도파민 시스템의 반응성 조절과 스트레스에 대한 적응 및 병리학 적 반응 (2015)

폴린 벨 루존, 앤서니 은혜

DOI : 10.1098 / rspb.2014.2516 공개 18 3 월 2015

추상

역사적으로 노르 에피네프린 시스템은 스트레스 반응 연구에서 많은 관심을 끌었지만, 도파민 시스템은 지속적으로 관련되어있다. 정신 장애의 병인에있어서 스트레스가 중요한 역할을한다는 것이 오랫동안 확립되어왔다. 그러나, 정신 반응에서 스트레스 반응 및 그 효과를 매개하는 신경 생물학적 메커니즘은 잘 이해되지 않았다. 도파민 시스템은 스트레스 및 정신 장애에서 뚜렷한 역할을 할 수 있습니다. 도파민 (DA) 시스템이 다수의 정신 장애의 기초를 형성하더라도, 병리학은 DA 시스템의 조절 곤란을 유발하는 구 심성 구조에서 유래 할 가능성이 있다고 가정된다. 이 검토 스트레스 / DA 회로의 구심 변조에 대 한 현재의 지식을 탐구 하 고 스트레스 DA 시스템에 미치는 영향과 정신 장애에의 관련성에 초점을 맞춘 최근 데이터를 제공합니다.

1. 소개

스트레스는 일반적으로 유기체의 항상성에 도전을 일으킬 수있는 자극으로 정의됩니다 (검토를 위해 [1]). 따라서 스트레스가 많은 자극은 가능한 위험에 반응하도록 설계된 많은 생리적 뇌 반응을 이끌어냅니다. 실제로, '싸움 또는 비행'반응을 유발하는 시상 하부 뇌하수체-부신 (HPA) 축의 활성화는 위험한 상황의 위협에 대한 주요 신경 내분비 및 생리적 스트레스 반응이다 [2]. HPA 축은 뇌 및 주변 시스템의 네트워크입니다. 그것은 시상 하부를 포함하며, 이는 코르티코 트로 핀-방출 인자 (CRF)를 방출하고 뇌하수체로 돌출되어 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH)을 분비합니다. HPA 축 활성화의 최종 생성물 (즉, 부신에 의한 글루코 코르티코이드의 방출)은 유기체에게 환경 및 생리 학적 변화를 경고하고 항상성을 유지하는 역할을한다.3]. 따라서 유기체는 그러한 상황에서 살아 남기 위해 이러한 스트레스 반응이 필요합니다. 그러나 스트레스와 부적절한 부 신피질 활성은 약물 남용과 같은 여러 병리학 적 조건을 침전시킬 수 있기 때문에 해로울 수 있습니다.4] 및 주요 우울 [5] 또는 정신병 [6] 장애. HPA 축은 다양한 구심 제, 특히 전두엽 피질 (PFC), 핵 축적 (NAc), 편도 및 해마와 같은 변연계 관련 영역에 의해 제어됩니다.7]. 스트레스 자극에 대한 또 다른 핵심 신경 내분비 반응은 자율 신경계의 활성화로, 유전자 좌위 신경 세포 (LC) 뉴런의 활성화에 의해 뇌에서 노르 아드레날린의 빠른 방출을 초래한다. HPA 축과 LC 노르 에피네프린 (NE) 시스템은 체계적으로 스트레스와 관련된 두 가지 주요 두뇌 네트워크입니다. 그러나, 도파민 (DA) 시스템이 스트레스에 대한 반응, 특히 많은 정신 장애에서 관찰되는 병리학 적 반응에서 중요한 역할을하는 것이 점점 더 명백 해지고있다. DA 시스템은 자연 및 인공 보상의 처리에 중요한 역할을합니다. 실제로, mesolimbic DA는 보람 자극의 hedonic 측면을 중재하는 것이 제안되었다 [8], 그것은 행동 강화를위한 학습 신호의 역할을합니다.9]. 수많은 연구 결과에 따르면 동물에서 혐오 자극에 대한 반응으로 DA 방출이 증가한다는 사실이보고되었으며, 이는 DA가 혐오 적이든 보상 적이든 상관없이 관련 자극에 대한 행동 반응의 근간이되는 동기 및주의 과정에 관여 할 가능성이 있음을 시사합니다10,11]. DA 시스템의 중단은 정신 분열증, 파킨슨 병, 약물 남용 및 주요 우울 장애 (MDD)를 포함한 수많은 정신 및 신경 장애와 관련이 있습니다. 많은 연구가 뇌에서 DA 시스템의 기본 및 병리학 적 기능을 정의했지만 DA 뉴런 활동의 복잡한 구 심성 조절을 밝히는 것은 여러 장애를 치료하기위한 적절하고 효과적인 치료 방법을 찾는 데 중요합니다. 실제로 많은 장애는 DA 시스템의 제어와 관련된 구 심성 구조에서 비롯 될 가능성이 더 높습니다. 이 리뷰는 스트레스 / DA 회로의 구 심성 변조에 대한 현재 지식을 요약하고, DA 시스템에 대한 스트레스의 영향과 정신 장애와의 관련성에 초점을 맞춘 최근 데이터를 제시합니다.

