PLoS တစ်ခုမှာ။ 2010; 5(10): e15401 ။
ြဒပ်မဲ့သော
တစ်စိတ်တစ်ပိုင်းပြီးစီးခြင်းဖြင့်အစပျိုးပြီးပြည့်စုံသောအမှတ်တရများကိုပြန်လည်ရယူနိုင်ခြင်းသည်မှတ်ဉာဏ်လုပ်ငန်းစဉ်၏အရေးကြီးသောကဏ္ feature တစ်ခုဖြစ်သည်။ သို့သျောလညျး, ဒီဖြစ်စဉ်ကိုအခြေခံမော်လီကျူးနှင့်ဆယ်လူလာယန္တရားများနှင့်ပတ်သက်။ အနည်းငယ်သာလူသိများသည်။ မှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းရာတွင် dopamine ၏အခန်းကဏ္studyကိုလေ့လာရန် dopamine Transporter heterozygous နောက်ကောက်ကြွက်များကိုကျွန်ုပ်တို့ဆန်းစစ်လေ့လာခဲ့သည်+/−) နှင့်ဤကြွက်ပုံမှန် cue အခြေအနေများအောက်တွင်ပုံမှန်သင်ယူမှု, စုစည်းပြီးနှင့်မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းဝင်စားနေစဉ်, သူတို့တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း cue ခွအေနအေအောက်မှာပုံစံပြီးစီးအတွက်တိကျတဲ့လိုငွေပြမှုပြ။ dopamine transporter heterozygous နောက်ကောက်ကြွက်များတွင်မှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းမှုလိုအပ်သောပုံစံသည် dopamine antagonist haloperidol ၏နည်းပါးသောပမာဏဖြင့်ပြောင်းပြန်လုပ်နိုင်ပြီး ထပ်မံ၍ မှတ်ဉာဏ်ပုံစံများကိုပြန်လည်ထုတ်ယူနိုင်ခြင်းသည် dopamine မညီမျှမှု၏ရလဒ်ဖြစ်သည်။ ထို့ကြောင့်ကျွန်ုပ်တို့၏ရလဒ်များက ဦး နှောက်၏ dopamine အဆင့်ကိုနူးညံ့သိမ်မွေ့သောထိန်းချုပ်မှုသည်ဆက်စပ်မှုမှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်မှတ်မိစဉ်အတွင်းပုံစံကိုပြီးစီးရန်အလွန်အရေးကြီးကြောင်းဖော်ပြသည်။
နိဒါန္း
မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းခြင်းသည်ယခင်ကရရှိခဲ့သောသတင်းအချက်အလက်များကိုပြန်လည်စုစည်းခြင်းဖြစ်သည် [1], [2]။ ပြန်လည်သိမ်းဆည်းမှုအခြေအနေပေါ်မူတည်ပြီးမှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်းသည်လေ့လာသင်ယူခြင်းနှင့်ဆက်စပ်သော (ယခင်လူတစ် ဦး ကိုမြင်ခြင်းနှင့်သူ၏အသံကိုတစ်ပြိုင်နက်ကြားနာခြင်း၊ သို့မဟုတ်မပြောင်းခြင်းများရှိသည့်သူ၏မွေးရပ်မြေသို့ပြန်လည်လည်ပတ်ခြင်းစသည်တို့) နှင့်ဆက်စပ်သောယခင်တွေ့ကြုံခဲ့ရသောအချက်များအားလုံးနှင့်အားလုံးဖြစ်နိုင်သည်။ အခြားတစ်ဖက်တွင်မူများစွာသောကိစ္စရပ်များတွင်ကန ဦး အချက်များအစုများသာရှိနေသောအခါမှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်းသည်များသောအားဖြင့်ဖြစ်ပွားလေ့ရှိသည်။ ၎င်းကို ဦး နှောက်မှပြန်လည်ပြုပြင်ခြင်းနှင့်မှတ်ဥာဏ်တစ်ခုလုံးကိုပြင်ပမှတစိတ်တပိုင်းများသို့မဟုတ်ကိုယ်တိုင်ပြုလုပ်သောအတွင်းပိုင်းဖြစ်စဉ်များမှပြန်လည်တည်ဆောက်ခြင်းနှင့်ပြန်လည်ခေါ်ယူခြင်းပုံစံဖြစ်သည်။ လက်ရှိတွင်မူမှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းမှုပုံစံပြီးဆုံးခြင်း၏အခြေခံမော်လီကျူးနှင့်ဆယ်လူလာယန္တရားများအကြောင်းကိုအနည်းငယ်သာသိရှိထားကြသည်။ သို့သျောလညျးထငျရှားလေ့လာမှုများ monoamine အချက်ပြမှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်းအတွက်အခန်းကဏ္ play ဖြစ်နိုင်သည်ကိုညွှန်ပြ [3].
ဒီလေ့လာမှုမှာငါတို့ modulatory neurotransmitter dopamine တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း cue ပြန်လည်သိမ်းဆည်းနေစဉ်အတွင်းမှတ်ဉာဏ်ပုံစံပြီးစီးထိန်းညှိအတွက်အခန်းကဏ္ how ဘယ်လိုဘယ်လိုဆန်းစစ်ဖို့ထွက်ထားကြ၏။ Dopamine သည်သိပ္ပံပညာ၊ စိတ်လှုပ်ရှားမှုနှင့်လှုပ်ရှားမှုကိုသြဇာလွှမ်းမိုးနိုင်သောသော့ချက် neurotransmitter ဖြစ်သည်။ ပုံမှန်မဟုတ်သော dopaminergic ဂီယာကိုစိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာနှင့်အာရုံကြောဆိုင်ရာရောဂါများတွင်အာရုံစူးစိုက်မှုလိုအပ်မှုနှင့် hyperactivity disorder (ADHD), Schizophrenia နှင့် Parkinson ရောဂါတို့ပါဝင်သည်။ [4]-[8]။ dopaminergic အာရုံခံသည် ventral tegmental andရိယာနှင့် substantia nigra compacta မှသာအစပြုသော်လည်းသူတို့၏ရလဒ်များသည် prefrontal cortex, medial temporal lobobe နှင့် hippocampus အပါအဝင် ဦး နှောက်၏နေရာအားလုံးနီးပါးသို့ရောက်ရှိသည်။ မှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်ရယူစဉ်အတွင်း activate လုပ်သောဒေသများ။l [3], [9]-[14].
