스트레스와 중독 : neuroplasticity (xNUMX)에서 corticotropin 방출 인자 (CRF) 시스템의 기여

코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF) 시스템

코르티코 트로 핀 방출 호르몬 (CRH)으로도 알려진 CRF는 스트레스에 대한 적응과 관련된 다양한 행동 변화를 유도하는 것으로 나타났습니다. CRF 시스템의 조절 곤란은 우울증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애 및 SUD와 같은 다양한 정신 장애로 이어질 수 있습니다.s (Cole et al., 1990; Sarnyai et al., 1992, 2001; Cador 등 1993; 쿠 브와 크릭, 2007; Koob 및 르 Moal, 2008a). 풋 쇼크에 의한 스트레스는 알코올의 회복을 유도하는데 효과적인 것으로 나타났습니다 (Le et al., 1998, 2000; 가스와 올리브, 2007; Richards 등 2008), 니코틴 (Buczek et al., 1999), 코카인 (Erb et al., 1996), 아편 제 및 사이코 자극제 (Lu et al., 2003) 및 헤로인 (Shaham et al., 1997) 추구. 구체적으로 CRF는 약물 복원과 관련이있다 (Shaham et al., 1997; Le et al., 2002; 리우와 바이스, 2002; Funk et al., 2006). CRF는 또한 만성 에탄올에서 철수하는 동안 불안과 같은 행동을 일으키는 것으로 나타났습니다 (Baldwin et al., 1991; 오버 스트리트 등 2004)이며 지속적인 취약성 및 최종 재발을 담당 할 수 있습니다.

XNUMXD덴탈의 CRF 시스템은 4 개의 리간드로 구성: CRF, 유로 코르 틴 (UCN) (Vaughan et al., 1995) 1, 2 및 3, 2 개의 G- 단백질 결합 수용체 (GPCR), CRF 수용체 1 (CRF-R1) 및 CRF 수용체 2 (CRF-R2) 및 분비 된 CRF 결합 단백질 (CRF- BP); 표 참조 Table11 그리고 (베일과 베일, 2004) CRF 시스템 검토

원래 뇌하수체 전엽에서 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH) 분비를 자극하는 시상 하부 인자로 밝혀졌습니다. 1955; 사프란 (Saffran) 등 1955) 부 신피질 (Turnbull and Rivier)에서 글루코 코르티코이드 합성 및 분비를 자극 1997). 그 이름은 1980 년대에 생화학 적 식별이 이루어지기 XNUMX 년 전에 확립되었습니다 (Vale et al., 1981) 국가 생명 공학 정보 센터 (NCBI)의 유전자 식별자는 CRH입니다. 4.7- 킬로-달톤 (kDa) 펩티드이며 41- 아미노산 잔기로 구성됩니다. 시상 하부의 뇌실 핵 (PVN)의 신경 분비 뉴런은 CRF를 합성한다 (Meloni et al., 2005). 그런 다음 CRF는 뇌하수체 전엽의 구 심성 문맥 혈관으로 방출됩니다. 전신 순환계에서 ACTH 방출을 유도하는 곳. 시상 하부-뇌하수체-부신 (HPA) 축은 PVN 및 해마에서 구체적으로 글루코 코르티코이드 수용체를 활성화시키는 글루코 코르티코이드로부터의 음성 피드백에 의해 조절된다. 기음RFA는 또한 스트레스 요인에 대한 자율 및 행동 응답을 제어하기 위해 HPA 축 외부에 표현됩니다. (Palkovits 등, 1983; 스완 손 (Swanson) 등 1983) 스트레스 유발 약물 구제 복직 포함.

CRF는 말초와 뇌에 분포 된 CRF-R1 및 CRF-R2를 활성화하여 생리적 스트레스 반응을 중재합니다. (데 수자, 1995; 베일과 베일, 2004). CRF와 CRF-R의 결합은 2 단계 메커니즘 인 것으로 여겨진다. 수용체의 N- 말단은 초기에 CRF의 C- 말단에 결합하여 수용체의 재 배열을 개시한다 (Grace et al., 2007). CRF N- 말단은 수용체상의 다른 부위와 접촉하여 세포 신호 전달을 개시한다 (Vale et al., 1981; Rivier et al., 1984) 결과적으로 G- 단백질을 활성화시킨다 (Nielsen et al., 2000; Grace et al., 2004; Rijkers et al., 2004; 야마다 등 2004; 호 아레, 2005). CRF 시스템은 CRF와 구조적 상 동성을 갖는 다른 펩티드를 포함한다. UCN 1는 CRF와 45 % 서열 동일성을 나타내며 두 ​​CRF 수용체 아형에 대해 높은 친화력으로 결합한다 (Perrin et al., 1995CRF는 CRF-R1에 가장 높은 친화력으로 결합하는 반면 (Vaughan et al., 1995; 버넷, 2005). 스트레스 코핀 관련 펩티드로도 알려진 UCN 2 및 스트레스 코핀으로도 알려진 UCN 3는 CRF-R2 (Hsu and Hsueh, 2001; 루이스 (Lewis) 등, 2001; 레예스 등. 2001).

