Endogenous neuroplasticity of neoponergic dopaminergic di devera tora herêmî de bandora xwezayî bandor dike û xelata xilas bike (2014)

COMMENTS: Ew Lêkolînên DeltaFosB Em gelemperî hemî hemî li ser mijûl kirin nucleus (navenda xelatê), û dît ku cinsî hema hema mekanîzmayên mêt û kokaîn rêve dibe. Ji lêkolîna girîng a ji hêla heman lêkolîner ve (Qanûna Sînasî û Drug Rewards li ser ΔFosB Bi Key Mediator (2013)):

Ji ber vê yekê, xelatên sirûştî û derman ne tenê li ser heman riya neuralî digihîjin hev, ew li ser heman navbeynkarên molekulî digihîjin hev, û dibe ku di heman nêronan de di Nucleus Accumbens de hebin, da ku bandorê li xuyangiya teşwîq û "xwestina" her du celeb xelatan bikin

Hişyar bimînin: meth, kocaine û cinsî hemî heman tiştan bingehîn heman hucreyên nervan ên di navendên navendê (nucleus ankûle) de, tiştê ku ew dikarin di cih de mêjû cuda bikin. Ev yekem xuyabûna nîqaşa xweş kir ku xelatên sirûştî û dermanan di mekanîzmayên û bandorên cûda cuda hene.

Vê lêkolîna nû vekolîn ka çi zayendî bi VTA re dike. VTA cihê ku şaneyên rehikan ên hilberîner dopamîn dest pê dikin e - û ew ber bi navika navîn, korteksa pêşîn û amygdala ve şax dikin. Di bingeh de VTA çavkaniya (bihara) piraniya dopamîna me ye. Van 2 wêneyên xelata xelatê bibînin: Pic1, Pic2

Lêkolînerên peyda dîtin ku cinsî (celaxa) dibe sedema hucreyên hucreyê li VTAyê bikin ku ji bo demên kurt di nav malan de veşartin. Beden û hestên wan mijareke spî ya mêjî ye. Vê yekê ew e ku kîjan xwîna heroin bi VTA (Ne tenê yek bikar anîna heroinê ye, lê belê bikaranîna heroinî ya kevn). Têbînî ku ev heman şewitandina saziyên hucreya VTAyê ye di hinek dermanên heroinê de pêk tê.

Ziravkirina zayendî ya seksê ya herî kêm 7 rojan dimîne. Guherînên guherînan ji hêla zayendî ve hatin şandin di 30-ê de vegerin normal, lê lêkolînvan tenê tenê rojên 1, 7, û 30 lêkolîn.

Kêmkirina laşên şaneyê di addiction heroin de di nucleus accumbens de dopamîna jêrîn dide - an ya ku em jê re dibêjin destûrkirin. Lekolînwanan morfîn li maran kir da ku bersiva wan (piştî zayendî) binirxînin, lê tiştek çênebû. Bi gelemperî mişk pir ji morfînê hez dikin, lê li vir ew bi rengek demkî bê hesas kirin. Bi kurt û kurmancî, xelata mişkên post-ejaculatorê ji asta nizm a eroînê re bersiv neda. Lekolînwanan texmîn kir ku ji bo derketina berteka "normal" a rat wê dozên bilindtir hewce bibin.

Bi kurtahî - Cinsî (bi demkî) di VTA-yê de eynî tiştî dike ku tewra bi eroînê dike: şînbûna dopamîn ku laşên şaneya rehikan çêdike. Ev dibe sedema dopamîna jêrîn di navenda xelatê de, û kêmtir bersiva narkotîkê - û ji bo ku mêjiyê rat baş bibe herî kêm 7 roj digire.

 

J Neurosci 2014 Jun 25;34(26):8825-36. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Pitchers KK1, Coppens CM2, Beloate LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Coolen LM5.

Abstract

Rewşa sirûştî û dermankirina şîdetê li ser rêwiya mesolimbîk veguhestin û mekanîzmîzma hevpar a paqijiya neuralî di nav nucleus de nexşitîne. Hişyariya derheqê ya opozî di platinity de di neoponsên dopaminergic devera navdar (VTA) de, ku wateya tolerasyona morfîn de rêbaz dike.

Va ye, em têgezên tehlîlan tehlîm dikin ku ji bo VTA-ê veguherînên morfonolojî yên morfolojîk ên vata dopamine di malê deynên VTAyê de, ku bi awayekî veguherîna dirêj-demokrasiyê-hêzdariya seksê ya riya zayendî ve kontrol dikin.

Ya yekem, tecrûbeya cinsî ya sermaseya Vona dopamîn a 1 û 7 ve kêm kir, lê rojên 30 piştî rûniştina paşîn ya dawî. Ev bandor bi naloxone re hate asteng kirin beriya rûniştina her kesî; Bi vî rengî, pîlîteya hucreyê dopamîneya VTAyê li ser çalakiya opozîsyonên endogenous ve girêdayî ye.

Di encama, plastika VTAyê bi reheqiya opiate ve hate girêdan bû, wekî ku mêrên cinsî bi tecrûbeyên cinsî yên xNUMX mg / kg morphine nehatiye çêkirin.

Piştre, ev biryar hat diyarkirin ku gelo çalakiya opioîdê xelata cinsî ya cinsî û bîranîn di nav rîsên mêr bi naloxone di dema ezmûnan de an jî anîna hundur-VTA ve tête kirin. Naloxone pêşniyara pêşniyara destpêkê-hêsanî ji bo şîdeta zayendî li ser dersên mestî, an jî cîhekî tedbîran ji bo mîrasê betal kirin. Lêbelê, tedawiya naloxone dirêjkirina demokrasî-tecrûbeya tecrûbeya cinsî û çalakiya neuralîzmê li herêmên mesolimbîk ên ku bi hêsantirên nexşeyên nexşeyên girêdayî.

Di heman demê de, ev daneyên nîşan dide ku di dema pêkanîna mîkrojenê deverên endogenous veguhestina paqijiya neuralîzmê ya VTA dopamine yên ku ji bo ji bo xelata morafînan û bîranîna demdirêjî ya ji bo rûmeta xelasiya xwezayî tê xuya kirin.

 

Pêşkêş

Gelek xelasiya xwezayî ya ji aliyê pergala mesocorticolimbic ve têne kirin (Meisel û Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Ciwan et al., 2011; Blum et al., 2012). Dermanên xirabkariyê ji ber vê sîstemê veguherîna neuralîzasyonê, ku bi awayekî veguherîna pêşveçûna pêşveçûna pêşveçûna pêşveçûn û îfadekirina materyalê (Hyman et al., 2006; Nestler, 2012). Me berê berê xweşandiye ku ezmûnek bi riya xelata sirûştî ya xwezayî, ango, tecrûbeya cinsî di mêrrên zilamî de jî, paqijiya neuralîzmê di nav nucleus dezgehên (NAc) de, dibe sedema zêdebûna dendritîk (Pitchers et al., 2010a) û deltaFosB (Pitchers et al., 2013). Di encamê de, pîşesaziya cinsî ya cinsî ji bo bandorên cinsî yên li ser xemgîniya paşîn, wekî hewldanên destpêkirinê û desthilatdariya cinsî (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013). Ji bilî, tecrûbeya cinsî bersivkirina psîkostemulantan, her weha hestkirina çalakiya lokomotorê û zêdekirina xelata (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

NAc hedefa yekgirtî ya neuronên dopaminergîk di nav devera tora navendî (VTA) de ye. VTA dopamine neurons di dema pêkanîna şewitandinê de û pêşniyarên jêrîn ên ku li gorî pêşniyarên cûrbekirî yên xelata cinsî ve têne çalak kirin (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a), bi riya opozîdê peptide (EOP) bi rêbazên μ-opioid (MORs; Metta û Almanya, 1984; Johnson û Bakur, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). Ji ber vê yekê, veguhestina cinsî yên cûda yên pêşniyarî yên behsa şîdeta zayendî dibe ku sedema çalakiya dopamine-cellê ya EOP û VTA dibe, ku motora cinsî dikeMitchell û Stewart, 1990; van Furth et al., 1995; Van Furth û van Ree, 1996) û di navneteweyî de dopamine serbestberdan (Fiorino et al., 1997).

Bêguman veguhestina bi opozayên exogenous dibe sedema guhertinên morfolojîk ên li VTA (Mazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison û Nestler, 2012), sermaya soma kêmkirina neuro dopamine (VTA)Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), asta proteînên neurofilament kêm (Beitner-Johnson et al., 1992), pîvana zêdebûna hucreyên dopamînan, û hilberîna axoplasmîk û dopamine hilberê da ku NAc (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). Ev guhertin ev VTA dopamine guhertinên neuron ji sedemên dilsoziya morfîn û sedemên ku ew di nav meha dermana dermankirinê de belav dibin (Russo et al., 2007). Vê yekê ne diyar e ku ka pîlîtanîya di neuronên dopamînê de VTAyê ji bo çalakiyên opiates an jî ew jî ji hêla serbestberdana EOP ve di dema wezîfeyên berevajoyên xwezayî de ye.

Li vir, em fikra testa ku ezmûnê xwezayî ya sirûştî ya ku ji hêla opozî ve dibe sedema sedemê dibe sedema tehlîm dike, û vî awayî ku opgeyên li ser mekanîzmîzasyona platîkîzmê ye ku ji bo riya xelata sirûştî û bîra bîranîn e. Em tecrûbeya tecrûbeyên ku di mirinê de cinsî di vata de VAT vebigire, hema hema heya Vona dopamine neurons kêm dike. Wekî din, em lêkolîn dikin ka ka guherînên EOP-ê di neortonên dopamînê de bi rehêzkirina rehêliya xwezayî ya xwezayî ya xwezayî ya xwezayî ya xwezayî û tevliheviya hestiyariyê ya ku bi xelata xwezayî ve girêdayî ye, bi reheqiya berbiçavkirina morfînê re girêdayî ye.

Alav û Rêbaz

Animals

Girtiyên Sprague-Dawley (200-225 g) ji malbata Çolê ve hatibû girtin (ji 12-10-G) hatin girtin û di nav deverên zehmkirî de li ser hemû tecrûbeyên 00-h light / tarî di xnumxê de xistin. (5 AM , 00: XNUMX PM) dişewitîne. Xwarin û avê hene ad libitum bilî di dema ceribandinê de. Jinên Stimulus ovariectomized û bi 5% 17-β-estradiol benzoate kulîlkên SILASTIC (Xirûya 1.98-ê, 0.5-ê dirêj, Dow-Corning) bi dorpêç kirin. Înfirasyonên progesterone (dagirker, 500 μg li 0.1-ê ya sesameê) ji hêla 3-6 ve hatî kontrolkirin da ku ji bo hesabkirina cinsî ya cinsî tê tedawî kirin. Hemû rêbazên ji hêla Zanîngeha Rojavayê Ontario û Zanîngeha Michigan ve hatibûn pejirandin û komîsyonên Kanadayê li ser lênêrîna heywanan û Enstîtuya Niştimanî ya Niştimanî ya ku di heywanan de fehm bikin de lêkolîn kirin.

Qursa dema vta dopamine soma guhertinên mezin

Rûniştinên rojane.

Ji bo veguhastina demên dema guherînên di dopamine neuron sermayeyê de VTA, bi kar tecrûbeyên cinsî û heywanên naive yên li 1, 7, an 31 d hatin kuştin (n = Piştî xuyakirina dawiya xemgîniyê (tecrûbêkirin) an jî peyda (naive) piştî = 5-8). Gelek komên tecrûbeyên jinên ku di dema rûniştinê ya dawîn de, di heman demê de pênc beşan (nîvê 5 ji bo her grûbek) ji tevgerên cinsî re heval bûn.