2. 스트레스와 노르 에피네프린 시스템

카테콜아민 작용 계는 반복적으로 스트레스 반응과 관련이 있습니다. 특히 LC-NE 시스템은 스트레스 반응을 포함한 행동 상태의 규제에 중요한 역할을하며 어려운 상황에 적응하기 위해 각성 상태를 향상시키는 역할을 할 수 있습니다 (검토를 위해 [3]). LC–NE 시스템은 구속 조건을 포함한 다양한 응력 요인에 의해 활성화됩니다.12], 풋 쇼크 [13] 그리고 사회적 스트레스 [14]. 특히 스트레스 노출 후 LC 뉴런의 활동이 증가합니다 [15], LC 뉴런이 투영되는 지역의 NE 회전율 증가 [16]. LC의 병변은 만성 스트레스에 대한 반응으로 HPA 축 과잉 행동을 예방하지 못하지만 급성 억제 스트레스에 대한 신경 내분비 호르몬 반응을 약화시킨다 [17], LC-NE 시스템이 스트레스에 대한 생리 학적 반응을 촉진한다고 제안합니다. 또한, CRF를 이용한 LC 뉴런의 활성화는 급성 스트레스와 동일한 행동 효과를 갖는다.18]. 그러나 LC는 HPA 축으로 직접 투영되지 않으며 편도 및 해마와 같은 다양한 스트레스 관련 구조로도 투영되며, 이로 인해 HPA 축으로 투영이 전송됩니다.19]. 해마의 주요 출력 인 해마의 복부 아구 (vSub)는 LC-NE 시스템으로부터 치밀한 신경 분포를 받는다 [20] 상황 정보 처리에 관련이 있음 [21]. 따라서 vSub는 스트레스 반응의 핵심 구조이다. 스트레스가 발생하는 상황이 유기체의 적응 반응을 효과적으로 안내하기 위해 필수적이기 때문이다.22]. 이것은 구속, 수영 및 참신 스트레스를 포함하여 다양한 스트레스 요인에 노출 된 쥐의 해마에서 Fos의 발현 증가와 일치합니다.23]. 연구에 따르면 LC-NE 시스템은 vSub 뉴런 활동의 강력한 조절제이며 vSub 뉴런의 억제 또는 활성화를 유도하여 스트레스 적응에 기여할 수 있습니다.24]. 또한, 풋 쇼크는 vSub에서 뉴런의 대부분을 활성화 시키며, 이는 vSub 뉴런에서 LC 자극에 대한 반응과 관련이 있습니다.25]. vSub는 시상 하부 뇌실 뉴런에 대한 투영을 갖는 PFC 및 편도와 같은 몇 가지 변연 전뇌 구조를 자극하여 vSub가 변연부 스트레스 통합에 상류 영향을 미친다는 것을 제안한다.26], 항상성에 영향을 줄 수 있습니다. 편도체, 특히 기저 측 핵 (BLA)은 강한 LC 투영을받습니다.19], 스트레스 중에 유사하게 활성화 됨 [27], vSub와 BLA 입력 사이에 상호 활성화가 있습니다.25]. 스트레스 노출 중 BLA의 NE 증가 레벨 [28], BLA 뉴런 자체는 LC 뉴런도 활성화시키는 것으로 나타난 스트레스 자극에 반응합니다.29]. 유지되거나 반복되는 스트레스 요인은 해마의 수지상 위축증과 같은 해마 및 BLA에 형태 학적 영향을 미치며 BLA의 수상 돌기 및 척추 밀도가 증가합니다.30]. 시냅스 가소성과 척추의 형태 학적 변화 사이에는 강한 상관 관계가있다.31]. 예를 들어, 급성 스트레스는 BLA에서 아드레날린 성 의존성 장기 강화를 증가시킵니다.32]는 정신 장애에서 관찰 된 기능 장애 스트레스 통합이이 회로의 조절 장애를 포함 할 수 있음을 시사합니다. 언급 한 바와 같이, mPFC는 또한 스트레스 자극에 대한 반응에서 결정적인 요소이다. 심리적, 사회적 스트레스 요인에 의해 선택적으로 활성화됩니다.33], LC-NE 시스템으로부터의 변조를 통해 스트레스 동안 신경 내분비 기능을 조절하는 것으로 알려져있다 [34]. 또한, BLA-PFC 경로에서 장기 강화는 피할 수없는 스트레스에 사전 노출에 의해 억제된다.35], PFC-BLA 경로에서 시냅스 가소성의 붕괴 [36], 이러한 상호 작용이 스트레스 반응에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

역사적으로 NE 시스템은 응력 응답과 관련이 있지만, 여러 연구에서 DA 시스템이 응력 응답과 관련이있었습니다.

