중독의 어두운면에서 CRF 및 CRF 관련 펩타이드의 역할 (2014)

뇌 해상도 저자 원고; PMC 2 월 16, 2011에서 사용 가능합니다.

PMCID : PMC2819562

NIHMSID : NIHMS164224

추상

약물 중독은 약물을 찾고 복용해야하는 강박, 의존성 발달 및 약물이 제거 될 때 부정적인 감정 상태가 나타나는 것을 특징으로하는 만성 재발 장애입니다. 뇌 스트레스 시스템의 활성화는 중독의 "다크 사이드 (dark side)"로 정의되는 부정적인 강화 메커니즘을 통한 약물 추구를 유도하는 의존성에 의해 생성되는 부정적인 감정 상태의 핵심 요소로 가정된다. 본 검토의 초점은 중독의 어두운면에서 코르티코 트로 핀-방출 인자 (CRF) 및 CRF 관련 펩티드의 역할에있다. CRF는 스트레스 요인에 대한 호르몬, 자율 및 행동 반응의 핵심 중재자입니다. 중독의 어두운면에서 편도체의 중심핵, 선 조종의 상핵, 핵 축적의 껍질에있는 전이 영역을 포함하여 확장 된 편도에서의 체외 외 시스템에서 CRF의 역할에 중점을 둔다. urocortin / CRF2 시스템은 덜 연구되었지만 결과는 만성 약물 사용과 관련된 신경 적응, 때로는 CRF에 의해 생성 된 효과에 반대되는 역할을 제안합니다.1 수용체. 시상 하부-뇌하수체-부신 축의 활성화를 포함한 CRF 스트레스 시스템이 의존성으로의 이행을 시작하고 일단 의존성을 유지하는 데 핵심적인 역할을한다고 설득력있는 증거가있다. 중독에서 CRF 시스템의 역할을 이해하면 중독의 어두운 측면의 신경 생물학에 대한 통찰력을 제공 할뿐만 아니라 중독에 대한 취약성과 중독 치료를 식별하기위한 새로운 목표를 제공 할 수 있습니다.

개념적 프레임 워크 : 중독, 스트레스 및 어두운면

약물 중독은 만성 재발 장애이며i) 약을 찾고 복용해야하는 강박, (ii) 섭취 제한에 대한 통제력 상실 및 (III) 약물에 대한 접근이 금지 될 때 동기 부여 금단 증후군을 반영하는 부정적인 감정 상태 (예 : 기분 장애, 불안, 과민성)의 출현 (여기서는 의존성으로 정의 됨)Koob and Le Moal, 1997,Koob and Le Moal, 2008). 중독은 세 단계로 구성된 진화하는 장애로 개념화되었습니다.선점 / 예상, 폭식 / 중독및 철수 / 부정적 영향-초기 단계에서 충동 성이 지배적이며 말기 단계에서 충동 성이 지배적이다. 개인이 충동 성에서 강제성으로 이동함에 따라 동기 행동을 유도하는 긍정적 강화에서 동기 행동을 유도하는 부정적인 강화로 변화가 일어난다 (Koob, 2004). 음성 강화는 혐오 자극의 제거 (예를 들어, 약물 철수의 부정적인 감정 상태)가 반응의 확률 (예를 들어, 의존성 약물 섭취)을 증가시키는 과정으로 정의 될 수있다. 이 세 단계는 서로 상호 작용하는 것으로 개념화되어 더욱 강렬 해지고 궁극적으로 중독으로 알려진 병리학 적 상태로 이어집니다 (Koob and Le Moal, 1997).

현재의 검토는 중독주기의 "다크 사이드 (dark side)"로 설명 된 것에서 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF)의 역할에 초점을 둔다 (즉, 철수 / 부정적 영향 중독주기의 단계와 선점 / 예상 단계). 다른 약물은 중독주기의 다른 구성 요소에 중점을 두어 다른 중독 패턴을 생성하지만 모든 중독성 약물은 중독의 어두운면과 관련된 몇 가지 공통 요소를 보여줍니다. 흔한 요소로는 중증 불쾌감, 소화 불량 및 철수 중 불안, 저급 불안 / 발화 상태 및 급성 스트레스를받을 때 재발에 대한 높은 취약성을 특징으로하는 장기 금욕 증후군이 포함됩니다. CRF는 급성 금단의 불안 / 스트레스 유사 효과, 장기 금욕의 불안 / 스트레스 유사 효과, 및 스트레스 요인에 의해 유발 된 장기 금욕 중 약물 복용으로의 재발에 핵심 역할을한다고 가정되었다.

중독주기의 어두운 부분에서 CRF의 역할은 상대 과정 이론에 근거하고 있으며, 이는 신경 회로 관점에서 약물 중독의 신경 생물학 영역으로 확장되었습니다. 중독에 대한 의존성과 관련된 동기의 지속적인 변화를 설명하기 위해 뇌 동기 시스템의 동 역학적 모델이 제안되었습니다.Koob 및 르 Moal 2001,Koob 및 르 Moal 2008). 이 제형에서, 중독은 약물의 강박 적 이용에 기여하는 부정적인 정서적 상태를 초래하는 뇌 보상 / 반-보상 메커니즘의 조절 곤란을 증가시키는주기로서 개념화된다. 보상 기능의 정상적인 항상성 한계의 일부인 반 대응 프로세스는 정상적인 항상성 범위 내에서 복귀하지 못한다. 이러한 대응 과정은 시스템 내 신경 적응 (보상 경로의 변화)과 시스템 간 신경 적응 (뇌 스트레스 시스템의 모집)이라는 두 가지 메커니즘에 의해 매개되는 것으로 가정된다.Koob과 Bloom, 1988; Koob and Le Moal, 1997, 2008). 아마도 CRF가 두드러진 구성 요소 인 뇌 스트레스 시스템의 채용은 중독의 의무를 유발하는 부정적인 강화 과정의 핵심 요소 중 하나입니다.Koob, 2008).