CRF-R1는 415 아미노산 잔기를 가지며 주변부 및 CNS에서 발현된다 (Chang et al., 1993; Chen 등, 1993; 비타 (Vita) 등 1993; 포터 (Potter) 등 1994; Tsai-Morris et al., 1996; 산체스 등 1999; Van Pett et al., 2000). CRF에 의한 CRF-R1의 활성화에 의해 매개되는 만성 스트레스는 불안 장애의 발달과 관련이있다 (Arborelius et al., 1999); CRF-R1 길항제는 불안과 같은 행동을 감소시키는 것으로 나타났습니다 (Funk et al., 2007). CRF-R1 (CRF-R1 녹아웃 (KO) 마우스)의 결실이있는 트랜스 제닉 마우스는 스트레스와 불안에 대한 반응을 감소 시켰습니다. 2004). 그러나, 이러한 불안 완화 효과는 전임상 모델에서 순환 글루코 코르티코이드의 감소에 기인 할 수있다 (Tronche et al., 1999). 신경 내분비 CRF- 매개 CRF-R1 신호 전달 경로와 행동을 구별하기 위해 조건부 KO 마우스 라인을 생성 하였다. 변연계 구조의 선택적 불 활성화, 그러나 HPA 시스템의 선택적 불 활성화는 CRF-R1가 불안-유사 거동을 조절하고 HPA와 무관하다는 것을 보여 주었다 (Muller et al., 2003). 또한, CRF-R1는 알코올 재발 행동에 대한 감수성을 증가시키는 것으로 생각된다 (Hansson et al., 2006; Heilig와 Koob, 2007). HPA 내부와 외부에서 CRF의 역할을 평가 한 최근의 연구에 따르면 CRF-R1 신호를 통한 CRF는 스트레스 관련 알코올 소비에 반대의 영향을 미칠 수 있습니다 (Molander et al., 2012).

CRF-R2에는 세 가지 변형이 있습니다 : α, β 및 γ. α는 411 아미노산 잔기로 구성되고 β는 413-418 아미노산 잔기로 구성된다. 둘 다 뇌와 말초에서 발견된다. 그러나 CRF-R2β는 주로 심장과 혈관에서 발견됩니다 (Lovenberg et al., 1995a,b; Kimura 등 2002; 버넷, 2005). γ 변이체는 397 아미노산 잔기만을 함유하는 더 작은 펩티드이며, 인간 뇌에서만 발견된다 (Kostich et al., 1998). 스트레스 반응의 조절에서 CRF-R2의 정확한 역할은 철저한 조사 대상입니다. CRF-R2 (CRF-R2 KO 마우스)의 결실에 의한 유전자 마우스 모델 연구는 CRF-R2의 CRF 활성화가 스트레스 요인에 대한 반응을 증가 시키거나 감소시킬 수 있음을 보여 주었다 (Bale et al., 2000, 2002; Coste et al., 2000; Kishimoto et al., 2000).

면역 조직 화학 실험을 지원하는 특이 적 항혈청의 부족 및 리간드 결합 접근법의 낮은 해상도는 CRF-R 분포를 밝히고 mRNA 수준에서 분석을 제한하는 연구를 제한 하였다. 이러한 장애를 극복하기 위해, 녹색 형광 단백질 (GFP)과 함께 CRF-R1의 발현을보고하는 형질 전환 마우스가 성공적으로 생성되어 스트레스 적응에서 CRF-R1 신호 전달의 역할을 조사하는 새로운 도구를 제공한다 (Justice et al., 2008).