3. 도파민 시스템

신경 화학 연구에 따르면 DA 시스템이 스트레스를받는 자극에 의해 활성화된다는 것이 밝혀졌습니다.37]. 반복 구속 스트레스는 스트레스 요인에 대한 mesolimbic DA 시스템의 반응을 변경하고 꼬리 핀치와 같은 반복 스트레스 요인은 코카인 및 암페타민과 같은 정신 자극제의 자체 투여를 용이하게합니다.37]). 복부 Tegmental Area (VTA)의 신생아 병변은 성인의 스트레스에 대한 정상적인 호르몬 반응을 변화시켜 DA 시스템이 HPA 축에 영향을 줄 수 있음을 나타냅니다.38]. VTA의 DA 시스템의 전기 생리 학적 상태는 광범위하게 연구되었다 (검토는 [39,40]). 그러므로, 생체내에서 연구 결과에 따르면 VTA에 위치한 DA 뉴런의 절반이 비활성 상태이며 자발적으로 발사되지 않습니다.41]. 이들 뉴런은 복부 팔지 개 (VP)로부터의 억제 성 GABAergic 영향을 통해 일정한 과분극 화, 비활성 상태로 유지된다. 실제로, pallidal 구심 성의 비활성화는 GABAergic 억제에서 뉴런을 방출하여 자발적으로 발사 할 수있게한다 [42]. 자발적으로 발생하는 패턴 중 두 가지 유형의 패턴이 다른 시스템에 의해 관찰되고 조절됩니다. 따라서 DA 뉴런은 불규칙한 단일 스파이크 발사 패턴 (또는 '토닉'활동)과 버스트 발사 패턴 (또는 '위상'활동)을 표시합니다.43,44]. phasic 패턴은 glutamatergic 구 심성 입력에 따라 달라집니다 [44], 특히 페 덱귤로 폰틴 테그 멘텀 (PPTg)에서 발생하는 것들 [45]. Phasic burst firing은 목표 지향적 행동을 조절하는 DA 시스템의 행동 적으로 두드러진 결과물로 여겨지고 있습니다.39]), 파열의 위상 변화는 조건부 자극에 대한 반응으로 또는 1 차 보상 후에 발생하며, 의식 영장류에서 예측 오류 반응을 중재하는 것으로 나타났습니다.46] 및 쥐 [47]. 고양이의 깊은 수면 단계에서 보여 지듯이, 자발적인 운동 거동이없고 마취 된 동물에서 감각 처리가 약화되고 자극 반응으로의 파열 방출이 존재하지 않지만 [48], 파열 특성 및 강장 토출 및 그 조절은 행동하는 동물에서 관찰 된 것과 비슷하다.49,50]. 마취 된 랫트에서 우량한 콜리 큘 러스의 억제 후 시각 자극에 대한 반응으로 파열 방출이 관찰되었다는 점에 주목해야한다.51]. 또한, 깨어있는 행동 동물에서, 자발적 파열은 자극에 반응하여 생성 된 파열과 동일한 특성을 갖는다 [49]. 또한 VTA에 주사 된 NMDA 길항제와 같이 버스트 발사를 차단하는 약물 [52], 또한 학습 된 응답을 방해 함 [53]. 따라서, 마취 된 동물에서 연구 된 자발적 파열은 형태와 유사하며, 깨어있는 행동 동물의 자극에 반응하여 생성 된 파열과 조절된다.

반면 맥박 조정기 토닉 소성 활동은 기준선 DA 활동 상태를 제공합니다.42]는 시냅스 외 DA 농도를 결정합니다. vSub의 활성화는 자발적으로 활동하는 DA 뉴런의 수 (즉, 집단 활동)의 증가를 유도하지만 발사 속도 또는 파열 활동에는 영향을 미치지 않습니다.54]. 이것은 NAc와 VP를 통한 다 시냅스 경로를 통해 발생하는 것으로 나타났습니다.55]. DA 뉴런에서 버스트 발사의 Phasic 활성화는 탈분극되고 자발적으로 발생하는 뉴런에서만 발생할 수 있습니다. 대조적으로, 과분극 된 DA 뉴런은 NMDA 채널의 마그네슘 블록을 나타내며 NMDA에 의한 자극시 화재를 터뜨릴 수 없다 [56]. 결과적으로, vSub는 DA 뉴런의 강장 방전을 설정함으로써 PPTg에 의해 위상 적으로 활성화 될 수있는 DA 뉴런의 수를 제어한다. 따라서 PPTg는 '신호'를 제공하고 vSub는이 신호의 '게인'입니다. vSub는 컨텍스트 종속 처리에서 역할을하며 그 영향은 환경에 따라 달라질 수 있습니다. 따라서 양성 맥락에서 관련 자극은 PPTg를 활성화하여 vSub에 의해 활성화되도록 설정된 DA 뉴런의 중간 비율이 버스트에서 발사되도록합니다 (그림 1a).

그림 1. 