코르티코 트로 핀 방출 인자

CRF는 스트레스에 대한 호르몬, 자율 및 행동 반응을 매개함으로써 신체의 스트레스 반응을 조정하는 데 중요한 역할을하는 41- 아미노산 폴리펩티드입니다. CRF (국제 약리학 명칭은 CRF 임에도 불구하고 코르티코 트로 핀 방출 호르몬이라고도 함)는 펩티드 시퀀싱의 고전적인 기법으로 확인되었습니다 (Vale 외, 1981). 그 후, URF 1 및 Ucn2와 함께 CRF의 3 가지 파라로 로그 (urocortins 3, 1, 2) (Ucn 3, Ucn 2, Ucn 3)를 인코딩하는 유전자는 각각 스트레스 코핀 관련 펩티드 및 스트레스 코핀이라고도 불렀습니다. 생물학적 접근. CRF 작용제는 어류 (urotensin), 개구리 (sauvagine) 및 포유류 (urocortin)에서 찾을 수 있습니다. Urocortin은 잉어 urotensin I (63 %, "uro") 및 포유류 CRF (45 %, "cort")와 서열 유사성이 명명되었습니다. 2 개의 G- 단백질 결합 수용체 (CRF)1, CRF2) CRF / Ucn 펩티드가 다양한 친화 도로 결합하고 활성화한다는 것이 유사하게 확인되었다 (베일과 베일, 2004; 페 케테와 조 릴라, 2007). 약리학 및 유전자 변형 연구에 따르면 뇌 및 뇌하수체 CRF1 수용체는 CRF 시스템의 많은 기능적 스트레스 유사 효과를 매개합니다 (하인리히 스와 쿠브, 2004). 우리 자신과 다른 사람들의 이전 리뷰는 CRF 시스템의 생물학을 조사했습니다.베일과 베일, 2004; 하인리히 스와 쿠브, 2004).

CRF는 뇌 전체에 광범위하게 분포되어 있지만, 시상 하부의 뇌실 핵, 기저 전뇌 (특히 확장 편도) 및 뇌간 (특히 뇌간)에 고농도의 세포체가 있습니다 (스완슨 (Swanson) 등, 1983). CRF의 중앙 투여는 설치류에서 활성화 및 스트레스에 대한 행동 반응을 모방하며, 경쟁적인 CRF 수용체 길항제의 투여는 일반적으로 항 스트레스 효과를 갖는다 (하인리히 스 등, 1994; Menzaghi et al., 1994; Spina et al., 2000; 검토를 위해 던과 버리지, 1990; Koob 등, 1994, 2001; Sarnyai et al., 2001()표 1). 확인 된 두 가지 주요 CRF 수용체 중 CRF1 수용체 활성화는 스트레스 반응 증가 (Koob and Heinrichs, 1999) 및 CRF2 수용체 활성화는 사료 공급 감소 및 스트레스 반응 감소와 관련이 있습니다.Spina et al., 1996; Pelleymounter 외, 2000; 그러나 보아라. Ho 외, 2001; Takahashi 등, 2001; 페 케테와 조 릴라, 2007). 수많은 혈액-뇌 장벽 침투, 선택적 CRF1 수용체 길항제가 개발되었지만 소분자 뇌 관통 CRF는 없습니다.2 길항제가 개발되었습니다 (조 릴라와 콥, 2007). 결과적으로 CRF의 역할을 밝히기 위해 광범위한 작업이 수행되었습니다.1 CRF에 대한 연구가 제한적인 중독의 수용체2 수용체 (아래 참조).

표 1

중앙 투여 된 CRF 펩티드의 행동 효과

호르몬 스트레스 시스템 : 시상 하부 뇌하수체-부신

중독과 관련된 스트레스에 대한 신체 반응의 핵심 요소는 시상 하부 뇌하수체 부신 (HPA) 축이며 시상 하부의 뇌실 주위 핵에서 CRF에 의해 주로 제어됩니다.그림 1). HPA 축은 시상 하부의 뇌실 핵, 뇌하수체 전엽 및 부신 (세부 참조)의 세 가지 주요 구조로 구성됩니다. 스미스 앤 베일 (2006)). Paraventricular 핵의 내측 parvocellular subdivision에있는 neurosecretory 뉴런 뇌하수체 전엽에 들어가는 문맥 혈관으로 CRF를 합성하고 방출합니다. CRF와 CRF의 결합1 뇌하수체 코르티 트로프의 수용체는 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH)의 전신 순환으로의 방출을 유도합니다. ACTH는 부 신피질로부터 글루코 코르티코이드 합성 및 분비를 자극합니다. HPA 축은 시상 하부의 뇌실 핵과 해마의 두 가지 주요 뇌 영역에서 글루코 코르티코이드 수용체에 작용하는 순환 글루코 코르티코이드의 음성 피드백을 통해 미세 조정됩니다. 시상 하부의 뇌실 핵의 hypophysiotropic 뉴런은 뇌간, 다른 시상 하부 핵 및 전두 변연계를 포함하여 수많은 구 심성 돌출에 의해 신경 분포됩니다.

그림 1

신체의 스트레스 반응을 중재 할 때 CRF의 여러 동작을 설명하는 다이어그램. CRF는 뇌하수체의 포털 시스템에서 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH)을 방출하도록 작용함으로써 시상 하부-뇌하수체 부신 축을 구동합니다. CRF 활성화 ...

