အမျိုးသမီးသည်အထိအတွက် Bing စားတဲ့မော်ဒယ်ထဲမှာ compulsive စားနပ်ရိက္ခာစားသုံးမှုအပေါ် Orexin-1 receptor ယန္တရားများ၏အခန်းက္ပ (2012)

Neuropsychopharmacology ။ 2012 သြဂုတ်; 37 (9): 1999-2011 ။

  • 2012 မေလ 9 အွန်လိုင်းထုတ်ဝေသည်။ Doi:  10.1038 / npp.2012.48

PMCID: PMC3398727

ဤဆောင်းပါးခဲ့ အားဖြင့်ကိုးကား PMC တခြားဆောင်းပါးများကို။

ကိုသွားပါ:

ြဒပ်မဲ့သော

Orexins (နွားကို) နှင့်၎င်းတို့၏ receptors (OXR) နို့တိုက်ကျွေးရေး, arousal, စိတ်ဖိစီးမှု, နှင့်မူးယစ်ဆေးဝါးအလွဲသုံးမှု modulate ။ လှုံ့ဆော်နှင့်မူးယစ်ဆေးဝါးအလွဲသုံးစားမှုအားဖြည့်ကြောင်းအာရုံကြောစနစ်များလည်းအတင်းအကျပ်ပြုတတ်သောအစားအစာရှာခြင်းနှင့်စားသုံးမှုအခြေခံလိမ့်မည်။ ထို့ကြောင့်, GSK1059865 ၏ဆိုးကျိုးများ (5-bromo-N- [(2S,5S) -1- (3-fluoro-2-methoxybenzoyl) -5-methylpiperidin-2-yl] methyl-pyridin-2-Amin), တစ်ဦးရွေးချယ်သောနွား1R ကိုရန်, JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromophenyl) -N'' - [(4S,5S) -2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl] ယူရီးယား), တစ်ဦးရွေးချယ်သောနွား2R ကိုရန်နှင့် SB-649868 (N- [((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide), a dual OX1/ နွားကို2R ကိုရန်အမျိုးသမီးကြွက်များတွင် (BE) မော်ဒယ်အစာစားနေတဲ့မူးရူးအတွက်အကဲဖြတ်ခဲ့ကြသည်။ အလွန်အမင်းအရေးပါတယ်လို့အစားအစာ (HPF) ၏ BE HPF မှကြွက်များဖော်ထုတ်ပေမယ် 15 မိဘို့ကမှဝင်ရောက်ခွင့်ရှိခြင်းမှသူတို့ကိုကာကွယ်ပေးနိုင်ခြင်းဖြင့်ရူးနှမ်းစိတ်ဖိစီးမှုကြောင့်နောက်တော်သို့လိုက်အစားအစာကန့်သတ်သုံးခုသံသရာခြင်းဖြင့် evoked ခဲ့သည်။ အားလုံးဒြပ်ပေါင်းများ Pharmacokinetic အကဲဖြတ်သည့်အမူအကျင့်စမ်းသပ်ချက်အတွက်အသုံးပြုအတူတူစမ်းသပ်အခြေအနေများအောက်တွင်ရယူခဲ့ကြသည်။ ကရွေးချယ်လုပ်ကွက်ကြွက်များနှင့်လူသားတွေအတွက် BE အဖြစ် Topiramate ရည်ညွှန်းဒြပ်ပေါင်းအဖြစ်အသုံးပြုခဲ့သည်။ အဆိုပါ OXR ရန်၏အိပ်စက်ခြင်း-inducing သက်ရောက်မှုများအတွက်ထိုး-related တံခါးအပြိုင်စမ်းသပ်ချက်အတွက် polysomnography သုံးပြီးတိုင်းတာခဲ့ကြသည်။ SB-649868 နှင့် GSK1059865, ဒါပေမယ့်မရ JNJ-10397049, ရွေးချယ်အိပ်ပျော်ခြင်းသွေးဆောင်မဆေးများမှာစံအစားအစာတောင့်စားသုံးမှုကိုထိခိုက်စေခြင်းမရှိဘဲ HPF များအတွက် BE လျှော့ချ။ ဤရလဒ်သည်, ပထမဦးဆုံးအကြိမ်အဘို့, နွားအဓိကအခန်းကဏ္ဍညွှန်ပြ1နွားကိုမှာရွေးချယ်ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်းအကြံပြုခြင်း BE အတွက် R ကိုယန္တရားများ,1R ကို BE များအတွက်ဝတ္ထု pharmacological ကုသမှုကိုယ်စားပြုဖြစ်နိုင်သည်တစ် compulsive component တစ်ခုနှင့်အတူအခြားအစာစားခြင်းမမှန်နိုင်ဘူး။

keywords: orexin-1 အဲဒီ receptor ရန်, orexin-2 အဲဒီ receptor ရန်, Bing စား, အမျိုးသမီးကြွက်, compulsive အစားအစာစားသုံးမှု