도파민 (DA) 뉴런 집단 활동은 해마의 복부 소실 (vSub) 및 기저 측 편도 (BLA)에 의해 조절된다. (a) 대상이 양성 맥락에있을 때 존재하는이 회로들 사이의 균형은 적은 비율의 DA 뉴런 만이 자발적으로 발사되도록한다 (왼쪽); 이 상황에서, PPTg (pedunculopontine tegmentum)를 활성화시키는 행동 관련 자극은 작은 비율의 뉴런에서만 버스트 발사를 일으켜 작은 도파민 신호를 초래할 것이다. (b스트레스가 많은 상황에서, vSub는 자발적으로 발사되는 DA 뉴런의 수의 증가를 유도하여 행동 관련 자극으로부터 더 큰 도파민 반응을 가능하게합니다. (c) 스트레스 철수 후,과 활동성 BLA는 DA 시스템의 억제를 유도하여 보람 자극에 대한 반응 실패로 이어집니다.

4. 스트레스 요인과 환경

스트레스에 대한 반응은 상황에 따라 다릅니다. 예를 들어, 쥐가 맥락 공포 조절과 같은 스트레스 요인에 노출 된 경우, 쥐가 같은 환경 맥락으로 돌아올 때 불안과 같은 행동을 보일 것입니다.57]. DA 시스템에 대한 스트레스 요인의 영향은 그것이 생리적, 심리적 또는 유해한 자극인지에 따라 크게 달라집니다. 예를 들어, 마취 된 동물에서 발자국과 같은 단일 유해 자극은 DA 뉴런 발사 속도의 일시적 감소를 유도하는 것으로 나타났습니다.58-60], 경우에 따라 [59,61]. DA 뉴런의 발사 속도의 일시적인 감소는 VTA의 중간 부분에서 대부분 위치하지만 일시적인 여기는 측면 부분에서 위치한다는 것이 나중에 밝혀졌다.62]. 대조적으로, 유해 자극이 일정 시간 동안 반복적으로 투여 될 때, 행동하는 래트에서 시냅스 후 부위에서 DA 수준을 증가시키는 것으로 나타난 상태 [63], DA 뉴런 집단 활동의 일시적인 증가가 유도된다. 급성 유해 자극과는 달리, 이러한 증가는 이전의 vSub 불 활성화에 의해 방지 될 수 있습니다.62]. 물리적 스트레스가 급성 또는 구속 스트레스와 같은 깨어있는 쥐에 적용될 때, vSub의 불 활성화에 의해 역전되는 DA 뉴런 활동의 증가가있다 [62]. 미세 투석 연구는 또한 전기 충격 및 꼬리 핀치와 같은 유해한 스트레스 요인에 대한 응답으로 DA가 선조에서 방출되는 것으로 나타났습니다.64]. 스트레스는 암페타민과 교차 감작되는 것으로 나타났습니다. 왜냐하면 급성 암페타민으로 유도 된 운동 반응은 증가 된 VTA 활성과 관련이 있기 때문입니다 [65] 및 NAc에서 DA 방출 증가, [66]을 vSub 종속 방식으로62]. 따라서 스트레스에 의한 hyperdopaminergic 상태는 해마에 의해 좌우되며, 이는 상황 의존성에서의 역할로 잘 알려져있다.21]. 이것은 DA 시스템이 활성화 상황에서 전달 될 때 자극에 대한 응답을 증폭시키기 위해 높은 응답 상태에 놓이게한다. 따라서 높은 경계를 요구하는 위협 또는 특정 상황이 존재하는 경우 vSub는 DA 시스템을보다 높은 수준의 자발적 활동으로 설정하여 중요한 자극에 대한 적절한 대응을 제공하기 위해보다 반응성을 높입니다 (그림 1b).

DA 시스템 활성화를 유발 한 스트레스 요인이 이후에 제거 될 때, 시스템은 반대 반응을 나타내며, 항상성 이벤트는 상대 프로세스라고합니다. 이 이론에 따르면, 1974에서 R. Solomon에 의해 처음 설명되었습니다 [67], 감정은 반대의 쌍입니다. 두려움과 같은 감정이 경험되면, 습관화 후 극단적 인 감정을 피하거나 위협적인 상황에서 벗어날 수 있도록 구제 (또는 철수)와 같은 반대 감정을 유발할 수 있습니다. 반복되는 자극으로 상대 감정이 강 해져서 첫 감정의 경험이 약해집니다. 급성 스트레스가 NAc에서 DA 방출의 지속적인 증가를 유도하는 것으로 제안되었지만, 최근 연구에 따르면 급성 구속 스트레스 후 24 h가 VTA에서 DA 뉴런 집단 활성이 현저히 감소되는 것으로 밝혀졌다 [68]. 따라서, 스트레스 동안 DA 뉴런의 초기 활성화는 약화 된 암페타민-유도 된 운동 반응과 병행하여 DA 활동의 우울증으로 이어진다 [68]. 이러한 일련의 사건은 정서적 반응을 약화시킬 것으로 예상됩니다. 이 효과는 만성 감기 스트레스 후에도 설명되었으며, 이는 VTA에서 DA 집단 활동의 감소를 유도합니다.69], 만성 스트레스는 mesolimbic DA 뉴런의 뉴런 활동 조절에 오래 지속되는 변화를 유도함을 나타냅니다. 따라서, 스트레스 동안 초기 DA 활동 증가는 철수 동안 시스템이 후속 우울증에 걸리게한다. 예를 들어, 스트레스 요인이 두려움을 유발하는 경우 DA 활동의 증가는 탈출을 촉진하고 지연된 감쇠는 스트레스 요인이 다시 발생하면 주요 감정의 경험을 약화시킵니다. 상대 과정 이론이 오랫동안 설명되었지만, DA 활동 감소의 근간이되는 신경 회로는 최근에 밝혀지기 시작했습니다.