시상 하부 CRF 시스템

CRF는 또한 스트레스 요인에 대한 자율 및 행동 반응을 제어하기 위해 HPA 축 외부에 위치합니다. 실질적인 CRF- 유사 면역 반응성은 신피질, 확장 된 편도, 내측 중격, 시상 하부, 시상, 소뇌, 및 자폐 중뇌 및 후뇌 핵에 존재하며 (복부 기질 영역 (찰튼 (Charlton) 등, 1987; 스완슨 (Swanson) 등, 1983). Ucn 1 프로젝션의 분포는 CRF와 겹치지 만 시각, 체성 감각, 청각, 전정, 운동, 테그 멘탈, 상완골, 폰틴, 중앙 반점 및 소뇌 핵을 포함한 다른 분포를 가지고 있습니다.조 릴라와 콥, 2005). CRF1 수용체는 뇌에서 풍부하고 널리 발현되어 CRF 및 Ucn 1의 분포와 현저하게 겹칩니다.

내생 선택적 CRF2 작용제-2 유로 코르 틴 Ucn 2 (Reyes 등, 2001) 및 Ucn 3 (루이스 (Lewis) 등, 2001)-신경 약리학 적 프로파일에서 Ucn 1 및 CRF와 다릅니다. Ucn 2 및 Ucn 3는 CRF에 대한 높은 기능 선택성을 보여줍니다2 CRF 및 Ucn 1와는 다른 신경 해부학 적 분포그림 2). Ucn 2 및 Ucn 3는 CRF를 발현하는 시상 하부 핵에서 현저하게 현저하다2 좌심실 시상 하부, 외측 중격, 선 조종의 상핵, 내측 및 대뇌 피질 편도를 포함한 좌심실 핵, 뇌실 핵의 마그노 셀 뉴런 및 전뇌를 포함한 수용체Li 등, 2002). CRF2 (A) 수용체 이소 형은 CRF / Ucn 1 / CRF의 것과 구별되는 뇌 영역에서 뉴런으로 국소화된다1 뇌하수체의 시상 하부 핵, 시상 하부의 뇌실 핵, 상아 핵, 핵 소립자, 영역 후유증, 횡격막 및 상 핵과 같은 수용체 시스템.

그림 2

포유 동물 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF) 수용체 (빨간 다각형), 그들의 추정 천연 리간드 (녹색 타원) 및 합성 수용체 길항제 (청색 사각형)의 개략도. 검은 색 화살표는 수용체 친화력을 나타냅니다. 그룹화 된 리간드는 광범위하게 ...

확장 편도의 구성 : CRF의 인터페이스와 중독의 어두운면

최근의 신경 해부학 적 데이터 및 새로운 기능적 관찰은 중독의 어두운면과 관련된 많은 동기 부여 효과에 대한 신경 해부학 적 기질이 "전장 (extension)"이라 불리는 기저 대뇌 내에서 별도의 실체를 형성하는 공통 신경 회로를 포함 할 수 있다는 가설을지지 해왔다. 편도체”(Alheid and Heimer, 1988). 확장 된 편도는 여러 기저 전뇌 구조로 구성된 거시적 구조를 나타냅니다 : 선조의 종핵, 중심 내측 편도, 및 내측 핵 축적의 후부 (즉, 후방 껍질)의 전이 구역 (존스턴, 1923; 하이머와 알 헤이 드, 1991). 이러한 구조는 형태, 면역 조직 화학 및 연결성이 유사합니다 (Alheid and Heimer, 1988), 변연 피질, 해마, 기저 편도, 중뇌 및 측면 시상 하부로부터 구 심성 연결을받습니다. 이 콤플렉스로부터의 빈번한 연결에는 후부 내측 (대뇌) 뇌 하엽, 뇌하 영역, 다양한 뇌간 돌출부, 그리고 아마도 기능적 관점, 측면 시상 하부에 대한 상당한 투영에서 흥미로운 점이 있습니다 (Heimer 등, 1991). 확장 편도의 주요 요소에는 도파민 및 오피오이드 펩티드와 같은 남용 약물의 긍정적 강화 효과와 관련된 신경 전달 물질뿐만 아니라 부정적인 강화 메커니즘과 관련된 외상 후 CRF 시스템의 주요 구성 요소 (Koob and Le Moal, 2005; 아래 참조).

CRF, HPA 축 및 중독

중독의 관점에서, 급성 투여에서 남용 약물의 만성 투여로 이행하는 동안 HPA 축의 점진적인 변화가 관찰된다. 동물에서 대부분의 남용 약물을 급성으로 투여하면 HPA 축이 활성화되고 먼저 뇌 동기 회로 및 약물 보상 활동이 촉진되어 결과적으로 약물을 찾는 행동을 얻을 수 있습니다 (피아자 (Piazza) 등, 1993; Goeders, 1997; 광장과 르 모알, 1997; Fahlke et al., 1996). 중독의 어두운면에서 CRF의 역할과 관련하여, 이러한 급성 변화는 코카인, 오피오이드, 니코틴 및 알코올의 반복 투여로 둔화되거나 조절되지 않습니다 (Kreek 및 Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Goeders, 2002; Koob 및 Kreek, 2007; 샤프 앤 마타, 1993; Semba 등, 2004). 스트레스 요인에 대한 비정형적인 책임은 오피오이드 의존성주기의 지속성과 재발에 기여한다는 가설을 세웠으며,이 가설은 다른 약물 남용으로 확대되었다 (Kreek 및 Koob, 1998).

