정면 정신과. 2014; 5 : 170.
온라인 2014 Dec 8 게시. doi : 10.3389 / fpsyt.2014.00170
PMCID : PMC4258993
로렌스 란느,1,2,† 굴 브루 아이 란시,1,3,† 브리짓 엘 키퍼,3 및 피에르 에릭 루츠3,*
추상
동반 질환은 정신과의 주요 문제로, 특히 더 심각한 증상, 더 긴 질병 기간 및 더 높은 서비스 이용률과 관련이 있습니다. 따라서, 동반 동반의 주요 클러스터를 식별하고 근본적인 병리 생리 학적 메커니즘을 탐구하는 것은 정신 건강 관리를 개선하기위한 중요한 단계를 나타낸다. 현재 검토에서 우리는 중독과 우울증 사이의 빈번한 연관성에 중점을 둡니다. 특히, 우리는 opioid neuromodulationy 시스템의 멤버 인 kappa opioid receptor (KOR)가 보상 및 기분 과정의 조절에서 중심 플레이어임을 나타내는 전임상 모델의 증거를 요약합니다. 현재 데이터 KOR 뇌 뇌 변 연 구조와 brainstem monoaminergic 핵을 연결하는 겹치는 신경망을 변조 것이 좋습니다. 스트레스 경험의 신경 생물학적 효과뿐만 아니라 남용 약물과 자연 자극 약물의 보상 특성은 KOR 신호 수준에서 강하게 상호 작용합니다. 중독 모델에서 KOR의 활동은 스트레스 요인에 의해 강화되며 약물 추적 및 재발을 비판적으로 제어합니다. 우울증 패러다임에서 KOR 신호는 다양한 스트레스 요인에 반응하고 절망적 인 반응을 중재합니다. 전체적으로, KOR은 comorbidity의 원형 기질을 나타내며, 삶의 경험은 행동 장애 조절을 유발하고 뚜렷하지만 상호 작용하는 정신 병리의 위험을 증가시키는 일반적인 뇌 메커니즘에 수렴합니다.
개요
중독과 우울증은 만성 재발 장애이며 개인과 그들의 사회 환경에 치명적인 결과를 초래합니다.1). 남용 약물에 대한 만성 노출 및 이러한 약물의 장기간 금욕은 기분 저하 및 부정적인 정서 상태와 밀접한 관련이 있습니다. 반대로, 일부 개인에서 우울한 기분은 자기 치료로 불리는 과정 인 다 행성 향정신성 물질의 소비를 강력하게 유도합니다. 따라서 역학 연구는 중독과 우울증 사이에 현저한 동 반성을 보여주었습니다.2, 3). 이 동반 질환에는 기능 장애, 질병 지속 시간, 사회적 역량 및 서비스 이용률이 향상됩니다. 따라서 동반 질환의 기초가되는 병리 생리 학적 기전을 이해하는 것은 중요한 치료 적 의미를 갖는다.
현재의 검토는 중독성 및 우울 성 장애 사이의 동 반성에서 중요한 기질로서 카파 오피오이드 수용체 (KOR)를 기록하기 위해 축적 된 수많은 증거를 논의 할 것이다. KOR은 중추 및 말초 신경계에 널리 표현되는 신경 조절 시스템 인 오피오이드 시스템에 속한다. 오피오이드 시스템은 3 가지 G 단백질-결합 오피오이드 수용체 : mu (MOR), 델타 (DOR) 및 카파 (KOR)로 구성되며, 생리적 조건 하에서 내인성 펩티드 패밀리에 의해 활성화되어 뉴런 활성을 억제한다. 오피오이드 펩티드 중에서, 디노 르핀 ( 페딘 유전자)는 주로 KOR을 활성화시키고 MOR 또는 DOR에 대한 친 화성이 매우 낮다. 반대로, 다른 오피오이드 펩티드 (엔도르핀 및 엔케팔린)는 KOR과 잘 상호 작용하지 않는다. 따라서, 다이 노르 핀 / KOR 신호 전달 경로는 오피오이드 시스템 내에서 뚜렷한 과정을 형성한다 (4, 5).
오피오이드 수용체는 동기 부여 과정을 엄격하게 조절하며 중독 및 우울증과 같은 보상 기능 장애로 특징 지어지는 정신 장애의 중요한 선수로 식별됩니다.6, 7). 최근 몇 가지 철저한 검토를 통해 이러한 장애에서 MOR 및 DOR의 역할에 대한 데이터를 요약했으며 적절한 경우 간단히 언급 할 것입니다 (6, 8-11). 우리의 목표는 독자에게 중독과 스트레스 관련 정신 병리학의 설치류 모델에서 KOR이 어디서, 언제, 어떻게 모집되는지에 대한 역사적 및 신경 해부학 적 관점을 제공하는 것입니다.12-16). 먼저, 우리는 어떻게 KOR이 기분 상실을 암호화하고 남용 약물의 동기 부여 특성을 제한하는 반 보상 시스템으로 점진적으로 등장했는지 요약 할 것입니다. 둘째, 우리는 스트레스가 많은 경험 중에 KOR이 모집되고 활성화되어 우울한 국가의 출현에 기여한다는 것을 보여줄 것입니다.10, 17, 18). 마지막으로, 중독, 스트레스 관련 행동 및 우울증에서 KOR의 이러한 역할이 어떻게 동 반성 이해에 중요한 영향을 미치는지에 대한 두 가지 주요 측면에 대해 논의 할 것입니다. 한편으로, 우리는 KOR 신호 전달의 스트레스 유발 모집이 약물 추구 및 재발 행동의 강력한 트리거임을 보여줄 것이다. 반면에, 우리는 약물 남용에 대한 만성 노출뿐만 아니라 약물 금욕 중에 나타나는 우울한 행동의 특정 맥락에서 KOR 기능에 대한 데이터를 요약 할 것입니다.19-21).
동반 병리의 병리 생리 학적 기질로서, KOR은 유망한 약리학 적 목표 (10, 18). KOR 길항제를 우울증 치료제로 평가하기 위해 현재 임상 시험이 진행 중입니다 (22), 특히 합병증 우울증 상태로 고통받는 중독 된 환자의 맥락에서 (23, 24). 설치류 연구를 바탕으로 KOR을 목표로하는 치료 전략의 가능성에 대해 논의 할 것입니다.
카파 오피오이드 수용체 : 보상 방지, 이완 시스템
KOR 약리학에 대한 관심은 역사적으로 모르핀과 같은 MOR 작용제의 고전적인 남용 가능성이없는 진통제 화합물의 개발에 대한 희망에서 비롯되었다. 불행히도, KOR 작용제의 성질을 탐구하는 초기 인간 연구는 강력한 소화 불량 및 정신 모방 효과를보고했습니다.25, 26). 이러한 결과는 통증의 치료에서 KOR의 치료 잠재력을 분명히 감소 시켰지만, 전임상 연구자들에게 이러한 흥미로운 소화 불량 효과를 조사하도록 촉구했다.
MOR의 활성화는 인간에게 행복감을 유발하고 동물 모델에서 강화를 일으키는 것으로 알려져 있습니다. 따라서 연구자들은 MOR과 KOR이 동기 과정의 조절에서 잠재적 인 공통 신경 경로의 조절을 통해 반대 효과를 가질 수 있다고 가정했다. 이 프레임 워크는 처음에 조건부 장소 선호 (CPP) 또는 조건부 장소 회피 (CPA)를 사용하여 탐색되었습니다. 이 파블로프 컨디셔닝 패러다임에서 약물은 긍정적 인 (CPP) 또는 부정적인 (CPA) 동기 부여 속성을 점진적으로 획득하는 일련의 환경 자극과 반복적으로 짝을 이룹니다. 반복 된 컨디셔닝 세션 후에, 동물은이어서 환경 자극 (약물이없는 경우)에 대한 재 노출에 대한 선호 또는 회피, 학습, 동기 및 hedonic 메커니즘에 의존하는 행동을 나타낸다. Shippenberg와 Hertz의 주요 쥐 연구 (27)는 KOR 작용제의 가설에 따라 전신 투여한다고보고했다 U69593 또는 모르핀은 각각 CPA 및 CPP를 생성하는 반대 효과를 나타냈다. 모르핀-유도 CPP는 그 강화 특성을 반영하지만, KOR- 유도 CPA는이 수용체가 동기 및 hedonic 톤의 양방향 조절에 기여하는 반 보상 메커니즘 일 수 있다고 제안했다.