5. 기저면 편도

BLA는 감각 처리 관련 피질 영역을 정서적 반응의 생성과 관련된 영역에 연결함으로써 정서적 의미가 환경 자극에 기여한다고 생각되는 변연계 구조이다.70]. 스트레스 반응의 정서적 구성 요소에서 BLA의 중요성이 명확 해졌습니다 (검토를 위해 [71]). 발 충격 또는 꼬리 핀치와 같은 스트레스 자극은 편도선의 활성화를 유도합니다.72,73], 급성 스트레스 요인뿐만 아니라 만성 스트레스 요인도 BLA 뉴런의 활동을 증가시킵니다.74]. 또한 편도체 내 시냅스 가소성75] 또는 편도핵 핵 경로 [76] 또한 다른 스트레스 요인의 영향을받습니다. 형태 학적, 만성적 [77] 및 급성 [78] 스트레스는 척추 밀도 및 BLA 가시 뉴런의 수지상 arborization의 강력한 증가를 이끌어냅니다. 또한 스트레스는 BLA에서 GABAergic interneurons의 활동을 감소시킬 수 있으며, 이는 감정적 자극에 대한 스트레스로 인한 증가 된 반응성을 시사한다.79]. BLA는 또한 스트레스가 많은 자극에 의해 활성화되는 LC 뉴런으로부터 고밀도 노르 아드레날린 구 심성을 받는다 [80,81]. 또한 반복적 인 스트레스 요인으로 편도선에서의 NE 작용은 본질적으로 더욱 흥분된다.29].

따라서 BLA는 DA 시스템과 스트레스 철수 응답 간의 상호 작용을 중재하기위한 강력한 후보입니다. 실제로, 베타-아드레날린 길항제 프로프라놀롤의 주입으로 BLA의 노르 아드레날린 조절을 억제하면 VTA DA 뉴런 활성의 감소 및 억제 스트레스 후 관찰 된 암페타민 운동 반응의 스트레스-유도 된 감쇠가 방지된다 [68]. BLA 뉴런은 VTA DA 뉴런 활동에 영향을 미치는 것으로 알려진 여러 구조에 투영을 보냅니다. 실제로 BLA가 VP에게 [82]와 성체의 핵 [83]. 따라서 편도는 복잡한 네트워크를 통해 VTA 활동에 영향을 줄 수 있습니다. VP는 전뇌와 중뇌 보상 회로를 연결하는 주요 출력 핵입니다. 최근 연구는 만성 경증 스트레스 (CMS) 후 DA 활동에 대한 BLA 조작의 효과가 VP의 비활성화에 의해 억제 될 수 있음을 보여 주었다.84], 스트레스 철수 동안 DA 활동의 감소는 편도체-구두 경로를 통해 매개됨을 제안합니다. 따라서 지속적인 스트레스에서 철수하는 동안 BLA의 과잉 행동은 VP를 통해 DA 뉴런을 억제하여 후속 행동 관련 자극의 영향을 줄입니다.그림 1c).

따라서, 복부 해마와 BLA는 VTA DA 뉴런 발사 및 암페타민에 대한 행동 반응에 동등하지만 반대되는 조절 효과를 발휘한다. DA 시스템은 뚜렷한 맥락 적, 정서적, 행동 적으로 두드러진 자극의 통합에 의해 강력하게 규제되며, DA 뉴런의 출력은 목표 지향적 행동을 조절하는 이러한 시스템 (특히 NAc)에 중요한 피드백을 제공합니다. 흥미롭게도 근래에 전두엽 전두엽 피질이 VTA에서 DA 뉴런 집단 활동에 양방향 제어를하는 것으로 나타났습니다.85]는 BLA와 복부 해마를 통해 DA 활동에서 스트레스로 인한 변화의 피질 조절을 제안한다. 따라서이 회로 내의 균형은 유기체가 환경에 적응할 수있게합니다 (그림 1), 반대로이 균형의 붕괴는 부적응 적 반응으로 이어질 수 있습니다.

