 급성 효과 (a- 프로세스 또는 긍정적 인 hedonic 응답)는 b- 프로세스에 의해 뇌 시스템의 항상성 변화 (homeostatic changes)로 대립되거나 반박되는 것으로 가정되었다 (그림 2). 이 영향 제어 시스템은 자극을 유발하는 정서 상태에 대항하고 hedonic neutrality에서 모든 이탈을 억제 또는 감소시키는 단일 네거티브 피드백 또는 상대 루프로 개념화되었습니다 (솔로몬과 코빗 1974; 시겔 1975; Poulos & Cappell 1991). 유쾌하거나 혐오스러운 정서적 상태는 이러한 정서적 상태의 강도를 감소시키는 중앙 매개 메커니즘에 의해 자동적으로 반대되는 것으로 가정되었다. 이 반대 과정 이론에서, 관용과 의존은 불가분의 관계에있다.솔로몬과 코빗 1974). 약물 의존의 맥락에서, 솔로몬은 아편 제 약물의 처음 몇 가지 자체 투여는 a- 프로세스 또는 행복감과 유사한 동기 부여 변화 패턴을 생성 한 다음 강도가 감소한다고 주장했다. 약물의 효과가 사라진 후, 반대적이고 혐오스러운 부정적인 감정 상태, 즉 b- 프로세스가 나타납니다.

그림 2 

중독과 관련된 정서 역학의 상대 과정 이론. (a) 비교적 참신한 무조건 자극에 의해 생성 된 정서 역학의 표준 패턴 (처음 몇 자극). (b) 제작 된 정서 역학의 표준 패턴 ...

최근에, 반대 과정 이론은 신경 회로 관점에서 약물 중독의 신경 생물학 영역으로 확장되었습니다. 중독의 의존과 관련된 동기의 지속적인 변화를 설명하기 위해 뇌 동기 부여 시스템의 알로 스테 틱 모델이 제안되었습니다 (Koob & Le Moal 2001, 2008). 이 제형에서, 중독은 뇌 보상 / 보상 방지 메커니즘의 조절 곤란을 증가시키는 주기로 개념화되며, 이는 약물의 강박 적 이용에 기여하는 부정적인 감정 상태를 초래한다. 보상 기능의 정상적인 항상성 한계의 일부인 상대적인 b- 프로세스와 같은 대응 과정은 정상적인 항상성 범위 내로 복귀하지 못한다.

이러한 반 적응 적 과정은 두 가지 과정에 의해 매개되는 것으로 가정된다.Koob & Bloom 1988). 시스템 내 신경 적응에서 '약물에 대한 XNUMX 차 세포 ​​반응 요소는 스스로 적응하여 약의 효과를 중화시킵니다. 약물이 사라진 후에도 반대 효과가 지속되면 금단 반응이 나타날 것입니다. '(Koob & Bloom 1988, p. 720). 따라서, 시스템 내 신경 적응은 주어진 보상 회로 내의 분자 또는 세포 변화로, 중독과 관련된 헤드 닉 처리의 과잉 활동을 수용하여 보상 기능의 감소를 초래한다.

시스템 간 신경 적응에서, 약물 남용 약물의 긍정적 보상 효과에 관여하는 것 이외의 신경 화학 시스템은 보상 시스템의 만성적 활성화에 의해 모집되거나 조절되지 않습니다.Koob & Bloom 1988). 따라서, 시스템 간 신경 적응은 보상 회로에 의해 다른 다른 회로 (무상 보상 회로)가 활성화되고 반대 동작을 갖는 회로 변경으로, 보상 기능을 다시 제한한다. 이 검토의 목적은 뇌 정서 시스템에서 발생하는 신경 적응 변화를 탐색하여 상대 프로세스를 생성하는 신경 회로 변화를 설명하는 것으로, 이는 우리가 가설로 중독의 의무에 핵심적인 역할을합니다.