중독 과정의 어두운면에서 CRF의 역할에있어 중요한 것은, 높은 순환 수준의 글루코 코르티코이드는 HPA 축을 차단하기 위해 피드백을 제공 할 수 있지만 편도 및 기저 편도의 중심핵에있는 CRF 시스템을 "감 작화"할 수 있습니다. 스트레스 요인에 대한 행동 반응Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; 스완슨과 시몬스, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). 따라서, HPA 축의 활성화는 초기 약물 사용 및 폭식 / 중독 중독의 단계, 그러한 활성화는 또한 특징을 나타내는 사 소성 뇌 스트레스 시스템의 후속 활성화로 이어질 수 있습니다. 철수 / 부정적 영향 무대 (Kreek 및 Koob, 1998; Koob and Le Moal, 2005; Koob 및 Kreek, 2007).

중독의 동물 모델에서 CRF의 역할

의존 가능성이있는 약물을 만성적으로 투여하면 HPA 축뿐만 아니라 뇌 외상 하부 스트레스 시스템을 포함하여 CRF에 의해 매개되는 스트레스 반응이 조절됩니다. 모든 약물 남용 및 알코올에 공통적 인 반응은 급성 금단 동안 ACTH 및 코르티코 스테로이드 상승에 반영된 활성화 된 HPA 스트레스 반응 및 증가 된 편도 CRF 방출에 의한 활성화 된 뇌 스트레스 반응을 포함한다. 그러나 반복되는 중독의주기에서 둔화 된 HPA 반응이 발생하지만 민감하지 않은 고발 성 CRF 스트레스 시스템 반응 (Koob 및 Kreek, 2007; Koob, 2008).

생체 내 만성 투여 또는 남용 약물의자가 투여 후 급성 철수 동안의 미세 투석은 스트레스 유사 반응의 확장 편도에서 세포 외 CRF의 증가를 일으킨다 (Merlo-Pich 등 1995; Richter et al., 2000). 알코올이 빠져 나가는 동안, 시상 하부 CRF 시스템은 편도의 중심핵 내에서 세포 외 CRF의 증가와 의존성 쥐의 선조 종말 단의 상 핵내에서 세포 외 CRF의 증가와 함께과 활성이된다 (Merlo-Pich 등 1995; 올리브 외, 2002). 세포 외 CRF는 또한 만성 니코틴으로부터의 침전 된 철수 동안 중앙 편도에서 증가했다 (조지 외., 2007), 폭식 코카인 자체 투여에서 철수 (리히터와 와이즈, 1999), 및 오피오이드 (Opioid)로부터의 철수 침전 (Weiss 등, 2001) 및 카나비노이드 (Rodriguez de Fonseca et al., 1997). 편도 CRF 조직 함량은 에탄올 노출 및 폭식 코카인자가 투여로부터 급성 철수 동안 감소되었다 (Zorrilla et al., 2001; Funk et al., 2006; Koob, 2009).

모든 주요 약물 남용의 급성 금단 및 장기 금욕에 대한 또 다른 일반적인 반응은 불안과 같은 반응을 포함하여 부정적인 감정 상태의 징후입니다. 종속 변수가 종종 개방형 필드, 높은 플러스 미로, 방어 철수 테스트 또는 사회적 상호 작용 테스트와 같은 소설 및 / 또는 혐오 자극에 대한 수동적 반응이거나 혐오 자극에 대한 능동적 반응 인 동물 모델 전기 화 된 금속 탐침을 방어 적으로 파 묻는 것처럼, 모든 주요 약물 남용에서 급성 철수에 대한 불안과 유사한 반응을 보였습니다. 코카인, 알코올, 니코틴, 칸 나비 노이드 및 벤조디아제핀의 반복 투여에서 철수는 상승 된 플러스 미로, 방어 철수 또는 방어 매립 시험에서 불안 유발 반응과 유사하며, 이러한 효과는 CRF 길항제의 투여에 의해 역전됩니다 (Sarnyai et al., 1995; 바소 등 1999; Knapp 등, 2004; 오버 스트리트 등, 2004; Tucci 등, 2003; 조지 외., 2007; Rodriguez de Fonseca et al., 1997; 스켈 톤 (Skelton) 등의 2007).

또한, 약물 철수와 관련된 감소 된 뇌 보상 기능은 CRF입니다.1 수용체 의존적. 니코틴 철수 중 보상 임계 값의 상승은 CRF에 의해 차단됩니다1 길항제 (Bruijnzeel 등, 2007, 2009). 장소 회피 모델, CRF 사용1 길항제는 또한 오피오이드 의존성 쥐에서 침전 된 오피오이드 철수에 의해 유도 된 조절 된 장소 혐오의 발생을 차단했다Stinus 등, 2005). 노르 아드레날린 성 및 CRF 길항제의 미세 주사에 대한 연구는 선조 종말의 핵의 역할에 대한 증거를 제공했다 (Delfs 등, 2000)과 편도의 중심핵 (하인리히 스 등, 1995), 침전 된 오피오이드 철수에 의해 생성 된 혐오감을 각각

우리 실험실과 다른 실험실의 중요한 증거는 에탄올의 의존성에 대한 동기 부여 효과에서 CRF의 주요 역할을 보여주었습니다. 에탄올을 철회하는 동안, 시상 하부 CRF 시스템은 과잉 활성 상태가되고, 종속 쥐에서 편도의 중심핵 및 선 조종의 상핵 내의 세포 외 CRF가 증가합니다 (Funk et al., 2006; Merlo-Pich 등 1995; 올리브 외, 2002). 뇌 CRF 시스템의 조절 곤란은 강화 된 불안-유사 행동 및 에탄올 철수와 관련된 강화 된 에탄올 자기-투여의 기초가되는 것으로 가정된다. 이 가설을 뒷받침하는 α- 나선형 CRF와 같은 아형 비 선택적 CRF 수용체 길항제9-41 그리고 D-Phe CRF12-41 (intracerebroventricularly injection) 에탄올 금단으로 유발 된 불안과 유사한 행동 감소 (Baldwin et al., 1991; 위 참조).

