스트레스와 중독에 대한 탄력성 개발에서의 포도당 코티코이드의 역할 (2013)

이동 :

추상

개요

중독 개발에 대한 감수성은 유전학에 의해 좌우되며 경험과 환경에 의해 수정됩니다. 스트레스는 중독에 대한 감수성을 높이는 데 중요한 역할을합니다. McEwen은“인간의 생애 경험은 스트레스의 목표와 정 역학적 하중 / 과부하 및 스트레스 요인에 대한 생리적 및 행동 반응의 결정 요인으로 뇌에 심대한 영향을 미친다”고 웅변 적으로 썼다.1). 스트레스 나 탄력성 (역경에 따라 회복 할 수있는 능력)에 대처하는 능력은 이후에 불안, 우울증 및 중독과 같은 스트레스 관련 신경 정신병을 일으킬 지 여부를 크게 예측합니다.2)]. 대다수의 인구가 일생 동안 외상을 경험했습니다. 그러나 그 후에는 적은 비율 만이 만성적 고통을 경험하여 외상 후 스트레스 장애 (PTSD) 또는 알코올이나 다른 약물 중독 (3). 그러나 대부분의 경우 사람들은 회복력이 있으며 스트레스 요인에 노출 된 후 질병이나 장애가 발생하지 않습니다. 탄력성 신경 과학의 새로운 분야는 스트레스 관련 신경 정신병으로부터 보호하는 새로운 회로와 분자를 발견하는 것입니다.

복원력은 변경할 수없는 선천적 또는 수동적 메커니즘이라고 종종 가정되었습니다. 그러나 동물과 인간에 대한 연구는 회복력을 개발하는 것이 학습 된 행동 일 수 있음을 시사합니다 (2). 개인은 스트레스의 부적응 적 영향으로부터 보호하는 메커니즘을 개발하여 탄력성을 배우는 능력이 있습니다. 글루코 코르티코이드 (GC), 인간의 코티솔 또는 설치류의 코르티 코스 테론은 기초 및 스트레스 관련 항상성에 대한 중요한 조절제이며 많은 장기 및 조직에서 유전자 배열을 조절하는 것으로 나타났습니다.4–,6). 따라서, GC는 스트레스 및 중독에 반응하여 활성화 된 다수의 신호 전달 경로를 조절하기 위해 이상적으로 배치된다. 이 검토에서 우리는 기초 및 만성 스트레스 반응을 조절 시상 하부 뇌하수체 부신 피질 (HPA) 축에서 GC의 역할에 초점을 맞출 것입니다. 또한, 우리는 두 가지 시스템, 즉 오렉신 및 콜린성 시스템과 스트레스와 중독을 중재하는 역할에 중점을 둘 것입니다. 우리는 이러한 시스템과 GC와의 스트레스 조절 사이의 새로운 상호 작용에 대해 더 논의 할 것입니다. 마지막으로, GC가 스트레스에 대한 탄력성 또는 감수성을 증진시키는 데 중요한 역할을하므로 스트레스 유발 중독 치료를 위해 GC를 목표로하는 약리학 적 기회를 검토 할 것입니다.

스트레스 회복력의 신경 생물학에서 HPA 축과 글루코 코르티코이드의 역할

스트레스를 처리하는 유기체의 능력을 제어하는 ​​메커니즘은 다양한 물리적, 환경 적 모욕에 대한 반응을 제어하는 ​​스트레스 허브라고하는 특수 허브가있는 미생물에 잘 설명되어 있습니다 (7, 8). 스트레스는 미생물 내에서 스트레스에 대한 반응의 크기를 조정하는 분자기구를 정확하게 오케스트레이션하는 독특한 구조입니다. 스트레스는 궁극적으로 광범위한 화학적 및 물리적 스트레스에 대한 반응으로 세포의 생존을 보장합니다.7, 8). "스트레스 소좀"의 포유 동물 상관은 급성 스트레스에 대한 조정 된 반응을 제공하기 때문에 HPA 축이다 (9). 중심 HPA 축의 기본 성분은 잘 알려져 있으며 시상 하부 (PVN)의 뇌실 주위 핵의 코르티코 트로 핀 방출 호르몬 (CRH) 분비 뉴런을 포함합니다.10) 뇌하수체 부 신피질 자극 호르몬 (ACTH) 및 부신 코르티 코스 테론 (CORT) 분비를 자극하는11).