다음 단계는 기초적인 신경 화학 기질을 조사하는 것이었고, 초기 연구에서 KOR이 중소 변동 경로를 어떻게 조절할 수 있는지에 대한 연구가 진행되었습니다 (그림 (그림 1) .1). 이 경로는 중뇌 복부 Tegmental Area (VTA)에 위치한 도파민 성 (DA) 뉴런으로 구성되며, 복부 선조 [또는 핵 축적 (NAc)] 및 전전두엽 피질 (PFC)을 포함하여 전두 변연계 구조로 투영됩니다. 동물 및 인간 데이터에 따르면 약물 중독 (및 기분 장애, 파트 2 참조)이 뇌의 DA 보상 회로의 주요 중단과 관련이 있음이 명확하게 입증되었습니다 (28), 일반적으로 환경 자극 및 자연 보상의 중요성을 예측하고 인코딩합니다. 현재 고전적인“중독”중독 이론은 본질적으로 모든 남용 약물이 NAc의 DA 전염을 향상시키는 것으로 가정하며, 이는 그들의 보람 속성의 중심에 영향을 미칩니다 (29). 이 라인 내에서, 많은 연구는 모르핀의 급성 강화 효과가 억제, 즉 DA 뉴런의 활성화에 의존한다는 것을 일관되게 보여 주었다. 이 소멸은 VTA의 꼬리에 주로 위치한 GABAerneu interneurons에 의해 표현 된 MOR의 활성화를 통해 발생한다 [tVTA, 또는 RMTg, 참고 문헌 참조. (30, 31)]뿐만 아니라 VTA 및 NAc (32). 대조적으로, 감소 된 DA 신호 전달은 KOR- 매개 혐오의 인코딩을 담당하는 것으로 가정되었다. 미세 투석 사용, Spanagel 및 동료 (33)는 NAc에 대한 KOR 작용제의 주입에 의해 NAc에서의 DA 방출이 감소하였으나 VTA에는 영향을 미치지 않았다 (본 검토에서 논의 된 모든 연구에서 사용 된 약리학 적 제제는 표에 요약 됨) Tables11-3). 또한, KOR 길항제 (nor-BNI)의 NAc 내로의 주입은 DA 방출을 증가 시켰으며, 이는 디노 르핀이이 영역에서 DA 신경 전달을 톤으로 감소 시킴을 시사한다. KOR- 유도 된 혐오에서 DA 뉴런을 암시하는 가장 강력한 증거는 최근에왔다 (12) Cre-lox 재조합 시스템 (34). Bals-Kubik et al. DA 수송 체의 내인성 프로모터 [DAT, DA 뉴런의 특이 적 마커 인 전사 조절하에 Cre- 레콤 비나 제를 발현하는 녹인 마우스를 이용함 (35)]. 이들 마우스를 조건부 "플록스 드"KOR 대립 유전자를 보유하는 또 다른 녹인 마우스로 사육하여 DA 뉴런 (DAT KOR-cKO)에서 KOR의 특이 적 결실을 달성 하였다. 행동 수준에서, KOR- 유도 된 CPA는 DAT KOR-cKO 마우스에서 폐지되었고, VTA에서 바이러스 성 매개 KOR 재 발현시 회복되었다 (12).
동시에, 연구자들은 KOR의 모집이 잠재적으로 혐오를 인코딩 할 수있는 지역에 대한 뇌 전체 분석을 수행했습니다. CPA 패러다임을 사용하여 여러 지역에서 국소 KOR 활성화의 효과를 평가했습니다 (49). NAc에 KOR 작용제 U50,488H의 주입은이 영역에서 KOR 활성화가 DA 방출을 감소 시킨다는 개념과 일치하여, 강력한 CPA를 유도하기에 충분 하였다. 놀랍게도, PFC, 측상 시상 하부 및 VTA에서의 주입 (그러나 실질 nigra 및 등쪽 선조에는 포함되지 않음)은 유사한 영향을 미쳤으며, 이는 다수의 KOR 풀이 동기 및 혈음을 조절할 수 있음을 시사한다. 이러한 결과는 또한 VTA KOR의 활성화가 NAc DA 방출의 변화가없는 경우 CPA를 유도한다는 것을 나타낸다 (상기 언급 된 신경 화학 데이터 참조)33)], DA 신경 분포 (즉, PFC, 아래 참조)를받는 다른 뇌 영역의 관여를 암시합니다. DA 전이의 조절에 더하여, KOR 발현 및 기능은 현재 많은 다른 뇌 영역에서 보상 및 기분과 관련된 설치류 분석법을 사용하여 조사되고있다 (예를 들어, 선 조종의 상핵, BNST, 편도체, 유전자좌 (LC), 아래 참조].
중요한 다음 목표는 KOR에 의해 제어되는 뉴런 세포 유형을 식별하는 것이 었습니다. 전자 현미경 검사법50, 51)는 NAc에서 KOR- 면역 반응성 인 액손의 절반도 DAT를 발현한다는 것을 발견 하였다. 흥미롭게도,이 연구는 이들 KOR 면역 반응성 축삭의 거의 3 분의 1 (29 %)이 DAT- 음성이지만 DAT- 양성 뉴런의 시냅스 전 말단에 접촉하여, mesolimbic 경로가 NAc 수준에서 조절됨을 시사한다 KOR을 발현하는 구 심성 뉴런. 최근의 증거를 바탕으로16), 비 -DAergic KOR- 양성 뉴런은 적어도 부분적으로 세로토닌 성 (5-HT) 일 가능성이있다. 아마도, 5-HT 뉴런에 의해 발현 된 KOR은 NAc에서 DA / 5-HT 누화를 매개 할 수 있고, 기분과 보상 사이의 상호 작용뿐만 아니라 중독과 우울증 사이의 상호 작용에 기여하는 메커니즘을 나타낼 수있다 (아래 참조). NAc 수준에서 (52), 글루타메이트 방출의 KOR- 의존적 조절에 대한 증거가 있으며, 이는이 수용체가 NAc를 조밀하게 신경 화시키는 글루타메이트 성 대뇌 피질 뉴런에 의해 시냅스 전으로 발현 될 수 있음을 시사한다. 우리가 아는 한, 후자 KOR 풀의 행동 관련성은 다루지 않았다. 마지막으로 PFC에서53), KOR은 시냅스 전 말단에 주로 위치 하였는데, 이는 DAergic 입력에 해당 할 수 있지만, 이들 뉴런의 신경 화학적 동일성은 평가되지 않았다.
다른 연구자들은 KOR- 발현 뉴런을 확인하기 위해 전기 생리학과 면역 조직 화학을 사용했다. VTA에서 KOR- 선택적 작용제의 적용은 뉴런의 하위-그룹의 자발적 발사 활동을 감소시켰다 (54). 이 KOR- 매개 억제는 티로신 하이드 록 실라 제 (DA 합성에 대한 속도 제한 효소, 및 DA 뉴런의 또 다른 마커)에 대한 면역 반응성에 의해 지시 된 바와 같이 DA 세포에서만 발생 하였다. 전기 생리학, 역행 추적 및 미세 투석을 결합하여 NAc 또는 PFC에 투영하는 DA 뉴런이 KOR에 의해 차등 적으로 조절되는지 여부를 평가했습니다.55). 이 우아한 실험 공개 VTA hyperpolarized PFC- 타겟팅 DA 뉴런에서 국부 KOR 활성화하지만 NAc- 타겟팅 DA 뉴런에 영향을주지 않았다. 따라서, VTA KOR 활성화시 PFC에서는 DA 방출이 감소하였으나 NAc에서는 감소되지 않았다.
전반적으로 이러한 결과는 이전 CPA 및 미세 투석 연구와 일치하며 VTA KOR이 NAc DA 톤을 제어하지 않고 PFC에서 DA 방출을 조절하여 CPA를 생성하는 모델을 제안합니다. 전술 한 DAT KOR-cKO 마우스는 최근 후자의 가설에 대한 강력한 증거를 제공 하였다. Tejeda et al. PFC에서 KOR 작용제의 주입은 야생형 (WT)에서 DA 오버 플로우를 감소 시켰지만 DAT KOR-cKO 마우스에서는 그렇지 않았다 (13), PFC에서 DA 전송의 KOR 매개 제어를 확인합니다. 중요하게도 저자들은 쥐의 기분 장애에 대한 PFC KOR의 행동 관련성을 직접 테스트했습니다. KOR 길항제의 PFC 내로의 주입은 KOR 작용제-유도 CPA를 방지하기에 충분하여, 이러한 행동 효과에 필요한 기질로서 변연 피질을 명확하게 확인 하였다.
종합적으로, 이러한 다양한 방법 론적 접근법의 결과는 NAc- 프로젝션 DA 뉴런이 시냅스 전 말단에서 KOR을 발현하지만 소마 및 수상 돌기에서는 KOR을 발현하지 않음을 시사한다 (33), PFC- 투영 DA 뉴런은 두 구획에서 KOR을 발현하지만 (13, 54, 55) (그림 (그림 1) .1). 분자 수준에서, DA 뉴런이 투영 표적의 함수로서 별개의 세포 구획으로의 KOR 트래 피킹을 어떻게 제어 할 수 있는지는 현재 알려져 있지 않다. 우리는 각 지역에 의해 VTA에 제공된 electrophysiological 피드백 (피질에서 흥분, striatal 매체 가시 신경에서 억제)의 유형이 연루 될 수 있다고 추측한다. 대안 적으로, 세포-자율적 과정이 관여 될 수 있고, NAc- 및 PFC- 프로젝션 DA 뉴런에서의 뚜렷한 전 사체 프로파일이 뚜렷한 KOR 번역 후 변형 및 트래 피킹을 초래한다. 후자의 가설을 실험적으로 해결하기 위해, 기술 발전은 이제 연구자들이 공통 세포체 위치를 공유하지만 뚜렷한 예측을 갖는 뉴런 집단과 전 사체를 구별 할 수있게한다.56). 대안 적으로, 역행 추적은 형광 단백질과 융합하여 오피오이드 수용체를 발현하는 녹인 리포터 마우스와 결합 될 수있다 [이러한 마우스는 현재 오피오이드 수용체 (카파가 아닌 뮤 및 델타에 이용 가능) (57, 58)].