만성 에탄올 증기의 반복 된주기에 노출되면 급성 금단 및 장기 금욕 (2 주 또는 그 이상의 급성 금단) 동안 래트에서 에탄올 섭취가 실질적으로 증가합니다 (오델 (O'Dell) 등, 2004; Rimondini et al., 2002). CRF의 뇌 실내 투여1/ CRF2 길항제는 급성 금단 동안 에탄올자가 투여의 의존성 유발 증가를 차단 하였다 (Valdez et al., 2004). CRF 길항제는 비 의존적 동물에서 에탄올 자체 투여에 영향을 미치지 않았다 (Valdez et al., 2004). 편도의 중심핵에 직접 투여 될 때, CRF 길항제는 또한 에탄올 철수에 의해 생성 된 불안-유사 행동을 약화시켰다 (Rassnick et al., 1993) 및 의존성 쥐에서의 에탄올 자체 투여Funk et al., 2006, 2007). 다시, CRF 길항제의 효과는 비 의존적 동물에서 에탄올 자체 투여에 대해 관찰되지 않았다. CRF1 소분자 길항제는 코카인의 정맥 내자가 투여에 대한 확장 된 접근과 관련된 약물의 증가 된자가 투여를 선택적으로 감소시켰다 (Specio 등, 2008), 니코틴 (조지 외., 2007) 및 헤로인 (Greenwell et al., 2009). 이러한 데이터는 의존성과 관련된 증가 된자가 투여를 매개하는데있어서 편도의 중심핵 내에서 CRF에 대한 중요한 역할을 시사한다.

뇌 실내 또는 전신으로 주사 된 CRF 길항제는 또한 장기 금욕 동안 관찰 된 스트레스 요인에 대한 강화 된 불안-유사 반응을 차단 하였다 (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) 및 장기 금욕과 관련된 증가 된 에탄올자가 투여 (Sabino 등, 2006; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008; Chu 등, 2007; Gilpin et al., 2008; Sommer et al., 2008; Gehlert 등, 2007). 이 결과는 CRF 시스템의 잔류 조절 이상이 선점 / 예상 단계. 이 가설을 뒷받침하는 에탄올 및 코카인 제거 동물은 편도에서 감소 된 CRF- 유사 면역 반응성을 보였으며, 그 후 철수 후 6 주에 상승 된 수준에서 정점으로 증가 하였다 (Zorrilla et al., 2001).

따라서, 뇌 CRF 시스템은 확장 된 접근으로 약물 섭취 증가에 반영되는 의존성의 동기 부여 측면의 발달과 관련된 긍정적 강화에서 부정적인 강화로의 전환을 매개하는데 중요한 역할을한다 (참조) Koob and Le Moal, 2008이 개념적 프레임 워크에 대한 자세한 설명을 위해). 미세 투석, 불안-유사 반응, 장소 컨디셔닝 (조건부 장소 회피) 및 정맥 내 약물자가 투여에 대한 확장 된 접근으로부터의 데이터는 본 가설에 대한 신경 약리학 적 틀을 제공하기 위해 수렴되었다.

우로 코르 틴과 중독

중독에서 CRF 수용체와 무관 한 유로 코르 틴 시스템의 역할에 대한 연구는 제한적이다. 여러 연구에 따르면, 유로 코르 틴 시스템은 에탄올 자체 투여에 중요한 역할을 할 수 있습니다 (리아 비닌과 Weitemier, 2006). 에탄올을 과도하게 마시는 쥐와 쥐 균주는 과도하게 마시지 않는 균주에 비해 Edinger-Westphal 핵에서 더 많은 양의 urocortin 발현 세포를 가지고 있습니다 (Bachtell et al., 2002, 2003; Turek 등, 2005). Edinger-Westphal 핵의 urocortin 세포에서 높은 알코올 섭취 유도 활성랴 비닌 등, 2003). Edinger-Westphal 핵에서 urocortin 세포의 투영 영역으로의 Ucn 1 microinjection은 생쥐에서 접근 제한 음주의 증가를 약화시켰다 (랴 비닌 등, 2008). Lipopolysaccharide 스트레스는 Edinger-Westphal 핵에서 urocortin 세포의 활동을 증가시켰다.코지 치, 2003). 후속 연구에 따르면 다른 스트레스 요인과 정신 자극제의 급성 투여는 현재 pIIIu라고 불리는 Edinger-Westphal 핵 영역에서 urocortin 세포를 활성화시키는 것으로 나타났습니다.Spangler et al., 2009). 그러나, 에탄올을 반복적으로 투여 한 마우스에서 관찰 된 운동감 작은 CRF에 의해 차단되었다1 Ucn 1 또는 CRF가 아닌 길항제2 녹아웃 마우스 (목사 외, 2008). CRF2 녹아웃 마우스는 또한 24 h 2 병 선택 및 제한된 접근 패러다임 모두에서 에탄올 소비 감소를 보여주지 못했습니다 (Sharpe et al., 2005). 이 결과는 Edinger-Westphal 핵 지역의 pIIIu에서 유래 한 Ucn 1 시스템이 과도한 에탄올 소비에 의해 활성화됨을 시사한다. 그러나 CRF에 의해 조치가 더 중재 될 수 있습니다.1 CRF보다 수용체2 수용체.