6. 병리학 적 스트레스 반응 및 정신 장애

앞서 검토 한 바와 같이, 스트레스 요인은 복부 해마 회로에 의해 매개되는 DA 시스템의 급성 활성화를 야기 할 수 있으며, 편도에 의해 구동되는 DA 시스템 활동의 감소와 함께 금단 반응이 이어질 수있다. 그러나이 정상적인 급성 스트레스 반응이 연장되면 병리학 적 결과를 초래할 수 있습니다. 실제로, 만성 스트레스의 해로운 결과는 몇 가지 정신 상태의 기초가 될 수 있습니다.

(a) 스트레스와 우울증

Anhedonia, 또는 정상적으로 보람있는 사건에 대한 관심 또는 즐거움 상실은 MDD를 포함한 많은 신경 정신병 적 장애의 주요 증상입니다. 우울증은 항우울제 약물 작용에 기초하여 세로토닌과 역사적으로 관련되어 왔지만, 기초 과학 연구는 DA 시스템의 중단과 일관되게 anhedonia를 연결 해왔다.86]. 실제로, 설치류에서 DA 시스템의 병변은 뇌 자극 보상 행동의 장애를 초래한다.87], 도파민 D2 수용체 길항제를 사용한 DA 봉쇄는 조건부 보상 협회를 방해한다.88], 둘 다 무감각 상태로 이어집니다. 파킨슨 병 환자의 경우 약리학 적 데이터에 따르면 흑색 선조체 DA 시스템의 손실 외에도 중변 연계 DA 시스템의 퇴화도 발생합니다.89], 이로 인해 anhedonia [90]. 또한 프라 미 펙솔 또는 l-DOPA와 같은 DA 수용체 작용 제로 파킨슨 병을 치료하면 무감각 증상이 완화됩니다.87]. 이것은 anhedonia가 파킨슨 병의 합병증임을지지하는 동물 모델과 일치합니다.87]. DA 시스템은 보상 예측과 관련이 있습니다.9] 및 동기 부여 [91], 동기 부여 자극에 대한 인센티브 경의의 귀속에 DA가 필요하다는 가설을 세웠다. 보상에 대한 인식을 원하는 인센티브로 바꾼다.10]. 이는 MDD 진단을받은 개인에게 설명 된 즐거운 경험을 찾는 동기의 혼란과 일치합니다.92].

Paul Willner와 1980의 동료가 개발 한 예측할 수없는 CMS 모델 [93], 인간 우울증의 검증 된 동물 모델입니다.94]. 이 모델은 일정 기간 동안 다양하고 예측할 수없는 온화한 스트레스 요인에 반복적으로 노출되어 설치류의 불안, 절망 및 anhedonia를 유발합니다 (검토를 위해 [95]). CMS에 노출 된 쥐에서 VTA DA 뉴런의 활성화는이 스트레스 유발 우울증과 같은 표현형으로 쥐를 구할 수있다.96], 특히 자당 선호도에 의해 평가 된 바와 같이, 설치류에서 무감각증의인지 된 지표 인 [97]. 또한, VTA DA 뉴런의 억제는 다수의 우울증-유사 행동을 급격히 유발할 수있다.96]. 동일한 모델을 사용하여 실험실에서 CMS에 노출 된 쥐의 행동 절망 강제 수영 테스트에서 부동성이 증가하고 DA 뉴런 집단 활동이 크게 감소한 것으로 나타났습니다.84]. 이 감소는 BLA 또는 VP를 비활성화하여 복원됩니다. 또한, 스트레스를받지 않은 쥐에서 BLA의 활성화는 CMS 쥐에서 설명한 것과 유사한 DA 뉴런 집단 활동을 감소시킨다.84]. 이것은 우울증에서 DA 활동의 감소가 BLA-VP 경로에 의해 매개됨을 시사합니다. VP 뉴런은 BLA로부터 단일 시냅스와 다 시냅스 프로젝션을 받는다는 점에 주목해야한다.98따라서, DA 뉴런에 대한 효과는 직접적이거나 중개 글루타메이트 성 영역을 수반 할 수있다. BLA는 근적외선 PFC (ilPFC)로부터 밀집된 돌출부를 수신합니다. ilPFC는 Brodmann 지역 (BA) 25의 설치류 동족체로, 인간에서 급성 슬픔에 의해 활성화되는 것으로 알려진 [99] 우울증에 과잉 활동99]. 실제로 인간의 MDD 치료에 효과적인 치료 중재법은 BA25의 활동을 회복시킵니다.100]. 우리는 CMS 쥐에서 ilPFC의 약리학 적 불 활성화가 DA 시스템의 억제를 초래하여 스트레스를받지 않은 동물과 비슷한 수준으로 VTA DA 뉴런 집단 활동을 회복 시킨다는 것을 발견했다.101]. 일반적으로 MDD는 선택된 대뇌 피질, 아 질질 및 변연계를 연결하는 통합 된 경로에 영향을 미치는 시스템 수준의 장애인 것으로 보인다 [102,103]. 따라서 인간의 MDD에서 과잉 활성 인 것으로 나타난 ilPFC / BA25의 과잉 활성104] 및 CMS 설치류에서, BLA-VP 경로를 통한 VTA DA 뉴런 활성의 억제를 유도하고있다 (그림 2).