글루코 코르티코이드는 부신에서 분비되는 스테로이드 호르몬이며 기초 및 스트레스가 많은 상태에서 항상성 조절에 중요한 역할을합니다. GC는 I 형 미네랄로 코르티코이드 수용체 및 II 형 글루코 코르티코이드 수용체의 2 가지 유형의 세포 내 수용체를 통해 이들의 영향을 발휘한다. 두 수용체는 신체 전체에서 발현되며 시스템 전체에 영향을 미칩니다. 뇌에서, 고친 화성 타입 I 미네랄로 코르티코이드 수용체 (신장에서 알도스테론 수용체라고도 함)는 주로 해마 형성에서 발현되며 중간 전두엽 피질 (PFC)과 편도에서 발견됩니다 (12–,14). 낮은 친화력 타입 II GR은 PVN과 해마에서 가장 높은 발현으로 뇌 전체에 걸쳐 발현되며, 코티솔에 대한 친화력이 낮기 때문에 순환 수준의 코티솔이 높을 때 스트레스 관련 항상성에 중요한 역할을합니다 (14–,17). GRs 및 MRs 수용체는 세포질에 존재하며 핵 전사 활성화 제 및 억제제로서 작용함으로써 GC의 고전적인 게놈 작용을 매개한다 (14, 18) 및 막 결합 GR은 GC의 빠른 작용을 매개합니다 (19, 20). 따라서 GC는 스트레스에 대한 반응을 조절하고 건강한 상태 동안, 급성 스트레스에 따라 그리고 만성 스트레스에 대한 반응의 적응 중에 뇌에서 활성화되도록 이상적으로 배치됩니다 (4, 5, 21).

글루코 코르티코이드는 빠른 시간 (초에서 분) 및 더 긴 시간 (시간에서 일)에 걸쳐 억제 피드백 반응을 제공합니다.4, 18, 22–,24). 빠른 효과는 PVN에서 코르티 코스 테론 또는 덱사메타손 (합성 GC)의 적용시 소형 EPSC 주파수의 즉각적인 감소를 수반한다 (25), ACTH 및 코르티 코스 테론 수준 감소, 막 불 투과성 덱사메타손 사용시 관찰되지 않은 영향으로 빠른 피드백 억제 (26). 해마에서 mEPSC에 대한 코르티 코스 테론의 유사한 빠른 효과가 관찰되었습니다 (27, 28). 따라서, GC의 단시간 스케일 (아마도 비 게놈) 및 장 타임 스케일 (게놈) 작용 둘 모두가 억제 피드백 제어를 매개한다. 수동 및 능동 탄력성을 뒷받침하는 분자 및 신경 생물학 과정이 연구되고 있으며 후보는 HPA 축의 조절 자, 시냅스의 구조에 관여하는 분자 및 신경 가소성과 관련된 신호 분자입니다.2)]. GC는 HPA 축의 최종 산물을 나타내며 각성,인지, 기분, 수면, 신진 대사 및 심혈관 톤, 면역 및 염증 반응과 같은 중추 신경계의 여러 기능에 영향을 미칩니다 (그림 (그림 11).

 

그림 1

스트레스 반응 조절에서 글루코 코르티코이드, 오렉신 및 콜린 시스템 사이의 상호 작용의 도식적 표현. 스트레스는 부신에서 글루코 코르티코이드의 방출을 활성화시켜 뇌와 표적으로 피드백 ...

반복적 인 외상성 사건은 궁극적으로 유기체 보호 또는 생존을 제공하는인지 적, 정서적, 사회적 행동에 영향을 미치는 오래 지속되는 행동 변화를 유도합니다. 스트레스를 처리하는 능력은 중독과 같은 신경 정신병 적 장애가 발생할 가능성을 예측할 수있는 개인의 HPA 축 반응성에 따라 달라질 수 있습니다. 그러나 만성적 스트레스 하에서이 피드백은 조절이되지 않아 불안 및 다양한 형태의 우울 장애와 같은 다양한 부적응 증후군을 유발합니다 (1, 5, 29–,33) 및 알코올 의존성을 포함한 중독 (34). 만성적이고 통제 할 수없는 스트레스에 의한 HPA 축의 조절 불량이 비정상적인 GC 분비를 유발하는 것으로 나타났습니다 (35, 36). GR은 HPA 축 수준에서 부정적인 피드백을 통해 스트레스에 대한 적응을 중재하고 스트레스 반응의 종료를 조절합니다.30–,32). GC는 확률 적으로 조직 감도를 동적으로 조절할 수 있습니다 (5) 만성 스트레스에 대한 반응을 통제합니다. GC는 GR 신호 전달, 리간드 이용 가능성, 수용체 이소 형 발현, 세포 내 순환 및 프로모터 회합을 조절함으로써 조직 및 기관 감수성을 조절한다 (30–,32).