(b) 상대 프로세스와 관련된 중독의 동물 모델

각성제, 오피오이드, 알코올, 니코틴 및 Δ와 같은 특정 약물에 대한 중독의 동물 모델9-테트라 하이드로 칸 나비 놀은 중독주기의 다른 단계와 관련된 모델로 정의 할 수 있습니다. 보상 및 강화의 동물 모델 (폭식 / 중독 단계)은 광범위하고 잘 검증되었으며, 정맥 내 약물 자체 투여, 조건부 선호도 및 뇌 자극 보상 (Shippenberg & Koob 2002; 1 테이블). 철수 / 음성 영향 단계의 동물 모델에는 약물의 만성 투여로 인한 석출 또는 자발적 철수에 대한 조건부 장소 회피 (선호 대신)를 측정하는 방법, 뇌 자극 보상을 사용한 보상 임계 값 증가 및 의존성으로 인한 약물 복용 및 약물 증가가 포함됩니다 추구 행동 (1 테이블). 의존성 동물에서 이러한 증가 된자가-투여는 이제 코카인, 메탐페타민, 니코틴, 헤로인 및 알코올에서 관찰되었다 (Ahmed & Koob 1998; 아메드 외. 2000; 오델 외. 2004; 기타무라 외. 2006; 조지 외. 2007; 그림 3). 이 모델은 아래에 설명 된 중독의 뇌 보상 및 스트레스 시스템에서 상대 프로세스 변경의 동 기적 중요성을 평가하기위한 핵심 요소가 될 것입니다. 선입견 / 예상 ( '갈망') 단계의 동물 모델은 약물 자체에 의해 유발 된 멸종 후 약물 구제, 약물과 관련된 단서 및 스트레스 요인에 대한 노출에 의한 약물 구제 복원 (와이즈 외. 2001; 샤함 외. 2003) 및 장기 금욕 조치 (1 테이블). 스트레스로 인한 복직에서 급성 스트레스 요인은 소멸 된 동물에서 약물을 찾는 행동을 재개 할 수 있습니다. 약물 의존성 이력이있는 쥐에서 장기 금욕은 급성 금단이 사라진 후, 일반적으로 약물 복용 후 2 주에서 8 주 사이로 정의 될 수 있습니다.

그림 3 

확장 된 접근 및 의존성과 관련된 약물 섭취 증가. (a) 코카인 섭취에 대한 약물 가용성의 영향 (평균 ± sem). 장거리 (LgA) 쥐에서 (n= 12; 채워진 원)이지만 단거리 액세스 (ShA) 쥐 (n= 12; 오픈 서클), ...
표 1 

중독주기의 단계.

3. 중독에서 시스템 내 신경 적응

전기 뇌 자극 보상 또는 두개 내 자기 자극은 뇌 보상 시스템의 활동 및 남용 약물의 급성 강화 효과의 척도로서 오랜 역사를 가지고있다. 모든 약물 남용은 급성 투여시 뇌 자극 보상 임계 값을 줄입니다 (Kornetsky & Esposito 1979). 뇌 자극 보상은 뇌의 광범위한 신경 회로를 포함하지만, 가장 낮은 역치로 정의되는 가장 민감한 부위는 복부 Tegmental Area (VTA)와 기저 전뇌를 연결하는 중간 뇌 다발의 궤적을 포함합니다.Olds & Milner 1954 년). 처음에는 내측 전두 다발에서 상승하는 모노 아민 시스템의 역할에 많은 중점을 두었지만, 내측 전두 다발의 다른 비 도파민 시스템은 분명히 중요한 역할을합니다 (헤르난데스 외. 2006).