နိဒါန်း

လူသားများတွင် (BE) အစာစားမူးရူး၏ဇာတ်လမ်းတွဲများအချိန်တိုတောင်းတဲ့ကာလအတွက်အလွန်အမင်းအရေးပါတယ်လို့အစားအစာ (HPF) ၏တစ်ဦးထူးထူးခြားခြားကြီးမားအရေအတွက်၏ compulsive non-homeostatic စားသုံးမှုဖြင့်သွင်ပြင်လက္ခဏာရှိပါသည်။ သူတို့ဆာလောင်မွတ်သိပ်မဟုတ်သော်လည်းဘာသာရပ်များမသက်မသာအပြည့်အဝခံစားသည်အထိပိုပြီးလျှင်မြန်စွာပုံမှန်ထက်ကိုစားကြလော့။ အဆိုပါ DMS-IV-TR အားဖြင့်ဖော်ပြထားသကဲ့သို့ (American Psychiatric Association, 2000), ဤဝေဒနာစားထိန်းချုပ်ဆုံးရှုံးမှုတစ်ခုပုဂ္ဂလဒိဋ္သဘောမျိုးဖြင့်လိုက်ပါသွားကြသည်နှင့်ဒုက္ခဆင်းရဲ၏ခံစားချက်, ရွံရှာ, စိတ်ကျရောဂါ, overeating နှင့်ဘာဖြစ်လို့လဲဆိုတော့အရှက်၏တစ်ဦးတည်းအစာစားခြင်းနှင့် ပတ်သက်. အပြစ်ရှိကြောင်းဖြစ်ခြင်းနှင့်ဆက်စပ်လျက်ရှိသည်။

BE BE ၏ဖြစ်စဉ်များထိုကဲ့သို့သော Self-သွေးဆောင်အန်အဖြစ်ကိုယ်အလေးချိန်, ရှောင်ရှားရည်ရွယ်အပြုအမူတွေအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်ကြသည်ရသော bulimia nervosa ၏ဗဟိုအင်္ဂါရပ်ကိုကိုယ်စားပြုသည်။ ပြင်းထန်သောနှင့်ဇွဲ BE ဖြစ်စဉ်များပုံမှန်ဖြစ်ရပ်လည်းမူးရူး-အစာစားခြင်းရောဂါ (BED) (ခံစားနေရပြီးဘာသာရပ်များအတွက်ဖြစ်ပေါ်ကိုယ်စားပြုWalsh နှင့် Devlin, 1998) ။ BED အလေးချိန်အမြတ်ရှောင်ရှားရန်အစားထိုးအပြုအမူတွေ၏မရှိခြင်းအတွက်ဖြစ်၏ထပ်ခါတလဲလဲဖြစ်စဉ်များအားဖြင့်သွင်ပြင်လက္ခဏာဖြစ်ပါတယ်။ အဆိုပါ DSM-IV-TR အတွက် BED များအတွက်အဖြေရှာတဲ့စံကြောင်း BE ဖြစ်စဉ်များ 2 လကြာတစ်ပတ်ကိုအနည်းဆုံးအား 6 ရက်ပေါင်းပေါ်ပေါက်သင့်ပါတယ်ဖော်ပြသည်။ BED (Co-ရောဂါသိသိသာသာဆေးဘက်ဆိုင်ရာနှင့်စိတ်ရောဂါနဲ့ဆက်စပ်နေပါတယ်Javaras et al, 2008; Grucza et al, 2007; Fassino et al, 2003) ။ ဒါဟာ (be သူတို့ဘဝကာလအတွင်းအချို့သောအချိန်ကအမေရိကန်အရွယ်ရောက်ပြီးသူလူဦးရေရဲ့ခန့်မှန်းခြေအားဖြင့် 5% ဒုက္ခခန့်မှန်းFoulds သင်္ချာ et al, 2009) နှင့်ကအဝလွန်ခြင်းနှင့်ဆက်စပ်ရောဂါဗေဒ (ပိုမိုဆိုးရွားစေတယ်Hudson et al, 2007; Heath, 1998; Devlin et al, 2000; Yanovski, 2003).