Sessions

Zewacên zewac ên zewacî bi yek ji du şertên ezmûnî re hatine dayîn: nexwarî an jî seksê cinsî. Pêwîstiyên heywanên cinsî yên ku di dema berdewam de bi pênc caran ve hatibûn dayîn, bi cinsên reaksiyonê di kanserên rektangular (60 × 45 × 50 cm) de heya ku hûn xenîşandanek xilasbûnê an jî 1 h (kîjan pêşî hatibûn çêkirin). Cages bi çareseriya 70% ethanol ve paqij bûn û nûçek nû ya di navbera rûniştinên mizgîniyê de hate zêdekirin. Di pêvajoya tarî de hate şandin (piştî 2-6 h piştî destpêka tarî). Tenê heywanên ku di çarçoveya çar çar beşan de pênc xemgîniyê de xeletî bûne hatine celeb kirin û di ezmûnan de têne dîtin. Hemû rûniştinên mizgîn bûn û riya cinsî hatine tomarkirin. Hejmareke mîhengên (Ms), Mûzîk, ji dema destpêkirina jina pêşîn a pêşî ya jinan, veguhestina windabûnê (IL, dema ji destpêkirina jina pêşîn a vegotinê ya pêşîn), û dorpêçiya dorpêç (EL; Dema ku ji hêla têgihîştina yekem a veguhastinê) hate tomarkirin (Agmo, 1997). Pêwîstên heywanan di pirtûka testa paqij a 1-ê de bi hev re di heman cûreyê de mestikên cinsî yên cinsî tê kirin, wekî ku ew li ser odorên jinên dûr in, û astengiyên wekhev û nûkleer ên wek jinên pispor hatine dîtin.

Nîşankirina Immunofluorescence.

Animals bi karanîna sodium pentobarbital (270 mg / kg, ip) bi xenas û bi 50% salî ya 0.9% salî, bi peymana 500 ya 4% paraformaldehyde di 0.1-m sodium-phosphate buffer (PB) de têhn kirin. Dilên ku 1 h di heman rengî de (RT) li odeya hucreyê de rakirin û paşê veguhestin, û paşê li 20% sucrose û 0.01% sodium azide di 0.1-M PB ji bo xenazeya 4 ° C. Beşên Coronal li 35 μm li ser kurtkirina microtome (H400R, Microm) di çarçoveya çar parallel de di çareseriyê de cryoprotectant (30% sucrose, 30% ethylene ply in 0.1-PB) hatin girtin û li 20 ° C. Hemû tecrûbeyên RT-ê bi tevliheviya hûrgelan û nirxên katalê bi 0.1-M PBS, pH-7.35, di nav pêçan de pêk hatin. Beşên 1% H2O2 ji bo 10 min ji bo peroxîdasên hilweşînê têkildar, ji bo 1-H di çareserkirina pêvajoyê de (PBS +: PBS hene yên 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) û 0.1% albumîn (serîlêdana Lêkolînên Lêkolîna Jackson). Piştre, beşan li RT-ê li mîkrojoxylase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Piştî ku pevçûnek antibodyê, beşên AlexaFluor 555-anjî-antjody (1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) ji bo 30 min veguhated. Di dawiyê de, beşên 0.1-M PB bi şaş hatibûn şandin, li ser pişkên spî, Superkrost û bi gelvatol ve girêdayî navdarê 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Analyziya Data: neuron soma size.

Wêneyên TH-immunoreactive (IR) neurons di VTAyê de li 40 × magnification li sê rostralê asta caudal (Balfour et al., 2004). Di nav hucreyan de di hucreyên cuda de nehat dîtin. Meza soma ya neurons TH-IR bi navê ImageJ (Enstîtuya Tendurustiya Niştimanî) tê bikaranîn. Li qada navîn, perimeter, û dînameya ku bi hêsanî têne nirxandin Sklair-Tavron et al. (1996). Hin -verên 25 per heywanan (hemî tevahiya 3 VTA-asta hevalbendî) were analîz kirin û tenê hucreyên ku bi nucleus xuya têne zelal xuya bûn. Ji bo her heywanan, wateya wateya, perimeter, û germîbûnê têne hesibandin. Ji bo analîzkirina statîstîkek du-rêvek ANOVA hate bikaranîn [faktor: tecrûbeya cinsî (sextêk an tecrûbeya cinsî) û dem (1, 7, an jî 31 d) postê nirxên bi karanîna Holm-Sidak bi rêjeya girîng a 0.05 bi kar tînin.

Guhertina ne-dopamîneya VTAyê

Sessions

Ji bo ceribandin ku tecrûbeya cinsî di dema rûniştina rojane de pêwîst e ku ji bo TH-IR neuron soma sîgorta, Vortên dopamine neuronên ku di dema pêncekhevên rûniştinê de tête agahdarî bûne nirxandin. Dersên rûniştinê wekî wekî jorîn hate binçavkirin, lê di nav demeke dirêj de 2.5. Dilên piştî paşîn û destûra paşîn 7 d hatin şandin.

Labeling of immunoperoxidase.

Her wiha, ew tecrûbeyên ku bi teknolojiyên hestiyar ên bi ewlehî yên immunoperoxidase û chromogen ve tê bikaranîn, dê jî ji bo guhertinên TH-IR-hema guhertinên mezin ên HI-IR. Perfusion û tissue pêvajoyê wekî wekî jorîn tête kirin. Piştî dermankirina 1% H2O2 û PBS +, beşan li RT-ê li mîkrojona tyrosine-hydroxylase (TH) -antibody (1: 20 000; Millipore). Piştî pêvajoya antibodyê de, beşên bi biotin-bergikên antag-rabbit IgG (1 h, 1: 500 in PBS +; Vektorên Vektor), avidin-biotin-horseradîş peroxidase (1 h, ABC elite; 1: 1 000 di PBS ; Vector Laboratories), û 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) bi nîvro sulfate (bi xNUMX% di 0.02-M PB) de bi bi hydrogen peroxide (0.1%) ve zêde dibe. Beşan bi 0.015-M PB-ê re reaksiyonê têkildar kirin û li ser sînordên Superfrost û pirtirkêmtirîn (Glasser) bi 0.1% gelatin di ddH ve hatine şûşandin.2O. Di dehydrationê de, hemî slides bi bi DPX mountant (fûtû phutalate xylene; Sigma-Aldrich) hatin girtin.

Analyziya Data: neuron soma size.

Hucreyên TH-IR ji bo dever, perimeter, û dorpêçê wekî ku li jor hatine şîrove kirin. Digel vê yekê, hucreyên TH-IR di substra nigra (SN) de, di heman beşan de, ku ji bo lêkolînên hucreyên VTA TH-IR hatine bikar anîn, hatin analîz kirin. Di paşiya paşîn de, piştî analîzkirina hucreyên VTA û SN TH-IR, beşan bi karanîna cresyl violet têne girtin û hucreyên ne-TH-IR bi heman metodên ku li jor hatine şîrove kirin hatine analîz kirin. Cûdahiyên di navbera komên dilxwaz û ezmûn de bi karanîna Xwendekariya Du-Tail-ê ve hate hev kirin t îmtîhanek girîng a 0.05.

Pirsgirêkên naloxone li ser ezmûna dopamîneya soma kêmkirina kêmbûnê

Ji bo ku diyar bikin ku MORs di celebên tecrûbeya cinsî de-guherînan de di dolamine neuron soma de hejmarek lîstik kirin, MOR di dema tevgerê cinsî de hate asteng kirin. Bi nîvê heywanên ezmûnên cinsî gihîştim, lê hema nîv din hat girtin lê cinsî dimîne. Heya heywanên cinsî yên ku bi berdewamî 5 ve girêdayî bûne hatibûn dayîn. Di nava komên tecrûbeyên tecrûbeyên biyanî û navîn de, heywanên neloksiyonê MOR-nagonek antagonîst (10 mg / kg, sc; Sigma-Aldrich, salek di 0.9% salîn de bête kirin) yan saline 30 min beriya destpêkirina jinê (pêşniyar) (naive); Bi vî awayî çar komên experimental creator: sexually naive saline (Naive Sal), neloxone nexoxone (Naive NLX), zehmetiya cinsî (Exp Sal), û naloxone cinsî (Exp NLX; n = Bişkoka 5-8). Tedawiya naloxone li ser pîvanek cinsî ya cinsî, li ser 5 d, û naloxone- nehêle grûbên salîn-tedbîran hene. Hemû heywanan ji hêla rûniştinê ya dawîn ya dawî ya 7 d ji hêla perforta intracardial ve hatin kuştin. Beşdarî, immunohistochemistry, û analîzkirina danûstandinan (du-rêvek ANOVA; faktor: tecrûbeya cinsî û tedbîra dermankirinê) ji bo dopamine soma sîleyê wekî jorê tê gotin.

Morphine cîhekî cîbigere

Design designer.

Berî, Russo et al. (2007) morfînek kevnî nîşanî nîşanî rûmetê ji bo xelata morfê dike. Ji ber ku ezmûnek cinsî û morfîniya zîndanê di heman demê de hema di sîta dopamine neuronan de kêm dibe, hema li ser VTAyê, pêwendîdar aktîvî ya guhertinên morfolojîk ên zordestolojî hatibû ceribandin. Bi heywanên cinsî yên tecrûbeyên berbiçav û nermî bûne şeş şeşên ezmûnên cuda yên cudan = Li gorî koma xNUMX-9) li dijî riya cinsî (li ser cinsî an naveroka zîndanê) û morphînê dose (13, 0.5, an 5.0 mg / kg, ip) û li ser morfîn-nexşandinên cîhanê (CPP) tê ceribandin.

Morphine-CPP

Kondirkirina daniştinê ya Xwîneyê ya 1 damezrandin û komên ji bo çalakiya cinsî di dema rûniştinê ya dawîn de digerin. CPP paradigm tê bikaranîn, rojên kantir, û post-test, û amûrên bingehîn li ser bingeha Tenk et al. (2009). Bi kurtahî, aparata CPP (Hevkarên MED) ji sê odeyên diyar pêk dihat. Di navbera her rûniştinê de, amûr bi 70% çareseriya etanolê bi paqijî hate paqij kirin da ku nîşanên bîhnxweş ên mayînde kêm bike. Ji bo destnîşankirina vebijarkên takekesî, pêşdibistanek ku tê de heywanan ji bo 15 hûrdem gihiştina tevahî amûrê hate dayîn hate çêkirin. Weke kom, heywanan ji bo jûreyek taybetî tercîhek girîng nîşan nedan, lê her heywanek kesek tercîhek destpêkî ya sivik hebû. Ratsên ku di dema pêşbirkê de tercîhek berbiçav ji bo yek ji jûreyan re nîşan dan (>> 200 s cûdahiya di navbera dema ku li her yek ji jûreyan derbas bûye; <5% heywanan) di dema pêşbirkê de ji lêkolînê hatin derxistin. Di dema kondansiyonê de, narkotîk bi karanîna paradîgmayek bêalî ya bi odeya destpêkê ya tercîhkirî an ya ne-tercîhî re hate cot kirin (Tzschentke, 2007) û heywanên ji bo 30 min ji odeyên kantonî ve girêdayî bûn. Kesên ku di şevê de (xwarinê XPUMX: 9 AM heta 00: 12 PM) bi paqij (bişkojk) ve girêdayî bûn û li ser qaîdeya saline-hevkêşî ve girêdayî ye. Di şevê de (00: 1-00: 4 PM), heywanên bi morphînê (ip, xNUMX mg / kg, 00 mg / kg an jî 0.5 mg / kg; morphine sulfate-di salona 5.0% saline, Johnson Matthey) bi tevlihev kirin ji bo odeya morfîn-heval. Animals bi du rojan şewitandin. Roja din ((10.0 d piştî piştî roja mizgeftê) ya piştî testê, bi awayek pêvajoyek wekhevî ya pêşîn, pêk hat. Ji bo analîzên statîstîk, dema dema dema testê de morfîn-hevalek derbas bû, bi dema ku di dema ceribandinê de piştî ceribandinê de ji bo jinên tecrûbê an jinên pispor têne darizandin, di her dosyeyê de bi kar tîne t îmtîhan. p <0.05 ji hêla îstatîstîkî ve girîng hate dîtin. Komên kontrolê yên zêdeyî ajalên cinsî yên naîf û bi ezmûn li her du odeyên cot û nezewicî xwê girtin da ku wekî kontrola neyînî kar bikin. Di navbera odeyan de ji bo her du koman cûdahî tune.

Pirsgirêkên neloxone sîstematîkî li ser tecrûbeya tecrûbeya şîdeta cinsî

Design designer.