သတိပြုသင့်သည်မှာ dopamine သည်အာရုံစူးစိုက်မှုနှင့် ဦး နှောက်အထက်ပိုင်းများမှကြားဝင်စေ့စပ်ပေးသောမှတ်ဉာဏ်အလုပ်လုပ်မှုအတွက်အဓိကကျသည်ဟုယူဆရသည် [15]-[18]တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း cue အခြေအနေများအောက်တွင်မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်းလုပ်ငန်းစဉ်တွင်ဆိုလိုသည် [19]. အာရုံကြော presynaptic ဆိပ်ကမ်းမှာတည်ရှိသည် dopamine အချက်ပြ, dopamine Transporter (DAT), ရပ်စဲဖို့အဓိကဆယ်လူလာယန္တရားအဖြစ်ပြန် dopaminergic အာရုံခံသို့ synaptic ကွဲထံမှ dopamine ပြန်လည်သိမ်းယူ။ ထိုကဲ့သို့သောအဖြစ် DAT dopamine အဆင့်ဆင့်ကိုထိန်းညှိပေးသည့်အရေးကြီးသောမော်လီကျူးတစ်ခုဖြစ်ပြီးဒေသတွင်းအာရုံကြောပတ် ၀ န်းကျင်ရှိ dopamine လုပ်ဆောင်မှုများ၏ယာယီကြာချိန်ကိုအဆုံးအဖြတ်ပေးသည်။ အမှန်မှာ dopamine Transporter ဗီဇ၏မျိုးရိုးဗီဇနောက်ကောက်သည်အလွန်အမင်းချွတ်ယွင်းမှုကိုဖြစ်စေသည်။ homozygous DAT-KO ကြွက်များသည်ကြီးထွားမှုနှောင့်နှေးခြင်း၊ ကြံ့ခိုင်သော locomotor hyperactivity နှင့်အလေ့အကျင့်များနှင့်လူမှုရေးအပြန်အလှန်ချို့တဲ့ခြင်းများအပြင်အူလမ်းကြောင်းလှုပ်ရှားမှု၊ [6], [20], [21]။ အဆိုပါ homozygous DAT-KO ကြွက်များအတွက်ခြုံငုံချို့ယွင်းချက်မှတ်ဉာဏ်ဖြစ်စဉ်များကိုထိန်းညှိအတွက် dopamine ၏အခန်းကဏ္beကိုစုံစမ်းဖို့ကဒီထက်သင့်လျော်သောလုပ်ပါပြီ။
စိတ်ဝင်စားစရာ heterozygous နောက်ကောက်ကြွက် (DAT+/− ဆဲလ်တွေအလုပ်လုပ်တဲ့ DAT ဗီဇတစ်ခုလုံးကိုပိုင်ဆိုင်ထားတဲ့ကြွက်တွေဟာသူတို့ရဲ့စုစုပေါင်းအပြုအမူတွေမှာပုံမှန်ဖြစ်ပုံရပါတယ် [6], [20], [21]။ ထို့ကြောင့် DAT+/− ကြွက်များသည်နူးညံ့သိမ်မွေ့သော်လည်းအချို့သောအရေးကြီးသော phenotypes များကိုလေ့လာခြင်း၊ ဥပမာမှတ်ဥာဏ်ဖြစ်စဉ်များနှင့် dopaminergic ပတ် ၀ န်းကျင်မှထိန်းချုပ်သောဆက်စပ်ယန္တရားများ။ ဤတွင်ကျနော်တို့ဆက်စပ်မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းနေစဉ်အတွင်းပုံစံပြီးစီးအပေါ် dopamine မညီမျှမှု၏အလုပ်လုပ်တဲ့အကျိုးဆက်များကိုအကဲဖြတ်ရန်အပြုအမူပါရာဒိုင်းအစုတခုကိုအသုံးပြုခဲ့သည်။
ရလဒ်များ
မှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်းတွင် dopamine ၏အခန်းကဏ္investigကိုစုံစမ်းရန်ကျွန်ုပ်တို့သည် heterozygous dopamine Transporter နောက်ကောက်ကြွက်များကိုအသုံးပြုခဲ့သည်။+/−) ။ ကျွန်ုပ်တို့သည်သူတို့၏ပွင့်လင်းသောနယ်ပယ်စက်ခေါင်းလှုပ်ရှားမှုကိုအကဲဖြတ်ရန်အခြေခံအပြုအမူတိုင်းတာမှုများကိုပြုလုပ်ခဲ့သည်။ပုံ 1A), rotarod ဖျော်ဖြေပွဲ (ပုံ 1B နှင့် 1C) နှင့်ဤ heterozygous နောက်ကောက်ကြွက်လုံးဝပုံမှန်ဖြစ်ကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့ပါတယ်။ ကျနော်တို့ DAT ကိုလည်းအတည်ပြုလိုက်ပါတယ်+/− မြင့်မားသောပေါင်းဝင်္ကပါတိုင်းတာသည့်ကြွက်များသည်စိုးရိမ်ပူပန်မှုအဆင့်တွင် ခွဲခြား၍ မရသောဖျော်ဖြေမှုများပြသသည် (ပုံ 1D).
ထို့အပြင်ကျွန်ုပ်တို့သည် DAT ၏အခြေခံသင်ယူမှုနှင့်မှတ်ဉာဏ်လုပ်ဆောင်မှုများကိုအကဲဖြတ်ခဲ့သည်+/− ကြွက်။ ပထမ ဦး စွာကျွန်ုပ်တို့သည်ဝတ္ထုအရာဝတ္ထုအသိအမှတ်ပြုခြင်းဆိုင်ရာစမ်းသပ်မှုကို အသုံးပြု၍ ကြွက်များသည်၎င်းတို့၏တောရိုင်းတိရိစ္ဆာန်ထိန်းချုပ်မှုထိန်းချုပ်မှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်ပါကထိုကြွက်များသည် 1 နေ့ထိန်းသိမ်းထားခြင်းစမ်းသပ်မှုများတွင်ပုံမှန်အတိုင်းပြုမူလုပ်ဆောင်မှုများကိုပြသခဲ့သည်ကိုတွေ့ရှိခဲ့သည်။ပုံ 1E) ။ ထို့အပြင်ဤကြွက်များတွင်သာမန် 1-day ကြောက်ရွံ့မှုကိုပုံမှန်ထိန်းထားသည့်ကြွက်များနှင့်ခွဲခြား။ မရသောထိန်းထားသည့်အခြေအနေကိုထိန်းသိမ်းထားသည်။ပုံ 1F) ။ ထို့ကြောင့်ဤရလဒ်များက DAT ကိုအကြံပြုသည်+/− ကြွက်များတွင်ပုံမှန်မှတ်ဉာဏ်စစ်ဆေးမှုပုံစံနှစ်ခုလုံးတွင်ပုံမှန်လေ့လာမှုနှင့်မှတ်ဉာဏ်လုပ်ဆောင်မှုရှိသည်။
အဆိုပါ Spatial ရည်ညွှန်းမှတ်ဉာဏ်စမ်းသပ်ယခင်ကမှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်း၏ပုံစံပြီးစီးအကဲဖြတ်ရန်အသုံးပြုခဲ့သည်။ ကျနော်တို့ DAT အကြောင်းမဲ့+/− ကြွက်များနှင့်ဤလုပ်ငန်းတာဝန်ရိုင်း -type အမျိုးအစားထိန်းချုပ်မှု။ ယခင်ကဖော်ပြထားခဲ့သော Spatial ရည်ညွှန်းမှတ်ဉာဏ် protocol ကိုသုံးပြီး [22]ဒီကြွက်တွေကိုလျှို့ဝှက်ပလက်ဖောင်းရေဝင်္တွင်သင်ပေးခဲ့တယ်။ သင်တန်းတွင်စမ်းသပ်မှုများအကြားတစ်နာရီခြားကြားဖြတ်မှုနှင့်တစ်နေ့လျှင်စမ်းသပ်မှု ၄ ခုပါဝင်သည်။ ကျနော်တို့ DAT နှစ်ခုစလုံးကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့ပါတယ်+/− ကြွက်များနှင့်တောရိုင်းတိရိစ္ဆာန်ကြွက်များသည်နှိုင်းယှဉ်လေ့လာမှုနှင့်မှတ်ဥာဏ်စုစည်းမှုကို 10 နေ့အစည်းအဝေးများနှင့်ရေကူးနှုန်းနှင့်အတူပြသခဲ့သည်။ပုံ 2A နှင့် 2B).