에탄올 의존성과 관련된 증가 된 에탄올 섭취 영역에서, 매우 선택적 CRF2 작용제 인 Ucn 3는 뇌 실내 또는 편도의 중심핵에 직접 주사 될 때 CRF와 유사한 효과를 나타냈다1 의존성 랫트에서 급성 금단과 관련된 에탄올 자체 투여의 증가를 감소시키는 길항제. 그러나 비 의존적 랫트에서는 효과가 관찰되지 않았다 (Valdez et al., 2004; 펑크 앤 쿠브, 2007). Ucn 3는 에탄올에 제한적으로 접근하는 동안 C57BL / 6J 마우스에서 관찰 된 에탄올 섭취의 증가를 선택적으로 약화 시켰습니다 (샤프 앤 필립스, 2009). 이 결과는 Ucn 3 시스템이 여러 조건에서 과도한 음주를 차단하고 CRF의 역할을 제안 할 수 있음을 시사합니다2 CRF를 통한 CRF 및 Ucn 1의 역할과 반대되는 수용체1 의존성 동물에서 에탄올 섭취를 조절하는 수용체.

만성 고용량 코카인 노출과 관련된 해마 슬라이스에서 철수-유도 된 강화 된 장기 강화는 CRF에 의해 차단되었다1 그리고 CRF2 수용체 길항제 (Guan et al., 2009). 만성 코카인에서 급성 철수 후 측면 중격의 뇌 슬라이스 기록에서 CRF의 변화2 억제에서 촉진까지의 수용체 활성이 관찰되었다 (Liu 등, 2005). 만성 오피오이드 투여에서 자발적 체세포 철회가 CRF에서 차단됨2 녹아웃 마우스 (Papaleo 등, 2008), 조건부 장소 혐오로 측정 한 오피오이드 회수의 동기 효과는 CRF에서 차단되었습니다.1 녹아웃 마우스 (콘타 노와 파팔 레오, 2005). 이러한 결과는 모두 CRF가 남용 약물을 철회하는 동안2 시스템은 체세포 철수, 동기 부여 철회 및 학습 변화 측면을 전달하는 신경 가소성에 관여 할 수 있습니다. 그러나, 관련된 특정 부위 (예를 들어, 중격, 편도체, 해마)는 여전히 결정되어있다.

스트레스 유발 복직

스트레스 상태 및 스트레스 요인 노출은 오랫동안 재발 및 재발 취약성과 관련이 있습니다 (Koob 및 Kreek, 2007; Marlatt와 Gordon, 1980). 인간 알코올 중독에서는 기분 불량, 불쾌감, 과민성 및 불안과 같은 부정적인 감정 상태로 특징 지워질 수있는 수많은 증상이 알코올에서 급성 물리적 인출 후에도 오랫동안 지속됩니다 (Alling et al., 1982). 이러한 증상은 급성 철수 후 종종 재발 전에 발생합니다 (허슨, 1977; Annis 등 1998). 분노, 좌절, 슬픔, 불안 및 죄의 요소를 포함한 부정적인 감정은 재발의 핵심 요소입니다 (Zywiak 등, 1996) 그리고 Marlatt 분류법의 대규모 복제에서 재발의 주요한 선구자였습니다 (Lowman et al., 1996). 부정적인 영향, 스트레스 또는 금단 관련 조난은 또한 약물 갈망을 증가시킵니다 (Childress et al., 1994; 쿠니 등, 1997; Sinha 등, 2000).

약물 추적의 스트레스로 인한 복직에서 CRF의 역할은 급성 금단 및 의존성으로 인한 약물 섭취 증가의 불안과 같은 영향에서 CRF의 역할과 다소 유사한 결과 패턴을 따른다 (검토를 위해, 샤함 (Shaham) 등, 2003; Lu 등, 2003). 혼합 CRF1/ CRF2 뇌 실내 및 / 또는 CRF에 주사 된 길항제1 소분자 길항제는 코카인, 오피오이드, 알코올 및 니코틴 추구 행동의 스트레스 유발 복직을 차단했습니다 (참조 리우와 바이스, 2002; 샤함 (Shaham) 등, 2003; Lu 등, 2003; Le et al. 2000; Shaham et al. 1998; Gehlert 등, 2007; Bruijnzeel 등, 2009; Marinelli 등, 2007). 이러한 효과는 혼합 CRF의 뇌내 주사로 복제되었습니다1/ CRF2 길항제 또는 소분자 CRF1 선 조종 말단, 중등도 핵 및 복부 동맥의 베드 핵으로의 길항제이지만 편도 또는 핵 축적은 아닙니다 (참조 샤함 (Shaham) 등, 2003; Lu 등, 2003), 약물 자체의 의존성 증가 증가에서 CRF의 역할과 대조적으로, 스트레스로 인한 재발에 있어서는 스트 리아 말단의 층핵, 중간 소핵 및 복부 동맥 영역과 같은 다른 부위가 중요 할 수 있음을 시사 현재까지의 투여는 편도선의 중심핵에 주로 국한되어있다.Funk et al., 2006). 스트레스로 인한 복직은 HPA 축의 스트레스로 인한 활성화와 무관하게 발생합니다 (Erb 등, 1998; Le 등, 2000; 샤함 (Shaham) 등, 1997).