Tecrûbeyên tecrûbeyê di hêsankirina ciyawaziya zayendî de ku ji bo herî kêm ji meha 1 ve tê parastin (Pitchers et al., 2012). Ji bo bandorkirina astengkirina MOR li ser tecrûbeya tecrûbeya seksê ya riya zayendî, heywanên cinsî yên nesaxî an jî salonê berî ku pênc pêncên rûniştinê yên berdewam dike (n = 12 her) wekî wek jorîn. Piştî hefteya dawiya dawiya dawîn, test testê ya dawîn di dema ku hemî heywanan hatibûn dayîn ku heta ku tehsîlk an xilasiyet an jî heta bi 1-ê ve girêdayî ye. Ne ku naloxone an tedawiya salîn ji ber ku di roja roja testê ya dawî ya deynkirinê de nexweşî birêvebirî bû. Parametersên mîtîngê bi nirxandin ku bi naloxone re tecrûbeya berbiçavkirina zehfê-aşîtiyê (roja 1-roja roja 5-an jî dayika 5-testê ya tehsîlê 1) bi du awayek ANOVA (tedawî: tedbîrên dermankirinê) (saline versus naloxone ) û rojê (roja 5, XNUMX, an testê)] û rêbazê Holm-Sidak ji bo postê nirxandin. Ji bo ceribandinên statîstîk, p <0.05 ji hêla îstatîstîkî ve girîng hate hesibandin.

Tecrûbeyên kontrolê yên din

Di roja roja ceribandinê de nîkoxone sîstemîkî.

Ji bo ku nîşanî ku behsa celebê cinsî ya roja tehlîlkirina dawîn ya dawî ya nîvrojonê ne ji ber nebûna naloxone, me an jî naloxone an saline birêve kir ku di roja roja ceribandina testê de, ku heywanên ku digel mêjûya naloxone bi wan re tecrûbeyên cinsî ve girêdayî bûn. Bi taybetî, hemî heywanên înfeksiyonê naloxone (10 mg / kg, pispor) 30 min ji ber mûçek xNUMX di dema berdewam de 5 bi destûra yekgirtî. Li roja roja testê 7 d, hema hema nîvê heywanan pişkek neloxone (10 mg / kg, n = 7) an saline (n = 6) 30 min beriya destpêkirina jina qebûlkirinê. Çalakiya cinsî hate dîtin û qeydkirin. Parametersên mîtîngê bi nirxandin ku bi naloxone re tecrûbeya berbiçavkirina zehfê-aşîtiyê (roja 1-roja roja 5-an jî dayika 5-testê ya tehsîlê 1) bi du awayek ANOVA (tedawî: tedbîrên dermankirinê) (saline versus naloxone ) û rojê (roja 5, XNUMX, an testê)] û rêbazê Holm-Sidak ji bo postê nirxandin. Ji bo ceribandinên statîstîk, p <5% ji hêla îstatîstîkî ve girîng hate hesibandin.

Pirsgirêkên naloxone li ser axaftina demkî-ya ku tevgerên zayendî hêsantir dike.

Bandorên naloxone (10 mg / kg, pispor) di dema mizgeftê de li ser pêvajoya cinsî ya dema ceribandina testê ya dawîn ya dawîn a ceribandinê hate ceribandin, ku tenê piştî xemgîniya xNUMX diaşandin (saline, n = 5; naloxone, n = 4).

Sîstemek naloxone pêşniyazkirinê.

Ji bo diyarkirin ku ka dermankirina naloxone tenê derxistin sedema riya cinsî ya 7 d piştî dermankirina dawî, heywanên nermî yên pênc rojane naloxone (10 mg / kg, sc) an jî derheqê salonên salonê li ser berdewamkirina ceribandina 7 d piştî naloxone d an derziya salonê. Di roja roja vê testê ya dawî de, heywanan qet neyînî tune. Pêwîstiya cinsî ya ku jor balkêş e û hate tomar kirin. Parametersên mîtîngê di navbera komên ku nebawer têne bikaranîn t ceribandin Ji bo ceribandinên statîstîk, p <5% ji hêla îstatîstîkî ve girîng hate hesibandin.

Xelata nîkoxone û xelata cinsî.

Yek ji bo bandorên kêmkirina naloxone ya li ser xuyangkirina domandina behreya cinsî ya hêsantir ev e ku naloxone bandorên xelaskirina tevgera cinsî asteng dike. Ji bo ceribandina vê îhtiyacê, paradigma CPP ji bo tevgera cinsî ya di cih de li pey naloxone an şilandinê şûnda di mêrên ku ne xwediyê ezmûna cinsî ya pêşîn in, pêk hat. Pêvajoya CPP-ê ji bo morfîn-CPP-ya jorîn jî diyar bû, di nav de pretest, rojên şertê, û piştî ceribandinê.

Behindê cinsî bi destpêkê re odeyek bêbereyî nebûye. Di çarçoveyek cûda de, her heywanek însan an nîzoxone (n = 12) an saline (n = 11) 30 min ji beriya ku jibo gihîştina jinê qebûlkirî ye. Di demjimara navîn ya rûniştinê de xXUMX min bû. Yek deqîqek hêrs piştî jêrîn, heywanek di çarçoveya 13 de li dar xistiye. Li roja roja şewitandinê, heywanên anjî an naloxone an saline (kîjan ku ew beriya mirina berî) hatibûn girtin, û ji bo 30 min ji bo xeletiyek bêpeyman ve hatin girtin. Piştre, testa piştî testê, wekhevî ye. Ji bo ku pêşniyarên xerîbê diyar bikin, wextê di dema çarçoveya pêdivî de di dema pêşîn û paşê testê de derbas bû. Ji bo analîzên statîstîk, pêdivî ye t îmtîhan têne bikaranîn ku ji bo pêşniyar û pêşniyarên cudahiyê di dema çarçoveya paşîn û paşê testê de bicîh bikin ku diyar dikin ka CPP girîng ji bo tevgerê zayendî çêkir an na. p <0.05 girîng hate hesibandin.

Pirsgirêkên enra-VTA naloxone li ser tecrûbeya tecrûbeya serdestiya cinsî

Design designer.

Ji bo diyarkirina ka çalakiya EOP bi taybetî li VTA, berpirsyariya celebên cinsî-guhartina li ser ravekiya cinsî, heywanên berfirûya naloxone an salonê li ber rûniştina pênc rojên danê rojane di berpirsiyariyê de berpirsiyar bû. Paradîgiya Behavioral wekî heman tecrûbeya naloxone sîstemîk bû. Heya heywanên cinsî yên ku di dema 5 de heqê rakêşî an jî heta 1 h vexwendin ku heywanên celeb hatine ceribandin. Fifteen deqe berî ku destpêkirina jina qebûlkirî, jinikên mêr bi naloxone (nîvê xwînê 10 μg / μl; qala 0.5 μl; di salona 0.9% salîn de bête kirin) an salon (xwarina 0.5 μl). Bi pisporên 0.5 μl / min di çarçoveya 1ê de ji hêla 1-ê ve bi qeçaxçûna çepê ya maynula ve li çepê ji çepê ve çû. Pêkêşana însiyonê paşê paşê bi riya dûmikê û çepê ve hatî guhertin. Piştî hefteya paşîn ya dawîn a dayikî (dayika test), her heywanan careke din bêtir xirabkirin, bêyî ku nexşeya naloxone an salîn. 3A nimûne pîşesaziya experimental. Analyziya daneyên ku ezmûnê naloxone di sîstematîkî de hate diyarkirin.

Nexweşxaneya Cannule.

Pêxemberên Male-a-a îngîtalîzasyona intraperitoneal (0.1 ml / kg) ya ketamîn (0.87 mg / ml) û xylazine (0.13 mg / ml) û mûzîkek stereotaxic (xwarinên Kopf) ve girêdayî ye. Bi rêberiya 21-gauge-rêveberek (Plastics One) di nav şilê de li hemberî VTA -4.8 mm AP, ± 0.75 mm ML ji bregma û -7.8 mm DV ji binê çilê li gorî Paxinos û Watson (2013). Cannulas bi diranan acrylic hatine parastin ku ji sê pîşesaziyê ve hatî avêtin çolê. Animals ku di dema dema ceribandinên radyaliyê de têne bikaranîn, hatine dayîn ku 2-hefta rûniştina rûniştinê tê dayîn kirin, û rojane ji bo rûniştina rûniştinê hate kirin.

Pejirandina veguhestina Kanoyê.

Cihê vekirina kanalên ku bi bikaranîna TH-immunostaining ve hatin kontrol kirin ku VTA tête rast kirin. Tenê heywanên ku bi cihûbarên xwerû ve hatine binçavkirin di analîzan de (tevlîhevên koma dawiyê: saleyek berbiçav n = 8; naloxone serbixwe n = 6). Her sê heywanên ku ji hêla derveyî VTA ve hate nivîsandinên intra-VTA-VTA peyda bûne li koma Vakslêdanê ya "dorpêçî" li hev civîn. Gelek kişandin mûzeyên cuda ji bo kontrolkirina anatomîkî û Mann-Whitney dixebitin U testê bikar anîna ku di naloxone û nermokonê de jinên tecrûbeyên tecrûbeya tedawiya dawî ya tevliheviyê didin bikaranîn.

Pêrkêşî ya PERK-ê têguhestî ya têkildarî

Design designer.

Exposure ji bo kagehê ku zilamên pisporê mêrgirtî tê çêkirin tê nîşandan ku çalakiya MOR çalakiya VTAyê û çalakiya neuralî li VTA û NAc (Balfour et al., 2004). Ji ber vê yekê, hawirdora hawîrdanê wekî pêşniyarên cûreyek ji bo xelata zayendî xizmetê dike. Lêkolînê ya niha tedawî ku çalakiya MOR di dema ceribandina cinsî de ye ku ji bo çalakiya çep-nexşandin neuralî ye. Naloxone an saline sîstematîkî (ip) 30 min ji berî vekirina mîzgefta mestî û destnîşankirina jinê ya motîfê (tecrûbeya), an jî berî ku têkoşîna kontrolkirinê ya ku di nav de paqijkirinê de nexşûyî ya jinan (neutral jîngehê; naverok). Ji ber vê yekê, komên sê ezmûn hatin afirandin: Naive Sal, Naive NLX, Exp Sal, û Exp NLX. Di hefteya piştî rûniştina dansê ya nîvê de, her heywanan di her komek de paqijkirina cage-ê (Exp males: cins-nexşeyên girêdayî cinsî) an cage handling (mêrên nermal: nexebî / neutralî), lê heya nîvê din nayê berdan her cûreyê û li wê derê di kûçeyên malê de dimîne (da ku ji bo axaftina pêrk ya bingehîn). Paradigmeya vê ezmûnî ya 8 hilberandin: Gelek Sal-No Cue, Naive Sal + Cue, Naive NLX-No Cue, Naive NLX + Cue, Exp Sal-No Cue, Exp Sal ​​+ Cue, Exp NLX-No Cue, Exp NLX + Cue (n = 4 ji bilî Nîve NLX-No Cue, n = 3). Animals piştî xuyakirinê 10-15 perfected. Piştre heywanên kontrolkirinê ji kûçeyên xaniyê xwe veşartin û bi temamî veşartin.

Immunohistochemistry.

Beş û immunohistochemistry wekî wekî jor tê gotin. Li vir, em li dijî p42 û p44 MAP Kineyên ERK1 (PERK; 2: 1 4; Teknolojiya Çermkirina Çawan). Antîbodiya sereke di wêjeyê de hate xuyakirinRoux û Blenis, 2004; Murphy û Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). Ji bilî, derxistina antibodya hemî hemîparêzî û pêşniyarên rojavayê rojavayî ya qirêjiya mizgeftê du bandûr li ser hûrgelên mîkrokanî diyar kir.

Analyziya daneyên

hucreyên pERK-immunoreactive (-IR) yên di hin hejmarên mizgeftan de bi kar tîrêjek lucida ve girêdayî ye Leica DMRD microscope: NAc [core (C) û shell (S); 400 × 600 μm; medal prefrontal cortex; mPFC; herêma ACC); prelimbic cortex (PL); infralimbic cortex (IL); 600 × 800 μm her], caudate-putamen (CP; 800 × 800 μm), û amoldala basolateral (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b). Du beşan li herêmê mizgeft û hejmarek hucreyên li herêmên standard ên analîzên wê têne hesab kirin, wekî hejmarek hucreyan per mîlyon2. Du hejmaran ji bo heywanê wateya komên grûbê hejmar bûne. Gelek kategoriyên di nava cinsî de anîn an celeb an jî naivek bi bikaranîna ANOVA du sedem [faktorên tedawiya tedawiyê (NLX an Sal) û cue (cue an cue no)] hatin bikaranîn. postê nirxên bi karanîna Holm-Sidak an îmtîhanên qezencên Mann-Whitney bikar tînin ku bi rêjeya girîng a girîng be p <0.05. Di nav şêla NAc a heywanên cinsî de, ber bi girîngiya faktoran ve meylek xurt hebû û ji ber vê yekê, berhevdanên cot-cot tenê ji bo berhevdana saline (Sal-No Cue) û saline cue (Sal + Cue) pêk hatin.