နောက်ဆုံးလေ့ကျင့်ရေးသင်တန်းပြီးဆုံးပြီးနောက်တစ်နေ့တွင် 1 နေ့၌စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုစမ်းသပ်ခြင်း (P11) ကိုအသုံးပြုခြင်းအားဖြင့်လျှို့ဝှက်ပလက်ဖောင်းတည်နေရာမှတ်ဥာဏ်ကိုကျွန်ုပ်တို့ဆန်းစစ်ခဲ့သည်။ quadrant ထေိုအားဖြင့်တိုင်းတာသည်အတိုင်း, DAT နှစ် ဦး စလုံး+/− ကြွက်များနှင့်၎င်းတို့၏ထိန်းချုပ်မှုအမှိုက်သရိုက်များအပြည့်အဝတွေကို၏ရှေ့တော်၌ထိုပစ်မှတ် quadrant အတွက်၎င်းတို့၏ရှာဖွေရေးကိုအာရုံစူးစိုက်နိုင်ခဲ့ကြတယ် (ပုံ 3A) ။ ထို့အပြင် DAT+/− ကြွက်များသည်လည်း Phantom Platform inရိယာတွင်အားကြီးသောကြိုက်နှစ်သက်ရာများကိုပြသခဲ့သည်။ ထိန်းချုပ်မှုများပလက်ဖောင်းတွင်နေထိုင်မှုနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်ခြားနားချက်မရှိပါ။ပုံ 3B) ။ ထို့အပြင်မျှော်လင့်ထားသည့်အတိုင်း DAT နှစ်ခုစလုံး+/− ကြွက်များနှင့်ရိုင်း -type အမျိုးအစားအမှိုက်သရိုက်များဖြတ်ကူး၏အရေအတွက်သိသိသာသာတိုးပြသ (ပုံ 3C) ။ ထို့ကြောင့်ဤတိုင်းတာမှုအားလုံးသည် DAT ကိုအကြံပြုသည်+/− ကြွက်များသည်ပုံမှန်အားဖြင့်ဤလုပ်ငန်းကိုလေ့လာသင်ယူနိုင်ပြီး full-cue အခြေအနေများအောက်တွင်ပုံမှန်အားဖြင့်ဤဆက်စပ်မှုမှတ်ဉာဏ်ကိုပြန်လည်ရယူနိုင်သည်။
တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း cue အခြေအနေများအောက်တွင်ပုံစံပြီးစီးများအတွက် dopamine ၏နူးညံ့သိမ်မွေ့သောချိန်ခွင်လျှာသည်မရှိမဖြစ်လိုအပ်သည်ကိုဆုံးဖြတ်ရန်, ငါတို့ distal တွေကိုလေး (နေ့က 2) ၏သုံးခုဖယ်ရှားခြင်းအားဖြင့်နောက်နေ့ဒုတိယစုံစမ်းစစ်ဆေးစမ်းသပ်မှု (P12) ကျင်းပခဲ့သည်။ ပြီးခဲ့သည့်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းခြင်းအစည်းအဝေးမှဖြစ်နိုင်ချေမျိုးသုဉ်းမှုများကိုရှောင်ရှားရန်အတွက် P4 စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုအပြီးလေ့ကျင့်မှုနောက်တစ်ခုကို 1 ဖြင့်စမ်းသပ်မှုတစ်ခုပြုလုပ်ခဲ့သည်။ ဒီတစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုကာလအတွင်းထိန်းချုပ်တဲ့ကြွက်တွေဟာသူတို့ရဲ့ရှာဖွေရေးအချိန်ကိုအခြား quadrants တွေထက် Dad-quadrant မှာဆက်ပြီးဆက်လက်စုစည်းနေတုန်း DAT+/− ပစ်မှတ် quadrant ထေိုဖြင့်တိုင်းတာအဖြစ်ကြွက်သာအခွင့်အလမ်း -Level စွမ်းဆောင်ရည်ပြသခဲ့သည်ပုံ 3D) ။ ထို့အပြင် Phantom ပလက်ဖောင်းofရိယာ၏ထေို၏တိုင်းတာခြင်းထပ်မံသည်ဤ DAT ကြောင်းအတည်ပြုပြောကြားခဲ့သည်+/− ပလက်ဖောင်းတည်နေရာကိုမှတ်မိရန်ကြွက်များချို့ယွင်းချက် (ပုံ 3E) ။ ဤပြန်လည်ရယူခြင်းလိုငွေပြမှုသည်ပလက်ဖောင်းကိုဖြတ်ကူးသည့်အရေအတွက်များပြားလာခြင်းမရှိခြင်းကိုလည်းပြသခဲ့သည်။ပုံ 3Fရိုင်း -type အမျိုးအစားအမှိုက်သရိုက်များအသင်းတစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းဖျော်ဖြေနိုင်အပြည့်အဝနိုင်စွမ်းခဲ့ကြသည်သော်လည်း။ ထို့ကြောင့်၊ ဤအချက်အလက်များက DAT ကအကြံပြုသည်+/− ကြွက်များသည်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue အခြေအနေများအရ Spatial ရည်ညွှန်းချက်အမှတ်အသားများကိုပြန်လည်ရယူခြင်းတွင်လစ်လပ်နေသည်။
နောက်ဆုံးတွင်ကျွန်ုပ်တို့သည် DAT တွင်ပုံစံပြီးစီးခြင်းကိုပြန်လည်ရနိုင်မလားဟုမေးခဲ့သည်+/− pharmacological နည်းလမ်းများသုံးပြီးကြွက်။ dopamine antagonist (haloperidol) ပမာဏနည်းပါးခြင်းသည် dopamine ရောဂါအချို့ကိုသက်သာစေရန်အသုံးဝင်ကြောင်းအစီရင်ခံခဲ့သည် [20]။ အဆိုပါအကြောင်းပြချက် haloperidol ၏နိမ့်ဆေးထိုးအတန်ငယ် dopamine Transporter ဗီဇတစ်ခု allele တစ်ခုဆုံးရှုံးမှုကြောင့်မလုံလောက် dopamine ပြန်လည်စားသုံးမှုရှိသည်သော heterozygous ကြွက်တွေမှာမြင့်မားသော dopamine ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုအတန်ငယ်အတန်ငယ်နိုင်မှဖြစ်နိုင်သည်သောကွောငျ့ဖွစျသညျ။ ကြွက်များ၏တူညီသောကြွက်များကိုကယ်ဆယ်ရေးစမ်းသပ်မှုတွင်ကျွန်ုပ်တို့အသုံးပြုခဲ့သည်။ 13 နေ့နှင့် 14 နေ့တွင်ကျွန်ုပ်တို့သည်အထက်ပါကြွက်များအား full-cue အခြေအနေများနှင့်စတုတ္ထစုံစမ်းမှုစမ်းသပ်မှု (P3) ကိုတစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue အခြေအနေများအောက်တွင်တတိယအာကာသစမ်းသပ်မှု (P4) ကိုစမ်းသပ်ခဲ့သည်။ ထပ်မံ၍ စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုကာလအတွင်းဖြစ်ပွားခဲ့သည့်မည်သည့်မျိုးသုဉ်းမှုမျိုးကိုမဆိုတန်ပြန်နိုင်ရန်အတွက်ကျွန်ုပ်တို့သည် P4 သို့မဟုတ် P1 စုံစမ်းစစ်ဆေးသည့်စမ်းသပ်မှုပြီးစီးပြီးနောက် 2 နာရီလေ့ကျင့်ရေးနောက်တစ်ခုကိုလုပ်ခဲ့သည်။ ကျွန်ုပ်တို့၏ P3 အာကာသစမ်းသပ်မှုအပေါ်ပစ်မှတ် quadrant ထေို၏ကျွန်ုပ်တို့၏တိုင်းတာသည့် DAT နှစ် ဦး စလုံးကြောင်းပြသထားတယ်+/− ကြွက်များနှင့်ထိန်းချုပ်မှုအမှိုက်သရိုက်များအပြည့်အဝတွေကို၏ရှေ့တော်၌ထိုပစ်မှတ် quadrant အတွက်၎င်းတို့၏ရှာဖွေရေးအာရုံစိုက် (ပုံ 4A) ။ ထို့အပြင်၎င်းတို့၏ပုံမှန်မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းခြင်းကိုပလက်ဖောင်းနေရာချထားမှုတိုင်းတာခြင်းကသက်သေပြခဲ့သည် (ပုံ 4B) အဖြစ်ပလက်ဖောင်းကူး၏နံပါတ် (ပုံ 4C) ။ ထို့ကြောင့်ဤ Mutant ကြွက်များသည် full-cue အခြေအနေများတွင် Spatial memory ကိုအပြည့်အဝပြန်လည်ရယူနိုင်ခဲ့သည်။