Maladaptive 스트레스 응답에 Glucocorticoid 수용 체 : 편도에서 소성의 변화의 역할

편도체는 스트레스, 공포 및 파블로프 컨디셔닝 처리에 관여하는 주요 뇌 영역이며, 공포와 스트레스에 의해 자극되는 신경 내분비 신호가 상호 작용하는 부위입니다. 해마 학습과 편도 학습 사이의 균형은 행동 스트레스 대처 선택을 결정하는 데 중요하다고 제안되었습니다. 만성 구속 스트레스는 기저 편도 (BLA)에서 수지상 성장 및 척추 밀도를 증가 시키며 해마에서의 역할과 대조된다. 해마의 변화는 회복하는 동안 기준선으로 되돌아가는 반면 편도선의 변화는 오래 지속됩니다.37). BDNF와 같은 신경 영양 요소는 이러한 뇌 영역에서 스트레스 유발 교대를 중재합니다. 최근 연구에 따르면 BLAF의 만성 스트레스에 대한 반응으로 BDNF 수치가 증가하는 반면 해마에서는 수치가 감소하는 것으로 나타났습니다.38). 공격적인 상호 작용으로부터 탈출 한 동물은 해마에서보다 강력한 BDNF 발현 프로파일을 갖고 편도에서 더 적은 것으로 보이는 반면, 반대 행동 (체류하고 상대를 대면하는)은 반대 효과를 나타냅니다 (39). 따라서 스트레스는 다른 뇌 영역에서 신경 영양 요소를 활성화시키고 GR 시스템에 의해 매개되는 것으로 생각됩니다. GR, 특히 편도체 (CeA)의 중심핵에서 GR의 표적화 된 유전자 결실을 갖는 마우스는 뇌에서 조절되지 않은 공포 반응을 감소시켰다 (40). 대조적으로, CeA를 제외한 GR의 표적화 된 뇌 손상은 그렇지 않았다. BLA의 GR은 노르 아드레날린과 상호 작용함으로써 설치류와 인간의 감정적 자극과 스트레스 경험의 통합에 관여하는 것으로 알려져 있습니다. 인간 연구에 따르면 노르 아드레날린 활성과 글루코 코르티코이드 스트레스 호르몬 간의 상호 작용은 습관적 자극-반응 학습에 대한 목표 지향 행동의 신경 기반에서 장애를 일으킬 수 있음을 입증41). 최근에, 급성 스트레스 후에, BTP에서 β- 아드레날린 성 및 GRs 활성화 둘 다에 의해 LTP 유도가 촉진되는 것으로 나타났다 (42). 종합하면, 스트레스가 많은 조건에서 학습에 기본이되는 회로 고유의 변화가 있으며, 스트레스에 취약한 동물은 스트레스에 탄력이있는 동물에 비해 편도와 같은 두려움 관련 회로에서 시냅스 활동이 크게 증가합니다.

Glucocorticoids 스트레스에 대 한 응답으로 해 마 및 대뇌 피 질의 지역에서 소성의 변화를 드라이브

해마의 글루코 코르티코이드 수용체는 건강한 상태에서 항상성을 제어하고 스트레스가 많은 조건에 대한 가소성의 변화를 주도하는 역할을합니다 (43, 44). 스트레스 자극에 대한 개인의 HPA 반응성을 궁극적으로 제어하는 ​​초기 경험은 해마 및 전두엽 피질에서의 GR 유전자 발현에 의해 조절된다 (45). Hippocampal GR CaMKIIα-BDNF-CREB 종속 신경 소성 경로를 유도 하여 쥐에 장기 억제 회피 메모리의 형성에 역할을한다46). 별도의 연구에서, 코르티 코스 테론에 만성적으로 노출되면 반응 결과를 배우는 능력이 손상되었습니다.47). 메모리 통합은 GR에 의해 중재되는 반면, 새로운 정보에 대한 평가 및 응답은 MR에 의해 처리됩니다. 인간과 설치류 연구는 스트레스가 많은 조건에서 해마에 의해 매개되는인지 기억에서 미성 핵에 의해 매개되는 습관 기억으로의 전환이 있음을 시사합니다.48, 49). 실제로, MR 수용체가 결핍 된 마우스는 공간 기억이 손상되었지만 스트레스 후 자극-응답 기억에 의한 추가 악화로부터 구출되었습니다 (50). 마찬가지로 급성 스트레스 요인에 따라 GR은 NMDAR 및 AMPAR의 트래 피킹 및 기능을 증가시켜 PFC에서 시냅스 가소성을 활성화하고 유도합니다.51). 또한, MR- 표지 된 인간 MR cDNA의 CAMkIIa 프로모터 구동 된 발현을 사용하여 마우스의 뇌에서 MR이 과발현되었을 때, 마우스는 개선 된 공간 기억, 기준 HPA 스트레스 반응의 변경없이 불안 감소를 보여 주었다 (52). GC가 스트레스 반응과 결과적으로 남용 및 알코올 물질에 대한 반응을 통제하는 특정 회로의 메모리 형성에 참여한다는 증거가 많이 있습니다.