Wêne

Wêneyên dîjîtal bi karûbarên CCD (Macrofire, Optronics) ve girêdayî bûn Leica mîkrokopî (DM5000B) bi sazûra kameravên vekirî. Wêne li Adobe Photoshop 9.0 nivîsandin. Wêneyên li ser rê veguhertin ji bo guhertina ronahî û rexne ne.

results

Pirsgirêkên cins-guhertin di hucreyên dopamînê de

Tecrûbeyên cinsî di kêmahiya mezin a VTA dopamine soma de kêm dibe (Keman. 1A-C). Tecrûbeya cinsî ya giran a herêm û perimeter ya soma ya VTA-IR-IR (parçe: F(1,31) = 23.068, p <0.001; dor, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Her weha bandorek girîng a girîng a demê (herêm: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; dor, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) û pêwendiyek girîng a navbera navbera tecrûbêran û demê (herêm: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; dor, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Berhevkirina Pairwise diyar kir ku qada hûrgelên TH-IR-ê bi xNUMX û DNUMX d daketin kêm bû ku piştî roja dawîn a cinsî ya cinsî di heywanên cinsî yên bi kontrola cinsî de bi zorê kontrola cinsî re derbas bûne [Keman. 1B, qada p = 0.002 (1 d) p <0.001 (7 d); C, perimeter: p = 0.009 (1 d) p <0.001 (7 d)]. Bandora reftara zayendî belav bû dema ku dema ragirtina xelatê hate şandin ji ber ku mezinahiya soma ya neuronên TH-IR piştî rûniştina zewacê ya dawîn vegeriya bingeha 31 d (Keman. 1B, qada p = 0.798; C, perimeter: p = 0.785). Di pevçûnê de pisporên cinsî-guhartina cinsî di her demên (Keman. 1D). VTA dopamine kêmkirina kurteya dopameya rojane ya rojane ne girêdayî bû, ji ber ku ezmûnên mitingê di dema rûniştinan de pêncek bixweberî veguhestin jî hema dona dopamîneyê hewa kêm kir (Keman. 2A,B, E-H, qada p = 0.004; dor: p <0.001). Berevajî vê yekê, ezmûna zayendî bandor li mezinahiya soma-ya TH-IR-ê di sansiyera nigra de nekir (Keman. 2C, I-J, qada p = 0.13; dor: p = 0.16) û nezayê soma di nêzî VTA ne-TH-IR neurons de guhertin (Keman. 2D, E-H, qada p = 0.46; dor: p = 0.45).

1. 

Omerogenous opioid-induced soma guherînên mezin ên ya neutonên VTA dotamine. A, Nûnerên nûnerê yên neutonên dopamîn ên ji zîndanê yên cinsî û ceribandinên xwecihan nîşan dide ku xuyakirina soma qutkirina 7 d piştî rûniştina dawî ya dawî. Barê Scale, 5 μm. Daneyên kîtolojî nîşan dide ku tecrûbeya cinsî (Exp, black bars) di herêmê de kêmbûna kêm kêm bûn (B; μm2) û perimeter (C; μm) Ji hucreyên dopamîneya VTA, 1 d (Naive, Exp; n = 6) û 7 d (Naive, n = 5; Exp, n = 6), lê ne 31 d (Naive, n = 6; Exp, n = 8) piştî pêvajoya dawîn, bi kontrola cinsî ya zehmetî (Bişkên, barsên spî) bi hev re li gorî. Area ji bo 84 an jî 1 d ji hêla kontrolên naverok ên ku di xNUMX% de tête kêm kirin. Perimeter di xenasên pispor de bi xNUMX û 7% kêm kêm bûne bi kontrola 91.6 û 90 d. Li ser dorpêkek bandor tune (D). Di plankirina dopamîneya hucreyê de (E) û perimeter (F) ji hêla naloxone ve hatibû qedexekirin (NLX, n = 8), lê ne salon (Sal, n = 7) dermankirina dema rûniştinê, DN-7-d piştî piştî pêvajoyê ya paşîn ya bi riya kontrola zayendî (Sal, n = 5; NLX, n = 6). Agahiyên ± SEM ê nîşan dide * li gorî heman rojê nîşan dide (mînakî) ji ber kontrola cinsî ya zayendî yên wekhev (nîşan dide)B, C) an jî bi kêmtirî kontrolkirina saline-ê-seksê kontrola neve û bi naloxone-cinsên cinsî yên pispor têne derman kirin (E, F).

2. 

Tecrûbeya tecrûbeya hema sermayeyê di nîvroya nîgarê dopamine neurons an nortonên VTA nondopamine kêm nekir. VTA TH-IR neuron soma (A; μm2) û perimeter (B; di μm) de di cinsî de di dema berdewam de her du hefte her heft caran du caran bi heywanên cinsî û tecrûbeyên berbiçav (reş) yên tecrûbê berbiçav. Substantia nigra TH-IR soma (C) û VTA non-TH-IR soma (D) di cinsî de cinsî (spî) û heywanên balkêş (celeb). Agahiyên ± SEM ê nîşan dide * ji bo kontrolên cinsî yên cinsî yên bi cûdahiya girîng re nîşan dide. Nûnerên wêneyên nûnerên TH-IR (brown) neurons di VTA ya zayendî de (E), û tecrûbeyên (F) mêr. G, H, Wêne bilindtirîn ya neuronê ji hêla arşîvê ve nîşan dide E û F herwiha. Neuronên nissl-stained di van wêneyan de têne nîşandan. Nûnerên wêneyên nîşana nîşana TH-IR ne di nav SN-ê de zehf (I) û pispor (J) mêr. Scale bars: E-J20 μm.

Pirsgirêka cinsî-soma sêvkirina kêmkirina VTA dopamine neuron e ku li ser çalakiya opioîd receptor girêdayî ye

Gelek asta heya dopamînê ya neuron soma ji ber tecrûbeya cinsî ji hêla naloxone-nîkoksiyonê MOR-antagonist ve hate qedexekirin hate qedexekirin, pêşî rûniştina her rûniştinê. Dermankirina Naloxone berî rûniştinên mestî li ser herêmek girîng bûF(1,22) = 4.738, p = 0.041) û bandorê li ser perimeterek girîng a nîqaş (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). Têguhestineke girîng a navbera tedawiya naloxone û ji bo herêmê hate dîtin (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) û perimeter (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Ji berhevkirina pairwise diyar kir ku ezmûnên cinsî yên ku di heywanên dawîn de dawiyê de bi cinsî re pêdivî ye ku bi ziravên cinsî yên cinsî (bi cinsî)Keman. 1E, qada p = 0.018; F, perimeter: p = 0.007). Bi berevajî, heywanên neloxone-tedawî bi tecrûbeyên nermî yên naloxone-tedawî yên nermî yên cuda têne tecrûb kirin (Keman. 1E, qada p = 0.483; F, perimeter: p = 0.330). Herweha, hêjeya soma mezinbûna heywanên tecrûbeyên pispor ên girîng ên bi heywanên naloxone (Keman. 1E, qada p = 0.002; F, perimeter: p = 0.002). Ev bandora neloxone ji bo tecrûbeya cinsî ya taybet bû, wekî ku tedawiya naloxone tenê bi bandorên HI-IR hema bi cinsî bi naloxone-treated treated comparisons with regine-treated (Keman. 1E,F). Her wiha, ev bandora naloxone li ser kêmkirina kêşeya soma-soma hatibû kêmkirin, ji ber bandora naloxone li ser raveya cinsî, wekî tevgeriya motîvî ne di navbera naloxone- û malên salîn-tedawî de cûda ne, ne ku ji bo demek dirêjtirîn ji bo zehfkirina zehfkirina paşîn (navnîşa dorpêçkirina postê) di dema rûniştina yekemîn û pêncemîn de rûniştina naloxone-tedawî (p = 0.03 û p = 0.004, bi rêzdarî). Her du salîn û naloxone-treated malên ku di her rûniştinan de her pênc matingên dorpêçandî hatine qut kirin.

Tecrûbeya cinsî - morfîniya xelasiya berbiçavkirinê

Bandora bandora tecrûbeya li ser VTA dopamîneya sermawezê bi çalakiya EOP di VTA de ji wan re ji wan re ji wan re ji bo opozayên exogenous (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). Ji ber vê yekê, ew tehlîm kirin ku ka xelata rehmê ya sirûştî ya VTA yê dopamîneya bandoriya morafî ya berbiçav dike bandor dike. Bi rastî, tecrûbeya cinsî ji bo rûbirûya morfînê re rûmet bû, wekî heman bandorên bandorên zindî yên (Russo et al., 2007). Pirsgirêkên cinsî yên cinsî yên ku ji bo 0.5 mg / mizgefta morfîn a kovara pêşveçûnê nekin; Lêbelê, zilamên cinsî yên cinsî CPP ji bo vê dermanê ava kir, wekî ku diyar kir ku bi xemgîniya mezintir a morphine-hevkêşî di dema post-testê de bêtir bi xwerû salîn-heval (Keman. 3; p = 0.039). Hemî cinsî yên seks û tecrûbeyên cinsî di demjimêr de morfîn-rehberî de gelek bi demek dirêj derbas bûne bi compared with saline-paired chambers with dos doses of higher morphine: 5.0 mg / kg (Keman. 3; Naïve: p = 0.029; Exp: p = 0.012) û 10.0 mg / kg (Keman. 3; Naïve: p <0.001; Exp: p = 0.002).

3. 

Bandora bandorên cinsî li ser xelata morphînê. Demjimêr di salonê de (sal) an jî morphine-pair (Mor; 0.5, 5 an jî 10 mg / kin), di dema testa post-testê de di nav cinsî de neçar kirin (Naive, n = 10-13) an jî pispor (Exp, n = 9-13) males. Agahiyên wek ± SEM tê pêşkêş kirin; * Ji hêla heman heywanan re bi odeyên sal-heval ên bi cudahî girîng nîşan dide. NS, ne girîng e.

Siyaseta cinsî-rexşandina cinsî ya tevgeriya materyalê li ser çalakiya reoporatorê opioîd re girêdayî ye

Di encama vê yekê de nîşan dide ku EOP di dema 5-ê de rûniştinên demên kurt ên piçûk yên paqijiyê ji ber neuronên dopamine yên VTAyê yên ku bi bandorên xweseriya kevneşopî yan xweseriya heroinî wekhev e.Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Em fikir kir ku ji bo kêmkirina xweya dopamîneya vona dopamînek ji bo fêrbûna xelata rexne û bi taybetî ji bo tecrûbeya cinsî-hêsanî ji hêsana seksê ve di rewşên motor û performansê de ye. Ev fikra ji hêla molekêşana neloxone ve tê bikaranîn û bi bandorên pêwendiya seksê re di dema dema pênc rojên mestê de tête tecrûbeya cinsî de tê bikaranîn. Daneyên di 4 ji bo rûniştinên pêşîn û pênc tenê tenê, wekî ku ew daneyên ku çêtirîn tecrûbeya berbiçav-a ku ji bo tevgerên mizgîniyê re diyar dikin. Ji bilî, bandorên dirêj ên demjimêr di dema rûniştinên mêvînan de ceribandinên berbiçav-hêsanîkirî yên şîdeta materyalê de, di dema testa 1-ê de hefta paşîn de tedawiya naloxone têne ceribandin. 4A sêwirîna experimental nîşan dide. Li ser hemî parameterên seksiyonê (bandora dorpêçkirinê: F(2,55) = 11.286, p <0.001; derengmayîna intromîsyonê: F(2,55) = 8.767, p <0.001; derengiya ejaculation: F(2,55) = 10.368, p <0.001) û dermankirina naloxone li ser derengên ku werin girêdan (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) û intromission (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Ji berhevkirina pairwise diyar kirin ku dema naloxone tedbîra di dema rûniştinê ya pêşîn de bandor kirine, ji ber ku naloxone heywanên dûr bi dirêjtir latîtasyonan heta pêşîn çiyayê (p = 0.002) û intromission (p = 0.002) di dema roja yekem de şewitandinê de bi kontrola salîn bi hev re. Ev bandora naloxone li ser pêvajoya zayendî ya hêla bi tecrûbeya cinsî ve hate derxistin û di dema rûniştinên hevpeymaniyê de ne dîtiye (Table 1). Ji bilî, rêveberiya naloxone berî her du beşan ji pênc mantonên rexnebûna pêşniyariya cinsî ya ku bi tecrûbeya cinsî ve ne asteng nekirin. Bi bi bandorên bandor ên hêza berbiçav ên berbiçav, mûçeyên salîn-tawanbarkirî yên pêşniyarkirî nîşan dide latîteyên ku bi çiyayê (Keman. 4B; p = 0.032) veguhestinê (Keman. 4C; p = 0.033) û rakêş (Keman. 4D; p <0.001) di dema danişîna zewacê ya pêncemîn de digel yekem rûniştina hevberdanê, ya ku hêsankirina reftara zayendî nîşan kir. Bi heman awayî, mêrên naloxon-dermankirî bi derengî kurtirînên ku lê siwar dibin (Keman. 4B; p <0.001), intromîsyon (Keman. 4C; p <0.001), û derdan (Keman. 4D; p = 0.017) di pênc rojan de bi pêşiya pêşîn. Ji bilî, zilamên naloxone-tedawî di dema rûniştina rûniştina pêncan de di kontrola salonê de ne cuda bû.