topiramate တူသောလက်ရှိဆေးဝါးများ, (McElroy et al, 2007; McElroy et al, 2009) သို့မဟုတ် sibutramine (Appolinario et al, 2000; Wilfley et al, 2008), လက်တွေ့လေ့လာမှုများအတွက် BE လျှော့ချရန်အစီရင်ခံတင်ပြခဲ့ကြသည်။ သို့သော်၎င်းတို့၏အုပ်ချုပ်ရေး (နာတာရှည်ရောဂါကုသနေစဉ်အတွင်းလေးနက်ပြဿနာများကိုကိုယ်စားပြုထားတဲ့ဆိုးရွားသောဘေးထွက်ဆိုးကျိုး, အမျိုးမျိုးနှင့်ဆက်စပ်နေသည်McElroy et al, 2009; Carter က et al, 2003; Yager, 2008) ။ topiramate င်း၏မှတ်ဥာဏ်ချို့ယွင်းဂုဏ်သတ္တိများအတွက်လည်းလူသိများသည်နေချိန်မှာအထူးသဖြင့်, sibutramine မကြာသေးမီကဥရောပစျေးကွက်ကနေဆုတ်ခွာခဲ့သည်။ ပြင်းပြင်းထန်ထန်လိုအပ်နေပါသည်ပြင်းထန်ဘေးထွက်ဆိုးကျိုးမရှိဘဲ bulimia nervosa နှင့် BED များအတွက်ဆန်းသစ်ကုသမှု။

1998 မှာတော့အုပ်စုနှစ်စုလွတ်လပ်စွာ (hypothalamic အရေးပါထဲမှ neuropeptides ၏အသစ်တစ်ခုလူတန်းစားဖော်ထုတ်Sakurai et al, 1998; က de Lecea et al, 1998) ။ ဤရွေ့ကား peptides (လည်း hypocretin 1 နှင့် hypocretin 2 ခေါ်လိုက်ပါမယ်), orexin-တစ်ဦးက (OXA) လို့ခေါ်တဲ့နှင့် orexin-B က (OXB), အမည်ရ, pre-လိုလားသူ, နွား peptide ၏ proteolytic အပြောင်းအလဲနဲ့ကနေထုတ်လုပ်နှစ်ယောက် GPCRs မှခညျြနှောငျနေကြသည် OX- 1 နှင့်နွားကို-2 receptors (နွားကို1R ကိုများနှင့်နွားကို2R ကို () လည်း HcrtR1 နှင့် HcrtR2 အဖြစ်ခေါ်လိုက်ပါမယ်) ။ နွားထီး1အာရုံခံဆဲလ်များကို အသုံးပြု. လေ့လာမှုများ, နွားကြောင်းအကြံပြုသော်လည်း R ကို, Gq / 11 မှ coupled ဖြစ်ပါတယ်2R ကို Gq, GS, နှင့် Gi ပရိုတိန်းမှ coupled ဖြစ်ပါတယ်။ ဗဟိုဦးနှောက်အာရုံကြောစနစ်, နွားကိုခုနှစ်တွင်1R ကိုများနှင့်နွားကို2R ကိုတစ်စိတ်တစ်ပိုင်းထပ်ပြပါ, ဒါပေမယ့်အများအားဖြင့်ကွဲပြားခြင်းနှင့်ဖြည့်စွတ်, ဖြန့်ဖြူးမှုပုံစံများ (Sakurai, 2007) ။ ဦးနှောက်ဧရိယာများဖြစ်သော infralimbic cortex, hippocampus နှင့် locus coeruleus နွားကိုမြင့်မားစကားရပ်ပြ1နွားကိုသော်လည်း R ကို,2R ကို arcuate နျူကလိယ, tuberomammillary နျူကလိယနှင့် dorsomedial နှင့်နှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamus (LH) တွင်ဖော်ပြမှသာအဲဒီ receptor ဖြစ်ပါတယ်။ နှစ်ဦးစလုံး receptors stria terminalis, paraventricular thalamic နျူကလိယ, dorsal raphe, ventral tegmental ဧရိယာ (VTA), နှင့် laterodorsal tegmental နျူကလိယ-peduncolo pontine နျူကလိယ၏ prefrontal cortex, amygdala, အိပ်ရာနျူကလိယ (ရှိLu et al, 2000; Marcus et al, 2001; Trivedi et al, 1998) ။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက် OXs နှင့်၎င်းတို့၏ receptors ဗဟိုအာရုံကြောစနစ်အတွင်းကျယ်ပြန့်စည်းမျဉ်းအခန်းကဏ္ဍဖွယ်ရှိဖြစ်ကြောင်းအကြံပြုအပ်ပါသည်။