중독 개발의 글루코 코르티코이드

스트레스에 만성적으로 노출되면 GC의 항상성 기능이 변경됩니다 (29). 또한, 알코올 의존성에 따라 HPA 축의 현저한 조절 곤란이있다. 급성 자발적 에탄올자가 투여는 코르티 코스 테론 수준을 증가시키는 반면, 설치류의 장기간 에탄올 노출은 알코올 의존성이 HPA 축의 조절 불량을 초래하는 둔감 한 반응을 초래 함을 보여줍니다.53). 어린 동물에서 GR의 일시적인 과발현은 불안과 남용 약물에 대한 취약성을 평생 동안 증가시키는 특정 뇌 영역에서 전 사체의 심각한 변화를 가져 오기에 필요하고 충분합니다.54). 변형 된 전 사체는 핵 아 쿰벤 (NAc)에서 치상 이랑 및 도파민 수용체 신호 전달에서의 GR 및 축삭지도 신호 전달에 연루되어있다 (54). 또한 일부 개인의 경우 스트레스와 심리적 외상에 노출 된 후 GC는 상승 된 약물 복용 행동을 촉진하고 HPA 축의 손상을 유발할 수 있습니다. GC는 mesolimbic dopamine 보상 / 강화 회로 내에서 도파민 전달에 대한 자극제 약물 효과와 교차 민감성을 보일 수 있습니다.55) 중독성 행동 개발에 대한 감수성 증가 (56–,58) 도파민 성 시냅스의 시냅스 강도를 증가시킴으로써 (59). 중요하게도, 쉘이 아닌 NAc 코어에서의 도파민 반응은 변동하는 GC 수준에 반응하는 것으로 나타났다 (60). 도파민 성 입력을받는 도파민 D1 수용체를 발현하는 도파민 성 뉴런에서 마우스에서 GR 유전자의 결핍은 코카인자가 투여 및 도파민 세포 발사를 감소시켰다 (61). 급성 노출 또는 폭식 유사 에탄올 노출은 GC 수준을 변경하고 PFC GC 조절 유전자 발현을 촉진합니다 (62) 및 유형 II GR에 의존하는 신경 변성 (63). GC는 에탄올 의존성의 발달에 기초한 것으로 제안 된 글루타메이트 성 시냅스의 에탄올 관련 가소성을 유도한다.64).

PFC, NAc 및 stria terminalis (BNST)의 상핵에서 GR mRNA의 급성 알코올 금단 및 하향 조절 사이의 상관 관계가있는 반면, 장기 알코올 절제는 NAc 코어, 복부에서 상향 조절 된 GR mRNA와 상관 관계가있는 것으로 나타났다 BNST 및 CeA (65, 66)에서 검토 됨 (67). 초기 자발적 약물 사용에서 후속 강박 약물 사용으로의 전환은 목표 지향적 행동 행동의 습관적 통제로의 전환을 반영하기 위해 제안되었습니다 (68). 연구자들은 급성 스트레스 요인이 약물 관련 단서에 대한 습관적인 반응을 회복하고 반복 된 스트레스가 자발적 약물에서 의무적 약물 사용으로의 전환을 촉진 할 수 있다고 제안합니다. GC는 중독의 발달을 조절하는 다양한 시스템을 조절하는 데 이상적입니다. 다음 섹션에서는 GC와 orexinergic 및 cholinergic 시스템 간의 상호 작용을 검토합니다.