DA 신경 전달 및 CPA에서의 다이 노르 핀 / KOR 경로의 활성은자가-투여 패러다임에서의 다양한 남용 약물에 대해 관찰되는 바와 같이 중독 관련 행동에 명백한 영향을 미친다 [참조. (59철저한 검토를 위해]. KOR 작용제는 쥐 및 생쥐에서 모르핀자가 투여를 용량 의존적으로 감소시킨다 (60, 61). 에탄올에 대한 KOR 활성화의 유사한 억제 효과가 발견되었다 (62-64), 코카인 (61, 65-68), 니코틴 (69) 및 대마초 (70), 이는 감소 된 약물-유도 DA 방출과 관련이있다 (예를 들어, 코카인은 참고 문헌 (참조 :71); 에탄올, 참조. (72)). 전 세계적으로 이러한 결과는 남용 약물의 보람 효과에 대한 KOR의 억제 효과에 대한 강력한 증거를 제공하며, 최근의 발견은 사회적 상호 작용과 같은 자연적인 보상에도 영향을 줄 수 있음을 시사합니다. 일부일처 설치류 종인 프레리 밭에서 짝짓기 페어 본드의 유지는 새로운 혼신에 대한 공격적인 행동의 표현에 의존합니다. 흥미롭게도 이러한 형태의“사회적 혐오”는 NAc 내의 KOR 신호에 의해 중재되는 것으로 나타났습니다.73). 설치류에서 사회적 놀이는 DA 뉴런을 모집하고 강력한 강화를 유발하는 고도로 연구되고 자연스럽게 발생하는 행동을 나타냅니다. KOR의 전신 활성화는 두 쥐에서 사회적 놀이를 감소시켰다74, 75) 및 마우스 (76). 이러한 발견은 인간의 우울증에 대한 우리의 이해와 관련이 있거나 일상 생활 자극 (보상 상호 작용 포함)의 보람있는 속성에 대한 변경된 인식은이 상태의 특징입니다. 따라서 DA와 보상의 KOR 의존적 조절이 초기에 중독 패러다임에서 개념화되고 탐구되었지만, 현재는 기분 장애에 대한 강한 영향을 미친다는 것이 분명 해졌다 (17, 18). CPA는 학습, 동기 부여 및 헤 도니아의 세 가지 심리적 구성에 해당하는 여러 신경 생물학적 메커니즘의 상호 작용을 반영합니다. 두개 내 자기 자극 (ICSS)은이 세 가지 측면을 평가하는 또 다른 패러다임입니다.이 작동 조건에서 동물은 특정 뇌 영역 (보통 중간 전두 묶음)에 짧은 전기 펄스를 자기 관리하는 법을 배웁니다 (77)). KOR의 전신 활성화는 증가 된 자극 역치에 의해 지시 된 바와 같이 ICSS에서 anhedonic-like 상태를 유도하는 것으로 밝혀졌다.78). 후자의 연구에서, 자극 전극은 시상 하부에 배치되어 NAc 외부에서 발생하는 hedonic state의 KOR 의존적 조절에 대한 이전의 증거를 강화했다.49). 또한 포터 등은 급성 및 반복 주사 후 KOR 작용제-유도 ICSS 변조의 동역학을 연구했다 (79). KOR 작용제 인 Salvinorin-A는 자극 역치를 증가 시켰으며,이 급성 효과는 8 일 동안 매일 주사로 지속되었다. 흥미롭게도, 반복 주사는 또한 주사 후 감소 된 ICSS 자극 역치 24 h에 의해 입증되는 바와 같이 지연 및 반대 효과를 유발하여, 상대방이 (80, 81)가 개발되었습니다.
시상 하부 KOR 활성과 DA 전이 및 보상을 잠재적으로 연결시키는 신경 경로는 잘 연구되지 않았다. 전자 현미경, 전기 생리학, ICSS 및 코카인자가 관리를 사용한 최근의 우아한 데이터 (47, 48), 오렉신과 다이 노르 핀 펩티드 시스템 사이의 길항 작용을 제안한다. hypocretin / orexin 시스템은 시상 하부에서 발생하고 여러 mesolimbic 구조로 돌출하는 뉴런으로 구성됩니다.82). 중요하게도, 오렉신과 디노 르핀은 시상 하부의 뉴런에서 공동-송신자로 작용하는 것으로 밝혀졌습니다 (47) : 2 개의 펩티드가 시냅스 소포에서 공동-국소화되고, 시상 하부 전기 자극시 공동 방출된다. 저자들은 또한 오렉신과 디노 르핀이 VTA 내에서 각각 DA 뉴런의 흥분성을 자극하고 억제함으로써 양방향 보상 보상 (ICSS 실험에서) 및 코카인 (및 잠재적으로 다른 남용 약물)의 자기 관리를 보여 주었다 ). VTA에서, 대부분의 세포 (65 %)는 오렉신 및 디노 르핀 모두에 대한 공통 표적 인 것으로 밝혀졌다. 이전의 증거에 기초하여, 미래의 실험은 KOR 및 오렉신 수용체 둘 모두를 발현하는 VTA DA 뉴런이 NAc보다는 PFC에 우선적으로 투영한다는 가설을 시험 할 수있다.
전반적으로, 보상 조절에서의 KOR 기능에 관한 데이터는 중 배변 경로 및 관련된 신경 회로를 따라 발현 된 펩티드 및 신경 전달 물질의 전체 스펙트럼을 평가하는 것의 중요성을 강조한다. 만성 병리 상태에서이 네트워크가 어떻게 동적으로 진화 하는지를 결정하는 것은 흥미 진진한 노력이 될 것입니다.
Kappa Opioid 수용 체 : 우울증 Pathophysiology에 관련 된 스트레스 시스템
보상에 관한 이들 연구와 병행하여, 최근 데이터는 KOR이 특히 스트레스가 많은 경험 중에 감정적 반응을 통제한다는 것을 보여 주었다. 설치류의 약리학 적 연구에 따르면, 디노 르핀 / KOR 시스템은 기분 관련 행동을 조절합니다. 쥐에서 KOR 작용제 및 길항제의 전신 투여는 강제 수영 (FS) 및 학습 된 무력감 (LH) 시험에서 각각 항우울제와 같은 효과를 나타냈다 [참조. (10, 41-45) 검토를 위해]. CPA 연구와 일관되게, 전신 KOR 활성화는 복부에서 DA 방출을 감소시켰다 (44, 83), 등 (84, 85KOR 작용제의 국소 적 NAc 주사는 전신 치료의 prodepressant-like 효과를 모방 한 반면,86). 이러한 데이터는 DA의 KOR- 의존적 조절이 기분 및 중독 관련 행동 둘 다에 연루되어 있음을 추가로 확인한다 (28). 흥미롭게도 KOR 의존성 prodepressant와 같은 효과는 성별에 의해 조절 될 수 있습니다.87), 우울증의 유병률이 여성에서 더 높다는 것을 고려한 중요한 측면. ICSS를 사용하여, 저자는 KOR 작용제-유도 된 ICSS 자극 역치의 증가가 암컷 쥐보다 수컷에서 더 높았다는 것을 발견했다. 이 효과는 순환하는 생식선 호르몬과 무관하며 작용제의 약동학에서의 성 차이로 설명되지 않았습니다. 오히려, c-fos 염색에 의해 밝혀진 KOR 작용제-유도 된 뉴런 활성화에서의 성별 차이는 BNST 및 PVN에서 발견되었지만 NAc 또는 편도에서는 발견되지 않았다. 따라서 mesolimbic 통로에 추가하여 hedonic tone의 성별 KOR 의존적 조절은 스트레스 반응과 감정을 제어하는 두 구조 인 BNST와 PVN의 수준에서 발생할 수 있습니다.
KOR을 표적으로하는 약리학 적 연구에 추가하여, 다이 노르 핀이 기분 관련 특성의 내인성 강장제 조절을 제공한다는 증거도 있습니다 (43, 88). NAc에서, DA D1- 수용체를 발현하는 중간 가시 뉴런은 cAMP 반응 요소 결합 단백질 (CREB)의 제어하에 디노 르핀을 합성하고 방출하는 것으로 알려져있다. 따라서, 주요한 음성 형태의 CREB를 과발현하는 트랜스 제닉 마우스의 NAc에서 프로디 노르 핀 수준이 감소되었다. 이 효과는 LH 패러다임의 행동 절망 감소와 관련이 있습니다. 최근 연구에 따르면 페딘 녹다운 (항체의 NAc에서 바이러스 발현에 의한)페딘 짧은 헤어핀 RNA)는 FS 테스트에서 우울한 행동을 감소 시켰습니다.46).