의존 가능성이있는 모든 주요 약물의 급성 금욕 중 뇌 보상 기능의 측정은 직접적인 뇌 자극 보상에 의해 측정 된 뇌 보상 임계 값의 증가를 나타냈다 (Markou & Koob 1991 년; Schulteis 외. 1994, 1995; 에핑 - 요르단 외. 1998; Gardner & Vorel 1998; 패터슨 외. 2000). 보상 역치의 이러한 증가는 약물의 긍정적 강화 효과에 연루된 중뇌 및 전뇌에서의 보상 신경 전달 물질 시스템의 활성의 감소를 반영 할 수있다.

남용 약물의 급성 강화 효과는 기저 전뇌 (특히, 핵 축적 및 중핵)에서의 직접적인 작용에 의해 도파민 (DA), 세로토닌, 오피오이드 펩티드 및 γ- 아미노 부티르산 (GABA) 시스템의 활성화에 의해 매개된다. 편도체) 또는 VTA의 간접적 인 행동 (Koob & Le Moal 2001; 네슬러 2005; ob 2006). mesolimbic DA 시스템이 제한된 액세스 자체 관리 동안 정신 자극제 약물에 의해 그리고 어느 정도는 모든 남용 약물에 의해 극적으로 활성화된다는 가설을 뒷받침하는 많은 증거가 있습니다. 세로토닌 시스템, 특히 세로토닌 5-HT 관련 시스템1B 핵 축적에있어서의 수용체 활성화는 또한 정신 자극 약물의 급성 강화 효과에 연루되어있다. 복부 선조체의 오피오이드 펩티드는 주로 오피오이드 길항제의 효과에 기초하여 에탄올자가 투여의 급성 강화 효과를 매개하기 위해 가정되었다. 핵 축적 및 VTA 둘 다에서 μ- 오피오이드 수용체는 오피오이드 약물의 강화 효과를 매개한다. GABAergic 시스템은 중독 복용량의 에탄올에 의해 편도에서 시냅스 전후에 활성화되며 GABA 길항제는 에탄올 자체 투여를 차단합니다 (검토를 위해, 네슬러 2005; ob 2006).

만성 약물 노출에 대한 시스템 내 신경 적응은 남용 약물의 급성 강화 효과에 연루된 동일한 신경 회로에서 동일한 신경 전달 물질 시스템의 기능 저하를 포함합니다. mesolimbic DA 시스템의 활동 감소와 동물 연구에서 약물 철수 중 핵 축적에 세로토닌 성 신경 전달의 감소 (Weiss) 외. 1992, 1996). 약물 중독 인간의 영상 연구에서 DA D의 수가 지속적으로 감소하는 것으로 나타났습니다2 약물 남용의 수용체는 대조군과 비교Volkow 외. 2002). 또한 코카인 학대자는 자극제 약물의 약리학 적 도전에 대한 응답으로 DA 방출을 줄였습니다 (Volkow 외. 1997; 마르티네스 외. 2007). DA D 수 감소2 코카인, 니코틴 및 알코올 남용자에서 도파민 활성의 감소와 결합 된 수용체는 자연 강화제에 의한 자극에 대한 보상 회로의 민감성을 감소시킵니다 (Volkow & Fowler 2000; 마틴 솔치 외. 2001). 이러한 결과는 약물 중독자 개인의 자연 강화제 및 기타 약물에 대한 보상 회로의 DA 성분의 감도가 전반적으로 감소 함을 시사합니다.

아데 닐 레이트 시클 라제, 단백질 키나제 A, 사이 클릭 아데노신 모노 포스페이트 반응-요소 결합 단백질 (CREB) 및 ΔFosB의 활성화를 포함하여, 핵 축적 체에서 수용체 형질 도입 메커니즘의 민감성 증가에 대한 실질적인 증거가 남용 약물의 투여 중에 관찰되었다 (셀프 외. 1995; Nye & Nestler 1996; 쇼러 치맨 외. 2002; 네슬러 2004; 만나다 네슬러 2008), ΔFosB 반응은 장기 금욕으로 오랫동안 연장되는 신경 적응성 변화를 나타내는 것으로 가정됩니다 (Nestler & Malenka 2004).