4. 

Oksogenous opioids-in-a-a-aşîtiyê-a-aşîtiyê ya tevgerên cinsî re roleke girîng re lîstin. A, Design designer. B-D, Parametên ramanên cinsî ji bo malên ku bi salonê têne dermankirin (Sal, barsên spî, n = 11) an jî naloxone (NLX; n = 12) bi rêveberiya sîstematîk. Agahdariyê nîşan dide ku vîdyoyek çiyayê (B; seconds), intromission (C; seconds), û rakêş (D; çiqas) di rojên 1 û 5 de pênc rojên xemgîniyê de. Ji bilî, daneyên ku ji bo rûniştina pêncê pênc pêncê 7 dagirkirina testê ya dawî ya nîşan dide. Agahiyên wekî SEM-ê tê nîşandan + Di navbera rojên 1 û 5 di nav tedawiya girîng de nîşan dide; * di navbera roja ceribandinê û roja 5 di nav tedawî de nîşan dide girîng; # di navbera rojên neloxone û komên salîn de girîng hene.

Vê pirtûkê bibînin: 

Table 1. 

Rêveberiya Naloxone ji ber ku di roja yekem de têkoşînan de tenê agirbestên zêdebûna bilindbûna mûzîkên xweş bikevin û bi destnîşan kirin

Berevajî, tedawiya naloxone di dema seyemên seksî de çêbûye parastina tecrûbeya jîndanê-rexşandina şîdeta cinsî ya roja roja ceribandina testê ya dawîn. Roja testê 7 d piştî kombûna neloxone di rûniştinê ya dawîn de hate girtin. Sêwîkirina kontrolkirina malên malên pêşniyazên pêşniyarî yên pêşniyazkirî yên seksê zayendî nîşan da. Bi taybetî, latasyonên ku çiyayê, veşartin, û xirabkerî di navbera roja pêncşemê û pênc testê ya dawî ya cuda de (celeb)Keman. 4B-D). Her weha, malesên naloxone-tedawî zêdebûna mezin di latîteyan de çêtirîn nîşan dan (Keman. 4B; p = 0.033), intromission (Keman. 4C; p = 0.036) û rakêş (Keman. 4D; p = 0.049) di roja roja ceribandinê de bi rûniştina pênc-ê hevdîtinê pêk tê. Her weha, di roja roja ceribandinê naloxone dît ku ji hêla saline-treated malî ve tête dirêj dibe ku bi dirêjiya latîtasyonên ku bi çiyayê (Keman. 4B; p = 0.017) û intromission (Keman. 4C; p = 0.043). Ji ber vê yekê, tedawiya naloxone bisekine, lê ne ku pêşîn, pêşveçûna pêşveçûnê ya tecrûbeya tecrûbeya şîdeta cinsî. Ev encamên li ser pişka bargiraniya xelasiya xwezayî ya serdema dirêjkirina demdirêj a dirêjkirina plankirina EOP-ê-ê VTA dopamine neuronek girîng e.

Hinek ceribandinên kontrola kontrol kirin ku were tesbît kirin ku bandorên reopîterê opioîd reaksiyonê li ser windakirina dirêjkirina cinsî ya cinsî ya serbixweyî serbixwe ji rêveberiya naloxone di roja dansehê ya tehsîdê ya dawîn de ya dawîn de (Keman. 5A,B), ji bo winda bûna demek dirêj, lê ne ji bo parastina demkî ya nexşîna mestîvalê (Keman. 5E,F), ji ber ku bi tenê naloxone tenê rojane tê kirin (Keman. 5C,D), û neheqiya neheqiya xelata zayendî di nav naloxone-treated mal (Keman. 5G,H). Yekem, da ku nîşana cinsî ya tedawiya cinsî ya tedawiya dawîn nayê kirin, ne ji ber nebûna neloxone, an jî naloxone an saline di roja dawîn a testê de têgihîştin ku heywanên ku bi destûra cinsî ve girêdayî naloxone ve digotin, ew tecrûbeya cinsî bûne (Keman. 5A). Pêwîsteya sereke ya girîng a dayikên mizgîniyê li ser latîteyên ji çiyayê (Keman. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) û intromission (Table 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Pêwîstiyek girîng bû ku roja rojavê li ser dorpêçkirina rêjîmê (Table 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Di heman demê de behsa jorîn, tedawiya naloxone di dema mestê de hewceyê pêwendiya cinsî de di dema destpêka pênc tecrûbeyên zayendî de bandor dike. Hemî komên (komên nîvrojîn û nîqaşên naloxone-tedawî di dema tedawiya dawîn de derbas kirin; herdu du noxoxone di pêvajoya zayendî de hat dayîn kirin) 5 di roja 1 de bi karûbarên hêsan re danîn û diyar kir ku bi pêşiya çiyayê herî pêşînKeman. 5B; saline p = 0.033; naloxone: p = 0.014) û intromission (Table 2; saline p = 0.034; naloxone: p = 0.026). Kesên ku di roja roja ceribandina testa dawî de naloxone an saline wergirtiye dirêjiya latîtîkan da çiyayê (Keman. 5B; saline p = 0.018; naloxone: p = 0.029) û intromission (Table 2; saline p = 0.019; naloxone: p = 0.020) di roja pênc rojan de tecrûbeya pisporê bi hev re. Ji ber vê yekê, rêveberiya naloxone an salon li ber ceribandina zûtirîn beriya beriya beriya berî beriya xemgîniya bandora naloxone bandora seksên cinsî û hewceyê dirêjkirina hewldanên dirêj ên dirêj ên riya zayendî wekhev e ku ew di heywanên ku nehatiye tunekirin roja roja ceribandinê ya dawîn (Keman. 4).

5. 

Oksogenous opioids di dema demek dirêj de ji bo ezmûnên tecrûbeya şîdeta cinsî ya cinsî girîng e. A, Dîzamên ezmûnî yên ji bo tedbîrên NLX tedawî li roja testê. B, Di rojên çiyayê deverên 1 û 5 pênc rojan ên mizgeft û mizgeftê ya dawîn a tedawî (Test) paşîn salon (gray) an jî nexoxone (black) pisîk. Agahiyên ± ± SEM ê nîşan dide. * di navbera 1 û rojê 5 di nav tedawiya girîng de nîşan dide. # Di navbera roja dayîn û Day 5 di nav tedawiya tedawî de nîşan dide. CPêşniyarê pisporê ezmûnî ji bo ceribandina naloxone tenê tedawîkirina tecrûbeya tecrûbeya tedawî ya li ser tevgerên mizgeftê bikim. D, Roja Çiyayê li ser danserê testê ya dawîn, roja rojên 7 piştî xweya 5 an jî salek an derfetên neloxone di jêrîn de di bin destnîşan kirin. Agahiyên ± ± SEM ê nîşan dide. EDîzamek ji bo ceribandinên ezmûnî ya ceribandin ku tedawiya naloxone bandora cinsî ya cinsî ya cinsî ya bandora cinsî ya bandora hêsantir li ser bandor dike. F, Roja Çiyayê li roja 1 û roja 5 ya pênc rojên mizgeft û mizgefta dawî ya dawî, 1 roj piştî 5 di derheqê salon (gray) an jî naloxone (black) de têne çêkirin. Agahiyên ± ± SEM ê nîşan dide. * di navbera 1 û rojê 5 di nav tedawiya girîng de nîşan dide. GDîzamek ji bo ceribandinên ezmûnî tecrûbeya ceribandin ku tedawiya naloxone berbi bandorên cinsî yên riya cinsî kir. H, Demjimêr di dema mestikê de anî anî an ku ji ber ku mirinên naloxone an avêtina berî şewitandinê di dema pêşîn (spî) û paş-testê (reş) de, di dema mantanê de çêdike. Agahiyên ± SEM ê nîşan dide * cudahiyên girîng ên giringtirîn nîşan dide.

Vê pirtûkê bibînin: 

Table 2. 

Daneyên dîtan têne nîşankirin ku ji bo ceribandinên kontrola kontrolkirina kontrola kontrolkirina MOR ve têne destnîşankirin.

Ji bo diyarkirin ku ew tecrûbeya naloxone dema ku tecrûbeya nesaxî ve hate dubare kirin û nehêle ku tevlîheviya zayendî ya 7 d diya piştî piştî dermankirinê, cinsî nexwarî, ne pênc rojan paqijên naloxone an jî paqijên salonê beriya ceribandina testê 7 paşê (Keman. 5C). Ji bo parçek û naloxone komên kevneşûştî yên nifşên mîxterek girîng nehatiye dîtin (Keman. 5D; berbi çiyayê Intromission latency: Saline 139.7 ± 40.3 vs naloxone 121.83 ± 42.55; tehlîlkirina dermankirinê: saline 887.9 ± 70.0 vs naloxone 1050.8 ± 327.31). Ev encam dide nîşandan ku tenê tenê naloxone ne ku ew rêbazê zayendî ya paşerojê biguherînin, ne wekheviya bandorên neloxone tenê li dijî Vîteya Dopamine neuronê.

Em bifikirin ku di tedawiya naloxone di dema tecrubeya cinsî de têkoşîna dirêj a demokrasiya seksê-hêsanî ya şîdeta cinsî de bêdeng dike. Ji bo vê yekê, tedbîrên neloxone di dema pêvajoyê de li ser pêvajoya cinsî ya ceribandinê ya dawî ya ceribandinê ve hat ceribandin, ku tenê piştî xemgîniya 1 (dîzamên tecrûbeya dersînor kirin; Keman. 5E). Li ser ser çiyayê giran a bandorê serekî girîng bû (Keman. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) û derengmayên intromîsyonê (Table 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Li ser derengiya ejakulasyonê bandora sereke ya rojê tune (Table 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Di heman demê de jorê, hemî zilam (tevî ku ji salon an naloxone naloxone), ku di dema pênc tecrûbeyên tecrûbeyên giran ên biçûk de ji hêla hûrgelên biçûk ve hatine nîşankirin,Keman. 5F; saline p = 0.002; naloxone: p = 0.018) û intromission (Table 2; saline p = 0.006; naloxone: p = 0.009) roja 5 di roja 1 de bihevre berhev kirin. Wisa, tevgerên cinsî hêsantir kir ku di roja rojê de 1 re diyar kir ku ji hêla pir piçûkên biçûk yên biçûk ve werin diyar kirin (Keman. 5F; saline p = 0.001; naloxone: p = 0.020) û intromission (Table 2; saline p = 0.004; naloxone: p = 0.009). Bi girîngtirîn, tedawiya naloxone dema tecrûbeya cinsî-hêsanî ya tedawiya zayendî ya xnumx d, piştî ceribandina cinsî ya serbixwe, serbixwe ya naloxone di roja roja ceribandina testa dawî de.