기준선 정서적 반응 외에도, 데이터는 dynorphin / KOR 시스템의 활동이 스트레스에 의해 강화됨을 나타냅니다. 급성이지만 만성적이지 않은 구속 스트레스는 KOR 의존적 CPA를 민감하게하는 것으로 나타났습니다.89). 또한, FS 스트레스에 반복적으로 노출되면 KOR 길항제 또는 BNI에 의해 차단되고, 페딘 KO 마우스 (90). 디노 르핀은 반복 된 스트레스-의존성 혐오 컨디셔닝을 조절하는 것으로 추가로 입증되었다 (37). 주어진 냄새를 FS 스트레스와 연관 시키도록 훈련 된 마우스는 그 냄새를 강력하게 피했다. 이 회피 행동은 관찰되지 않았다 페딘 KO 마우스, 및 KOR 길항제로 전처리하여 WT 마우스에서 차단시켰다. 유사하게, 풋 쇼크와 반복적으로 쌍을 이루는 맥락은 WT 마우스에서 혐오 스럽다; 그러나이 효과는 페딘 KO 마우스, 및 KOR 길항제 전처리에 의해 예방 됨. 중요하게도, 저자들은 중추 신경계에서 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF) 방출이 스트레스 유발 성 dynorphin / KOR 시스템의 모집을 담당하는 주요 사건 일 가능성이 있음을 보여 주었다. 결과는 CRF의 전신 주사가 포스 포 -KOR 항체를 사용하여 밝혀진 바와 같이 KOR 인산화를 유발한다는 것을 나타내었다. 또한, 스트레스 유발 CPA (CRF 또는 CRF의 전신 또는 뇌 실내 주입에 의해 모방 됨)2-수용체 작용제 Urocortin III)에 부재 페딘 KO 마우스 및 nor-BNI 전처리에 의해 차단됨. 스트레스 노출 후 기저면 편도, 해마, 등쪽 뾰족한 부분, VTA 및 NAc를 포함한 여러 뇌 구조에서 KOR 활성화 및 인산화가 확인되었다. 전체적으로, 이들 데이터는 CRF가 디노 르핀 방출을 자극하여 KOR 활성화 (37).
스트레스는 주로 적응적인 가치를 지니는 복잡한 생리적 과정이지만 장기간의 과도한 스트레스 경험 중에 병리학 적 사건을 유발할 수 있습니다. 최근에, 스트레스와 KOR 간의 상호 작용은보다 정교하고 윤리적으로 관련된 우울증 모델을 사용하여 조사되었습니다. 본질적으로, 동종 동물들 사이의 대립은 자원에 대한 통제, 메이트 접근, 사회적 지위 측면에서 중대한 결과를 초래할 수 있습니다. 예를 들어, 상주 침입자 사회 패배 패러다임 (91)는 예측할 수없고 피할 수없는 강력한 공격적인 상호 작용을 특징으로하는 자연주의 모델로, 성적 추구 감소 및 자당 선호도 감소와 같은 여러 가지 마취제 유사 증상을 유발합니다 (52). 맥러플린 (McLaughlin)과 동료들은 사회적 스트레스의 영향을 전환시키는 데있어 다이 노르 핀과 KOR의 역할을 처음으로 밝혔습니다.92). 3 일에 걸쳐 반복 된 사회적 패배에 노출 된 마우스는 특징적인 패배 된 자세 반응뿐만 아니라 증가 된 침해 수용성 역치 또는 스트레스 유발 진통제 (SIA, 꼬리 철수 지연 분석에서 관찰 됨)를 나타냈다. KOR 길항제로 전처리 된 마우스에서, 또는 페딘 유전자. 사회적 패배 모델의 또 다른 중요한 특징은 그 효과가 쥐와 근친 쥐 모두에서 개체 간 변동성이 높기 때문에 동물이 일반적으로 감수성 그룹과 탄력성 그룹으로 분리 될 수 있다는 점이다.93). 이 라인을 따라 Bérubé et al. (94), NAc에서 디노 르핀의 발현 수준은 감수성 및 탄력성 스프 라그-돌리 래트에서 상이하다. 감수성 랫트 (NAc shell, 이전 마우스 데이터와 일치하는)의 복부 선조에서 증가 된 다이 노르 핀 mRNA 수준 (qPCR에 의해 측정 됨)이 발견되었으며, 놀랍게도 증가 된 수준이 회복 성 개인의 등쪽 선조에서 관찰되었는데, 이는 DA 및 dynorphin과 KOR에 의한 기분은 예상보다 복잡 할 수 있습니다. 이 가설을 추가로 입증하기 위해서는 추가 연구가 필요합니다. 대조적으로, 또 다른 연구는 사회적으로 패배 한 Long-Evans 쥐의 VTA 또는 NAc에서 dynorphin 수준의 변화가 없음을보고했습니다.95). 이 두 연구 사이의 불일치는 사용 된 다른 균주 또는 후자의 연구에서 탄력성 및 감수성이있는 Long-Evans 랫트 사이의 구별이없는 것으로 설명 될 수 있습니다. 참고로, Nocjar et al. (95)는 패배 한 쥐의 시상 하부에서 감소 된 디노 르핀 -A 및 감소 된 오렉신 A 및 B를 발견 하였다. 따라서,이 2 개의 길항제 펩티드에 의한 VTA DA 뉴런 활성의 조합 조절은 패배-유도 KOR- 의존적 사회 혐오를 매개 할 수 있고, 사회 패배 후에 손상 될 수있다.
우리는 이전에 (Part 1) KOR이 NAc 또는 PFC에 투사하는 VTA DA 뉴런의 두 집단에 걸쳐 차등 세포 위치를 어떻게 표시 할 수 있는지에 대해 논의했다. 최근 보고서에 따르면이 해부 해리는 만성적 인 사회 패배의 영향에 대한 이해와 관련이있을 수 있습니다. Chaudhury 및 동료 (96)는 NAc 또는 PFC에 각각 투영하는 VTA DA 뉴런의 선택적 억제가 반복 된 사회 패배에 대한 탄력성 또는 감수성을 촉진한다는 것을 보여 주었다. 선택적인 세포 위치로 인해, KOR이 VTA-PFC DA 경로의 억제에 의해 유도 된 프로 데 프레 전트-유사 증상을 매개 할 수 있다고 추측하고있다.
DAergic 신호 외에도 새로운 발견은 5-HT 전송이 우울증의 스트레스 및 사회적 패배 기반 모델에서 KOR에 의해 변조 될 수 있음을 시사합니다. 전기 생리학 실험 (97, 98)는 처음에 KOR이 주요 5-HT 뇌핵 인 등 면포 핵 (DRN) 수준에서 5-HT 뉴런을 조절한다는 것을 증명했다. 중요하게는, 구출 실험은 KOR KO 마우스의 DRN에서 KOR의 선택적 재발 현이 NAc에서 KOR 작용제의 주입에 의해 유도 된 CPA를 회복시키기에 충분하다는 것을 보여 주었다 (38). 이전의 발견과 함께, 이들 결과는 PFC에서의 KOR 및 DRN에 존재하는 뉴런에 의해 발현 된 KOR이 NAc (5-HT 뉴런 일 가능성이 있음)를 표적으로하는 것이 각각 발현에 필요하고 충분하다는 것을 나타낸다 KOR 작용제-유도 혐오의. 분자 수준에서, 급성 사회적 패배는 DRN에서 KOR 및 p38α 키나제의 인산화를 유발하는 것으로 나타났습니다 (14). p38α가 세로토닌 수송 체 (SERT)-발현 뉴런 (p5α-cKO)에서 특이 적으로 제거 된 cKO 마우스에서 패배-유도 된 사회적 회피가 폐지되었으므로, 38-HT 뉴런에서 p38α의 모집이 필수적이다SERT). 인산화 된 p38α는 차례로 원형질막으로의 SERT 전좌를 촉진하여 5-HT 재 흡수를 증가시키고 사회적 회피를 매개 할 가능성이있다. 뇌 조각의 전기 생리 학적 기록40)는 또한 KOR 활성화가 두 가지 메커니즘을 통해 DRN 5-HT 뉴런의 흥분성을 약화 시킨다는 것을 보여 주었다 : glutamatergic 입력의 시냅스 전 억제 및 G- 단백질-게이팅 된 내향 정류 칼륨 채널 (GIRK)의 시냅스 후 자극. FS 스트레스에 반복적으로 노출되면 KOR 활성화의 시냅스 후, 시냅스 후 효과가 손상됩니다. 중요한 것은, pORNUMXα-cKO에서 KOR- 매개 GIRK 전류의 스트레스-유도 억제가 폐지되었다는 것이다.SERT 마우스. 마지막으로, 최근의 증거는 DA 및 5-HT 뉴런의 KOR 조절이 NAc 수준에서 수렴하여 불쾌감 및 우울-유사 효과를 생성 할 수 있음을 시사한다. 반복 된 FS 스트레스는 복부 선조에서 SERT의 세포-표면 발현을 선택적으로 증가 시켰지만, 검사 된 다른 영역 (등쪽 선조, 해마, PFC, 편도 또는 DRN)에서는 그렇지 않았다. SERT에 대한 스트레스의 영향은 NAc에서 KOR 신호 전달의 약리학 적 차단에 의해 방지되었지만 DRN에서는 그렇지 않았다 (16). 전체적으로, 스트레스가 많은 경험은 DRN 38-HT 뉴런 내에서 CRF-dynorhin-KOR-p5α-GIRK 신호 전달 캐스케이드 및 NAc에서의 KOR 활성화를 모집하는 것으로 보인다. 이러한 분자 적 적응은 차례로 NAc에서 SERT 기능의 상향 조절을 초래하고 궁극적으로 DA 기능에 영향을 주어 행동 증상을 생성한다. 유사한 DRN 신호 전달이 특히 장기간 남용 약물 (Part 3)에 만성적으로 노출되는 상황에서보다 장기간의 기분 관련 결손에 관여하는지 여부는 아직 결정되지 않았다.