알코올 의존은 오랫동안 GABAergic 신경 전달의 변화와 관련이 있습니다. 만성 에탄올은 GABA를 감소시킵니다A 수용체 기능이튿날 외. 1988) 및 편도선의 중심핵에있는 뉴런의 GABA 방출 증가로베르토 외. 2004). GABA의 매우 낮은 복용량 관찰A 작용제 muscimol은 편도의 중심핵에 주사 될 때 급성 금단과 관련된 증가 된 에탄올 섭취를 차단한다 편도의 중심핵에서 GABAergic 기능의 변화는 에탄올 의존성에 약간의 동기 부여 적 의미를 가질 수 있음을 시사한다 (로버츠 외. 1996).

따라서, 보상 신경 전달의 감소는 시스템 내 신경 적응을 반영하고 급성 약물 금욕과 관련된 부정적인 동기 부여 상태에 크게 기여하는 것으로 가정되었다. 감소 된 보상 시스템 기능은 장기적인 금기 변화의 형태로 지속되어 장기 금욕의 임상 증후군 및 재발의 취약성에 기여할 수있다. 예를 들어 CREB 및 c-fos DA 시스템의 활성화에 의해 유발되는 것은 상대적으로 수명이 짧으며, ΔFosB와 같은 다른 전사 인자의 장기적인 변화는 몇 주 동안 지속될 수 있습니다.네슬러 외. 2001).

4. 중독에서 시스템 간 신경 적응

신경 해부학 적 실체는 확장 편도 (Heimer & Alheid 1991)는 뇌 각성-스트레스 시스템을 초음파 처리 시스템과 통합하여 공통의 해부학 적 기질을 나타낼 수 있으며, 상술 된 시스템 간 상대 프로세스를 생성 할 수있다. 확장 된 편도체는 편도체의 중심핵, 선조 종말의 층핵 및 핵 축적의 중간 (쉘) 소구역의 전이 구역으로 구성된다. 이러한 각 영역에는 세포 구조 및 회로 유사성이 있습니다 (Heimer & Alheid 1991). 확장 편도는 기저면 편도 및 해마와 같은 변연계 구조로부터 수많은 구 심성을 수용하고, 구 심기의 내측 부분으로 외피를 보내고, 시상 하부로 큰 투영을 전달하여 고전적 변연계 (감성)를 연결하는 특정 뇌 영역을 추가로 정의합니다 추 체외 운동 시스템을 갖춘 구조물 (알 하이드 외. 1995). 확장 된 편도체는 오랫동안 공포 조절에 중요한 역할을하는 것으로 가정되어왔다 (르두 2000)뿐만 아니라 통증 처리의 정서적 구성 요소 (뉴게 바우어 외. 2004).

흥분 스트레스 조절에 관여하는 뇌 신경 화학 시스템은 또한 약물의 존재에도 불구하고 섭동 약물의 만성적 존재를 극복하고 정상적인 기능을 회복시키기 위해 두뇌 스트레스 시스템의 신경 회로 내에 관여 될 수있다. 시상 하부-뇌하수체-부 신축과 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF)에 의해 매개되는 뇌 스트레스 시스템은 부 신피질 자극 호르몬, 코르티 코스 테론 및 편도선의 일반적인 반응과 함께 의존성 또는 남용 가능성이있는 모든 주요 약물의 만성 투여에 의해 조절되지 않는다 급성 철수 중 CRF (리비에 외. 1984; Koob 외. 1994; 메를로 피치 외. 1995; Delfs 외. 2000; 라스무센 외. 2000; 올리브 외. 2002). 모든 남용 약물에서 급성 철수는 CRF 길항제에 의해 되돌릴 수있는 불안과 유사한 상태를 생성하며, CRF 길항제는 또한 의존성과 관련된 약물의 증가 된 섭취를 차단합니다 (2 테이블).