그림 2. 

도파민 시스템의 엄격한 규제. (a) 정상적인 상황에서 ilPFC → BLA → VP와 vSub → NAc → VP 회로 사이의 균형은 DA 뉴런의 약 절반을 자발적으로 발생시킵니다. (b) 주요 우울 장애 (MDD)에서 ilPFC의 과잉 행동은 BLA의 활성화로 이어져 VP의 복부 동맥 영역에 대한 억제 영향을 강화하여 두 회로 사이의 불균형을 초래하며, 결과는 크게, 반대없이 감소합니다. DA 인구 활동. 이는 무감각증의 기초가됩니다.

따라서 DA 신경 반응을 활성화 또는 감쇠시키는 두 개의 개별 회로 사이에는 균형이 있습니다. ilPFC → BLA → VP는 DA 시스템을 억제합니다.84,101], vSub → NAc → VP는 DA 시스템을 활성화합니다.54,55]. 급성 (풋 쇼크) 및 반복 / 지속 된 (제한) 스트레스가 vSub를 활성화시키는 것으로 나타났습니다.24,25,62], 이는 DA 뉴런 집단 활동의 증가를 유도합니다.62]. DA 시스템에 대한 스트레스의 결과는 예측 가능하거나 예측 불가능한 특성과 관련이있을 수있다.105,106]. CMS는 예측 불가능한 절차로 항상 우울하고 불안한 행동을 유발합니다.107], 그러나 장기간에 걸쳐 반복 된 구속 스트레스와 같은 예측 가능한 CMS는 아마도 NE를 통해 해마 활성화를 유발합니다.68], 이는 DA 뉴런 발사를 활성화시킵니다. 더욱이, 동물들은 이전에 예측 가능한 충격과 짝을 이룬 상황에 대해 조건부 선호도를 보여줍니다.108]. 인간에서 스트레스가 많은 사건을 통제 할 수 없다는 것이 우울증에 기여하는 것으로 제안되었습니다. 동물에서 피할 수없는 스트레스는 무력감을 낳는 것으로 알려져 있으며 행동 우울증의 잘 확립 된 모델입니다. 통제 할 수없는 스트레스에 노출 된 동물의 약 절반은 무력감을 배웠다 (즉, 후속 스트레스 요인을 피하기위한 성향 감소) [109]. 따라서 학습 된 무력감을 나타내지 않는 나머지 절반은 피할 수없는 스트레스의 해로운 영향으로부터 보호하는 대체 적응을 겪을 수 있습니다. 무기력하지 않은 동물은 특히 중간 지역에서 VTA DA 집단 활동이 감소하는 반면, 무기력이없는 동물은 같은 수의 충격을 받았음에도 불구하고 대조 동물과 비교할 수있는 DA 활동이 있음이 최근에 밝혀졌다110]. 이것은 만성 스트레스가 VTA의 중간 및 중앙 트랙에서 DA 뉴런 집단 활동을 선택적으로 감소 시킨다는 것을 보여주는 이전의 연구와 일치한다.111]. 또한, 무기력 행동을 나타내는 동물은이 모델에서 mesolimbic 통로의 변경된 도파민 기능과 일치하는 꼬리 핵과 핵 accumbens에서 도파민 고갈을 보여줍니다.112]. 학습 된 무력감 모델에서 DA에 의존하는 vSub-NAc 경로에서 시냅스 가소성의 붕괴 [113,114]는 예측할 수없는 응력 요인이있는 경우 vSub → NAc → VP 회로가 감쇠되는 반면 예측 가능한 응력 요인이있는 경우 활성화됩니다. 또한, 케타민, NMDA 길항제 및 신규 속효성 항우울제 [115], DA 시스템 활동 감소를 역전시키고 vSub-NAc 경로에서 LTP를 회복시키는 것으로 나타났습니다.110], 아마도 해마에서 시냅스 단백질의 빠른 유도를 통해116], 스트레스로 인한 척추 밀도 감소를 역전시킨다 [117].