예를 들어, CRF 시스템은 복부 Tegmental Area에서도 식별되었으며, Footshock Stress는 CRF를 복부 Tegmental Area로 방출 할 수 있으며 스트레스로 인한 복직에서 역할을합니다 (왕 (Wang) 등, 2005). 코카인 추적의 발 충격으로 인한 복직은 CRF의 투여에 의해 차단되었다2 수용체 길항제 및 CRF 결합 단백질에 대한 강한 친화력을 갖는 CRF 작용제는 풋 쇼크에 의해 유발 된 효과를 모방하여, CRF 둘 다의 관여를 시사한다2 스트레스에 의한 복직에서 복부 부위의 수용체와 CRF 결합 단백질 (왕 (Wang) 등, 2007). 이 결과는 CRF의 역할을 보완합니다1 스트레스에 의한 복직에서 확장 편도의 시스템 (샤함 (Shaham) 등, 1998). 뇌 CRF 시스템과 관련이있을 수있는 스트레스 유발 복직에 연루된 다른 뇌 스트레스 시스템에는 노르 에피네프린, 오렉신, 바소프레신 ​​및 노시 셉틴이 포함됩니다 (참조 샤함 (Shaham) 등, 2003; Lu 등, 2003).

따라서 뇌 스트레스 시스템은 철수 / 부정적 영향 무대와 선점 / 예상 확장 된 편도체 감정 시스템 (편도의 중심핵)의 다른 구성 요소를 관여 시켜도 중독주기의 단계 대 선조 종말의 핵핵; 위의 내용 참조), 약물 의존성의 부정적인 정서적 상태를 구성하는 조절 곤란은 장기 금욕 중에 지속되어 약물, 단서 및 스트레스 유발 회복 신경 회로의 활성화에 의해 구동되는 취약성을“갈망”으로 설정합니다.

CRF, 어두운면 및 중독 : 스트레스 시스템과 중독을 연결하기위한 개념적 틀

모든 남용 약물은 약물 복용의 획득 동안 그리고 시상 하부의 뇌실 핵에서 CRF의 활성화를 통한 약물의 급성 철수 동안 다시 HPA 축에 관여합니다. 약물 복용 및 철수주기가 지속됨에 따라 HPA 축 반응은 둔화되지만 뇌의 높은 수준의 글루코 티코 이드에 반복적으로 노출되면 시상 하부 뇌 스트레스 시스템에 심각한 영향을 줄 수 있습니다.그림 3). 강력한 증거는 글루코 코르티코이드가 편도에서 CRF 시스템을 "민감하게"한다는 것을 암시합니다 (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; 스완슨과 시몬스, 1989). 따라서, 어두운면에 대한 CRF의 기여의 첫 번째 구성 요소는 HPA 축 및 글루코 코르티코이드의 활성화이며, 이는 신규 성과 보상의 촉진에 대한 높은 반응성과 관련이있다. 결과적으로, 확장 된 편도에서 CRF 시스템의 감작은 이들이 항상성에서 약물 중독과 관련된 병리 생리학으로의 이동의 스트레스 성분에 기여하는 경우에 발생한다. 이 스트레스 구성 요소는 보상 시스템의 과도한 보상 시스템 활성화에 대한 상대 프로세스 응답의 구성 요소를 반영 할 수 있습니다.Koob and Le Moal, 2008).

그림 3

중독이 긍정적 강화에서 부정적인 강화로 이동함에 따라 두뇌 순환은 중독주기의 다른 단계에서 모집 될 것이라고 가정했다. 오른쪽 위 회로는 시상 하부 뇌하수체-부신 (HPA) 축을 나타냅니다.i) 피드 ...

반대 과정, 시스템 간 신경 적응은 보상 시스템의 만성적 활성화에 의해 모집되거나 조절되지 않는 남용 약물의 긍정적 보상 효과에 관여하는 것 이외의 다른 신경 화학적 시스템을 포함한다고 가정합니다.Koob과 Bloom, 1988). 시스템 간 신경 적응은 보상 회로에 의해 다른 다른 회로 (반상 보상 회로)가 활성화되고 반대 동작을 가지며 회로 보상 기능을 제한하는 회로 변경입니다. 따라서 모든 남용 약물에 대한 의존성을 개발하는 동안 CRF 시스템을 채용하면 동기 부여가 중요합니다. 시스템 간 상대 과정의 동기 부여 철회와 관련된 추가 시스템 간 신경 적응에는 dynorphin / κ-opioid 시스템의 활성화, 노르 에피네프린 뇌 스트레스 시스템, 시상 하부 vasopressin 시스템 및 가능하게는 오렉신 시스템이 포함됩니다. neuropeptide Y 및 nociceptin과 같은 뇌 스트레스 방지 시스템도 의존성 개발 중에 손상되어 항상성을 복원하기위한 메커니즘을 제거 할 수 있습니다.Koob and Le Moal, 2008). 또한, 뇌 스트레스 시스템의 활성화는 급성 금욕과 관련된 부정적인 동기 부여 상태에 기여할뿐만 아니라 인간의 장기 금욕 동안 관찰 된 불쾌감, 지속적인 기분 상실 및 스트레스 요인의 취약성에 기여할 수있다. 이러한 결과는 의존 동안 약물 사용을 계속하려는 동기가 도파민, 오피오이드 펩티드, 세로토닌 및 γ-와 같은 의존성 발달 동안 남용 약물의 급성 강화 효과와 관련된 신경 전달 물질의 기능 변화를 포함 할뿐만 아니라 아미노 부티르산뿐만 아니라 뇌 스트레스 시스템의 채용 및 / 또는 뇌 항 스트레스 시스템의 파괴 (Koob, 2008; Koob and Le Moal, 2008).