표 2 

의존성에서의 CRF의 역할 (테스트되지 않은, nt; CeA, 편도의 중심핵).

의존성에서 CRF의 동기 효과의 특히 극적인 예는 의존성 동물에서 에탄올자가 투여의 동물 모델에서 관찰 될 수있다. 에탄올 철수 동안, 시상 하부 CRF 시스템은 편도의 중심핵 내에서 세포 외 CRF의 증가와 의존성 래트의 선조 종말 단의 상 핵내에서 세포 외 CRF의 증가와 함께과 활성이된다 (메를로 피치 외. 1995; 올리브 외. 2002; 무서움 외. 2006; 2 테이블). 뇌 CRF 시스템의 조절 곤란은 강화 된 불안-유사 행동 및 에탄올 철수와 관련된 강화 된 에탄올자가-투여의 기초가되는 것으로 가정된다. 이 가설을지지하는 아형 비 선택적 CRF 수용체 길항제 α- 나선형 CRF9-41 및 d-Phe CRF12-41 (뇌 실내 투여)는 의존성 동물에서 에탄올 금단-유발 불안-유사 행동 및 에탄올자가-투여를 감소시킨다 (볼드윈 외. 1991; 리몬 디니 외. 2002; 오델 외. 2004; 발데즈 외. 2004). 편도의 중심핵에 직접 투여 될 때, CRF 수용체 길항제는 또한 불안과 유사한 행동을 약화시킵니다 (래스 닉 외. 1993) 및 에탄올 의존성 쥐 (Funk)에서 에탄올 자체 투여 외. 2006, 2007; 그림 4). 이러한 데이터는 의존성과 관련된 증가 된자가 투여를 매개하는데있어서 편도의 중심핵 내에서 CRF에 대한 중요한 역할을 시사한다.

그림 4 

(a) CRF의 영향1 의존성 (채워진 막대) 및 비 의존성 (개방 된 막대) 래트에서 에탄올자가-투여에 대한 수용체 소분자 길항제 R121919. 에탄올 의존성은 4 주 동안 에탄올 증기에 간헐적으로 노출 됨으로써 유발되었다. 동물 ...

소분자 CRF의 전신 주사1 길항제는 또한 불안과 유사한 반응과 급성 금단과 관련된 증가 된 에탄올 섭취를 차단합니다 (냅 외. 2004; 오버 스트리트 외. 2004; 무서움 외. 2007). CRF와의 유사한 상호 작용은 코카인의 정맥 내자가 투여에 대한 확장 된 접근과 관련된 의존성과 관찰되었다 (Specio 외. 2008), 니코틴 (조지 외. 2007) 및 헤로인 (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, 미발표 결과).

덜 발달되었지만, 아편 제 인출의 불안 유발 성 및 혐오 효과를 차단하는 기능성 노르 아드레날린 (NA) 길항제는 에탄올 의존성과 관련된 과도한 약물 섭취를 차단합니다.보행 보조기 외. 2008), 코카인 (쉬 외. 2008) 및 아편 유사 제 (TN Greenwell, CK Funk, P. Cotton, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla & GF Koob 2006, 미공개 결과). 이러한 많은 효과의 초점은 확장 편도체이지만 선조 말단의 층 핵 수준에 있습니다.

도전에 대한 뇌 스트레스 시스템 반응의 역동적 인 특성은 중추 신경계 -CRF 시스템과 중추 신경계 -NA 시스템의 뚜렷한 상호 작용에 의해 설명된다. 여러 수준에서 피드 포워드 시스템으로 개념화되어 (예 : 폰 및 기저부) CRF는 NA를 활성화하고 NA는 CRF를 활성화합니다 (ob 1999). 이러한 피드 포워드 시스템은 환경 문제에 대한 유기체의 반응을 동원하는 데 강력한 기능적 중요성을 갖는 것으로 추가로 가정되었지만 이러한 메커니즘은 특히 병리학에 취약 할 수 있습니다 (ob 1999).