오렉신 계

오렉신 / 하이포크 레틴의 가장 많이 연구 된 생물학적 기능은 수유, 수면, 에너지 항상성 및 보상 추구의 중앙 제어에 있습니다. 오렉신 -A 및 오렉신 -B (또한 하이포크 레틴 -1 및 -2라고도 함)는 오렉신 / 하이포크 레틴 수용체 아형 인 오렉신과 상호 작용합니다₁ 수용체 (OX1R) 및 오렉신₂ 오렉신 -A 및 오렉신 -B에 결합하는 수용체 (OX2R) (69, 70). 오렉신의 역할에 대한 초기 발견은 오렉신 또는 OX2R 수용체를 인코딩하는 유전자의 결핍을 확인하여 개 기면증을 일으켜 수면 및 깨어남의 조절에서 ORX / Hcrt 시스템의 역할을 암시했습니다 (71, 72). 오렉신 -A와 오렉신 -B는 선택적 길항제에 의해 차단되는 음식 섭취를 증가시키는 것으로 나타났습니다 (73, 74). 또한, orexinergic 섬유는 ventromedial 시상 하부 핵, arcuate 핵 및 시상 하부 PVN과 같은 에너지 항상성에 관련된 다양한 뇌 영역을 자극합니다75). 오렉신은 혈압 및 심박수 조절과 같은 자율 기능을 조절합니다.76). 따라서 이러한 신경 펩티드는 스트레스에 반응하는 독특한 위치에 있습니다.

HPA 축의 스트레스 및 활성화에서 오렉신의 역할

각성은 스트레스 반응의 중요한 요소이며 오렉신 시스템은 스트레스 반응의 핵심 요소입니다. 시상 하부 핵과 돌 상하부의 돌기 (dorsomedial nucleus)에서 나오는 돌기 역시 중독성 행동과 관련이 있지만, 각성 및 수반되는 스트레스에 대한 그들의 역할이 주요 초점이었다 (77). 오렉신은 다른 스트레스 자극에 반응하여 HPA 축을 조절합니다. 고정 스트레스 후 젊은 쥐와 냉 스트레스 후 성인 쥐에서 시상 하부 (LH)에서 prepro-orexin mRNA 발현이 증가했다78). OX-A는 ACTH 및 코르티 코스 테론의 분비를 유도하는 HPA 축을 활성화합니다 (79). OX-B는 아니지만 OX-A는 아데 닐 레이트 시클 라제-의존적 캐스케이드에 연결된 OX1R을 통해 부 신피질 세포의 직접 자극에 의해 쥐와 인간 부 신피질로부터 글루코 코르티코이드 분비를 증가시킨다 (79) (그림 (그림 1) .1). OX-A 강화 ACTH 및 코르티 코스 테론 방출의 뇌내 심실 (ICV) 투여 (80–,82). 오렉신 뉴런은 자전 반응을 전투 또는 비행 반응 중 각성 및 / 또는 경계와 연결하는 통합적 역할을하는 것으로 제안되었습니다 (83) (그림 (그림 22).

 

그림 2

스트레스 및 약물 중독과 관련된 뇌 영역의 글루코 코르티코이드, 오렉신 성 및 콜린성 활성화. 해마 및 편도에서의 글루코 코르티코이드 수용체는 스트레스의 영향 및 두려운 기억의 강화를 매개한다. GC도 ...

중독에서 오렉신의 역할

오렉신이 수행하는 많은 기능과 함께 가장 흥미로운 것은 보상 시스템에서 그들의 역할입니다. 오렉신 함유 뉴런은 LH에서 복부 Tegmental Area (VTA) 및 NAc (mesolimbic "reward path")를 구성하는 뇌 영역 (84–,86). OXR은 최근 모르핀, 코카인과 같은 중독성 물질에 대한 동기 부여 드라이브에 연루되어 있습니다 (87–,91) 및 알코올 (92–,97). OX1R은 에탄올 자체 투여, 큐 및 스트레스 유발 재발에서 특정 역할을 수행합니다.98)가 표시되는 OX2R에 대해 더 제한된 역할 (99). 오렉신 시스템은 또한 약물 사용으로의 재발과 관련이있다. OX1R은 코카인의 발 충격 스트레스 유발 복직에 중요한 역할을합니다 (100, 101)와 cue와 yohimbine으로 에탄올을 찾는 복직 (94, 96, 102).