5-HT 및 DA 회로에 더하여, KOR- 의존적 기분 조절의 다른 가능한 부위는 특히 해마 신경 발생 및 노르 아드레날린 성 (NA) 전달을 포함한다. 한 보고서는 쥐에서 KOR 길항제 또는 BNI의 항우울제와 같은 효과가 있음을 발견했습니다.99)는 시냅스 소성 및 신경 발생을 제어하는 신경 영양 인자 인 BDNF의 mRNA 수준의 증가와 함께 다른 구조 (예를 들어, 전두엽 피질, 편도체, 해마, 및 내 피질 피질)뿐만 아니라 해마와 관련이있다. 이 KOR / BDNF 상호 작용의 관련성을 더 잘 이해하려면 추가 연구가 필요합니다.
우울증과 중독의 인터페이스에서 카파 오피오이드 수용체
보상 프로세스 (Part 1)의 규제와 스트레스 응답 및 정서 상태 (Part 2)의 조정에서 KOR의 역할을 요약했습니다. 이러한 데이터를 바탕으로 최근 여러 단체가 KOR이 중독과 우울증 간의 상호 작용을 중재하는 방법을 조사했습니다. 이 두 장애의 관계는 양방향성 일 가능성이 높습니다. 중독자들은 불안 또는 우울 장애에 대해 평생 위험이 높지만, 우울증 환자는 약물을 자주 사용하여 우울증 증상을 스스로 치료합니다. 두 가지 측면 모두 현재 동물 모델에서 다루어지고 있습니다.
중독 된 개인의 스트레스 민감도, 재발 및 우울 증상의 출현
중독 과정에서 스트레스로 인한 재발
CPP 및 약물자가 투여의 설치류 모델은 재발에 대한 다양한 방아쇠 또는 약물 추구 행동의 재개를 조사하기 위해 광범위하게 사용되어왔다. 반복 된 컨디셔닝 기간 또는 안정적인 약물자가 투여 후, 동물이 약물이없는 상태에서 CPP 또는 수술실에 반복적으로 재 노출되므로 약물 추적 및 도구 반응이 더 이상 강화되지 않고 점진적으로 사라지지 않습니다. 멸종으로. 중요하게, 멸종이 달성 된 후, 재발은 남용 약물 (약물로 인한 복직)에 대한 재 노출 (즉, "프라이밍 (priming)") 또는 급성 스트레스 요인 (스트레스-유도 복직) 에의 노출을 통해 유발 될 수있다. 일반적으로 스트레스가 많은 경험은 우울의 출현에 대한 주요 평생 위험 요소를 나타냅니다 (100) 및 중독성 (101) 장애. 또한 남용 약물은 다양한 스트레스 요인의 신경 생물학 및 행동 효과를 강화시켜 악의적 인 원에서 남용 약물의 효과를 강화시킬 수 있습니다 (CPP의 스트레스로 인한 복직 참조) (102). 따라서 중독과 스트레스가 밀접하게 상호 작용하고 기본 신경 생물학 메커니즘은 중독과 스트레스 관련 정신 병리학 사이의 동반에 기여하는 요인을 나타냅니다.
스트레스 효과에서 KOR을 암시하는 가용 한 증거에 근거하여 (Part 2), 연구자들은 스트레스로 인한 복직에서이 수용체의 역할을 조사했다. 전반적으로, 결과는 KOR 신호 전달이 다양한 약물 남용에 대한 스트레스-유도 복직을 비판적으로 중재한다는 것을 입증한다. 쥐에서, KOR 길항제 (JDTic 또는 nor-BNI)를 사용한 전처리는 스트레스 유발 (footshock)을 유의하게 감소 시켰지만 코카인 유발, 코카인자가 투여의 회복 (41). 생쥐에서 CPP 분석에서 스트레스와 약물로 유도 된 코카인 추적 복직 모두에 대해 유사한 결과가 얻어졌다 [작은 작용 지속 시간을 갖는 새로운 전신 활성 KOR 펩티드 성 길항제 사용 (103)]. 또한, 급성 또는 반복 스트레스에 대한 노출은 WT에서 코카인 CPP를 회복 시켰으나 KOR 또는 페딘 KO 생쥐 또는 약리학 적 KOR 봉쇄 (104). 스트레스와 KOR은 또한 코카인 문맥 관련 조건의 수준에서 상호 작용합니다 : 스트레스는 일반적으로 코카인 CPP를 강화시키는 것으로 알려져 있으며,이 효과는 전신 KOR 활성화에 의해 모방됩니다 (105). 따라서 KOR은 소멸 후뿐만 아니라 초기 약물 노출 동안 스트레스 / 코카인 상호 작용을 매개한다.
코카인 데이터, 유전자 및 약리학 적 접근법과 일치하여, 에탄올 소비의 스트레스-유도 복직은 CPP 및 자기-관리 패러다임 모두에서 다이 노르 핀 및 KOR에 유사하게 의존한다는 것을 보여 주었다 (106). 이러한 결과는 남용 약물의 급성 강화 특성에 대한 억제 작용과는 대조적으로, KOR이 스트레스 노출 동안 중독성 물질이라는 개념을 뒷받침한다 (부분 1 참조). 아래에서 논의되는 바와 같이,이 명백한 역설을 명확히하기 위해서는 스트레스 이벤트 (및 중앙 CRH 및 전신 코르티코 스테로이드의 방출 후)와이 스트레스 유발 신호가 KOR 활성화와 어떻게 다른지 전체 KOR 모집단이 체계적으로 결정되어야합니다 ( 고유의 스트레스를받지 않은 동물에서 내인성 디노 르핀 또는 전신 약리학 적 제제에 의해).
신경 해부학 적 수준에서, 여러 약물 남용 약물 및 스트레스가 많은 양상에 대한 연구 결과는 약물-유발의 스트레스-유도 복직이 KOR과 모노 아민 계 시스템 사이의 다중 상호 작용뿐만 아니라 몇 가지 전뇌 변연계 구조에 의존한다는 것을 시사한다. DRN에서 결과는 KOR 종속 CPA에 대해 이전에 언급 한 데이터와 일치합니다. p38α-cKO를 사용하여 나타낸 바와 같이, 5-HT 뉴런에서 p38α의 조건부 결실 후 코카인 CPP의 사회적 스트레스-유도 복직이 폐지되었다SERT 쥐 (14). 니코틴 중독과 관련하여 dynorphin / KOR 신호 전달의 FS 스트레스 유발 활성화는 니코틴 CPP를 강화시키는 것으로 나타났습니다.20), 편도에 nor-BNI를 주입함으로써 예방할 수있는 효과. 후자의 뇌 구조에서, 최근의 연구가 풀리기 시작했고, 뉴런은 KOR을 발현합니다 (아래 참조). KOR 양성 편도 뉴런이 투영을 보내는 곳과 직접 니코틴 표적 인 니코틴 수용체의 조절 이상이 스트레스 노출 후이 뇌 영역 또는 다른 뇌 영역에서 발생하는지 여부를 평가하기위한 추가 연구가 필요합니다.