많은 증거에 따르면, 도파민 작용에 반응하여 핵 축적 체에서 다이 노르 핀이 증가되고, 결국 다이 노르 핀 시스템의 과잉 활성이 도파민 작용을 감소시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. κ- 오피오이드 작용제는 혐오합니다 (파이퍼 외. 1986; 땅 외. 2008) 및 코카인, 오피오이드 및 에탄올에서 철수는 핵 축적 및 / 또는 편도에서 증가 된 디노 르핀과 관련이 있습니다 (등나무 외. 1992; 스 팽글 러 외. 1993; 린드 홀름 외. 2000). κ- 길항제는 에탄올 철수 및 의존과 관련된 과도한 음주를 차단합니다 (Walker & Koob 2008). 증거는 κ- 수용체 활성화가 CRF 방출 (송 & 다케 모리 1992), 그러나 최근 일부 사람들은 부정적인 감정 상태를 생성하는 데 디노 르핀의 효과가 CRF 시스템의 활성화를 통해 매개된다고 주장했습니다.땅 외. 2008).

중요한 증거는 편도체의 중심핵에서 신경 펩티드 Y (NPY)의 활성화가 만성 에탄올 투여와 관련된 의존성의 동기 부여 측면을 차단할 수 있음을 시사한다. 뇌 실내 투여 된 NPY는 에탄올로부터의 금단의 불안-유사-유사 효과 (NG Gilpin 2008, 개인 의사 소통)를 차단하고 에탄올 의존성과 관련된 증가 된 약물 섭취를 차단한다 (토셀 외. 2005a,b). 편도의 중심 핵에 직접 NPY 주입 (길핀 외. 2008) 및 편도의 중심핵에서 NPY의 바이러스 성 벡터-강화 된 발현은 또한 에탄올 의존성 (관련된)과 관련된 증가 된 약물 섭취를 차단한다 (토셀 외. 2007).

따라서 약물에서 급성 철수는 편도의 중심핵에서 CRF를 증가 시키며, 이는 급성 철수의 불안과 같은 영향과 의존성과 관련된 약물 섭취 증가에 동기를 부여합니다 (그림 5). 급성 철수는 또한 선 조종의 핵에서 NA의 방출과 핵 축적에서 디노 르핀의 증가를 증가시킬 수 있으며,이 두 가지 모두 의존성과 관련된 부정적인 감정 상태에 기여할 수 있습니다.그림 5). 편도의 중심핵에서 NPY의 감소 된 활성은 또한 에탄올 의존성과 관련된 불안-유사 상태에 기여할 수있다. 확장 편도에서 뇌 스트레스 방지 시스템 (NPY)의 비활성화와 결합 된 뇌 스트레스 시스템 (CRF, NA, dynorphin)의 활성화는 중독과 관련된 강력한 정서적 조절 장애를 유발할 수 있습니다. 이러한 정서적 처리의 조절 곤란은 의존성을 유지하는 데 도움이되고 장기 금욕과 같은 정서 상태의 더 오랜 상태 변화를위한 단계를 설정하는 시스템 간 상대 프로세스에 크게 기여할 수있다.

그림 5 

남용 약물의 급성 긍정적 강화 효과 및 의존성에 대한 부정적인 강화 및 전환이 어떻게 변하는가와 관련된 신경 회로a) 비 의존적 약물 복용b) 의존성 약물 복용. 주요 요소 ...

위에서 설명한 신경 적응은 또한 약물 중독의 심각한 문제, 만성 재발의 심각한 문제에 기여할 수 있으며, 중독이있는 사람은 급성 철수 후 오래 걸리는 강박 약물로 돌아갑니다. 중독주기의 선취 / 예측 (갈망) 단계는 오랫동안 인간의 재발의 주요 요소로 가정되어 왔으며 중독을 만성 재발 장애로 정의한다. 갈망은 부정적인 감정 상태에 겹쳐진 약물의 보람 효과에 대한 기억으로 정의 될 수 있습니다.