အဆိုပါနိုး / အိပ်ပျော်ခြင်းပြည်နယ်၏ဇီဝြဖစ်စဉ် OXs ၏အခန်းကဏ္ဍကိုအများဆုံးကျယ်ကျယ်လေ့လာခဲ့သည့်အတွက်လယ်ကွင်းများထဲမှတစ်ခုဖြစ်သည်။ အမှန်စင်စစ် prepro-နွားကိုနောက်ကောက်ကြွက်တွေမှာနွားကိုအချက်ပြ၏နှောင့်အယှက်, narcolepsy ခံစားနေရပြီးလူနာသူတို့အားသိသိသာသာအလားတူဝိသေသလက္ခဏာများနှင့်အတူအလွန်ပြင်းထန်အိပ်ပျော်ခြင်းသွက်ချာပါဒ, hypnagogic စိတ်အာရုံချောက်ခြားခြင်းနှင့် cataplexy နှင့်ဆက်စပ်စေခြင်းငှါအလွန်အကျွံအိပ်ခြင်းဖြင့်သွင်ပြင်လက္ခဏာဟာနာတာရှည်ရောဂါတခု phenotype ထုတ်လုပ် (Chemelli et al, 1999) ။ အဆိုပါအလွန်အကျွံအိပ်တိုးချဲ့နိုးထိန်းသိမ်းထားဖို့တစ်ခုနိုင်စွမ်းမရှိခြင်း၏ပေါ်ထွန်းခြင်းဖြစ်ပေါ်လာသည်။

နှစ်ဦးစလုံးသည်နွား၏ထို့အပြင်တစ်ပြိုင်နက်ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်း1R ကိုများနှင့်နွားကို2R ကိုသို့မဟုတ်နွား၏ရွေးချယ်တားစီး2R ကို (အားကြီးသောညှို့အကျိုးသက်ရောက်မှုများ induction အတွက်ရလဒ်များBrisbare-Roche et al, 2007; Dugovic et al, 2009; di Fabio et al, 2011).

စာပေအတွက်ဒေတာတွင်နှစ်ဦးစလုံး homeostatic နှင့်ဆုလာဘ်-based အစားအစာစားသုံးမှု၏ထိန်းချုပ်မှုအတွက်, အပြုအမူအစာကျွေးအတွက်နွားစနစ်၏တစ်ဦးအခန်းကဏ္ဍကိုထောက်ခံသွားမှာပါ။ နောက်ထပ်တစ်ဦး narcolepsy phenotype ပြမှ, နွားကိုနောက်ကောက်ကြွက်အလေးချိန်နှင့်အသက်အရွယ်-လိုက်ဖက် littermates နှင့်နှိုင်းယှဉ်ပါလည်း hypophagic ဖြစ်ကြောင်း, နို့တိုက်ကျွေးရေးနှင့်စွမ်းအင်ဇီဝြဖစ်ပြောင်းလဲပစ်အတွက် OXs များအတွက်အခန်းကဏ္ဍညွှန်ပြ (ဝီလီ et al, 2001) ။ ကြွက်များတွင်အစားအစာစားသုံးမှု၏တစ်ဦးထိုး-related တိုးသွေးဆောင်အစောပိုင်းအလင်းအဆင့်စဉ်အတွင်းကြွက်များ၏နှစ်ဦးနှစ်ဖက် ventricle သို့ OXA ၏ injection, (Sakurai et al, 1998), နွားနှင့်အတူ Pre-ကုသမှုပိတ်ဆို့ခဲ့သော1R ကိုရန် SB-334867 (ဟေး et al, 2000; ရော့ဂျာ et al, 2001) ။ ဆုလာဘ်-based အစားအစာစားသုံးမှုအတွက် OXs ၏အခန်းကဏ္ဍကို၏လတ်တလောစက္ကူများကမှတ်တမ်းတင်ထားသည် Perello et al (2010), ghrelin အားဖြင့်သွေးဆောင် High-အဆီအစားအစာများ၏အကြိုးတန်ဖိုးကိုအတွက်တိုးလာသည်နွား-မှီခိုကြောင်းဖေါ်ပြခြင်း; ထိုမှတပါး, SB-334867 (High-အဆီအစားအစာ Self-အုပ်ချုပ်ရေးတားစီးအစီရင်ခံထားသည်Nair et al, 2008) ။ နွား activation1R ကို (စားနပ်ရိက္ခာ-အားဖြည့်တုံ့ပြန်, လှုံ့ဆျောမှုတစ်ခုလိုအပ်သောအစိတ်အပိုင်းတစ်ခုဖြစ်သည်, ဒါမှမဟုတ်နှစ်ဦးစလုံးSharf et al, 2010) ။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, LH နွားကိုအာရုံခံ (ထိုကဲ့သို့သောအစားအစာအဖြစ်သူတွေရဲ့စားသောက်ဆုလာဘ်နဲ့ဆက်စပ်တွေကိုအားဖြင့် activated နေကြတယ်Harris က et al, 2005), နို့တိုက်ကျွေးရေး၏သိမြင်မှုရှုထောင့်နှင့်ဆက်စပ်ပြင်ပသဘာဝပတ်ဝန်းကျင်တွေကိုတုန့်ပြန်နွားစနစ်၏အလားအလာအခန်းကဏ္ဍအကြံပြုခြင်း။