14 နေ့၌ကျွန်ုပ်တို့သည် distal အချက် (၃) ခုမှ (၃) ခုကိုဖယ်ရှားခဲ့ပြီးတစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue အခြေအနေအောက်တွင်စတုတ္ထစုံစမ်းစစ်ဆေးမှု (P4) ကိုပြုလုပ်ခဲ့သည်။ ကျနော်တို့ DAT ထိုးသွင်း+/− haloperidol (0.002 မီလီဂရမ် / ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်ကီလိုဂရမ်) 30 နှင့်အတူ retaperitone မတိုင်မီမိနစ်အတွင်း intraperitoneally ကြွက်။ ရိုင်းစိုင်းသောအမှိုက်သရိုက်များသည်ဆားငန်ဆေးထိုးခြင်းကိုထိန်းချုပ်ထားသည်။ ကျနော်တို့ DAT ကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့ပါတယ်+/− ကြွက်များသည်ရှာဖွေရေးအချိန်ကိုသတ်မှတ်ထားသော quadrant တွင် စုစည်း၍ ရိုင်းတိရိစ္ဆာန်ကောင်များနှင့်နှိုင်းယှဉ်လျှင်စာရင်းအင်းနှင့်အညီအလားတူစွမ်းဆောင်ရည်ကိုပြသခဲ့သည် (ပုံ 4E) ။ ထို့အပြင် Phantom ပလက်ဖောင်းareasရိယာ၏ထေို၏တိုင်းတာခြင်းထပ်မံသည်ဤ DAT ကြောင်းသက်သေပြ+/− ကြွက်များပလက်ဖောင်းတည်နေရာမှတ်မိနိုင်ပါတယ် (ပုံ 4F) ။ ၎င်းတို့၏ပုံမှန်မှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်မှတ်မိမှုကို ထပ်မံ၍ အတည်ပြုသောပလက်ဖောင်းများကူးစက်မှုပိုမိုများပြားလာခြင်း၊ ရိုင်းရိုင်းကြွက်များနှင့်တူညီသောအဆင့်တွင်ရှိသည်။ပုံ 4G) ။ ထို့ကြောင့်ဤစမ်းသပ်ချက်များက DAT တွင်လေ့လာခဲ့သောပုံစံပြီးစီးမှုလိုငွေပြမှုကိုဖော်ပြသည်+/− ကြွက်များသည် dopamine မညီမျှမှုကြောင့်ဖြစ်ရခြင်း။
P4 စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုတွင် haloperidol နှင့်ထိုးသွင်းသော phenotype များအတွက်ရလဒ်များသည်ထပ်ခါတလဲလဲစုံစမ်းစစ်ဆေးမှုစမ်းသပ်မှုများအတွင်းအလွန်အမင်းလေ့ကျင့်ခြင်းကြောင့်ဖြစ်နိုင်သောဖယ်ထုတ်နိုင်ရန်ကျွန်ုပ်တို့သည်အခြား DAT အစုံတစ်ခုကိုအသုံးပြုခဲ့သည်။+/− နှင့်အမှိုက်သရိုက်များထိန်းချုပ်နှင့်စမ်းသပ်မှုတစ်ခုလုံးကိုထပ်ခါတလဲလဲ။ မျှော်လင့်ထားသည့်အတိုင်းနှစ် ဦး စလုံး DAT+/− ကြွက်များနှင့်၎င်းတို့၏တောရိုင်းတိရိစ္ဆာန်ကြွက်များသည် 10 နေ့လေ့ကျင့်ရေးသင်တန်းများအတွင်းကောင်းမွန်သောသင်ယူမှုနှုန်းကိုပြသသည် (ပုံ 5A) ။ 11 နေ့တွင်ကျွန်ုပ်တို့သည်ဤကြွက်များကို full-cue ပြန်လည်သိမ်းဆည်းခြင်းစစ်ဆေးမှုများကိုပြုလုပ်ခဲ့သည်။ DAT အကြားမှတ်ဉာဏ်ထိန်းသိမ်းမှုစစ်ဆေးမှုရလဒ်များတွင်သိသာသောကွာခြားချက်မရှိပါ။+/− quadrant ထေိုအားဖြင့်တိုင်းတာအဖြစ်ကြွက်နှင့်ထိန်းချုပ်မှု littermates (ပုံ 5B), ပစ်မှတ် quadrant ထေို (ပုံ 5C) နှင့်ပလက်ဖောင်းကူးအရေအတွက် (ပုံ 5D) ။ Full-cue စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုပြီးဆုံးသွားပြီးတစ်နာရီအကြာတွင်မျိုးသုဉ်းမည့်အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုကာကွယ်ရန်ဤကြွက်များကိုထပ်မံလေ့ကျင့်သင်ကြားပေးခြင်းဖြင့်ပြန်လည်လေ့ကျင့်ခဲ့သည်။ 12 နေ့မှာအဲဒီကြွက်တွေကိုတစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue ပြန်လည်သိမ်းဆည်းစစ်ဆေးမှုကိုခံလိုက်ရတယ်။ ထိန်းချုပ်မှုများအတွက် haloperidol (သို့မဟုတ်ဆား) ၏အနိမ့်ဆေးထိုးတစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue ရုံးတင်စစ်ဆေးမတိုင်မီမိနစ် intraperitoneally 30 ထိုးသွင်းခဲ့သည်။ ဤကုသမှုသည် Mutant ကြွက်များတွင်ပုံမှန်ဖျော်ဖြေခြင်းများကိုအမှန်တကယ်ဖြစ်ပေါ်စေကြောင်းကျွန်ုပ်တို့တွေ့ရှိခဲ့သည်။ အဆိုပါ Mutant နှင့်ထိန်းချုပ်မှုကြွက် quadrant ထေိုအတွက်နှိုင်းယှဉ်ဖျော်ဖြေပွဲပြပုံ 5E), ပစ်မှတ် quadrant ထေို (ပုံ 5F) နှင့်ပလက်ဖောင်းကူးအရေအတွက် (ပုံ 5G) ။ ၎င်းတို့၏ရေကူးနှုန်းကိုတိုင်းတာရာတွင်ကွဲပြားခြားနားမှုမရှိပါ။ပုံ 5H) ။ ထို့ကြောင့်၊ ဤအချက်အလက်များသည် DAT တွင်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်းကယ်ထုတ်ခြင်းလိုငွေပြမှုကိုရှင်းရှင်းလင်းလင်းပြသခဲ့သည်+/− haloperidol အားဖြင့်ကြွက်မျိုးစုံစုံစမ်းစစ်ဆေးစမ်းသပ်မှုတွေစဉ်အတွင်းထပ်ခါတလဲလဲ overtraining ကြောင့်မဟုတ်ခဲ့ပေ။
ဆွေးနွေးမှု
dopamine system သည်လူသိများသော်လည်းများစွာသောသိမြင်မှုဖြစ်စဉ်များ၏စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းများအတွက်အရေးကြီးသည် [8], [16]-[18], [23]-[25], ကျွန်တော်တို့ရဲ့လက်ရှိလေ့လာမှုကိုပုံမှန် dopamine Transporter ဗီဇ၏တ ဦး တည်း allele ၏ဆုံးရှုံးမှုကနေရရှိလာတဲ့, dopamine မညီမမျှ, ဆက်စပ်နေတဲ့ Spatial မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းစဉ်အတွင်းပုံစံပြီးစီးအတွက်တိကျတဲ့လိုငွေပြမှုဖြစ်ပေါ်စေကြောင်းပထမ ဦး ဆုံးအကြိမ်သက်သေအထောက်အထားပေးစွမ်းသည်။ ဤသည်မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းလိုငွေပြမှုကိုသာတစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - Spatial-cue အခြေအနေများအောက်တွင်ထင်ရှားပေမယ့် Full- cue အခြေအနေများအောက်တွင်ထင်ရှားဖြစ်ပါတယ်။ ထို့အပြင်ဤမှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းမှုလိုငွေပြမှုသည်အခြေခံကျသောအပြုအမူများ (open-field locomotion, rotarod နှင့်စိုးရိမ်စိတ်) နှင့်အခြားမှတ်ဉာဏ်ပုံစံများဖြစ်သည့် Contextual ကြောက်ရွံ့မှုအေးစက်ခြင်းနှင့်ဝတ္ထုအရာဝတ္ထုအသိအမှတ်ပြုခြင်းစသည်တို့ကြောင့်မှတ်ဉာဏ်လိုအပ်မှုမြင့်မားသောပုံစံကိုထင်ဟပ်စေသည်။