Di dawiyê de, me ceriband ku bandorên kêmkirina naloxone li ser vegotina dirêj-dirêj a tevgeriya cinsî ya hêsan e ku ji ber bandora astengkirina naloxone ya li ser taybetmendiyên xelatdar ên tevgera cinsî ye. Lêbelê, rêveberiya naloxone rasterast berî mating hat guhertin ku avakirina CPP ji bo mating (guherbar) neguherîne (Keman. 5G), pêşniyar dike ku dermankirina naloxone ne xelata cinsî nekiriye. Hem salîn- û komên naloxone-tedawî ji bo ravekiya cinsî ya ku ji hêla zêdebûna demkî ve di çarçoveyek cinsî ya cinsî de derbas kirin derbas kirin,Keman. 5H; saline p = 0.038; naloxone: p = 0.002) di dema testa piştî testê de bi karûbarên paşîn re derbas dibe. Ji ber vê yekê, naloxone bandorê li ser dravîkirina zayendî ya cinsî ya ji hêla rûbirûkirina pêwendiya zayendî ve girêdayî ye.

Pêdivîvekirina riya cinsî ya li VTAyê çalakiyek EOP girêdayî ye

Ji bo pejirandin ku EOP bi taybetî bi VTA'yê re bicîh dike ku da ku hêsanîya dirêj a seksengiya cinsî, dîzamên ceribandî yên li ser 3A ji hêla înfeksiyonên sîstematîk re veguhestin -VTA-VTA bi vegotin hate dubare kirin. Encamên wekhevî li ser îdareya sîstematîk li jor tê gotin. Li ser her parameterên cinsî yên cinsî ya bandora sereke ya girîng a girîng bû (Keman. 6A, amûrbûna mount F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, veşartinê F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, dorpêçiya dorpêç F(2,33) = 5.309, p = 0.010) û tedbîra naloxone ya navîn-VTA-ê li ser çiyayê (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) û intromission (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Intel-VTA naloxone nedikariya pêşniyara destpêkê ya ku di dema 5-ê de matingê de motîf kirin, ji ber ku naloxone-tedawî-lênêrîn-tedawî de xwenîşandanên xwenîşandan li ser çiyayê kêm kirin kêm kirin (Keman. 6A; p = 0.001), intromission (Keman. 6B; p <0.001), û derdan (Keman. 6C; p = 0.001) roja 5 di roja 1 de bihevre berhev kirin. Malên nexweşî yên Naloxone ne ji pênc rojên ku di hemî latîtîkan de neçar bûne ji malên derman kirin. Intra-VTA tedawiya naloxone, wekî rêveberiya sîstematîk, ji ber çiyayê giran zêde bû (Keman. 6A; p <0.001) û derengmayên intromîsyonê (Keman. 6B; p <0.001) di roja yekem a zewacê de bi mêranên ku bi saline-dermankirî re hevrû dibin, ku di rûniştinên paşîvê yên paşîn de nehatiye dîtin (di dema ku naloxon- û mêrên şor-dermankirî ji hev cûda nebin). Çavdêriyek yek ji bendê bû ku di vê ezmûnê de, mêrên ku bi xwê-dermankirinê re hesaniya hestiyariya girîng a derengiya çiyê an intromîsyonê nîşan nedan (wekî ku di hemî ceribandinên li jor hatî diyar kirin de hate xuyang kirin), û tenê derengiya ejaculation di roja pêncemîn de bi roja yekem re kurt bû (saline: p = 0.001).

6. 

Omerogenous opioids di VTA-ê de tecrûbeya berbiçavkirinê-hêsanî-a-aşîtiyê ya behsa cinsî û lênêrîna dirêj ên dirêj. Paramatîkên tevgerên yên ji bo malên ku bi salonê têne dermankirin (Sal, barsên spî, n = 8) an jî NLX (barsên reş, n = 6) bi rêveberiya intra-VTA. Agahdariyê nîşan dide ku vîdyoyek çiyayê (A), intromission (B), û rakêş (C) Di rojên 1 û 5 de pênc rojan de şewitandin. Herweha, daneyên ji bo roja dayîna ceribandinê ya dawîn nîşan dide, 7 d roja 5 di nebûna salîn an jî neloxone. Agahiyên ± SEM ê nîşan dide + Di navbera rojên 1 û 5 di nav tedawiya girîng de nîşan dide; * di navbera roja ceribandinê û roja 5 di nav tedawî de nîşan dide girîng; # di navbera naloxone û komên Sal salan de nîşan dide. Dîmên Schematic ên beşên VTA (H, -4.60; I, -5.00; J, -5.25 ji bregma) nîşan dide ku hûn ji bo her heywanan ji bo her heywanan ji bo heywanên pirtirkêmtirînê yên 5 (saline, spî, naloxone, reş, xilas) bikaranîna wêneyên tîmên ji Swanson Brain Mijar (Swanson, 2004). Cannulî du hevdîtin bûn, lê malperên însiyonî ji bo hêsanî ya pêşniyarkirî ne. fr, Fasciculus retroflexus; ML, Medal lemniscus; SN, substantia nigra.

Têkiliya naxolone rawestandin ku parastina behsa cinsî ya hêsantir di nav cinsên cinsî de hatine dîtin, wek bandorên naloxone yên wekî sîstematîk. Bi taybetî, di roja testa dawî de naloxone-treated malavên dirêj ên latîtîk bi çiyayê (Keman. 6A; p = 0.011), intromission (Keman. 6B; p = 0.010), û rakêş (Keman. 6C; p = 0.015) bi rûniştina xwe ya pêncemîn bi hev re bi hev re û ji hêla roja ceribandinê ya dawî ya salîn-tedawî re tê kirin (Keman. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). Bi berevajî, heywanên tedawî hatine tunekirin ku di navenda testa dawî de û roja 5 ya mizgeftê de nehêle di latîtasyonan de neheqandin. Ev bandorên taybet ji bo naloxone bi VTAyê re bûn, wek malên bi qirêjên qezencê nêzîkî lê ne armanc dikin VTA (Keman. 6D; n = 3) hêsankirina demek dirêj a demokrasî ya ku ji bo kontrolkirina saline-parastî (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 û bi cûda pir cûda bi intra-VTA re di heywanan de testa mizgeftê ya dawî (ML, IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

Çalakiya EOP hewce ye ku ji bo çalakiya neurûnî ya cue-insulated condition sexed

Li ser vê yekê, nirxandinên ku li ser vê yekê, em tête gotin ku VAP-ê di dema tecrûbeya matingê de derbas dibe û paşê VTA dopamine soma kêşeya soma dakêşî ye, ji bo tevlêbûna hestiyariya dilovaniyê ya ku ji bo rûbirûyên reklamî yên rehêl û bi encamê re veguherîn, hêsantirkirina cinsî ya cinsî. Ji bo vê nirxa vê testê, bandorên barkirina opioîd rekêşkeran di dema tecrûbeya mîzgîniyê de li ser çalakiya neuralî ve ji hêla veguhestina cinsî ya hûrgelan ve girêdayî (rexnegirên cinsî yên cinsî-ê) hatine lêkolîn kirin. Gelek heywanên cinsî yên cinsî yên ku ji hêla hawirdora hawirdorê ve hate binçavkirin, lê ev ne bi rehmên pêkanîna rehmê yên berê, bi vî awayî nexşeyên neutral bûn. Di dawiyê de, pileya pêrk di çarçoveyek cinsî û komên kontrolkirina naiveyên ku di karsên malan de dimînin û ne cûreyek nexşandin (-No Cue) têne diyarkirin. Pêvekirin û pêşveçûnên berê (Balfour et al., 2004), veguhestina bi cinsî ya pêwendîdar ên pêwendîdar ên ku bi xelata dahatiya berê ya giran re girîng e ku pêrkêşiya PERK di navçeyên NAcê de seksên cinsî de zêde bûne (Keman. 7) û MPFC (Keman. 8A-C), lê sedema çalakiya neuronal di BLA (Keman. 8D) an CPU (daneyên nayê nîşandan). Di encamên NAc de di navnîşên sereke yên sereke de (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038), û PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), û tedawiya naloxone di nava NAC (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002), û PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Li navenda KNTP (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), û IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Ya yekem, zehmetî ya girêdayî CUE-ê de pêrk zêde bû ku di nav Nêçeya NAc de (pispora sal-No Cue) de li ser kontrola heywanan (sal Sal + Cue) di bin kontrola kontrola deverî û ji kûçê malê de nehêle kirin (Keman. 7A; p <0.001), û mPFC subregions ACA (Keman. 8A; p = 0.001), PL (Keman. 8B; p = 0.003), û IL (Keman. 8C; p = 0.029). Bi berevajî, di celeb salan de cinsî-tedawiya cinsî yên berbiçav, hestên cinsî yên ku neheqiya cinsî ne girêdayî bûn, pêrk ne di nav deverên mizgeftê (Nîve Sal + Cue ne bi karûbarên sal-no-cûda re bi kar bîne; Figs. 7, 8), xwenîşandanên ku pêrk pêrk taybetî ji bo veguhestina tecrûbeya cinsî-cinsî re ye. Ji bilî, tecrûbeya cinsî tenê di nav her mizgefta PERK de neyê guhertin, wekî ku di navbera cûreyên ku ji cinsên malê hatine girtin, an naverokî an jî tecrûbeyên wan anîn û bi saline an naloxone re tedawî bûn.

7. 

Çalakiya olîogenous opioid hewce ye ku NAc di çalakiya neuralî ya ku ji hêla cinsî ne girêdayî cinsî ve girêdayî ye. Hejmarên pêr-pêr-IR-ê her mîlyon2 di nucleus deynên sereke (A) û şil (B) di nav cinsî de naverok (spî) û pispor (Exp-black) yên ku bi bi sîstematîk NLX an salon (sal) di dema rûniştina mestikan de anî (Exp males) an jî rûniştinên rûniştinê (Naîreyên nîştî) de hate şandin. Komên an jî li ser cûreyên hûrgelan (Cue) bûne, ku di nav malên nîvek û nexşeyên nevekirî de bûn, an jî ji kûçeyên malê hatine kirin (Ne Cue; bi hêla kêmbûna Cue-label). Agahiyên wekî SEM-ê tê nîşandan * ji sedemên celeb-nehêle-kurtkirî yên kûçik-nexşandî (nîşanên sal-No Cue û Exp Sal-No Cue) nîşan dide girîng e; # Ji berhevkirina giran a girîng nîşan dide ku bi grûpa Exp Exp Exp) (Exp Sal ​​+ Cue). Nûnerên wêneyên PERK-IR-ê her mîlyon2 Di bingeha NAc ya salan de seksên cinsî yên bi Sal (C, D) an NLX (E, F) ku ew ji kûçê malê hatine kirin (Ne Cue, C, E), an jî li ser cûreyên têkildarî yên cinsî (Cue; D, F). N = Her yek ji koma 4 Naive NLX (Na Cue), n = 3. ac, şertê Anterior. Barê Scale, 100 μm.

8. 

Bandorên naloxone li ser axaftina cue-insulated PERK li herêmên armancên din ên din. Hejmarên pêr-pêr-IR-ê her mîlyon2 di cinsî de (ces) û celebê (heyştî yên reş) yên ku bi bi sîstematîk NLX an salîn (Sal) di dema rûniştinê de nexşandin û li ser cûreyên cûda (Cue) an hejmarên malê (ne cesedek) di ACA (A), PL (B), IL (C), û BLA (D). Daneyên sembolê ± SEM nîşan dide * ji sedemên celeb-nehêle-kurtkirî yên kûçik-nexşandî (nîşanên sal-No Cue û Exp Sal-No Cue) nîşan dide girîng e; # Ji berhevkirinên girîng ên girîng bi nîşan dide ku kontrola cinsî ya cinsî-ê-kontrola neve (Nîve Sal + Cue) nîşan bide.