(b) 스트레스와 중독

급성 또는 만성 스트레스와 중독성 물질 남용 동기 사이에 상당한 연관성이 존재한다는 실질적인 증거가 있습니다.4,118]). 코카인과 같은 정신 자극제를 만성적으로 사용하면 HPA 축 기능의 지속적인 증가가보고되었습니다.119], mesolimbic DA 시스템을 활성화합니다. 실제로, 코카인 또는 암페타민과 같은 정신 자극제의 급성 투여는 mesolimbic DA [120], 그러나 만성 사용 및 급성 철수는 중배엽 DA 경로를 하향 조절하여 기저 DA 수준을 감소시킨다 [121]. 인간에서, 영상화 연구는 급성 및 장기간의 철수 동안 만성 코카인 사용자에서 복부 선조체 및 전두엽 피질에서의 DA 전염이 감소되는 것으로 나타났습니다.122], 급성 및 만성 코카인 투여 후 VTA 및 NAc에서 시냅스 가소성의 붕괴가 나타났다 [123,124]. 정신 자극제의 급성 투여는 또한 HPA 축과 같은 뇌 스트레스 시스템을 활성화시켜 혈장 ACTH 및 코르티 코스 테론을 증가시킵니다.125]. 과민성, 불안 및 정서적 고통은 정신 자극제의 조기 금욕 중에 일반적입니다.126]. 이 부정적인 정서 상태는 만성적 인 사용 후에 설명되었으며 스트레스 반응과 DA 시스템의 중단과 유사합니다.127]). 상대 프로세스 동기 이론에 따르면 [128], 약물의 강화 특성에 의해 야기 된 긍정적 인 감정은 초기 감정과 비교할 때 본질적으로 반대이고 지속 시간이 더 긴 2 차 보상 동맥 경화 과정이 뒤 따른다. 따라서 만성적 인 사용 후에는 철회 중에 부정적인 정서 상태가 우세하여 중독 된 개인을 부정적인 정서 상태로 남겨 둡니다 (검토를 위해 [129]), 오랜 시간이 지난 후에도 재발 위험이 증가합니다. 이 음성 상태는 만성 약물 사용 후에 만 ​​관찰되었습니다. 급성 약물 주사 후 금단 음성 단계에 중점을 둔 연구는 거의 없습니다. 그러나 최근 암페타민의 급성 주사는 주사 후 DA 뉴런 집단 활동 18 h의 후속 감소를 유도하며,이 감소는 최대 72 h까지 지속되는 것으로 나타났습니다.130]. 또한, 케타민 투여 또는 BLA 불 활성화는 DA 뉴런 활성의 감소를 회복시킨다 [130], MDD 모델에서 관찰 된 바와 같이 ilPFC → BLA → VP 회로의 과잉 행동은 정신 자극제를 급성 주사 한 후에도 재발의 위험을 증가시키는 네가티브 철수 상태의 원인이 될 수 있음을 시사합니다. 따라서, 철수 동안 부정적인 정서 상태의 지속 시간은 DA 시스템 활성화의 지속 시간과 관련이있을 가능성이있다. 실제로, 이러한 결과는 아마도 철회 후 DA 뉴런 활성의 장기간 감소로 인해 만성 약물 사용이 재발의 위험을 연장시켜야한다는 것을 시사하는 반면, DA 뉴런 활성도 감소를 유발하는 급성 약물 사용은 철수는 짧지 만 약물을 복용하지 않은 개인이 약물을 추가로 복용하도록 유도 할 수 있습니다.

약물 투여가 어떻게 부정적인 정서적 상태를 유발하고 약물 재발 및 약물 추구 행동의 위험을 증가시킬 수 있는지를 더 잘 이해하려면 DA 시스템, 스트레스 -BLA 경로 및 스트레스를 조절하는 다른 회로에서의 병리 생리 학적 장애를 이해하는 것이 중요합니다 –vSub 시스템 회로.

7. 결론

DA 시스템은 스트레스와 정신 장애에서 뚜렷한 역할을 할 수 있습니다. 실제로, 복부 해마에서의 스트레스에 의한 과잉 행동은 VP의 vSub → NAc 억제를 통해 VTA DA 뉴런 활성을 활성화시켜 VTA DA 뉴런의 억제를 초래할 수있다. 그러나, 스트레스 철수 후, VP의 ilPFC-BLA 여기를 통한 DA 뉴런 활동의 보상 보상이 오래 지속되어 DA 뉴런 활동의 감쇠로 이어진다. 따라서, DA 시스템이 다수의 정신 장애의 기초를 형성 할 수 있지만, 병리학은 DA 뉴런을 조절 이상 화시키는 구 심성 구조에서 유래 할 가능성이 더 높다. 따라서, 이들 영역에서 정상 기능을 회복시키는 것에 대한 치료 적 초점은 DA 시스템을 직접 조작하는 것보다 더 효과적 일 수있다.

자금 명세서

이 작업은 NARSAD의 Young Investigator Award – Brain and Behavior Research Foundation (PB) 및 미국 공중 보건국 보조금 (Public Health Service grant nos)의 지원을 받았습니다. MH057440, MH101180 및 DA036328 (AAG)

경쟁 관심사

벨 루존 박사는 경쟁에 관심이 없다고보고했다. Grace 박사는 Johnson and Johnson, Lundbeck, Pfizer, GSK, Puretech Ventures, Merck, Takeda, Dainippon Sumitomo, Otsuka, Lilly, Roche 및 Asubio로부터 자금을 받았습니다.

  • 10 월 13, 2014 수신.
  • 수락 한 2 월 23, 2015.

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