လတ်တလောအစီရင်ခံစာ (အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏ neurobehavioral နှင့်စိတ်ခွန်အားနိုးဆိုးကျိုးများအတွက်နွားကိုအချက်ပြများအတွက်အခန်းကဏ္ဍကိုထောကျပံ့Harris က et al, 2005; Borgland et al, 2006; Jupp et al, 2011; ပြန်လည်သုံးသပ်တွေ့ Bonci နှင့် Borgland, 2009; မာတင်-Fardon et al, 2010) ။ နွားထို့ကြောင့်ပိတ်ဆို့ထားခြင်း1R ကို (အီသနောလျော့ကျလောရင့် et al, 2006) နှင့်နီကိုတင်း Self-အုပ်ချုပ်ရေး (Holland et al, 2008), (ethanol- ၏ cue-သွေးဆောင် reinstatement ဖြစ်စဉ်ကိုတားဆီးပေးပါတယ်လောရင့် et al, 2006), cocaine- (Smith က et al, 2010) နှင့်မော်ဖင်းအကိုက်-ရှာ (Harris က et al, 2005), နှင့် cocaine- ၏စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement attenuates (Boutrel et al, 2005) နှင့်အီသနော-ရှာကြံ (Richards et al, 2008) ။ ထို့အပြင်လတ်တလောသက်သေအထောက်အထားလည်းနွားကိုနှင့်ဆက်စပ်2အရက်ဆုလာဘ်များနှင့်ရှာကြံအပြုအမူမှ R ကိုရွေးချယ်ပြီးယန္တရားများ (Shoblock et al, 2011).

သက်သေအထောက်အထား (တိကျတဲ့အခြေအနေများအောက်တွင်အချို့သောအစားအစာများကိုအလွန်အကျွံစားသုံးမှုတစ်ခုစွဲတူသောပြည်နယ်နှင့်ဆင်တူသောဦးနှောက်ထဲမှာအပြုအမူတွေနှင့်အပြောင်းအလဲများကိုထုတ်လုပ်စုဆောင်းနေသည်ရှေ et al, 2003; Kenny, 2011; Pelchat et al, 2004; Avena et al, 2008; Ifland et al, 2009; Gearhardt et al, 2011a) ။ လှုံ့ဆော်နှင့်မူးယစ်ဆေးဝါးအလွဲသုံးစားမှုအားဖြည့်ကြောင်းအာရုံကြောစနစ်များလည်း (compulsive အစားအစာရှာနှင့်အစားအစာစားသုံးမှုနှင့်ဆက်စပ်အပြုအမူတွေကိုအခြေခံမှအဆိုပြုထားခဲ့ကြဂျွန်ဆင်နှင့် Kenny, 2010; Hoebel, 1985; Volkow နှင့်ပညာရှိ, 2005; Corwin et al, 2011; Gearhardt et al, 2011b; ဝမ် et al, 2011) ။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက်နွားစနစ်ကလည်းထိုကဲ့သို့သော bulimia nervosa နှင့် BED အဖြစ်အတင်းအကျပ်ပြုတတ်သောမူးရူး-type အမျိုးအစားဖြစ်စဉ်များကြောင့်သွင်ပြင်လက္ခဏာရောဂါအစာစားနေတဲ့အခန်းကဏ္ဍရှိစေခြင်းငှါရှိမရှိ၏မေးခွန်းကိုတင်ပြထားတယ်။