NA 전달과 dynorphin / KOR 시스템 사이의 기능적 상호 작용은 또한 약물-유도의 스트레스-유도 복직에 기여한다. 해부학 적 연구는 초기에 KOR이 주요 NA 뇌 핵인 LC 내의 다수의 세포 구획에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 빛과 전자 현미경은 KOR이 소포 성 글루타메이트 수송 체 및 CRF와 현저하게 공존한다는 것을 보여 주었다.107), 프리 프로디 노르 핀 (108), LC의 축색 말단에서. KOR 면역 반응성은 TH- 양성 소마 토덴 드리 틱 과정에서 발견되었으므로 KOR은 LC NA 뉴런에 의해서도 발현된다 (108). 전기 생리 학적 기록은 LC에서의 KOR 활성화가 흥분성 또는 CRF- 양성 입력을 모집함으로써 달성 된 뉴런 활성화를 안정적으로 약화 시킨다는 것을 나타냈다. 대조적으로, KOR 활성화는 자발적 LC 뉴런 활성에 영향을 미치지 않았다 (107), KOR 작용제는 주로 기본 조건 하에서 시냅스 전 KOR을 모집 함을 시사한다. 행동 수준에서 KOR / NA 상호 작용은 최근 헤로인 자기 관리의 맥락에서 조사되었다 (109). HPA 축과 NA 뉴런 (α에서 길항제로 작용)을 활성화시키기 위해이 화합물의 특성에 기초하여 전신 요힘빈 주사를 사용하여 재발을 침전시켰다2 NA 억제 성자가 수용체). 결과는 Yohimbine이 대조군 쥐에서 유의 한 회복을 나타내 었으나 KOR 길항제 또는 BNI로 전처리 된 쥐에서는 그렇지 않았다는 것을 보여 주었다. 이 연구는 Yohimbine과 nor-BNI의 전신 투여를 사용했기 때문에, 관찰 된 효과가 스트레스 시스템의 Yohimbine- 유도 활성화에 따라 LC 또는 다른 뇌 영역에서 KOR 차단으로 인한 것인지 결론을 내리기가 어렵다 (잠재적으로 널리 퍼짐) CRF 및 디노 르핀 방출). 또 다른 최근 보고서는 코카인 CPP의 KOR 작용제-유도 된 복직의 간단한 행동 모델을 이용하여 더 나은 해부학 적 해상도로 이러한 메커니즘을 해부했다.39). LC에서 선택적으로 KOR의 봉쇄는 KOR- 유도 복구를 부분적으로 방지했다. 일관되게, KOR KO 마우스의 LC에서 KOR을 구출하는 것은 KOR- 의존적 CPP 복원을 부분적으로 회복시켰다. 다른 모노 아민 회로와 마찬가지로 (110, 111), NA 뉴런의 생리 활성은 억제 α를 포함하여 다수의 수용체 아형에 의존한다2자가 수용체 및 시냅스 후 β1– 및 β2-수용체. 선택적 약리학 적 제제를 사용하여 NA 뉴런의 억제 (α2-수용체 작용제) 또는 시냅스 후 β에서의 NA 작용의 차단1수용체 (β1-길항제), 둘 다 강화 된 KOR- 유도 복직. 이 결과 NA 뉴런의 스트레스 및 KOR 중재 억제 재발에 기여 하 고 LC KOR 활성화 신경 활동을 로컬로 감소하는 이전 데이터와 일치하는 모델을 제안합니다. 흥미롭게도, 코카인 CPP뿐만 아니라 코카인 CPP의 회복은 NA 신호 전달의 조작에 의해 영향을받지 않았으며, 이는 KOR / NA 상호 작용이 약물 추구의 스트레스 관련 측면을 선택적으로 매개 함을 시사한다. 앞서 언급 한 연구에서 Yohimbine은 재발을 촉진 시켰으며 HPA 축과 NA 뉴런의 활성화 제로 간주되었습니다. 두 연구를 조정하면 Yohimbine의 이러한 초기 자극 효과가 LC NA 뉴런의 CRF 및 KOR 유발 억제에 의해 추적되고 궁극적으로 대응하여 재발을 일으킬 수 있다고 추측 할 수 있습니다. 마지막으로,이 데이터는 향후 연구를 위해 몇 가지 질문을 제기합니다. LC에서 CRF- 수용체와 KOR은 어떻게 상호 작용합니까? KOR 활성화 후 LC 뉴런에서 어떤 분자 신호 경로가 모집되며 DRN에 설명 된 것과 유사합니까? LC KOR 활성화에 어떤 뇌 구조가 영향을 받습니까?
최근에 시냅스 가소성이 한약 분석을위한 KOR 매개 복직을 더 잘 이해하기위한 또 다른 수준의 분석으로 등장했습니다. 이전의 증거에 근거하여 : (i) 스트레스는 VTA에서 장기 강화 (LTP, 두 뉴런 사이의 시냅스 전달의 장기적인 향상의 한 형태)를 손상시키고, (ii) KOR은 중 배변 경로 (Part 2)를 조절합니다 최근 보고서는 스트레스 함수로서 VTA에서 LTP의 KOR 변조를 탐색했다.112). 결과는 KOR의 전신 약리학 적 차단이 GABAergic 시냅스 (LTP)에서 LTP의 스트레스-유도 억제를 방지 함을 보여 주었다GABA), 그러나 VTA 내에서 흥분성 시냅스의 스트레스 유발 성 강화는 아니다. VTA에서의 KOR 활성화는 스트레스 효과를 모방하고 LTP를 차단하기에 충분했다.GABA DA 뉴런에서. 중요한 것은, VTA 내 또는 BNI 주입, 이전에 FS 스트레스에, 코카인자가 투여의 스트레스-유도 복직을 방지하는 것으로 나타났다. 동일한 조사 그룹이 스트레스 / KOR 상호 작용의 동역학을 추가로 특징 지었다 (113) 스트레스 경험과 코르티코 스테로이드의 전신 내인성 방출 중에 활성화되는 KOR 및 글루코 코르티코이드 수용체 (GR)를 관찰함으로써. FS 스트레스 후 GR은 (1 일 동안) 일시적으로 모집되었지만, KOR의 토닉 활성화의 4 일 이상은 LTP에 대한 스트레스의 장기적인 영향을 중재하는 데 필요했습니다.GABA DA 뉴런에서. 지속적으로 KOR 신호 차단 시간 내에 FS 스트레스는 코카인자가 투여의 회복을 막았다. 전 세계적으로이 두 연구는 GR- 및 KOR- 의존적 LTP 차단GABA DA 신경 세포에서 마약을 찾는 스트레스 유발 복직을 결정적으로 중재. 이러한 데이터에 기초하여, 스트레스 반응 및 중독 모델에서, KOR 활성화 후 다수의 뇌 영역에 걸쳐 별개의 소성 과정이 발생할 수있는 것으로 보인다.
전반적으로, 다이 노르 핀 / KOR 시스템은 5-HT, DA 및 NA 신호 전달과의 복잡한 상호 작용을 통해 다양한 동물 패러다임 및 남용 약물에 걸쳐 재발에 결정적으로 관련된다. 기준 조건 하에서 KOR의 급성 활성화는 남용 약물 (파트 1)의 강화 특성을 억제합니다. 대조적으로, 설치류 데이터는 인간에서 스트레스가 많은 삶의 경험 동안 KOR의 모집이 약물에 대한 금욕을 달성하려고 시도하는 중독 된 개인의 약물 추구의 회복을 중재 할 수 있으며, 따라서 중독 유지에 기여할 수 있음을 시사한다.
중독 된 개인의 우울 증상의 출현
남용 약물에 장기간 노출되거나 금욕 중에 스트레스 반응이 향상되면 우울증 증상이 나타나 중독성 질환과 독립적으로 만성 질환으로 발전 할 수 있습니다.
남용 약물에 대한 만성 노출은 KOR을 통해 내인성 신호를 강화시키는 것으로 나타났습니다. 코카인에 반복적으로 노출되면 쥐의 선조체와 흑질 하에서 디노 르핀 농도가 증가했습니다 (114). 마찬가지로, 헤로인의 장기간 자체 투여로 인해 페딘 NAc 껍질과 편도의 중심핵에서의 발현 펜크바람직하게는 MOR 및 DOR에서 작용하는 엔케팔린 오피오이드 펩티드를 암호화하는 유전자 (115). 만성 알코올은 또한 증가 된 디노 르핀 발현 및 NAc에서의 방출과 관련이있다.116, 117)과 편도 (118). 이미 언급 한 바와 같이, NAc에서 증가 된 다이 노르 핀 방출은 cAMP-CREB 신호 전달 경로 (119). 따라서, 남용 약물은 NAc에서 DA 방출을 증가시켜, 자극성 G에 커플 링되는 수용체 인 DA D1- 수용체의 강화되고 연장 된 활성화를 초래한다s-단백질. 이는 세포 내 cAMP 형성을 증가시키고, 게놈 반응 요소에 대한 CREB 결합을 증가시켜, 페딘 유전자. 이러한 발견은 NAc와 유사하게 조밀 한 DA 신경 분포를받는 전두 피질 영역의 인간에서 입증되었다. 14 알코올 중독 대 14 건강한 대조군의 사후 조직을 조사한 연구에서 페딘 안와 전두엽 피질의 KOR mRNA 증가뿐만 아니라 배측 PFC에서도 mRNA와 dynorphin 펩타이드 A와 B가 관찰되었지만 다른 오피오이드 펩타이드와 수용체에는 변화가 없었습니다.120이 지역에서