CRF-BP는 수용성 37 kD 단백질이며 322 아미노산 잔기 (Bale and Vale, 2004). 그것은 분비 된 과립에 효과적으로 저장되고 세포 외 공간으로 방출되는 분비 된 당 단백질이다. 2011). CRF에 CRF-BP 결합에 중요한 아스파라긴 N- 연결형 올리고당을 함유하고있다 (Suda et al., 1989). CRF-BP의 소분자 억제제를 확인하려는 이전의 시도는 CRF-BP에 대한 CRF 결합의 높은 친 화성 (피코 몰)으로 인해 제한된 성공을 일으켰다 (Behan et al., 1995a또한 CRF-BP 전장 (FL)은자가 촉매 단백질 분해에 민감하기 때문에 (Woods et al., 1999). 자발적 단백질 분해 절단은 27 kD, CRF-BP (27 kD)의 더 큰 N- 말단 단편을 생성하며, 이는 CRF에 대한 결합 부위를 유지하고 더 작은 9.6 kD C- 말단 단편, CRF-BP (10 kD) (우즈) et al., 1999) 명백한 생리적 또는 병리학 적 역할이 없습니다. CRF-BP (FL)에서의 독특한 절단 부위는 아미노산 잔기 세린 234와 알라닌 235 사이에서 확인되었다. 2 개의 단편의 생성은 고유 단백질의 생리 학적 특성을 연구하기에 충분한 양의 CRF-BP (FL)를 성공적으로 정제하는 것을 매우 어렵게 만들었다. CRF-BP는 혈장, 양수 및 활액, 태반, 뇌하수체, 간 및 대뇌 피질, 해마를 포함한 여러 별개의 뇌 영역에 분포합니다 (Behan et al., 1995a), 편도체 (Herringa et al., 2004) 및 VTA (Wang and Morales, 2008). 주변에서 순환 CRF-BP는 CRF의 생리 작용을 중화시킵니다 (Kemp et al., 1998). CRF와의 높은 친 화성으로 인해, CRF-BP는 유리 CRF의 양을 감소시킴으로써 완충 역할을하는 것으로 여겨진다. 그러나 뇌에서 CRF-BP는 주로 막 결합되어 있으며 뉴런과 신경 아교 세포에서 다른 양으로 발현된다 (Behan et al., 1995b). 뉴런 세포 내에서, 최근의 발견은 VTA 도파민 산 및 γ- 아미노 부티르산 (GABAergic) 뉴런의 개별 하위 집단이 CRF-BP (Wang and Morales, 2008). 중추 신경계 (CNS)에서 CRF-BP의 생리 학적 역할은 여전히 ​​불분명하다. 또한 이론은 CRF-BP가 신체로부터 CRF의 제거를 도울 수 있고 CRF의 열화를 방지 할 수있는 가능성을 제시합니다 (Seasholtz et al., 2002). CRF-BP (CRF-BP KO 마우스)의 결실에 의한 유전자 마우스 모델 연구는 불안-유사 행동의 증가가 있음을 보여 주었다 (Karolyi et al., 1999). 이자형lectrophysiology 연구는 VTA에서 NMDA (N-Methyl-D-aspartate)-매개 흥분성 포스트 시냅틱 전류 (EPSC)를 강화시키기 위해 CRF-R2를 통해 CRF 신호를 보여줍니다 (Ungless et al., 2003). 또한, CRF-BP 결합 부위에서 CRF와 경쟁하지만 CRF-R6에 결합하지 않는 펩티드 인 CRF (33-2)를 사용하여, NMDAR- 매개 EPSC의 CRF- 유도 된 효능을 차단하는 것으로 나타났다 (Ungless et al., 2003). 종합하면, 이들 결과는 CRF-BP가 CRF 시스템을 조절하는데있어서 다양한 역할을한다는 것을 시사한다. 에 의해 설명 된대로 체외에서 및 생체내에서 연구를 위해 충분한 양의 인간 CRF-BP (FL)를 정제하는 것이 현재까지 성공적이지 않았다 (Woods et al., 1997). 세포 표면에 CRF-BP를 발현시켜 CNS에서 CRF-BP의 역할을 특성화 할 수있는 연구 도구는 없었다. 따라서 CRF-BP가 CRF-R2 시그널링에 구체적으로 참여하는지 여부를 판단 할 수 없었습니다. 중독성 행동에서 CRF 결합의 관련에 대한 요약은 표에 설명되어 있습니다. Table22.

편도에서 CRF의 세포 관여

편도체는 정서적 반응을위한 중추적 뇌 영역으로 여겨지며 감각 정보에 정서적 경의를 제공하는 데 중요합니다 (Adolphs et al., 1994; 르두, 2003; 펠프스와 르두, 2005). 조절 된 공포 반응을 연구함으로써 편도의 특정 핵에서 부정적인 정서적 반응이 연구되었다 (Davis, 1992a,b). 편도체는 감각 및인지 정보 통합에 참여하는 다른 변연부와 광범위하게 연결되어 있습니다 (LeDoux, 1992, 1993). 실험적 증거는이 시스템에 대한 약물 남용 행위를 강력히 제안하고 특히 철수 시냅스 사건을 수정할 수 있습니다. VTA는 에탄올의 강화 효과와 관련이 있지만 (Gatto et al., 1994), GABAergic 시스템의 활성화는 알코올의 불안 완화 효과 (Frye and Breese, 1982). NAcc 껍질의 보상 회로 외에도 yohimbine 및 footshock과 같은 약리학 적 스트레스 요인에 의해 활성화 된 뇌 영역은 기저 측 및 중앙 편도핵과 구체적으로 stria terminalis (BNST)의 핵에 특이적인 것으로 밝혀졌습니다 (펑크 등, 2006). 전임상 연구에 따르면 에탄올의 노출과 철수는 쥐의 편도에서 기능적 및 생화학 적 변화를 유발하여이 회로가 만성 에탄올 노출 후 불안과 같은 행동의 장기적인 증가에 관여한다는 것을 보여줍니다 (Christian et al., 2012).