များစွာသောဖြစ်နိုင်ခြေရှိသောမော်လီကျူးများနှင့်ဆယ်လူလာမြင်ကွင်းများသည် စုပေါင်း၍ လေ့လာတွေ့ရှိရသော Spatial တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue - ဖြစ်ပေါ်သည့်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းမှုလိုငွေပြမှုကိုအထောက်အကူပြုနိုင်သည်။ dopamine သည်ဤမှတ်ဉာဏ်ဖြစ်စဉ်ကိုအခြေခံသည့်အဓိကကိုယ်စားလှယ်လောင်းမော်လီကျူးဖြစ်သည်ဟုယူဆရသည်။ dopamine အချက်အလက်များ, Spatial အမှတ်တရများ၏ပြန်လည်ရယူခြင်းများအတွက်အရေးပါဖြစ်သတင်းပို့ကြသည် [15]-[18], [26]။ လူသိများသည် dopaminergic အာရုံခံသည် ventral tegmental andရိယာနှင့် substantia nigra compacta မှဆင်းသက်လာပြီး prefrontal cortex, medial temporal lobobe နှင့် hippocampus အပါအ ၀ င် ဦး နှောက်၏နေရာအနှံ့သို့ရောက်ရှိရန်စီမံထားသည်။ [5], [19], [27]-[28], မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်းကာလအတွင်းအာရုံစူးစိုက်မှုဖြစ်စဉ်များအဖြစ် activated ခံရဖို့လူသိများဒေသများ [3], [9]-[14], [29], [30]။ dopamine သည်အာရုံစူးစိုက်မှုနှင့်အလုပ်လုပ်ရန်မှတ်ဥာဏ်အတွက်မရှိမဖြစ်လိုအပ်ကြောင်းကျယ်ပြန့်သောသက်သေအထောက်အထားပေးထားသည် [15]-[18] နှင့် DAT ဗီဇအတွက်မျိုးရိုးဗီဇ polymorphic ADHD အတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရကြောင်း [31]-[33]အာရုံစူးစိုက်မှုနှင့်အလုပ်လုပ်သည့်မှတ်ဉာဏ်နှစ်ခုလုံးသည် DAT-mediated dopamine စည်းမျဉ်းမှတဆင့်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း cue အခြေအနေများအောက်ရှိ memory ပြန်လည်ရယူခြင်းပုံစံတွင်အခန်းကဏ္ role မှပါ ၀ င်နိုင်သည်။ ထို့ကြောင့် DAT heterozygous mutant ကြွက်များတွင်လေ့လာတွေ့ရှိမှတ်ဉာဏ်ပုံစံပြီးစီးလိုငွေပြမှု synaptic dopamine နှောင့်အယှက်၏ရလဒ်အဖြစ်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း cue-based မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းနေစဉ်အတွင်းတိုးမြှင့်အာရုံစူးစိုက်မှုလိုအပ်ချက်များကိုဖြည့်ဆည်းရန်မောက်၏နိုင်ခြင်းကြောင့်ဖြစ်နိုင်သည်။
dopamine မညီမျှမှုကမှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်ရရှိမှုကိုဖြစ်စေသည့်ကျွန်ုပ်တို့၏တွေ့ရှိချက်သည်ပါကင်ဆန်လူနာများတွင်တွေ့မြင်ခဲ့ရသောစိတ်ဖောက်ပြန်မှု၏အမြင်တွင်လည်းစိတ်ဝင်စားဖွယ်ဖြစ်သည်။ ဤလူနာများသည်များသောအားဖြင့်မှတ်ဥာဏ်အသစ်ကိုသင်ယူခြင်း၊ စုစည်းခြင်းနှင့်သိမ်းဆည်းခြင်းစွမ်းရည်ကိုဆက်လက်ထိန်းသိမ်းထားပုံရသော်လည်းအထူးသဖြင့်တစိတ်တပိုင်းပြင်ပအချက်များ (သို့) မိမိကိုယ်မိမိပြန်လည်သိမ်းဆည်းမှုအောက်ရှိအမှတ်တရများကိုပြန်လည်ရယူရန်အလွန်အားနည်းနေသည်။ [34], [35]။ အထူးသဖြင့်ရှင်းလင်းပြတ်သားသောအချက်များမရှိသည့်အခါဤလိုငွေပြမှုသည်အထူးသဖြင့်နက်ရှိုင်းသည် [8], [23], [34]-[36]ထပ်မံ၍ dopamine သည်မှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းခြင်းတွင်ပါ ၀ င်နိုင်ကြောင်း ထပ်မံ၍ ဖော်ပြသည်။ ပါကင်ဆန်၏လူနာများတွင်မှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းရာတွင်ဤလိုငွေပြမှုသည်အခြား neurotransmitter စနစ်များရှိမှတ်ဉာဏ်ချို့တဲ့မှုနှင့်လုံးဝခြားနားသည်။ [37] သို့မဟုတ်ပုံမှန်အားဖြင့်မှတ်ဥာဏ်အသစ်များကိုပြန်လည်မှတ်မိနိုင်စွမ်းကိုထိန်းသိမ်းထားစဉ်မှတ်ဥာဏ်အသစ်များကိုသင်ယူခြင်းနှင့်စုစည်းခြင်းတို့တွင်အားနည်းနေသောအယ်လ်ဇိုင်းမားလူနာများတွင်အစောပိုင်းစိတ်ဖောက်ပြန်မှုသို့မဟုတ် [34], [35]။ ၎င်းသည်ကွဲပြားခြားနားသောမော်လီကျူးနှင့်ယာယီဖြစ်စဉ်များကိုမသန်စွမ်းသောနေရာများကြောင့်ကွဲပြားခြားနားသောကုထုံးဆိုင်ရာနည်းဗျူဟာများတီထွင်ရန်လိုအပ်ကြောင်းပြသသည်။
ပြန်လည်ရုပ်သိမ်းသည့်အချိန်တွင် haloperiodol ကိုဆေးထိုးခြင်းဖြင့်ပုံစံကိုပြီးပြည့်စုံစေနိုင်သည်ဟူသောကျွန်ုပ်တို့၏သရုပ်ပြမှုသည်မှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်းတွင်မျှတသော dopamine ပမာဏ၏အခန်းကဏ္ about နှင့် ပတ်သက်၍ စိတ်ကူးအားဖြည့်သည်။ ဤ pharmacological ကယ်ဆယ်ရေးစမ်းသပ်မှုတစ်စိတ်တစ်ပိုင်း cue-based ပြန်လည်သိမ်းဆည်းလိုငွေပြမှုကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်ယာယီတိကျတဲ့အဘို့အပိုဆောင်းသက်သေအထောက်အထားပေးစွမ်းသည်။ သတိပြုသင့်သည်မှာ DAT တွင် dopamine disfunctions ဖြစ်သည်+/− ကြွက်များနှင့်ပါကင်ဆန်လူနာများအကြားတစ် ဦး နှင့်တစ် ဦး ကွဲပြားခြားနားသော်လည်းနှစ် ဦး စလုံးသည်ပြန်လည်ရှာဖွေခြင်းလိုငွေပြမှုကိုပုံဖော်သည်။ ဤဘုံတူညီမှုသည် dopamine စနစ်၏နူးညံ့သိမ်မွေ့သောချိန်ခွင်လျှာသည်မှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်းအတွက်အလွန်အရေးကြီးသည်ဟူသောအချက်ကိုစုပေါင်းထောက်ခံမှုပေးသည်။ ဦး တည်ချက် (အထက်သို့မဟုတ်အောက်) တွင်မညီမျှမှုသည်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းနေစဉ်အတွင်းမှတ်ဉာဏ်ပုံစံပြီးစီးမှုအတွက်လိုငွေပြမှုကိုဖြစ်ပေါ်စေသည်။ အရေးကြီးသည်မှာကျွန်ုပ်တို့၏လက်ရှိခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုကို Dinson Mutant ကြွက်များအားပါကင်ဆန်ရောဂါပုံစံအဖြစ်အသုံးပြုရန်အထောက်အထားအဖြစ်အဓိပ္ပာယ်ကောက်ယူခြင်းမပြုသင့်ကြောင်းထောက်ပြလိုပါသည်။ သို့သော်ငြားလည်း, Vivo အတွက် DAT homozygous နောက်ကောက်ကြွက်များတွင် dopamine ကိုတိုင်းတာရာတွင်ပေါက်ကွဲမှုအားနှိုးဆွပေးသော dopamine ထုတ်လွှတ်မှုကိုသိသိသာသာလျှော့ချပေးသည်။ [38]-[40]။ ဤအချက်ကအာရုံကြောလှုပ်ရှားမှုများကိုဘာသာပြန်ဆိုနိုင်သည့်အစွမ်းသည်နောက်ကောက်ကြွက်များ၏ ဦး နှောက်ဒေသများရှိ dopamine အချက်ပြသို့ပြိုလဲသွားသည်ကိုပြသသည်။ သိုလှောင်ထားသော dopamine အချိုးအစားပြောင်းလဲခြင်းသည်မှတ်ဥာဏ်ပြောင်းလဲခြင်းတွင်ပါ ၀ င်သည့်အာရုံကြောပတ် ၀ န်းကျင်အတွင်းပစ်ခတ်မှုပုံစံများအားဇီဝကမ္မပြောင်းလဲမှုကိုပြောင်းလဲစေနိုင်သည်။ လက်ရှိတွင်အလားတူပြောင်းလဲမှု DAT heterozygous နောက်ကောက်ကြွက်များတွင်ပါကင်ဆန်ရောဂါလူနာများတွင်လည်းရှိမရှိမသိရသည်။