강력한 prodepressant-like activity (Part 2)로 인해 장기간 남용 약물에 노출 된 후 dynorphin / KOR 시스템의 발현이 증가하면 급성 금단 증상이 심각하게 나타날뿐만 아니라 장기간 동안 우울 증상이 나타납니다. 금단 단계 또는 금욕. 부정적 영향은 약물 소비 ( "자체 약물 치료"가설)를 유발하여 약물 검색을 강화하고 중독 심각도에 기여합니다. 또한 약물로 인한 정서적 혼란은 취약한 개인의 경우 초기 물질 남용과 독립적으로 진행되는 우울 장애로 이어질 수 있습니다. 설치류 모델에서, 만성 에탄올 노출로부터의 급성 철수는 음성 감정 상태와 관련이있다 [참조. (121-124) (일반적으로 불안-(125) 또는 우울증 관련 (126)]. 감정적 반응의 두 가지 차원이 상호 작용할 가능성이 있습니다 (127-129), 철수 유발 불안과 같은 행동은 우울한 증상을 강화시킬 수 있습니다. 쥐에서, 에탄올 의존은 에탄올 액체식이에 만성적이고 수동적 인 노출에 의해 확립 될 수 있습니다 (125) 또는 에탄올 증기 (130). Wistar 쥐에서 (125), 의존성이 급성 철수 동안 강화 된 불안-유사 행동 (상승 및 미로 시험에서 평가 된 바와 같이)으로 나타나는 것으로 나타 났으며,이 효과는 KOR 길항제 또는 BNI를 이용한 전신 치료에 의해 차단되었다. Kissler et al. (130)는 또한 에탄올 의존성으로부터의 급성 철수는 증가 된 알코올 작동자가-투여 및 22-kHz 초음파 보컬의 증가와 관련이 있음을 관찰했다.부정적 정서 상태를 쉽게 식별 할 수있는 윤리적으로 유효한 행동"(131). 이러한 행동 변화는 중앙 편도체 (CeA)의 캡슐 영역에서 증가 된 Dynorphin-A 면역 반응성과 관련이 있으며 [전통적인 방법으로 측정 된 KOR의 작용제 자극 G- 단백질 커플 링35S] -GTPγS 방법 (132)]. CeA에서 KOR의 봉쇄는 의존성 래트에서 에스컬레이션 된 에탄올자가-투여를 방지하는 것으로 나타났다. 초음파 발성에 대한 이러한 국소 조작의 효과는 평가되지 않았다; 그러나 CeA KOR 신호는 만성 에탄올 노출 후 부정적인 영향을 줄 수 있습니다. 회로 수준에서 편도에서의 KOR의 국소화와 그 생리적 관련성은 인식되기 시작했으며 최근의 결과는 수용체가 주로 GABAergic 뉴런의 시냅스 전 터미널에 위치한다는 것을 나타냅니다.133). 꾸준히, 편도 쥐 조직의 슬라이스 준비에 KOR 작용제와 길항제의 투여는 각각 GABAergic 전염을 감소시키고 증가시켰다 [미니어처 IPSC, (21)]. 놀랍게도,이 두 화합물은 매일 코카인자가 투여 세션 후에 역효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며, 각각 GABAergic 활성을 증가 및 감소시켰다. 이러한 효과는자가 투여의 긴 (6 h) 세션 동안 코카인 소비가 증가한 래트에서만 관찰되었지만 짧은 (1 h) 세션 동안 코카인 소비가 안정적인 래트에서는 관찰되지 않았습니다. 따라서, 남용 약물에 만성 노출되면 디노 르핀 / KOR 신호 전달을 강화하지만, 약물 복용에 대한 제어 상실은 특정 신경 회로에 대한 KOR 활성화의 순 영향을 구체적으로 수정할 수있다 (CeA에서 예시 됨). 아마도 KOR을 발현하는 세포 유형의 변화 또는 KOR의 세포 위치 화에 기인 할 수있다. 행동 수준에서, Nor-BNI의 CeA 미세 주입은 만성적으로 실험적으로 전달 된 코카인 주사에서 철수하는 동안 관찰 된 불안한 유사 행동 (방어 매립 패러다임)을 약화시켰다. 자발적 코카인 섭취 후 KOR 봉쇄의 이러한 효과를 테스트해야하지만, 이러한 결과는 편도 KORs가 코카인 철수 중 정서적 반응을 조절한다는 것을 분명히 제시합니다.
중독을 특징 짓는 반복 된 중독 및 철수주기 동안, 일부 환경 신호는 부정적인 정서적 상태와 점진적으로 연관되며, 약물 노출과 무관하게 혐오감을 유발할 수 있습니다.134)]. 이 라인을 따라 Berger et al. (19)는 에어 퍼프에 의한 22-kHz 초음파 보컬이 에탄올 의존성에서 철수하는 동안 강화되는 것으로 나타 났으며 (2- 주 강제 에탄올 에탄올 노출에 의해 유발 됨),이 효과는 전신 KOR 길항 작용에 의해 용량 의존적으로 차단되었다. 다른 실험 세트에서, 저자는 전신 KOR 활성화의 혐오스러운 특성과 함께 중성 냄새 (아몬드 향)를 연관시켰다. 흥미롭게도,이 조절 된 냄새에 대한 재 노출은 비 의존적 래트에서 에탄올 작동자가-투여를 강화시키는 것으로 나타 났으며,이 효과는 KOR 전신 차단에 의해 차단되었다. 마찬가지로, 인간에서, 금단-유도 된 부정적인 영향과 반복적으로 짝을 이룬 상황 적 신호에 대한 재 노출은 KOR- 의존적 불쾌한 상태를 생성하고 약물을 찾는 것을 강화시켜 중독의 유지 및 우울 증상의 출현에 기여할 수있다.
약물 남용의 정서적 결과는 약물이 신체에서 제거되는 기간으로 정의되는 급성 금단 단계를 훨씬 넘어 연장됩니다. 최근의 연구는 에탄올에서 장기간의 철수와 관련된 장기적인 KOR 의존성 변화를 조사했습니다.135). 2 병 선택 패러다임에서 경구자가 투여를 사용하여 쥐에게 25-30 일 동안 액체 알코올식이를 공급 하였다. 에탄올 제거 6 주 후, 불안-유사 행동 (상승 된 플러스 미로에서 20- 분 구속 스트레스 직후 측정)을 에탄올-생존 래트에서 강화시켰다. 이 효과는 시험 전에 nor-BNI 전처리 24 h에 의해 차단되었는데, 이는 dynorphin / KOR 시스템의 증가 된 스트레스 반응성이 초기 에탄올 노출 후 매우 오랫동안 지속될 수 있음을 시사합니다. 우리 그룹은 최근 남용을 없애기 위해이 증가하는 증거를 확대하고, 생쥐에서 장기 약물 금욕 동안 정서적 결손에 KOR을 내포했습니다. 우리는 먼저 모르핀 절제가 점진적으로 증가하는 행동 절망 (꼬리 현탁액 시험에서)과 사회적 금단 (136, 137). 만성적으로 실험적으로 전달 된 높은 모르핀 용량에 이어 4 주가 아닌 1 주가 적자를 발견 하였다. 만성병 환자 운영 체제 당 4- 주 금욕 기간 동안 항우울제 인 Fluoxetine (선택적 세로토닌 재 흡수 억제제)을 사용한 치료는 모르핀-유도 결핍을 역전시켰다. 또한, 5-HT 대사 (136) 및 5-HT1A 수용체 기능 (138)는 특히 DRN에서 모르핀 절제 중에 조절이 잘되지 않아 5-HT 메커니즘의 중요한 기여를 시사한다. 이 모델을 강화하면서 우리는 헤로인 (139) : 4 주 금주에서, 헤로인 전처리 마우스에서 사회적 금단 만이 검출되었다; 금주의 7 주에,이 초기 증상은 (FS 테스트에서) 증가 된 행동 절망을 동반 하였다. 중요하게도, 우리는 사회적 상호 작용의이 강력한 감소 (모르핀과 헤로인 금욕 모두에서 관찰 됨)가 MOR과 KOR의 활성화에 의존한다는 것을 보여 주었다.139) :이 표현형은 없었다 : (i) cKO 마우스에서, MOR은 헤로인 처리 전에 DRN에서 특이 적으로 결실되고; 및 (ii) 구성 적 KOR KO 마우스에서. KOR 의존적 CPA 및 코카인 CPP의 모델에서 NAc 수준의 5-HT 및 DA 상호 작용에 대한 이전 데이터를 고려할 때, 흥미로운 가능성은 유사한 모노 아민 상호 작용이 유사한 분자 캐스케이드를 통해 아편 제제 절제 동안 정서적 중단에 기여할 수 있다는 것입니다 .
미래의 연구를위한 중요한 임무는 중독성 행동의보다 정교한 모델의 맥락에서 정서적 반응을 탐구하는 것입니다. 계통 발생 및 번역 관점에서, 그리고 자기 관리 패러다임을 사용하여, 몇몇 그룹은 DSM-IV 중독 기준을 부작용이 있음에도 불구하고 강박 적 약물 찾기 및 약물 복용의 출현을 포함하여 재현 가능한 약물 유발 행동 이상으로 전환 할 수 있었다 (140, 141). 우리는 이러한 비정상적인 약물 섭취 패턴이 설치류에서 더 강력하고 연장 된 정서적 결손으로 이어질 수 있으며 중독과 관련된 정서적 동반 질환의 더 나은 모델을 나타낼 수 있다고 추측합니다. 이러한 접근법은 또한 차원 적 접근법에서 강박 약물 사용으로의 전환 (예를 들어, 높은 임펄스)뿐만 아니라 정서적 동반 질환의 위험을 예측하는 행동 특성을 드러 낼 가능성이있다.