중심 편도 돌기는 HPA 축을 조절하고 시상 하부의 뉴런을 포함하는 오렉신을 자극합니다. CeA, BNST 및 NAc를 포함하는 확장 된 편도는 불안, 두려움, 스트레스 및 약물 중독과 같은 정서적 행동을 처리하는 중요한 뇌 영역입니다. 특히 CeA와 BNST는 불안 관련 행동과 자발적 에탄올 소비에 중요한 역할을하는 것으로 나타났습니다.103). CeA를 포함한 확장 된 편도는 남용 약물에 대한 복직 행동에 결정적인 역할을하는 것으로 나타났습니다. BLA가 아닌 CeA의 불 활성화는 코카인을 찾는 발 충격으로 인한 복직을 방지합니다 (104). 이 모든 뇌 영역에서 치밀한 오렉신 성 신경 분포도 관찰됩니다 (76, 105, 106). 이들 뇌 영역은 또한 코르티코 트로 핀 방출 인자 (CRF)와 같은 스트레스 펩티드 및 신경 펩티드 Y (NPY)와 같은 스트레스 방지 펩티드를 발현한다. 이들 신경 펩티드는 CeA에서 반대 작용을하며 에탄올 소비를 조절한다. BNST 로의 OX-A 주입은 사회적 상호 작용 시험 및 상승 된 미로 시험에 의해 측정 된 바와 같은 반응과 같은 불안을 생성하고 그 효과는 NMDA 수용체에 의해 매개된다 (107). 최근의 연구에 따르면 yohimbine은 orexinergic 반응을 활성화하지만 아드레날린 수용체 활성은 활성화하지 않으며 BNST에서 흥분성 신경 전달을 억제하여 소멸 된 코카인 CPP의 회복에 기여했습니다.108). 따라서, 오렉신 성 시스템은 스트레스 성 자극 및 중독성 행동을 처리하는 데 관련된 다수의 뇌 영역을 모집함에 따라 스트레스-유도 약물-탐색 행동을 매개하는데 관여한다. 스트레스와 보상 시스템 사이의 중첩에서 오렉신의 기여를 이해하는 것이 필수적입니다. 스트레스 유발 약물 재발에 대한 표적화 된 약리학 적 접근법을 개발하기 위해서는 약물 남용으로 스트레스 유발 재발을 매개하는 회로를 식별해야한다. 이중 오렉신 수용체 길항제, suvorexant (109)은 1 차 불면증 치료에 대한 3 상 임상 시험을 성공적으로 완료했으며 현재 FDA 검토를 받고 있습니다. 승인을 받으면 수면 장애 치료에 사용할 수있는 최초의 FDA 오렉신 길항제가 될 것이며 스트레스 및 중독성 질환 치료에 효과를 발휘할 수있는 잠재력을 가지고 있습니다.

콜린성 시스템과 HPA 축 사이의 상호 작용

스트레스 후 항상성이 회복되는 과정 인 Allostasis는 HPA 축을 통해 PFC, 편도체 및 해마 사이의 상호 작용에 의해 발생합니다.110–,113). 이 과정에서, 아세틸 콜린, 글루타메이트 및 GABA와 같은 다수의 신경 전달 물질 및 신경 조절 제가 차별적으로 조절되는 것으로 나타났다. 여기, 우리는 스트레스에 반응, 유지, 심지어 악화 콜린 통로 구성 요소의 참여를 검토합니다.

콜린성 경로의 성분은-리간드, 아세틸 콜린 (ACh); 아세틸 콜린, 아세틸 콜린 에스 테라 제 (AChE)의 분해를 담당하는 효소; ACh, 콜린 아세틸 트랜스퍼 라제 (ChAT)의 합성에 관여하는 효소; 및 아세틸 콜린 수용체, 니코틴 아세틸 콜린 수용체 (nAChR) 및 무스 카린 아세틸 콜린 수용체 (mAChR). 우리는 스트레스에 대한 콜린성 반응과 관련하여 니코틴 성 수용체 – nAChR에 특히 초점을 맞추고 있습니다. 에 집중함으로써 nAChR- 콜린성 경로nAChR이 스트레스에 대한 반응을 중재하는 유일한 또는 더 중요한 선수라는 것을 제안하는 것은 우리의 목적이 아닙니다. 오히려,이 검토는 스트레스와 관련하여 글루코 코르티코이드 경로 (HPA를 통해 매개 됨)와 nAChR- 콜린성 경로의 상호 작용을 강조하고자한다.