Spatial memory ကိုပြန်လည်မှတ်မိနေစဉ်အတွင်း activated အာရုံကြောဆိုင်ရာ circuit များနှင့် ပတ်သက်၍ အနည်းငယ်သာသိရသော်လည်း၎င်းသည် prefrontal cortex, medial temporal cortex နှင့် hippocampus အပါအ ၀ င်ဒေသပေါင်းများစွာကိုစုဆောင်းရန်ဖြစ်နိုင်သည်။ ဤသည် ventral tegmental fromရိယာကနေ dopaminergic ရလဒ်များသည် ventral CA1 andရိယာနှင့် entorhinal cortex မှအကြီးအကျယ်စီမံကိန်းသောခန္ဓာဗေဒသက်သေအထောက်အထားနှင့်အတူကောင်းစွာကိုက်ညီ[13], [28]။ ဤ prefrontal-hippocampal-VTA ကွင်းဆက်သည်ဆက်စပ်မှုဆိုင်ရာရင်းနှီးကျွမ်း ၀ င်မှုကိုဖော်ဆောင်ရန်အတွက်အဓိကအခန်းကဏ္ play မှပါ ၀ င်နိုင်သည်။ ၎င်းသည် dopamine-regolated အာရုံစိုက်မှုကိုပံ့ပိုးပေးခြင်းဖြင့်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း cue-based spatial memory ပြန်လည်သိမ်းဆည်းခြင်းတွင်ပုံစံကိုပြီးစီးစေသည်။ [3], [14], [26], [28]။ အနာဂတ်လေ့လာမှုများတွင်လေ့လာထားသည့်ပုံစံပြီးစီးမှုလိုငွေပြမှုများမှဖြစ်ပေါ်လာသောခန္ဓာဗေဒတည်နေရာများကိုထပ်မံသတ်မှတ်ရန်အရေးကြီးသည်။ ဆေးဝါးဗေဒ၊ မျိုးရိုးဗီဇနှင့်အကြီးစား in vivo မှတ်တမ်းတင်နည်းစနစ်များကို အသုံးပြု၍ ရှေ့နောက် cingular cortex၊ ယာယီ cortex နှင့် hippocampus စသည့်ကိုယ်စားလှယ်လောင်းများကိုစစ်ဆေးရန်အထူးစိတ်ဝင်စားစရာကောင်းလိမ့်မည်။ [11], [41]-[44]။ မျိုးရိုးဗီဇဆိုင်ရာလျော်ကြေးပေးခြင်းသို့မဟုတ် Mutant ဦး နှောက်တွင်နှေးကွေးသောအပြောင်းအလဲများသည်လေ့လာတွေ့ရှိထားသည့်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းမှုလိုငွေပြမှုကိုဖြစ်စေသည်ဖြစ်စေအကဲဖြတ်ရန်လည်းအရေးကြီးသည်။ အခြား neurotransmitter စနစ်များသည်လည်းမှတ်ဥာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်း၏စည်းမျဉ်းတွင်ပါ ၀ င်ပတ်သက်မှုရှိနိုင်သည်ဟူသောလက္ခဏာများလည်းရှိသည် [3], [37], [45], [46]နှင့်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း cue- အစပျိုးပုံစံပြီးစီးနှင့်အပြည့်အဝ cue-based မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်ရယူခြင်းအကြား၎င်းတို့၏ပြောင်းလဲနေသောအပြန်အလှန်ဆန်းစစ်နှင့်နှိုင်းယှဉ်ဖို့အလွန်စိတ်ဝင်စားဖို့ပါလိမ့်မယ်။ နိဂုံးချုပ်မှာတော့ကျွန်တော်တို့ရဲ့လေ့လာမှု Associative Spatial မှတ်ဉာဏ်ပြန်လည်သိမ်းဆည်းစဉ်အတွင်းပုံစံပြီးစီးများအတွက် dopamine အဆင့်ဆင့်အတွက်နူးညံ့သိမ်မွေ့သောချိန်ခွင်လျှာအရေးကြီးသည်ကြောင်းအကြံပြုထားသည်။
ကုန်ကြမ်းနှင့်နည်းစနစ်များ
ကျင့်ဝတ်ဆိုင်ရာထုတ်ပြန်ချက်များ
လေ့လာမှုတွင်ဖော်ပြထားသောတိရိစ္ဆာန်လုပ်ငန်းအားလုံးကို NIH လမ်းညွှန်ချက်များနှင့်အညီဆောင်ရွက်ပြီးဂျော်ဂျီယာဆေးကောလိပ်ရှိ Institutional IACUC ကော်မတီမှအတည်ပြုခဲ့သည် (အတည်ပြုချက် AUP နံပါတ် - BR07-11-001)
Mutant Mice ထုတ်လုပ်မှုနှင့် Genotyping
DAT ကြွက်များသည်ချီကာဂိုတက္ကသိုလ်မှဒေါက်တာ XiaoXi Zhuang ၏ဓာတ်ခွဲခန်းမှရက်ရက်ရောရောလက်ဆောင်ဖြစ်သည်။ DAT heterozygous နောက်ကောက်ကြွက်များ၏မျိုးပွားခြင်းနှင့် genotype ဖော်ပြသည်ကဲ့သို့တူညီသောဖြစ်ကြသည် [6]။ ကျွန်ုပ်တို့၏စမ်းသပ်ချက်များအရယောက်ျားနှင့်မိန်းမနှစ်ယောက်တည်းကြွက်များကို 1 အချိုးအစားတွင်တူညီစွာအသုံးပြုခဲ့သည်![[အချိုး]](http://www.ncbi.nlm.nih.gov/corehtml/pmc/pmcents/x2236.gif){kind=small}
1 ။ DAT အတွက် PCR+/− ဖော်ပြထားသကဲ့သို့ကြွက် protocol ကိုအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်ခဲ့သည် [6]။ ဂျော်ဂျီယာ၏ဆေးဘက်ဆိုင်ရာကောလိပ်၏တိရိစ္ဆာန်အဆောက်အအုံရှိကြွက်များအားလုံးသည်ပုံမှန်အခြေအနေများ (23.1 ° C, 50.5% စိုထိုင်းဆ) အောက်တွင်ထိန်းသိမ်းထားသည်။ စမ်းသပ်မှုများအားလုံးကို soundproofed နှင့်အထူးပြုထားသောအပြုအမူခန်းမ၌ပြုလုပ်ခဲ့သည်။ စမ်းသပ်သူအားလုံးသည်တိရစ္ဆာန်တစ်ကောင်ချင်း၏မျိုးရိုးဗီဇကိုမမြင်ဘဲမနေနိုင်ကြပါ။
ဝတ္ထု - အရာဝတ္ထုအသိအမှတ်ပြုခြင်းလုပ်ငန်းတာဝန်
အဆိုပါစမ်းသပ် protocol ကိုယခင်ကဖော်ပြခဲ့ကဲ့သို့တူညီသောဖြစ်ခဲ့သည် [37], [47]။ အတိုချုပ်အားဖြင့်ကြွက်များသည် 20 ရက်များအတွက် open-field box (20 × 10 × 3 မြင့်သောလက်မ) နှင့်တစ် ဦး ချင်းလေ့ကျင့်ခဲ့သည်။ လေ့ကျင့်ရေးသင်တန်းကာလအတွင်းဝတ္ထုနှစ်ခုကိုပွင့်လင်းသောနေရာတွင်နေရာချပြီး 15 min အတွက်တိရစ္ဆာန်ကိုလေ့လာခွင့်ပေးခဲ့သည်။ အရာဝတ္ထုတစ်ခုစီကိုစူးစမ်းလေ့လာသည့်အချိန်ကိုမှတ်တမ်းတင်ထားသည်။ တစ်နာရီပြန်လည်သိမ်းဆည်းခြင်းစစ်ဆေးမှုပြုလုပ်နေစဉ်တွင်ထိုတိရစ္ဆာန်ကိုထပ်တူသေတ္တာထဲသို့ပြန်လည်ထည့်သွင်းခဲ့သည်။ လေ့ကျင့်နေစဉ်အတွင်းအကျွမ်းတ ၀ င်အရာဝတ္ထုတစ်ခုကို ၀ တ္ထုအသစ်ဖြင့်အစားထိုးခဲ့ပြီး 15 min အတွက်လွတ်လွတ်လပ်လပ်စူးစမ်းလေ့လာခွင့်ပြုခဲ့သည်။ အရာဝတ္ထုနှစ်ခုလုံးကိုလေ့လာခြင်းအတွက်အသုံးပြုသောအရာဝတ္ထုနှစ်ခု (လေ့ကျင့်မှုအစီအစဉ်) သို့မဟုတ် ၀ တ္ထုနှစ်ခု (retention session) တစ်ခုခုကိုစူးစမ်းလေ့လာသည့်အချိန်ကာလ၏အချိုးအစားကိုအသိအမှတ်ပြုမှတ်ဉာဏ်ကိုတိုင်းတာသည်။
ပွင့်လင်း Field နှင့် Rota- လှံတံစမ်းသပ်မှု