편도체는 혐오 자극에 대한 조건부 및 무조건 부 반응을 중재합니다 (데이비스와 왈렌, 2001) 그리고 조건부 자극과 무조건 조건부 자극을 결합하여 Pavlovian 공포 조절을 사용하여 조사되었습니다. 무조건 자극의 재 노출은 무조건 조건에 의해 유도 된 무조건 공포 반응을 유도한다 (Pitts et al., 2009). 연관 신호는 기저 측 편도 (BLA)에서 발생하여 편도 (CeA)의 중심핵 (McDonald, 1998; 마렌, 1999; 데이비스와시 2000; 피트 카넨 (Pitkanen) 등 2000; Pare et al., 2004). 이 전송 과정에는 긍정적 연결과 부정적인 연결이 모두 포함됩니다.

CRF 시스템, CRF, CRF-R 및 CRF-BP의 모든 구성 요소는 편도에서 표현됩니다. (Potter et al., 1994). 에프또한 편도선은 CRF 함유 뉴런의 주요 시상 하부 소스입니다 (Palkovits 등, 1983; Van Pett et al., 2000). BLA와 CeA 핵은 스트레스 반응에 중요한 역할을한다 (Richter et al., 1995; Merali et al., 1998; 쿠 브와 하인리히 스, 1999). 광범위한 연구에 따르면 CRF 시스템은 BLA-CeA 회로와 관련된 메모리 통합에 참여 (Roozendaal 등, 2002; Hubbard et al., 2007). 편도에서의 CRF 방출은 급성 철수 동안 증가하는 것으로 관찰되었다 (Richter and Weiss, 1999); 따라서, CRF가 약물 유발 시냅스 가소성을 조절할 수 있다는 가설이 있습니다 (Ungless et al., 2001, 2003) 및 최근 검토는 (Luscher and Malenka, 2011). 부정적인 강화를위한 뉴런의 기초는 잘 이해되지 않는다; 그러나,보다 최근의 행동 연구는 CRF가 코카인으로부터 2 주 후에 CeA에서 CRF-R1를 통해 흥분성 시냅스 전류를 강화시킬 수 있음을 보여 주었다 (Pollandt et al., 2006).

최근의 연구에 따르면 CRF-R1는 특히 불안에서 양방향 역할을합니다 (Refojo et al., 2011). 중간 뇌 dopaminergic 신경 세포에서 CRF-R1의 삭제 불안 같은 행동을 증가 하 고 전 두 엽 피 질에서 도파민 방출을 감소시키는 반면, 전 두 glutamanergic 신경 네트워크에서 CRF R1의 삭제 불안을 감소 하 고 편도 및 해 마에서 전송을 방해 (Refojo et al., 2011).

CRF의 역할은 또한 전임상 모델에서 유전자 발현 및 유전자 변이를 사용하여 자발적 에탄올 소비에서 광범위하게 평가되었다 (Bjork et al., 2010)를 광범위하게 검토합니다. 에탄올에 노출 된 동물에서, 에탄올 섭취는 CRF-R1 길항제의 투여에 의해 감소되었고, 불안-유사 행동을 감소시키는 약리학 적 개입을 사용하여 시험되었다 (Logrip et al., 2011; 조 릴라와 쿠브, 2012). 에탄올 섭취의 감소는 CRF-R1 (CRF-R1 KO)를 결실 한 트랜스 제닉 마우스에서도 관찰되었다 (Chu et al., 2007). CRF-R1 길항제는 약물 금단 관련 불안을 감소시키고 연장 된 에탄올 노출과 관련된 에탄올의 부정적인 강화 효과를 약화시킨다 (Ghitza et al., 2006; Marinelli 등, 2007; Li et al., 2007; Koob 및 르 Moal, 2008b; Richards 등 2008). CRF-R1 억제제는 훈련 된 동물에서 코카인 및 헤로인에 대한 스트레스 유발 재발을 약화시키는 것으로 나타났다 (Shaham et al., 1998) 및 많은 중독성 약물 (Koob 및 Zorrilla, 조건부 환경 선호)의 스트레스 유발 복직 및 스트레스 유발 재 활성화 감소 2010).

이해 충돌 선언

저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.