nAChR이 학습과 기억에 관여한다는 것은 잘 알려져 있습니다.114, 115). 또한 기억에 대한 만성 스트레스의 부정적인 영향도 잘 확립되어 있습니다 (116, 117). 실제로 1968 초기에 해마는 스트레스 호르몬의 대상 구조로 인식되었습니다.118) 아세틸 콜린이 해마로 방출된다는 관찰 결과 (119, 120다양한 스트레스 모델 ()에서 증가121). 유전자 변형 마우스 녹아웃 모델은 α4 (122), β3 (123) 및 β4 (124) 스트레스의 anxiogenic 효과를 중재에 nAChR subunits. 또한 α5 및 β4 녹아웃 마우스는 니코틴에 덜 민감합니다 (125, 126), 강력한 불안 완화제 (127–,129) 저용량 ()130). 실제로, 니코틴의 주요 대상인 α7 및 α4β2 nAChR은 해마 의존성 기억의 스트레스 유발 손상에서 니코틴 매개 신경 보호 효과를 제공하는 것으로 나타났습니다.131). 해마는 HPA 축에 억제 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다 (132–,136), 따라서 스트레스를 낮추십시오. 종합하면, nAChR은 다양한 서브 유닛을 통해 스트레스에 대한 반응을 차등 적으로 조정하는 것처럼 보입니다.

응력 반응의 활성화는 CRH, ACTH 및 코티솔의 계단식 유출로 인한 것입니다. nAChR에서 강력한 리간드 인 니코틴은 상대적으로 고용량 (2.5–5.0 μg / kg)에서 ACTH의 용량 의존적 증가를 나타냅니다 (137) 및 길항제 인 메카 밀라 민은 니코틴 자극 ACTH 방출을 차단하는 것으로 나타났습니다 (137, 138). 뇌에서, CRH- 매개 ACTH 방출을 담당하는 영역은 시상 하부의 PVN (pcPVN)의 세포 상 영역이다 (139, 140). 그러나 니코틴은 핵 tractus solitarius (NTS)의 니코틴 수용체를 통해 ACTH 방출을 간접적으로 매개하는 것으로 나타났습니다.141, 142). NTS는 이후 다양한 구 심성을 통해 pcPVN으로 활동 전위를 중재합니다 (143, 144). NTS의 nAChR은 pcPVN에 대한 글루타메이트 성 프로젝션에서 시냅스로 사전 발견됩니다 (145, 146). 또한,이 경로에서 ACTH의 니코틴 매개 효과에 연루된 nAChR 소단위는 β이다₄nAChR 함유 (대부분 α₃β₄^*)이지만 α는 아님₄β₂ 강력한 α 인 DHβE의 존재 하에서 mEPSC의 측정에 의해 결정된 바와 같이₄β₂ 억제제 또는 시티 신, 강력한 β₄^*-nAChR 작용제 (146). 따라서 α는₄β₂ 그리고 α₇ nAChR 소단위는 다른 곳에서 니코틴 매개 역할을 조절합니다 (131), NTS에서는 다른 하위 유형 (146nAChR 기반 차동 변조를 다시 한 번 강조 (그림 11).

콜린성 시스템과의 글루코 코르티코이드 상호 작용

글루코 코르티코이드는 nAChR 활성을 직접 억제하는 것으로 나타났습니다147–,149). 이것은 스트레스가 쥐 대뇌 피질과 중뇌에서 nAChR의 하향 조절을 유발한다는 사실에 의해 뒷받침됩니다 (150). 또한, 스테로이드 길항제는 nAChR 발현을 상향 조절하는 것으로 나타났다 (151). GC가 수용체 결합 또는 발현 수준의 변경을 통해 nAChR 활성에 직접 영향을 줄 수 있다는 것은 α를 전사하는 유전자에 글루코 코르티코이드 반응 요소 (GRE)의 존재에 의해 설명 될 수있다₇ nAChR의 서브 유닛 – CHRNA7 (152). 실제로, GRE는 ChAT 유전자에서 확인되었습니다 (153) 및 AChE (154), 콜린성 경로의 성분. 이러한 경로에서 이들 GRE의 정확한 효과를 연구하고 이들 GRE가 다른 nAChR 유전자에도 존재하는지 조사하기위한 추가 연구가 필요하다.

콜린성 경로의 다른 성분들도 스트레스의 영향을받는 것으로 나타났습니다. ACh의 적시 분해를 담당하는 AChE는 대안 적 스 플라이 싱을 통해 조절되어 신경 전달을 수정하는 것으로 나타났다 (155). 실제로, AChE의 통상적 인 AChE-S로부터 판독 형 AChE-R 로의 miRNA 전사 후 변형은 콜린성 전달을 변경시킨다 (156). 또한, 다시 miRNA를 통해 AChE의 전사 후 변조는 해마 관련인지 결함을 일으킨다 (157). 앞서 언급 한 바와 같이, AChE 발현은 GRE를 통해 게놈 수준에서 제어된다 (154)와 마찬가지로 ChAT (153). 또한 ChAT 단백질 수준은 만성 스트레스로 인해 감소하는 것으로 나타났습니다.158). 후성 유전 적 수준에서, HDAC4를 통한 AChE의 스트레스-유도 후성 유전 적 전사 기억이있다 (159). 흥미롭게도이 연구에서 GRE는 HDAC4 (159), AChE에 대한 스트레스의 직접적인 후 성적 영향을 시사합니다. 이 모든 결과는 스트레스 유발 콜린성 반응이 의심 할 여지없이 PTSD와 같은 다양한 스트레스 관련 신경 병리로 이어질 수있는 반응의 과잉 표현없이 조절되는 다각적 인 메커니즘을 가리킨다.160, 161), 알코올 중독 (162, 163) 및 기타 남용 물질에 대한 중독 (164, 165).