시스템 내 프레임 워크에서 급성 철수를 지나친 도파민 시스템의 변화는 갈망에 기여하고 정신 운동 감작 및 인센티브 경감 증가를 가설하는 것으로 가정됩니다.Robinson & Berridge 1993 년), DA D 감소2 수용체 (Volkow 외. 2002) 및 만성 기분 장애 (CREB 활성화) 및 갈망의 감작 (ΔFosB) 모두에 기여할 수있는 신호 전달 인자의 지속적인 변화; 네슬러 2005). 개발 과정에서 사회적으로 고립 된 하위 영장류가 정맥 내 자기 관리 코카인에 대한 취약성이 증가하고 DA D가 크게 감소했다는 증거2 수용체는 도파민 성 색조가 남용 약물에서 급성 철수 외부의 혈전 설정 점을 조절할 수 있다는 강력한 증거를 제공합니다 (모건 외. 2002).

시스템 간 신경 적응의 관점에서, 위에서 설명한 뇌 스트레스 시스템은 장기 금욕을 통해 선점 / 기대 (갈망) 단계에 직접 기여한다고 가정합니다. 장기 금욕은 급성 철수 후 오랫동안 부정적인 감정 상태의 지속성으로 정의 될 수 있습니다. 인간의이 상태는 낮은 수준의 불쾌감, 수면 장애 및 스트레스와 통증에 대한 민감성이 증가하는 특징이 있습니다. 동물에서 장기 금욕은 스트레스 연구에 대한 민감도가 증가하고 급성 금단 후 오랫동안 약물을 찾는 것이 증가한다는 특징이 있습니다.Valdez & Koob 2004). 장기 금욕에서 CRF를 예로 사용하여 CRF는 약물 탐색의 기초를 제공하는 잔류 음성 감정 상태에 기여한다고 가정합니다.발데즈 외. 2002; Valdez & Koob 2004).

5. 상대 과정, 보상 설정 점 및 항상성

중독의 부정적인 강화를 유도하는 혐오적인 감정 상태의 발달은 중독의 '어두운면'으로 정의되었습니다 (Koob & Le Moal 2005, 2008)이고 a- 프로세스가 행복감 일 때 상대 프로세스라고 알려진 hedonic dynamic의 b- 프로세스로 가정됩니다. 상기 정의 된 금단 / 부정적 영향 단계를 구성하는 부정적인 감정 상태는 만성 과민성, 정서적 통증, 불쾌감, 위 화증, 금욕 및 자연 보상에 대한 동기 부여와 같은 주요 동기 부여 요소로 구성되며, 보상의 증가에 의해 동물에서 특징 지워진다 모든 주요 남용 약물에서 철수하는 동안의 임계 값. b- 프로세스에 대한 신경 생물학적 기초를 형성하기 위해 두 가지 과정이 가정된다 : 보상 시스템에서의 기능 상실 (시스템 내 신경 적응 내) 및 뇌 스트레스 또는 보상 시스템의 모집 (시스템 간 신경 적응; Koob & Bloom 1988; Koob & Le Moal 1997). 보상은 뇌 시스템이 보상을 제한 할 수 있다는 가설에 근거한 구성입니다.Koob & Le Moal 2008). 의존과 철수가 발달함에 따라 CRF, NA 및 dynorphin과 같은 뇌 스트레스 시스템이 모집됩니다 (그림 5), 혐오 또는 스트레스와 유사한 상태 (애스턴 존스 외. 1999; 네슬러 2001; ob 2003). 동시에, 복부 선조 확장 편도의 동기 회로 내에서 보상 기능이 감소합니다. 보상 신경 전달 물질 기능의 감소와 보상 시스템의 채용의 조합은 강박 적 약물 추구 행동 및 중독에 기여하는 강력한 부정적인 강화의 원천을 제공합니다.그림 5).