ဖော်ပြထားသည့် protocol များသည်အတူတူပင်ဖြစ်သည် [48]။ ပွင့်လင်းသောလယ်ကွင်းလှုပ်ရှားမှုတိုင်းတာခြင်းအတွက်ကြွက်များကို 14 × 14 လက်မအနက်ရောင်သေတ္တာဖြင့်ပြုလုပ်ထားသောပွင့်လင်းသောကွက်လပ်ထဲတွင်နေရာချသည်။ အဆိုပါ box ကို 2 × 2 လက်မအရွယ်သေးငယ်တဲ့စတုရန်း Grid (7 ရင်ပြင်အားဖြင့် 7 ရင်ပြင်များစုစုပေါင်း 49 ရင်ပြင်) ဖြင့်မှတ်သားခဲ့သည်။ တိရိစ္ဆာန်များ၏ပွင့်လင်းသောကွင်းဆင်းလုပ်ဆောင်မှုကိုကြွက်များအား 3-မိနစ်အတွင်းဖြတ်သန်းသွားသောအရေအတွက်အားဖြင့်တိုင်းတာသည်။ Rota-rod စမ်းသပ်မှုကိုတိုင်းတာခြင်းအတွက်ကြွက်များကိုအရှိန်မြင့်လှည့်နေသောသစ်သားလှံတံ၌နေရာချသည်။ ကြိမ်လုံးသည်အမြင့် 12 ရှိပြီးအချင်းမှာ 1 လက်မဖြစ်သည်။ ကန ဦး လည်ပတ်နှုန်းသည် 4 rpm တွင်ရှိပြီး 40 rpm သို့တဖြည်းဖြည်းအရှိန်မြှင့်သည်။ အဆိုပါစွမ်းဆောင်ရည်ကိုကြွက်များသည်ငါးမိနစ် (သို့) တစ်နာရီပြန်လည်သိမ်းဆည်းခြင်းစမ်းသပ်ကာလအတွင်းလှည့်လှည့်လည်တွင်ဆက်လက်ရှိနေရန်အချိန် (စက္ကန့်အတွင်း) အချိန်ပမာဏဖြင့်တိုင်းတာသည်။
ဓာတ်လှေကားများထပ်ပေါင်းထည့်ခြင်း
ဖော်ပြထားသည့် protocol များသည်အတူတူပင်ဖြစ်သည် [49]။ မြင့်မားသော ၀ င်္ကပါမစ်များသည်သံမဏိဖြင့်ပြုလုပ်ထားပြီးမည်းနက်နေသည့်အနက်ရောင်ဆေးသုတ်ထားပြီးလက်လေးချောင်းပါရှိသည် (နံရံမပါဘဲဖွင့်နိုင်သည်နှစ်ခုနှင့် 15.25 စင်တီမီတာမြင့်မားသောနံရံများဖြင့်ပူးတွဲထားသည်) 30 စင်တီမီတာရှည်လျားပြီး 5 စင်တီမီတာရှိသည်။ ၀ င်္ကပါတစ်ခုစီ၏လက်မောင်းတိုင်းသည်ကြံ့ခိုင်သတ္တုခြေထောက်များနှင့်တွဲထားသည်၊ ဒီဂျစ်တယ်ကင်မရာ (Logitech Camera, Model No. N40) ၏လုပ်ဆောင်မှုကို 231 စင်တီမီတာတွင် ၀ င်္ကပါထဲ၌တင်ထားသည်။ (130 h နှင့် 40 h ကြားရှိ) circadian cycle (60-W နှင့် 0900-W အဖြူရောင်မီးလုံးမီးသီးနှစ်လုံးလုံးသည်ဝင်္ပါ ၀ င်သည့်အလင်းရောင်ဖန်တီးရန်ထောင့်နှစ်ခုလုံး) တွင်အလင်းရောင်အောက်တွင်စမ်းသပ်မှုများပြုလုပ်ခဲ့သည်။ စမ်းသပ်မှုများအကြားဝင်္ကပါ 1400% အက်စစ်အက်ဆစ်ဖြင့်သန့်စင်ပေးခဲ့သည်။ အဖြူရောင်ဆူညံသံ (5 dB) သည်ပြင်ပနောက်ခံဆူညံသံကိုဖုံးကွယ်ထားသည်။ စမ်းသပ်သည့်နေ့တွင်တိရိစ္ဆာန်များကိုသူတို့၏အိမ်အိတ်များအတွင်းစမ်းသပ်ခန်းထဲသို့ခေါ်ဆောင်သွားသည်။ တိရစ္ဆာန်တစ်ကောင်ချင်းစီကို၎င်း၏အိမ်လှောင်အိမ်ထဲမှဖယ်ထုတ်ပြီးဝင်္ကပါတွင်မထည့်သွင်းမီ 30 min အတွက်သီးခြားလှောင်အိမ်ထဲတွင်ထည့်ခဲ့သည်။ တိရိစ္ဆာန်များကိုတစ် ဦး ချင်းအနေဖြင့် ၀ င်္ကပါအလယ်တွင်ထားရှိခြင်း၊ ကြွက်များအကြား ဦး ခေါင်းအနေအထားကိုထိန်းညှိထားခြင်းနှင့်အပြုအမူများကို 5 min အတွက်မှတ်တမ်းတင်ထားသည်။ ပွင့်လင်းလက်မောင်းနှင့်ပိတ်ထားသောလက်မောင်းပေါ်တွင်သုံးစွဲသောအချိန်ကာလ (ကြွက်လေး၏ပေါင်အားလုံးသည်ပွင့်လင်းသောသို့မဟုတ်ပိတ်ထားသောလက်မောင်းပေါ်တွင်ရှိနေသောအချိန်) ကိုမှတ်တမ်းတင်ပြီးဆန်းစစ်ခဲ့သည်။
Contextural ကြောက်လန့်အခြေအနေ
ယခင်ကဖော်ပြခဲ့သည့်အတိုင်းကြောက်ရွံ့ခြင်း - အေးစက်ခြင်းကိုဖျော်ဖြေခဲ့သည် [45]။ စမ်းသပ်မှုကိုကြောက်စိတ်အေးအေးဆေးဆေးစနစ်ဖြင့်ပြုလုပ်ထားပြီးအသံမျက်နှာပြင်ပေါ်ရှိအိမ်မီးနှင့်မျက်နှာပြင်ပေါ်ရှိသံမဏိကြမ်းခင်းကြမ်းပြင်တစ်ခု (Coulbourn Instruments, Whitehall, PA) ရှိအခန်းငယ်တစ်ခုတွင်ပြုလုပ်ခဲ့သည်။ ဇယားကွက်ကြမ်းပြင်ကိုထိတ်လန့်စေသည့်မီးစက်နှင့်ချိတ်ဆက်ထားပြီးအခန်း၏နံရံတွင်တပ်ဆင်ထားသောလော်စပီကာမှထွက်ပေါ်လာသည့်အာရုံအချက်ပြမှုကိုပြသသည်။ လှုံ့ဆော်မှုအားလုံးသည် Graphic State ပရိုဂရမ်ပါသောကိုယ်ပိုင်ကွန်ပျူတာဖြင့်အလိုအလျောက်ထိန်းချုပ်ထားသည်။ အမူအကျင့်ကိုမှတ်တမ်းတင်ရန်ဗီဒီယိုကင်မရာကိုလှောင်အိမ်ရှေ့တွင်ထားခဲ့သည်။ ကြွက်များကို 3 ရက်ကြာကိုင်တွယ်ခဲ့ပြီး 5 min လေ့ကျင့်ခန်းတွင်လေ့ကျင့်ခဲ့သည်။ အသုံးပြုသော conditional stimulus (CS) သည် 85 kHz ရှိ 2.8 dB အသံဖြစ်ပြီး 0.8 s အတွက် 2 mA တွင်စဉ်ဆက်မပြတ်လှုပ်နေသောခြေလျင်အားဖြင့်စဉ်ဆက်မပြတ်လှုံ့ဆော်မှု (US) သည်။ CS / US paring တစ်ခုတည်းကိုအဆုံးသတ်ပြီးနောက်တိရစ္ဆာန်သည်ချက်ချင်းခဲသောခဲတိုင်းတာမှုအတွက်အခြား 30 s များအတွက်အခန်းထဲတွင်ရှိနေခဲ့သည်။ retention test ပြုလုပ်နေစဉ်အတွင်းကြွက်တစ်ကောင်စီကိုတူညီသောအခန်းထဲပြန်ဝင်စေပြီးအေးခဲနေသောတုံ့ပြန်မှုများကို 5 min (အခြေအနေအေးခဲနေသောတုံ့ပြန်မှု) အတွက်မှတ်တမ်းတင်ထားသည်။ အားလုံးစမ်းသပ်မှုအနီရောင်အလင်းအောက်မှာဗီဒီယိုရိုက်ကူးခဲ့ကြသည်။ အေးခဲနေသောအချိန်ကိုကြောက်ရွံ့သောမှတ်ဉာဏ်၏အညွှန်းအဖြစ်တိုင်းတာခဲ့သည်။ အေးခဲနေသောအပြုအမူကိုအသက်ရှုခြင်းမှအပလှုပ်ရှားမှုလုံးဝမရှိခြင်းဟုသတ်မှတ်သည်။ အေးခဲနေသောအပြုအမူကို software (Coulbourn တူရိယာ) မှသွင်းယူပြီးအေးခဲစေသောတုန့်ပြန်မှုသို့ပြောင်းလဲခဲ့သည် 
= (စုစုပေါင်းခဲသောအချိန် / စုစုပေါင်းစမ်းသပ်ချိန်) × 100%] ။
Spatial ကိုးကားစရာမှတ်ဉာဏ်စမ်းသပ်မှု