종합적으로, 빠르게 확장되는 KOR 문헌은 우울증 및 불안 장애에 대한 약리로서의 KOR 길항제 개발에 대한 관심을 자극하고, 중독 상황에서 스트레스 조절을 개선하고 불쾌감을 감소시킨다. 일부 KOR 리간드가 최적의 약리학 적 특성을 나타내지 않았지만, 다른 KOR 리간드는 실행 가능한 약물 후보 인 것으로 나타났습니다 (142). 요약하면, KOR 길항제는 (i) 약물로 인한 스트레스 유발 강화를 차단하고 (ii) 금욕 기간 동안 스트레스로 인한 재발을 방지하며 (iii) 급성 금단 및보다 긴 금욕 기간 동안 부정적인 감정 상태를 제한 할 수 있습니다. 장기간의 후속 조치와 잘 통제 된 연구가 약물 중독자에게 방법 론적으로 도전적이지만,이 결과는 이중 MOR 작용제 / KOR 길항제 (메타돈과 비교하여 순수한 MOR 작용제)23); 그러나 다른 연구에서이 두 화합물의 차이를 발견하지 못했습니다 (143). KOR 약리학에 대한 집중적 인 연구는 이미 짧은 [Zyklophin (103), LY-2456302 (144, 145)] 및 오래 지속되는 (nor-BNI, GNTI, JDTic) 길항제 (146). 향후 연구는 KOR을 통해 달성 한 구조적 형태, 즉 유망한 편향된 작용제의 분야에 따라 각각의 신호 특성을 신중하게 분석해야 할 것이다 [참조 : Ref. (147-150)]. 설치류 및 인간 종에 대한 KOR 신호 전달을 비교할 때 추가 특이성이 나타날 수 있습니다 (151) 또는 유전자 다형성의 함수 (152-154). 또한 인간 KOR 연구의 최근 가능성 생체내에서, 라디오 트레이서 11C-LY2795050와 함께 PET 스캔 사용 (155), 유망합니다. 장기적으로, 약물 유전체 학적 접근법은 KOR을 표적으로하는 개별화 된 치료 방식을 예측할 수있는 잠재력을 가지므로 효율적인 임상 처방의 열쇠가 될 수 있습니다.
우울증이 중독에 앞서는 경우
우울증과 중독 사이의 동 반성 신경 생물학적 기전을 다루기 위해 동물 모델의 또 다른 보완 적 접근법은 우울한 상태가 어떻게 행동 효과와 남용 약물 소비 패턴을 강화시킬 수 있는지 연구하는 것입니다.36, 156). 동반 병증에 연루된 역인과 관계와 비교할 때, 후자의 측면은 잘 연구되지 않았으며 KOR의 잠재적 역할을 탐구 한 연구는 거의 없다.
이 틀에서 이용 가능한 설치류 증거는 일관되지 않으며 만성 스트레스 기반 우울증 모델은 남용 약물의 효과 증가 (인간 동반 성과 일치 할 보상 경로의 민감성) 또는 감소 된 효과와 관련이 있습니다. 크리슈 난 (Krishnan) 등. (93)는 자당 선호도 감소 및 사회적 회피를 포함하여 오래 지속되는 우울한 기능을 개발하는 만성적 사회 패배 효과에 취약한 생쥐도 무패 생쥐에서 강화되지 않거나 패배 한 코카인 복용량에서 유의 한 CPP를 보여줍니다 탄력성있는 마우스.
만성 경증 스트레스는 우울증의 또 다른 모델로, 일반적으로 4–8 주에 걸쳐 여러 온화한 스트레스 요인에 설치류가 예측할 수없는 노출을 기반으로합니다. 이 모델은 얼굴, 구성 및 예측 유효성으로 인해 광범위하게 사용됩니다 (157-159). 만성 경증 스트레스 (CMS) 실험에서 가장 흔한 행동 결과는 수 크로스 용액 또는 무감각증에 대한 선호도가 감소 된 것입니다 (물보다). 이 anhedonic 표현형은 또한 암페타민에 대한 CPP 감소로 남용 약물의 강화 특성으로 확장되는 것으로 보입니다 (160) 및 모르핀 (161)은 쥐에서 CMS에 따라보고되었습니다. 놀랍게도, KOR KO 마우스의 CMS 효과에 대한 우리의 지식에 대한 이용 가능한 연구는 없다 : KOR 발현이 스트레스 WT 마우스에서 강화 되었는가? 어느 뇌 영역에서? KOR KO 마우스가 만성 스트레스의 영향으로부터 보호됩니까? 문헌의 이러한 차이를 해결하기 위해 Al-Hasani et al. 최근에 CMS,“하위 사회적 패배”(짧은 5 일 형태의 사회 패배) 및 단일 급성 FS 스트레스 (162). 결과는, 전술 한 바와 같이, 급성 스트레스가 코카인 CPP의 KOR- 매개 된 회복을 강화시키는 것으로 나타났다. 대조적으로, CMS 및 하위-만성 사회 패배는 코카인 및 니코틴 CPP의 KOR 작용제-의존적 회복을 약화시키는 것으로 밝혀졌다. 예상 한 바와 같이, 코카인 또는 니코틴 CPP의 약물-유도 복직은 CMS에 의해 영향을받지 않았으며, 스트레스-유발 재발에서 KOR의 특정 의미에 대한 이전의 증거에 추가되었다. 이러한 반 직관적 인 결과는 적어도 설치류 모델에서 CMS가 약물 재발에 대한 보호 또는 적응 효과를 가질 수 있음을 시사하며, 이는 인간의 역학 및 임상 소견에 잘 맞지 않는 개념입니다.
전반적으로, 우리는 CMS 또는 장기간의 사회적 패배에 따른 무감각 유사 행동이 약물 남용 약물의 급성 강화 특성을 감소시킬 수 있다고 추측합니다 (약물 컨디셔닝, 멸종 및 재발의 장소 선호 패러다임을 사용하여 평가됨). . 동시에, 스트레스에 의한 무감각증은 또한 남용 약물을 만성적으로 자발적으로 소비하는 동안 강박 적 약물 복용의 출현을 강화시켜 중독으로의 진입을 선호 할 수 있습니다. 이러한 가능성을 탐구하기 위해, 미래의 연구는 두 가지 고급 행동 패러다임 인 CMS 또는 만성적 사회 패배를 먼저 조합 한 다음 확장 된 약물 치료제를 이상적으로 결합 할 것입니다. 현재 이용 가능한 다수의 cKO 마우스는 합병증의 이러한 전임상 접근법에서 KOR의 역할을 더 잘 이해하는 데 유용한 것으로 입증되었다.
미래의 방향과 결론
미래의 주요 도전은 기분과 보상 장애가 나타나고 진화함에 따라 내인성 디노 르핀 / KOR 시스템의 동적 적응을 밝히는 것입니다. 이 문제는이 두 가지 상태의 만성 성을 고려할 때 임상 적으로 중요한 문제입니다. 특히, 이용 가능한 증거는 KOR이 설치류에서 주요 모노 아민에 대해 다중 제어를가한다는 것을 나타낸다. 흥미롭게도, 중독 연구는 남용 약물에 반복적으로 노출되면 장기 행동 장애를 매개 할 수있는 단일 아 민성 핵 사이의 상호 억제 피드백 메커니즘을 방해한다고 제안합니다.163, 164). 이러한 메커니즘이 KOR 의존적 분위기 조절에 영향을 미치는지 여부는 동반 질환의 맥락에서 흥미로운 가설입니다.
KOR 분야에서 축적 된 증거는 최근 임상의들이 뇌 영상 연구 및 임상 시험을 수행하도록 자극했다 (22). 최근에 방사성 KOR 길항제를 사용한 최초의 PET-Scan 연구는 KOR의 유의미하고 광범위한 파괴를 보여줄 수있었습니다 생체내에서 심한 외상 노출 후 두려움과 이화 증 증상으로 고통받는 피험자165). 결과는 KOR에 대한 동물 데이터 및 중추 변성 경로와 잘 일치하지만, 현재 전임상 환경에서 잘 조사되지 않은 다른 뇌 영역도 마찬가지로 중요 할 수 있습니다 (예 : 시상 및 외피). 우울, 중독 및 합병증이있는 피험자의 잘 특성화 된 코호트에서 KOR 가용성을 추가로 평가하기위한 추가 연구가 필요합니다. 마지막으로, 약리학 적 관점에서, 급격히 진화하는 편향된 작용제 (또는 리간드-지향 신호 전달) 분야는 KOR- 표적 치료제에 대한 큰 희망을 제기한다 (149). G- 단백질-커플 링 된 수용체 분야의 주요 목표는 특정 행동 반응을 제어하기 위해 작동 할 수있는 별개의 신호 경로의 확인이다. 가까운 장래에, 이러한 접근법은 KOR 길항제로서 작용하고 잠재적으로 관련된 부작용 (예를 들어, 통각 과민증)이없는 항우울제의 개발을 도울 것이다.
결론적으로, 우리는 현재의 검토에서 보상과 분위기를 조절하는 데 KOR의 역할을 뒷받침하는 많은 증거를 요약했습니다. 우리는 또한이 수용 체가 두 개의 빈번하고 심각한 정신 장애, 중독 및 우울증 사이의 강한 상호 작용을 매개하기 위해 이상적으로 배치되는 방법을 설명했습니다. KOR에 대한 전임상 연구는 여러 동물 모델에 대한 횡단 연구가 경 진단 병리 생리 학적 과정에 기여하는 뇌 메커니즘을 식별하여 잠재적으로 정신에서 가장 두드러진 세계적인 문제 중 하나 인 동반 질환 관리를위한 주요 치료 목표를 나타내는 잠재력을 어떻게 보여 주는지를 보여줍니다. 건강.
감사의
저자는 원고를 비판적으로 읽은 Laura Fiori 박사에게 감사한다. 이 작업은 Agence Nationale de la Recherche (ANR-Abstinence)의 지원을 받았습니다.
참고자료
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