Di piştevaniya pişta nirxa me de, dema tedawiya naloxone di dema tecrûbeya cinsî de girîngî bi pêrk vegirtî ji hêla cins-ne girêdayî cinsî ve girêdayî ye. PERK expression di van naloxone-treated cue-exp treated (Exp NLX + Cue) de ji xuyakirina pêrk ya baskê cuda ne, ji her cûreyên tehsîl an jî komek kontrola kontrola ku ji cageên malê ve hatin girtin (Naive Sal-No Cue or Naive NLX- No Cue). Ji bilî, PERK-ê ku di naloxone-treated treated with exposed experiences (Exp NLX + Cue) de kêmtir bi kêmtir bû ku bi heywanên salix-re-cûda-xeberkirî yên heywanan (Exp Sal ​​+ Cue) di NAc (Keman. 7A; p = 0.002) û nifûsa MPFC (Keman. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

Di şelê NAc de, du awayek analîzên ANOVA, bandorên girîng ên giran ên hiqûq û naloxone dane. Lêbelê, comparisiyonek yekem nîşan da ku kişandineke pêrk didin ku di nava saline-tecrûbeya tecrûbeya tecrûbeya tecrûbeya tecrubî de (Exp SAL + Cue) de bi compared to no Salue naive control (Keman. 7B; Naive SAL-No Cue: p = 0.0163).

Nîqaş

Lêkolînên niha nîşan dide ku EOP di dema pêvajoyek cinsî, ravekek xwezayî ya xwezayî de, karûbarê xurt kiribû lê belê hewaya hewayê di hêjaya hûrgelên dopamînan de kêm kirin. Di kêmahiya nîvroyan de VTA neuro-dopamine, ne ne di dopamine neuronên li nêzîk nîgarê nêzîkî nîgarê nekiribû, nirxandin ku ev guhertin bi hucreyên dopamîneyê ve girêdayî ye. Vê plankoya dopamînê ev VTA tête dîtin ku ew ji hêsanîya vekirî ya opiatek (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) û sedemek heman wateya ku xelata exogenous (morfîn) xelata. Me diyar kir ku pîvanê dopamîneya ji bo demdirêjiya demdirêj a demdirêjî ya VTA (NAc û MPFC) ya kurtayî ya cûr-aşîtiyê (cER-êdu) ya ku ji bo demek dirêjtirîn (pêşveçûna), demokrasî ya cinsî û berbiçaviya kurtayî ya bertengî ye. Vê encamên nîşana nîşana dirêjiya xwezayî ya xwezayî ya cûda an jî bîra bîranîna nifşê ya di dema demek dirêj de dopamîneya VTAyê de nîşan dide.

Vê belgeyê baş e ku ezmûnên cinsî di encamên pêvajoya cinsî de encam dike, bi tevahî veguhestina destpêkirina dest pêgirtina mîret û zêdebûna performans (Balfour et al., 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012). Ev hêsan an jî piştgiriya pêwendiya cinsî ya herî kêm 28 d piştî mizgefta (Pitchers et al., 2012). Herweha, ev nîşanî, ku nîşana cinsî û cesedên cinsî yên pêşniyarê ji bo xelata zorê ya MOR-ê di hundurê VTAyê de û çalakiya neuronal di tevahiya mesolimbîk de digire, di nav VTA (devera dopamine û nondopamine), NAc, PFC, û BLA (Balfour et al., 2004, 2006). Ew baş çêbûye VTA-neuronên dopamine, di rola perwerdehiyê de û tevlêbûna xemgîniya berbiçavkirina xelatên rehêl-rexne (Berridge û Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) û ji bo pêşbîniya xelasiyek girîng e (Schultz, 2010). Di encamên heyî de li ser zanîna me ya berbiçav dike ku xwenîşandanên ku neuroplasticî ya VTA-ê ji bo her fonksiyonê girîng e, û çalakiya MOR-ê bi VOP di VTA de girêdayî ye. Vê yekê nenas e ku EOP ligand ye ku di dema vortexê zayendî de jibo VTA di çalakiyê de dike. Her çend hemî β endorphin û enkephalin veşartina xwarinên xwarinê yên xwarinê (Hayward et al., 2002), ev berdewam e ku ji bo ravekek zayendî ava kirin. Me berê berê nîşanî ku êşa-endorphin neurons nexweşî di çalakiyê de ne çalak in, ne jî di POMC-MRNA de zêde zêde dibin; Ji ber vê yekê, pêşniyaz dikin ku β endorphin dibe ku di dema Vêtayê de (VTA) de xebitandina EOP rexnegir e (Davis et al., 2007). Vê plaza dopamîneya VTAyê ji bo çalakiya neural, di nav mPFC, NAc, û VTA de piştî pêşniyariya zayendî ya zayendî-cûreyên hawirdora pêwîst e. Ji bilî, plastîkaya dopamîneyê ji bo destpêka destpêka çalakiyê û tevgerê zayendî ya dirêj ya demdirêj rexne bû. Berevajî, neuroplasticity ji aliyê tecrûbeya Vîdyayê ve tê xwestin ku bersivên cinsî wekî xelata cinsî (ji hêla CPP ve tê destnîşankirin) û hêsanî ya demokrasiyê veguhestin û performansa cinsî (di dema dema tecrûbeya daniştinê de an jî 1 d) de meseleya MOR vekişandin (Mehrara û Baum, 1990). Li gorî, daneyên pêşniyarê ku neopoplûkeya dopamîneya dirêjtirîn demdirêjî (Vê 7 d piştî pisporê cinsî ya paşîn; Pitchers et al., 2012) îfadekirina "xwestina" ya xelata xelasiyê û bersivên motivek ji bo cesirkirina mizgîn (Miller û Baum, 1987; Berridge û Robinson, 1998).

Cerdavên cinsî yên cinsî bi tecrûbeyên berbiçav yên berbiçav ên bi morfîn re nîşan didin, wek bandorên çelê di çarçoveyê de, rêbazek berevajî ya xwezayî ya din, bandorek bi naloxone re hate asteng kirin (Lett et al., 2001, 2002) û diyarkirî ku li ser VTA dopamîneya hucreyê li ser VTA (girêdanên niha) girêdayî ye. Di heman demê de xelatên sirûştî, veguhestin bi encamên morfîn an jî heroinê opozîsyonên di astengkirina kêmkirina VTA dopamine soma (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Di heman demê de, veguhestina bi demên vekişîna kurt ên ku bi awayekî veguhestinê re berbiçav dike, ji ber ku ji hêla xweya bilindtirîn dermanan tê xwestin ji bo saziyên xelatên xelatênShippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), û dibe ku sedema xweseriya xweseriya xweseriya xwe xweser bikeAhmed et al., 2000; Walker et al., 2003). Ji ber vê yekê, EOP û opozîsên li ser pergala neuralîzmê ya tevlîhev dikin ku di dema vekişîna zûtirîn de, dibe ku dibe ku mîkrokestiya homemostostî ya berbiçav a ku ji hêla xemgîniya veguhestina veguhestinê ve dubare dike (Koob û Le Moal, 2005). Bi berevajî, di dema tevlîheviya dermankirinê ya dirêj a demokrasiyê de, tolerasyona li ser hestiyariyê ji bo taybetmendiyên xelatên ku derman (Harris û Aston-Jones, 2003; Aston-Jones û Harris, 2004; Harris û Gewirtz, 2004). Bi balkêşî, tecrûbeya zayendî piştî dema xurtkirina zayendî ya 7-28 d hate dîtin ku ji bo rahiştina psîkostîmulant a cross-sensitîzasyonê dibe (Pitchers et al., 2010a), ku li ser Niştimanî ya li ser çalakiya şewitandina devta-devdu deltaFosB û çalakiya dopamine rektor 1 girêdayî ye (Pitchers et al., 2013). Ji ber vê yekê, ezmûnê xelata zindî dibe ku ezmûnek xelasiya rûmetê û ramaniya psîkostimulant werdigire sedema wateya, lê belê demeke dirêjtirîn cinsî ya serdestiya morfînê li ser tolerasyona berdewam e. Em bawer dikin ku bandorên van li dijî xelata narkotîk dikare ji hêla cureyên mesolimbî yên cuda yên cûda yên cuda yên cuda yên cuda hene, bi celebên cûda yên mesolimbî di nav deverên cuda de têne navîn kirin: VTA VOP û çalakiya dopamine ya berbiçaviyê (lêkolîna niha) medaate bike, lê di nav devera nêta NAc deltaFosB tête kontrolkirina psîkostolojiya psîkostemulant (Pitchers et al., 2013). Di van bûyeran de dibe ku ji bo zêdebûna narkotîkê ve bike (Ahmed û Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

Mîkrokolojîk ku bi navê EOP bi nirxên dopamînê ve diheqê xelata sirûştiya xwezayî de nayê zanîn. Rêwîteya IRS2-Akt-MTORC2 rêwîtiyek girîng a soma sermayeyê di VTAyê de dibe sedema ku morphine dubare kirin (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Birêvebiriya morfînan di hilweşandina mezinbûna neronên dopamine de VTA dikare ji hêla intra-VTAyê veguherîna faktorê neurotrophic-ê veguhestin (BDNF; Sklair-Tavron û Nestler, 1995). BDNF bi rêya rêkxistinê ya TrkB ve dikeve (Russo et al., 2007), receptor kinase bi girêdana bilind ya BDNF û parçeya IRS2-Akt (Seroogy û Gall, 1993; Numan û Seroogy, 1999), û li ser VTAyê li ser dopamîn û nebronên GABA nîşan. Pûçûna dagirkeriya celebên cûrbekirî yên riya IRS2-Akt bi karanîna teknolojiya veguhestina gene venegerê bandorên berbiçav yên berbiçav yên mêjîk mimics. Wekî din, bandorên nirxandina opiate dikare bêne veguherandin ku rêberkirina vê rêwîtiyê (Russo et al., 2007) û zêdeyek ji partiya MTORC2 kêmkirina morphîn-reklama VTA dopamine soma kêm bike (Mazei-Robison et al., 2011). Ji ber vê yekê, karên berê yên lêkolînên bandor ên olî yên li ser VTA dopamine sîteyê nîşan dide ku nîşanên morfîn-îndekirin derxistin ku rêberiya IRS2-Akt-MTOR jî ji bo vê bandorê pir girîng e.Mazei-Robison û Nestler, 2012). Ji ber vê yekê, xemgîn e ku nerazîbûna cinsî ya li dijî VTA dopamine neuroplîniyê bi BDNF û rêwîtiya IRS2-Akt-mTORC2 di heman demê de têne kirin.

Di encamê de, lêkolînek heyî ya xwenîşandan nîşan kir ku neuroplûkeya VTA ji aliyê rehmê re bi riya xelata xwezayî ya xwezayî dibe, bi taybetî di rewşek cinsî de cihek cinsî. Bi taybetî, EOP di VTA de kar dike ku ji bo sermayê dopamîn kêm bike, ku tête tête kirin ku bi zêdebûna pişka neuralîzasyonê kêmtir û dopamîniya kêmtir bi pergala hîdodopaminergic ve tête girêdayî ye, û bersivên pergala mesolimbîk bi bersivên ku ji ber xelata zayendî têne çêkirin. Wekî din, neuroplasticity VTA ji bo veguhestina dilovan û xelata bîranînek girîng e, lê ne ji bo bandorên hedonîk ên tevgerê cinsî. Di dawiyê de, neuroplasticî ya VTA ji ber riya xelata sirûştî ya ku piştî demeke kurt a berbiçaviya bandoriya bandoriya berbiçav vekirî ye û ji ber vê yekê bêhêvîbûna pêşveçûna narkotîkê ya dermankirinê dike.

Footnotes

  • Çileya 12, 2014.
  • Guhertoya May 17, 2014.
  • Xanûna 20, 2014.

  • Ev lêkolîn ji hêla ji Enstîtuya Tenduristiya Tenduristiya Kanada ve bi piştgiriya LMC û Zanyariyên Xwezayî û Encûmena Lêkolînê ya KKP ve piştgirî bû.

  • Nivîskaran neyek berjewendîyên fînansî ne.

  • Pêwîste divê divê Dr. Lique M. Coolen, Zanîngeha Mississippi Nexweş, Daîreya Fîzolojî û Biophysics, 2500 Street Street, Jackson, MS 39216-4505. [email parastî]

Çavkanî

  1. ↵
    1. Agmo A

    (1997) Pêwîstiya jinê ya ruhê cinsî. Prot Protoc Brain Res Brain 1: 203-209.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Veguhastina ji navendî ya tehlûkê bêhtir dermanê ye: di xala setona hedonîk de biguherînin. Zanist 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) Di dema xala dirêj de de zêdebûna dirêjkirina ji bo rêveberiya kocaine piştî paşketinê di rîtavanan de. Psychopharmacology 146: 303-312.