여기에서 주장 된 전반적인 개념 주제는 약물 중독이 동물의 정서적 상태를 조절하는 항상성 뇌 조절 메커니즘으로 인한 휴식을 나타낸다는 것입니다. 그러나, 약물 중독이 항상성에 의한 단순한 휴식을 나타낸다는 견해는 중독의 여러 주요 요소를 설명하기에 충분하지 않습니다. 약물 중독은 시간이 지남에 따라 악화되는 고혈압과 같은 다른 만성 생리 학적 장애와 유사하게 심각한 환경 적 영향을받으며 해독 및 금욕 후에도 수 개월 및 수년 후에도 빠른 '재 중독'을 허용하는 잔류 신경 적응성 흔적을 남깁니다. 약물 중독의 이러한 특성은 단순히 hedonic 기능 및 집행 기능의 항상성 조절 이상 조절 이상을 의미하는 것이 아니라, allostasis라고 불리는 이러한 시스템의 항상성 (homeostasis)으로 인한 동적 중단을 의미합니다.

원래 각성 및 자율 기능의 지속적인 이환율을 설명하기 위해 개념화 된 Allostasis는 '변화를 통한 안정성'과 새로운 설정 점을 향한 모든 매개 변수의 지속적인 재조정으로 정의됩니다.Sterling & Eyer 1988 년). 따라서 정역 상태 "정상적인 (homeostatic) 작동 수준에서 규제 시스템의 만성 편차 상태로 정의 할 수 있습니다. 따라서, 환경 문제에 신속하게 대응할 수있는 매우 생리 학적 메커니즘은 반응을 차단하는 데 적절한 시간이나 자원을 사용할 수없는 경우 병리의 엔진이됩니다.

두 가지 구성 요소는 (i) 뇌 보상 송신기 및 회로의 과잉 활성화 및 (ii) 뇌의 보상 또는 뇌 스트레스 시스템의 모집 () 뇌졸중 약물에 의해 생성 된 뇌에 대한 도전에 적응하도록 가설을 세웁니다.그림 5). 남용 약물의 경우와 같이 반복되는 문제는 분자, 세포 및 신경 회로 변화를 통해 뇌를 시도하지만 안정성은 유지하지만 비용은 발생합니다. 여기에 설명 된 약물 중독 프레임 워크의 경우, 정상적인 뇌 보상 역치 조절로부터의 잔류 편차를 동소체 상태라고합니다. 이 상태는 상대 프로세스에서 얻은 보상 설정 포인트의 만성적 인 상승, 보상 회로의 기능 감소로 인한 동기 부여 관점 및 보상 시스템의 채용으로 약물 추구와 약물 복용의 의무로 이어집니다. 확장 된 편도 (예 : vasopressin, orexin, nociceptin)에 국한된 다른 알려진 뇌 정서 시스템에 의해 이러한 시스템이 조절되는 방법 이러한 회로에 대해서는 미래의 연구를위한 과제로 남아 있습니다.

감사의

필자는 원고 준비에 도움을 주신 Mike Arends에게 감사의 말씀을 전합니다. 미국 알코올 남용 및 알코올 중독 연구소의 DA06420, DA08459 및 DA10072, 국립 약물 남용 연구소의 DA04043 및 DA04398, 국립 당뇨병 및 소화 및 신장 질환 연구소의 DK26741에서 국립 보건원 보조금 AA19396 및 AAXNUMX가 연구를 지원했습니다. 피어슨 알코올 중독 및 중독 연구 센터에서도 연구를 지원했습니다. 이것은 출판 번호입니다. 스크립스 연구소의 XNUMX

각주

토의 회의에 17 기여 1 호 '중독의 신경 생물학 : 새로운 전망'.

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왕립 학회의 철학적 거래 기사 B : 생물학 과학은 여기에서 제공됩니다. 로얄 학회