요약하면, 전사, 전사 후 및 후성 유전 적 변형과 같은 다양한 단계에서 콜린성 경로의 조절과 함께 뇌의 다른 영역에서 nAChR의 상이한 아형의 관여는 일시적 및 공간적으로 미세하게 조절 된 시스템을 가리킨다 그것은 우리가 일상 생활에서 직면하는 다양한 스트레스 요인에 대응하도록 조정되었습니다. 마지막으로,이 검토는 nAChR 및 콜린성 경로에 초점을 맞추고 있지만, 무스 카린 수용체 및 수많은 다른 신경 회로의 관여는 과소 평가 될 수 없다. 실제로이 연구 분야의 최종 목표는 다양한 경로와 신경 회로 사이의 복잡한 상호 작용을 충분히 이해하여 스트레스에 대한보다 효과적인 약물 치료 전략을 개발함으로써 스트레스로 인한 이환율의 완화를 가능하게하는 것입니다.

약물 치료 전략

II 형 GR이 부적응 성 스트레스 반응으로 인한 장애의 치료를위한 중요한 치료 목표임을 입증하는 충분한 증거가있다. RU486라고도하는 Mifepristone은 19-norprogestin norethindrone의 유도체이며 II 형 GR 및 프로게스테론 수용체 (PR)와 강력하게 경쟁합니다. Mifepristone은 두 가지 다른 동물 모델에서 에탄올을 찾고 마시는 음료의 회복을 줄이는 것으로 나타났습니다.66, 166). 또한, 미페프리스톤은 암페타민의자가 투여를 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났습니다 (167), 코카인 (168, 169), 모르핀 (170) 및 에탄올 (57, 66, 162, 166, 171–,175). 최근의 연구는 또한 알코올의 금단 증상을 감소시키는 데 미페프리스톤의 효과를 보여줍니다.176). 미페프리스톤의 글루코 코르티코이드 활성은 쿠싱 증후군의 잠재적 치료제로 작용했습니다177) 및 신경계 및 심리적 장애 (178–,183). Mifepristone은 만성 및 장기 알코올 소비에 따라 잘못 적응 된 스트레스 반응 시스템을 일시적으로 재설정 할 수있는 유망한 방법을 제공합니다.

결론

삶과 스트레스에 대처하는 법을 배우거나 스트레스에 취약한 것을 배우는 것은 스트레스 반응 경로를 통제하는 뇌 회로의 소성에 대한 동적 조절을 포함합니다. 뇌는 경험에 의해 리모델링 될 수 있고 신경 회로는 적응 가능하고 동적으로 조절되므로, 뇌를 바꾸거나 스트레스에 대처하고 중독을 극복하고 회복력을 얻는 방법을 배우는 것이 가능하다는 것을 암시합니다. 회복력을 제어하는 ​​분자 경로 및 회로가 점차 밝혀지고 있으며, 이는 뇌에 대한 중독의 영향을 회복력있는 경로를 목표로하는 가능한 새로운 약리 치료 전략과 결합하여 새로운 중독 전략을 식별 할 수있는 기회를 제공 할 것입니다. 이 검토에서 우리는 글루코 코르티코이드 호르몬의 역할에 초점을 맞췄는데, 이는 급성 및 만성 스트레스 동안 시스템 전반에 피드백을 제공하고 뇌 네트워크를 조사하고 재설정 할 수있는 방법을 제공하기 때문입니다. 뇌가 스트레스의 해로운 영향으로부터 보호하기 위해 사용하는 메커니즘을 제어하는 ​​분자 메커니즘을 이해하면 신경 과학에 흥미로운 새로운 길을 제공 할 것입니다.

이해 상충의 진술

저자는이 연구가 잠재적 인 이해 상충으로 해석 될 수있는 상업적 또는 재정적 관계가없는 상태에서 수행되었다고 선언합니다.

감사의

참고자료