따라서, 급성 스트레스에 대한 적절한 반응에 일반적으로 관여하는 CRF를 포함하는 신경 회로의 활동은 중독의 부정적인 강화를 유발하는 열렬한 정서적 상태에 기여한다. 그만큼 철수 / 부정적 영향 위에서 정의한 단계는 만성 과민성, 정서적 통증, 불쾌감, 위 화증, 무력증, 자연 보상에 대한 동기 부여 상실과 같은 주요 동기 부여 요소로 구성되며, 모든 주요 남용 약물에서 철회하는 동안 보상 임계 값이 증가하는 특징이 있습니다 (Koob, 2008). 중독의 어두운면의 핵심 구성 요소는 보상 금지 개념 (즉, 보상을 제한하기 위해 마련된 프로세스)입니다.Koob and Le Moal, 1997,Koob and Le Moal, 2005,Koob and Le Moal, 2008). 의존성과 탈퇴가 진행됨에 따라 CRF와 같은 뇌의 보상 시스템은 스트레스와 같은 혐오스러운 상태를 만들기 위해 채용 될 것으로 가정된다 (Koob and Le Moal, 2001; 네슬러, 2005; 애스턴 - 존스 외., 1999).

이 검토 전반에 걸친 전반적인 개념 틀은 CRF에 의해 매개되는 주요 뇌 스트레스 시스템의 참여는 중독의 맥락에서 항상성에 의한 단순한 휴식 이상의 것이 아니라 오히려 항상성 (adostasis)의 발달을 나타낸다는 것이다. Allostasis는“변화를 통한 안정성”으로 정의되며 부정적인 피드백보다는 피드 포워드가 메커니즘이 관여한다고 가정하기 때문에 항상 성과는 다릅니다 (스털링과 눈동자, 1988). 그러나 정확하게 자원을 동원하고 피드 포워드 메커니즘을 사용하는이 능력은 시스템이 항상성을 재 확립 할 시간이 충분하지 않은 경우에 정 역학적 상태를 초래합니다. 안 정역 상태 "정상적인 (homeostatic) 작동 수준에서 규제 시스템의 만성 편차 상태로 정의 할 수 있습니다.

뇌 스트레스 시스템은 항상성에 대한 예상되는 도전에 신속하게 반응하지만 습관화가 느리거나 일단 관여하면 쉽게 차단되지 않습니다 (Koob, 1999). 따라서, 환경 문제에 신속하고 지속적으로 대응할 수있게하는 매우 생리 학적 메커니즘은 반응을 차단하는 데 충분한 시간이나 자원을 사용할 수없는 경우 병리의 엔진이됩니다. 고혈압과 같은 다른 만성 생리 장애와 유사한 약물 중독은 시간이 지남에 따라 악화되며 환경에 심각한 영향을 미치며 (예 : 외부 스트레스 요인) 몇 개월 또는 몇 년이라도 빠른“재 중독”을 허용하는 잔류 신경 흔적을 남깁니다. 해독과 금욕 후. 약물 중독의 이러한 특성은 단순히 정서적 기능의 항상성 조절 이상의 조절 이상이 아니라 CRF 활성화를 주요 기여자로서의 동 역학적 상태로서 약물 중독의 재고를 초래했다. 이 강박 제 추구 상태는 보상 회로의 기능 감소, 전전두엽 피질 집행 통제 상실, 선조 자극-응답 협회의 촉진 및 CRF 뇌의 모집을 포함하여 수많은 신경 생물학적 변화에 의해 촉진되는 보상 세트 포인트의 만성 상승의 조합을 나타냅니다. 스트레스 시스템 (Koob and Le Moal, 2008). 마지막으로, 유전 적 취약성이 강제성 암축에서 역할을 할 수 있다는 것이 점점 더 분명 해지고있다.

CRF의 일 배체 다형 태깅 단일-뉴클레오티드 다형성 사이의 연관성이 발견되었다1 청소년 및 알코올 의존 성인에서 폭음시 알코올 소비 패턴이있는 유전자 (Treutlein et al., 2006). 후속 연구에서, R1876831 단일-뉴클레오티드 다형성의 C 대립 유전자에 대한 청소년 동형 접합체는 T- 대립 유전자를 보유한 대상체보다 부정적인 생활 사건과 관련하여 경우에 따라 더 많은 알코올을 마셨고, 음주 횟수가 더 높았다 (Blomeyer et al., 2008). 후속 연구에서, rs1876831의 C 대립 유전자의 동종 접합체와 rs242938의 A 대립 유전자의 담체는 스트레스에 노출되었을 때 다른 대립 유전자의 담체보다 현저히 높은 음주 활동을 보였다 (슈미트 (Schmid) 등의 2009). 유 전적으로 선택된 Marchigian-Sardinian을 선호하는 쥐 선에서, 높은 에탄올 선호도는 crhr1 발기인과 CRF의 증가1 편도에서의 밀도, 스트레스에 대한 민감성 증가 및 CRF에 대한 민감성 증가1 길항제 (Hansson et al., 2006). 비유 전자적으로 선택된 래트에서 에탄올 중독 및 의존성의 반복 된주기에 노출 된 CRF1 길항제는 CRF의 상향 조절과 일치하는 장기 금욕과 관련된 증가 된 에탄올 섭취를 차단1 CRF의 유전자 및 하향 조절2 편도의 유전자 (Sommer et al., 2008). 이들 결과는 모두 인간 집단의 특정 단일 뉴클레오티드 다형성이 어두운면과 관련된 과도한 음주 증후군의 특정 하위 유형에 대한 취약성을 예측할 수 있다는 흥미로운 가능성을 시사합니다.

감사의

이 원고의 준비는 국립 당뇨병 및 소화 및 신장 질환 연구소 및 Pearson 알코올 중독 및 중독 연구 센터의 국립 보건원 보조금 DK26741의 지원을 받았습니다. 이 원고를 준비하고 편집하는 데 도움을 주신 Michael Arends에게 감사의 말씀을 전합니다.

각주

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