  4. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) zêdebûna zêdebûna di hewlê de hebên bi heroinê digel dîroka dermankirinê. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  5. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou A

    (2002) belgeyên neurobiolojî ji bo herdonic allostasis re bi karanîna kokolê re derbas dibin. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Lin D,
    3. Koob GF,
    4. Larsê Parsons

    (2003) Escalation-self-administration self-administration does not depend on cocaine-insulateded nucleus accumbens levels dopamine. J Neurochem 86: 102-113.

  7. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Harris GC

    (2004) ji bo vekişîna derengî ya lêgerîna zêdebûna narkotîkê ya tehlîlan. Neuropharmacology 47: 167-179.

  8. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) Cinsên cinsî û cixarên hawirdorê yên girêdayî cinsî di sîstemên male malezimbîk de çalak dikin. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  9. ↵
    1. Balfour ME,
    2. Brown JL,
    3. Yu L,
    4. Coolen LM

    (2006) Beşdariyên yên yên ji ji hêla çalakiya medya pêşî ya cortex ve bi tevgera çalakiya neuralî re di tevgera rûsê de cinsî zayendî. Neuroscience 137: 1259-1276.

  10. ↵
    1. Beitner-Johnson D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) Pergalên neurofilament û sîstema dopamînok ya mesolimbî: rêbazek hevpar a hêla morfîniya kevn û cocaine kronîk di çarçoveya tora navendî de. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. ↵
    1. Berridge KC
    2. Robinson TE

    (1998) Roja Dopamîna çi ye ku di xelata deverê: bandora hedonîk, hînbûna xelata, an jî helwesta dilovaniyê çi ye? Brain Res Brain Res Rev 28: 309-369.

  12. ↵
    1. Berridge KC
    2. TE'yê Robinson
    3. Aldridge JW

    (2009) Parçeyên dakêşkirina xelata: "dixwazin", "dixwazin", û hînbûnê. Dermana Dermana Dermanê 9: 65-73.

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P,
    5. Bowirrat A,
    6. Giordano J,
    7. Oscar-Berman M,
    8. Gold M

    (2012) Sex, derman, û zêrîn 'n' reş: hestyariya hevpar ya mesolimbîk wek çalakiyek xelata gene polymorphîzmê. J Psychoactive Drugs 44: 38-55.

  14. ↵
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL

    (2007) Stimulkirina elektrîkê ya perçeralal veguhestina mezinbûna hucreyê veguhastin û qada BDNF di nav devera tehlîlanê de di rata morphîn-tedawî de derbas dibe. Brain Res 1182: 90-98.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald ME,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coolen LM

    (2007) Çalakiya Piyonên POMC di dema gelemperî de lê tevliheviya cinsî di mirinên mêr de ne. Behav Neurosci 121: 1012-1022.

  16. ↵
    1. Fiorino DF,
    2. Dadgeha A,
    3. Agirên Phillips

    (1997) Di dema rûkên mûzikê de di rûpela male male guhertinên dînamîk ên di nucleus deqamên dopamine devera guherîn. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. TE'yê Robinson
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Roja hilbijêre ji bo dopamînek di stimulus-fêrbûna xelata. Awa 469: 53-57.

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. KKK,
    3. Balfour ME,
    4. Coolen LM

    (2010a) Tevgerên tevlîhevkirinê: lêkolîna bandora narkotîkên li ser tevgerên cinsî di nav mirovan û modela heywan de. Horm Behav 58: 149-162.

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. RA Ruhdar
    4. Lehman MN,
    5. Coolen LM

    (2010b) Methamphetamîn li ser dansên neuronên li ser riyên mêrê rûbirû veguhastin dike. Neuroscience 166: 771-784.

  20. ↵
    1. Harris AC,
    2. Gewirtz JC

    (2004) di dema dema vekişînê de ji morafîneya acîl re ye: nimûne ku vekişîna vekişînê û xemgîniyê. Psychopharmacology 171: 140-147.

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G

    (2003) veguhestina veguhestinê û fêrbûna vekişîna opiateyê veguherîn: şahidiya ku demek dirêjkirina dravê xelaskirinê. Neuropsychopharmacology 28: 865-871.

  22. ↵
    1. Hayward MD,
    2. Pintar JE,
    3. MJ

    (2002) Di qezenca xelkê bijartî de di çarşikê de beta-endorphin û enkephalin ne. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly ME,
    4. Rada P

    (2009) Tendurustiya sirûştî: modela tevger û rêkûpêk li ser rîskên li ser şekirê li ser bingeha bingehîn. J Addict Med 3: 33-41.

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    (2006) mekanîzmayên neuralîzmê yên dermankirinê: rola ji bo fêrbûna fêrbûnê û bîranînê. Annu Rev Neurosci 29: 565-598.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    (1997) GABA (A) astengiya berbiçavkirinê di nav devera tîrêjiyê de navenda avêtinê ya bermayî ya asta danserê dopamîniyê di nav nucleus de tewra zêde dibe. J Neurochem 69: 137-143.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. DP, Seeburg
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M

    (2005) Destnîşana kontrolkirina dendritîk ji hêla fosphoinositide-3'-kinase-target-akt-mammalian-rapamycin rêwîtiyê. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. ↵
    1. Johnson SW,
    2. RA RA

    (1992) Opensîdên neoponê bi hêla hyperpolarîzasyona navxweyî yên herêmî. J Neurosci 12: 483-488.

  28. ↵
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Dabeşkirina dotamendritîk ya dopamîneyê li herêmê têgotina navendî ya opioîd û GABA serbest berdan: an di vivo lêkolîna microdialysis de. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (2005) Xweseriya neurocircuitry û "partiya tarî" ya dermankirinê. Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Ji bo microscopy ji bo immunofluorescence çêtirîn çêkirin. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (2001) Naloxone ji hêla çiyayê veguhestinê ve tête celebên celebê vekirî ye. Physiol Behav 72: 355-358.

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G

    (2002) Pêşpêkek ku bi rêvegirtina rêvegirtina bi rêvegirtina rêvegirtina riya berbiçavkirina morfînan re derbas dibe. Behochem Pharmacol Biochem 72: 101-105.

  33. ↵
    1. RT, Matthews
    2. DC DC

    (1984) delîlên elektrofysolojolojî ji bo ku ji hêla morphine dopamine neuronê veguhestina mûleya navendî ya ventralal. Neuroscience 11: 617-625.

  34. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. CS, Lansink
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V,
    8. Kim S,
    9. MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. Cheer JF,
    19. Han MH,
    20. Rûsya SJ,
    21. et al.

    (2011) Role ji bo MTOR û sektora neuronîk li ser morfînan-anduced adaptations li herêmê ya dopamine neuronên ventralal. Neuron 72: 977-990.

  35. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) Pîvanên Opole-êdu û plankular cellular ya qada tehlalayî û locus coeruleus neurons locus. Spring Spring Harb Perspect Med 2: a012070.

  36. ↵
    1. Mehrara BJ,
    2. Baum MJ

    (1990) Naloxone behsa axaftinê belav dike lê ne ji hêla mêrên mêr ên ji bo bersivek celebek hestiyar a cihekî celebkirî ye. Psychopharmacology 101: 118-125.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) tecrûbeya zayendî di rodokên jinan de: encamên hucreyî û encamên xebitîn. Brain Res 1126: 56-65.

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (1987) Naloxone zûtirîn pişkek mîras û jîndarkirina cîhê ji bo jinên zilamê di zelalbûnê de zûtirîn tedawî dike. Behochem Pharmacol Biochem 26: 781-789.

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J

    (1990) Pêdivî bi hêsantirên cinsî yên di ratê zilamê de bi înra-VTA derheqên oposî ve girêdayî ye. Behochem Pharmacol Biochem 35: 643-650.

  40. ↵
    1. LO,
    2. Blenis J

    (2006) MAPK nîşana taybetmendiyê: cîhê rastê li rastê rast. Biochem Sci Trends 31: 268-275.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    (2012) mekanîzmayên transcriptional ên dermankirinê. Clin Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (2013) Koçberiya mûşê di hevrêzên stereotaxic (akademîk, Boston), Ed 7.

  • ↵
    1. KKK,
    2. Balfour ME,
    3. Lehman MN,
    4. Richtand NM,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Di sîstema mesolimbîk de neurooplasticity bi xelata sirûştî û paşê xelasiya paşîn. Pêdiviya Biol 67: 872-879.

  • ↵
    1. KKK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2010b) DeltaFosB di hesabên nucleus de girîng e ku bandorên hêzdar ên ji bo xelata zayendî girîng e. Genes Brain Behav 9: 831-840.

  • ↵
    1. KKK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman MN,
    7. Coolen LM

    (2012) Ezmûna xelata sirûştî ya lihevhatina nucleus di belavkirin û fonksiyonê ampa û NMDA receptor eşkere dike. PLoS One 7: e34700.

  • ↵
    1. KKK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman MN,
    6. Coolen LM

    (2013) xelatên sirûştî û narkotîk li ser rêbazên girîng ên sereke yên DeltaFosB bi mekanîzmayên nermaliyayî yên tevlihev dike. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Blenis J

    (2004) ERK û p38-MAPK-ê protein çalakvan-kirin: malbata protein kinases bi karûbarên bîyolojîk yên cûda. Molbiol Mol Biol Rev 68: 320-344.

  • ↵
    1. Rûsya SJ,
    2. CA, Bolanos
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Wiley MD,
    10. Self DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) IRS2-Rêwîteya Aktê ya navbeynê neopons neuronên reelal û bersivên hûrgelan ji bo opiates veguherîne. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • ↵
    1. Schultz W

    (2010) Gelek fonksiyonên neuronên dopamine. F1000 Biol Rep 2: 2.

  • ↵
    1. Seroogy KB,
    2. Gall CM

    (1993) Navnîşa neurotrophins ji aliyê nebronên dopaminergic by midbrain. Exp Neurol 124: 119-128.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Herz A.

    (1987) taybetmendiyên taybet ên opozî: şahidiya ku çalakiya delta-receptors pêvajoyên pêkanîna pêvajoyan dikeve. Brain Res 436: 234-239.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) bandorên li dijî morphine û neurotrophins, NT-3, NT-4, û BDNF, li ser vîtro li coeruleus loceruleus. Brain Res 702: 117-125.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. LB SB,
    4. Harris HW,
    5. Bûnney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) morfîneya kevnî di guhertina morfolojiya mesolimbîk dopamine neuronên xuya dike. Proc Natl Acad Sci USA 93: 11202-11207.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. GP, Serra
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Diana M

    (2003) Derfetên derfetên morfîn ên di VTAyê de: laser confocal scanning microscopy. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) Nexşeyên Brain: avakirina avakirina mêjû (akademîk, San Diego), Ed 3.

  • ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. KKK,
    5. Coolen LM

    (2009) Rewşa zayendî di malikên male de: bandorên cinsî yên li ser xêrhatina cihên cîhanê yên bi rakêş û danûstandinên têkildarî girêdayî. Horm Behav 55: 93-97.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) Ji bo parzigmê veguhestina cîhanî ya pêşniyaz (CPP) xelaskirinê: Rewşa dawî ya dawîn. Addict Biol 12: 227-462.

  • ↵
    1. Van Furth WR,
    2. van ree jm

    (1996) Tevgeriya zayendî: Tevlêbûna opozîsyonên endogenous di nav devera tehlîlanê de. Brain Res 729: 20-28.

  • ↵
    1. Van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. van ree jm

    (1995) Rêzeya tevgeriya zayendî ya masculî: Tevlêbûna mizîkên mizîk û dopamine. Brain Res Brain Res Rev 21: 162-184.

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi CE,
    5. Koob GF

    (2003) Hişyariya opioîdê ya mîkrojê di nav mirinên xweseriya heroin de zêde kir. Behochem Pharmacol Biochem 75: 349-354.

  • ↵
    1. Ciwan KA
    2. Gobrogge KL,
    3. Liu Y,
    4. Wang Z

    (2011) Zebûrbûna neurobiolojî ya yekgirtî: ji radyoya monogamous a sosyalîzmê veguherîne. Neuroendocrinol Front 32: 53-69.

    •