Spatial ရည်ညွှန်းမှတ်ဉာဏ်စမ်းသပ်မှုသည်လျှို့ဝှက်ပလက်ဖောင်းရေဝင်္ဖြစ်သည်။ Nakazawa et al ဖော်ပြခဲ့သည့်အတိုင်းကျွန်ုပ်တို့သည် protocol ကိုလိုက်နာသည်။ [22]။ သင်တန်းတွင်စမ်းသပ်မှုများအကြားတစ်နာရီနှင့်တစ်ရက်လျှင်စမ်းသပ်မှု ၄ ခုပါဝင်သည်။ ကြွက်များ၏လှုပ်ရှားမှုကိုဗွီဒီယိုကင်မရာဖြင့်စစ်ဆေးပြီးဆော့ (ဖ်) ဝဲဖြင့်တိုင်းတာသည် (Noldul Information Technology, နယ်သာလန်) ။ ပလက်ဖောင်းသို့ထွက်ပေါက်လွတ်မြောက်ခြင်းအပြင် quadrant နေရာနှင့်ပလက်ဖောင်းကူးခြင်းကိုမှတ်တမ်းတင်ပြီးခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခဲ့သည်။ ရေကန်သည် 118 စင်တီမီတာရှိပြီးပလက်ဖောင်းသည်အချင်း 9.5 စင်တီမီတာရှိသည်။ လေးစုံစမ်းစစ်ဆေးစမ်းသပ်မှုဖျော်ဖြေခဲ့ကြသည်။ ပထမဆုံးစုံစမ်းစစ်ဆေးမှုစမ်းသပ်မှု (P1) ကို full-cue အခြေအနေများ (Day 11) အရနောက်ဆုံးလေ့ကျင့်မှုသင်တန်းပြီးနောက်နောက်တစ်ရက်တွင်ပြုလုပ်ခဲ့သည်။ ဒုတိယစုံစမ်းစစ်ဆေးမှုစမ်းသပ်မှု (P2) ကို 12 နေ့၌တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue အခြေအနေများအောက်တွင် (အနက်ရောင်ကုလားကာနံရံပေါ်ချိတ်ဆွဲထားသည့်အမြင်အာရုံအရိပ်အယောင်လေးခုကိုဖယ်ရှားခြင်းအားဖြင့်) ပြုလုပ်ခဲ့သည်။ DAT အတွက်+/− ကြွက်များ, ငါတို့တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue အခြေအနေများအောက်၌နေ့က 3 အပေါ်တတိယစုံစမ်းမှုစမ်းသပ်မှု (P13) Full- cue အခြေအနေများနှင့်စတုတ္ထစုံစမ်းစစ်ဆေးမှုစမ်းသပ်မှု (P4) တွင်နေ့က 14 အပေါ်ဖျော်ဖြေခဲ့ပါတယ်။ စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုကာလအတွင်းဖြစ်ပွားခဲ့သောမည်သည့်မျိုးသုဉ်းမှုမျိုးကိုမဆိုတန်ပြန်နိုင်ရန်အတွက်လေ့ကျင့်မှုတစ်ခုနောက်တစ်ခုကို 4 စမ်းသပ်မှုများကို P1, P1 နှင့် P2 စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုများပြီးနောက် 3 နာရီကိုလွှတ်ပေးခဲ့သည်။ ထို့အပြင် P4 (တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue နှင့် haloperidol ဆေးထိုးခြင်းဖြင့်စုံစမ်းစစ်ဆေးခြင်း) မတိုင်မှီအလွန်အကျွံလေ့ကျင့်ခြင်း၏ပေါင်းစပ်ထားသောအကျိုးသက်ရောက်မှုကိုဖယ်ထုတ်နိုင်ရန်ကျွန်ုပ်တို့သည်အခြား DAT အုပ်စုတစ်စုကိုစမ်းသပ်ခဲ့သည်။+/− ကြွက်များအနေဖြင့်၎င်းတို့၏တောရိုင်းတိရိစ္ဆာန်များထိန်းချုပ်မှုကိုနောက်ထပ်စမ်းသပ်စစ်ဆေးမှုနှစ်ခု (P3 ′နှင့် P4′ စမ်းသပ်မှု) ဖြင့်ပြုလုပ်သည်။ P3 ′စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုကို full-cue အခြေအနေများ (၁၀ ရက်) တွင်နောက်ဆုံးလေ့ကျင့်မှုပြုလုပ်ပြီးတစ်ရက်အကြာတွင်ပြုလုပ်ခဲ့သည်။ အဆိုပါ P10 '' စုံစမ်းစစ်ဆေးစမ်းသပ်တစ်စိတ်တစ်ပိုင်း - cue အခြေအနေများအောက်မှာနေ့ 4 ရက်နေ့တွင်ကောက်ယူခဲ့သည်။ ကျွန်ုပ်တို့၏စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုများပြုလုပ်စဉ်ကာလအတွင်းပလက်ဖောင်းကိုဖယ်ရှားခဲ့ပြီးကြွက်များအားလေ့ကျင့်နေစဉ် (၆၀ စက္ကန့်) အချိန်အတိုင်းအတာတစ်ခုအထိရေကူးကန်ထဲရေကူးခွင့်ပြုခဲ့သည်။ တစ်ခုချင်းစီကို quadrant အတွက်သုံးစွဲအချိန်မှတ်တမ်းတင်ခဲ့သည်။ dopamine အဆင့်ဆင့်ကိုပြန်လည်ထူထောင်ရန် [6], [20], [21], DAT မှကြွက်+/− နှင့်ထိန်းချုပ်မှုအုပ်စုများအားလုံး 0.002 နှင့် P30 နှင့် P4 'စုံစမ်းစစ်ဆေးမှုမပြုမီ 4 မိနစ်ခန့် haloperidol (ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်၏ XNUMX မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်) နှင့်အတူဆားနှင့်အတူ intraperitoneally ထိုးသွင်းခဲ့သည်။
ဒေတာများကိုခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်း
ထပ်ခါတလဲလဲတိုင်းတာမှုများအကြားတိရိစ္ဆာန်အချင်းချင်းအပြန်အလှန်ဆက်စပ်မှုများကိုတွက်ချက်ရန် linear ရောနှောထားသောမော်ဒယ်များကို Morris ရေဝင်ပေါက်၊ ဝတ္ထုအရာဝတ္ထုအသိအမှတ်ပြုခြင်း၊ ကြောက်ရွံ့မှုအခြေအနေနှင့်ကြောက်ရွံ့ခြင်းဆိုင်ရာစမ်းသပ်မှုများတွင်အပြုအမူစွမ်းဆောင်ရည်ကိုခန့်မှန်းရန်အသုံးပြုသည်။ Tukey-Kramer နည်းလမ်းကို DAT အကြားရှိအမူအကျင့်တိုင်းတာမှု၏အရေးပါမှုကိုဆုံးဖြတ်ရန်အသုံးပြုခဲ့သည်+/− ကြွက်များနှင့်ထိန်းချုပ်မှု littermates ။ ပွင့်လင်းသောလယ်ပြင်နှင့်မြင့်မားသောပေါင်းဝင်္စမ်းသပ်မှုများတွင် genotype အကျိုးသက်ရောက်မှုများဆုံးဖြတ်ရန် One-way ANOVA နှင့် post-hoc Dunnett ၏စမ်းသပ်မှုများတွင်အသုံးပြုခဲ့သည်။ စဉ်ဆက်မပြတ် variable တွေကိုယုတ်၏စံနှင့်စံအမှား (SEM) အဖြစ်တင်ပြနေကြသည်။ အချက်အလက်များကို SPSS ဗားရှင်း 13.0 (SPSS Inc. , Chicago, IL) ကို အသုံးပြု၍ ဆန်းစစ်ခဲ့သည်။ အခါ, P <0.05 ကွဲပြားခြားနားမှုသိသိသာသာထည့်သွင်းစဉ်းစားခဲ့ကြသည်။
ကျေးဇူးတင်လွှာ
ချီကာဂိုတက္ကသိုလ်မှ Dr. Xiaoxi Zhuang အား DAT ထောက်ပံ့ပေးမှုအတွက်ကျွန်ုပ်တို့ကျေးဇူးတင်ရှိပါသည်+/− စမ်းသပ်မှုများအတွက်နည်းပညာအကူအညီအတွက် KO ကြွက်များနှင့် Brianna Klein တို့ဖြစ်သည်။
အောက်ခြေမှတ်ချက်များ
ယှဉ်ပြိုင်စိတ်ဝင်စားမှုများ: စာရေးသူအဘယ်သူမျှမယှဉ်ပြိုင်အကျိုးစီးပွားတည်ရှိကြောင်းကြေငြာခဲ့ကြသည်။
ရန်ပုံငွေရှာခြင်း: ဤသုတေသနကို NIMH (MH060236), NIA (AG024022, AG034663 & AG025918), USAMRA00002, Georgia Georgia သုတေသနမဟာမိတ်နှင့်ရှန်ဟိုင်းမြူနီစီပယ်၏သိပ္ပံနှင့်နည်းပညာကော်မရှင် (10140900500) (အားလုံး JZT အထိ) မှရန်ပုံငွေထောက်ပံ့ခဲ့သည်။ တရုတ်အမျိုးသားသိပ္ပံဖောင်ဒေးရှင်း (81000592), ရှန်ဟိုင်းမြူနီစီပယ်၏သိပ္ပံနှင့်နည်းပညာကော်မရှင် (10DZ2272200, 09DZ2200900, 10PJ1407500 နှင့် 10JC1411200), ရှန်ဟိုင်းမြူနီစီပယ်ပညာရေးကော်မရှင် (11ZZ103) သို့ FL နှင့် XMS သို့။ အချက်အလက်စုဆောင်းခြင်းနှင့်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်း၊ ထုတ်ဝေရန်ဆုံးဖြတ်ခြင်းသို့မဟုတ်လက်ရေးစာမူကိုပြင်ဆင်ခြင်းအတွက်ရန်ပုံငွေထောက်ပံ့သူများသည်အခန်းကဏ္noတွင်မရှိခဲ့ပါ။
;