ထို့ကြောင့်ဤလေ့လာမှုကို dual နွား၏အကျိုးသက်ရောက်မှုစုံစမ်းစစ်ဆေးရည်ရွယ်ခဲ့သည်1/ နွားကို2R ကိုရန် SB-649868 (N-[((2S)-1-{[5-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl]carbonyl}-2-piperidinyl)methyl]-1-benzofuran-4-carboxamide) (di Fabio et al, 2011), အရှေးခယျြသောနွား1R ကိုရန် GSK1059865 (5-bromo-N- [(2S,5S)-1-(3-fluoro-2-methoxybenzoyl)-5-methylpiperidin-2-yl]methyl-pyridin-2-amine) (Gozzi et al, 2011), နှင့်ရွေးချယ်သောနွား2R ကိုရန် JNJ-10397049 (N- (2,4-dibromophenyl) -N'' - [(4S,5S) -2,2-dimethyl-4-phenyl-1,3-dioxan-5-yl] ယူရီးယား) (McAtee et al, 2004; Dugovic et al, 2009) ကဖော်ပြထားတဲ့ BE မော်ဒယ်အတွက် Cifani et al (2009), သော HPF များအတွက် BE ဖြစ်စဉ်များအစားအစာကန့်သတ် / Re-နို့တိုက်ကျွေးရေးနှင့်စူးရှစိတ်ဖိစီးမှု၏သံသရာအားဖြင့်အမျိုးသမီးကြွက်များတွင် evoked ဖြစ်ပါတယ်။ အဆိုပါသုံးရန်ပထမဦးဆုံးအကဲဖြတ်ခဲ့ကြသည် စသည်တို့အတွက် ကြွက် recombinant နွားကိုအတွက်1R ကိုများနှင့်နွားကို2သူတို့ရဲ့အာနိသင်ကိုဆုံးဖြတ်ရန်ထိုသူနှစ်ယောက်အဲဒီ receptor Subtype ဘို့မိမိတို့ selection ကိုအတည်ပြုရန် R ကို။ သူတို့ရဲ့ pharmacokinetics (PKs) ထို့နောက်အကဲဖြတ်ခဲ့ကြသည်နှင့်အညှို့သက်ရောက်မှုသွေးဆောင်နိုင်သည့်ဆေးများတစ်အိပ်ပျော်ခြင်းကြွက်မော်ဒယ်ဆုံးဖြတ်ခဲ့ကြသည်။ နောက်ဆုံးအနေနဲ့၎င်းဒြပ်ပေါင်းဟာ BE မော်ဒယ်အတွက်သတ်မှတ်ထားသောဆေးများမှာစမျးသပျခဲ့သညျ။

ကုန်ကြမ်းနှင့်နည်းစနစ်များ

တိရစ္ဆာန်များ

တိရိစ္ဆာန်များနှင့်ပတ်သက်သောသုတေသနများအားလုံးကိုဥရောပဥပဒေပြုအမိန့်အမှတ်ဖြင့်အသိအမှတ်ပြုထားသည့်တိရိစ္ဆာန်သက်သာချောင်ချိရေးနှင့်ကာကွယ်စောင့်ရှောက်ရေးဆိုင်ရာဥရောပညွှန်ကြားချက် ၈၆ / ၆၀၉ / KEE နှင့်အညီပြုလုပ်ခဲ့သည်။ 86, 609 ဇန်နဝါရီ 116, နှင့်တိရိစ္ဆာန်သုတေသန & ကျင့်ဝတ်အပေါ် GlaxoSmithKline ကော်မတီ (CARE) နှင့်ဓာတ်ခွဲခန်းတိရိစ္ဆာန်များ၏စောင့်ရှောက်မှုနှင့်အသုံးပြုမှုပေါ်လစီကုမ္ပဏီ၏ဖျော်ဖြေပြည်တွင်းရေးပြန်လည်သုံးသပ်သည်နှင့်အညီ။

မူးယစ်ဆေးဝါး

SB-649868 (di Fabio et al, 2011), GSK1059865 (Gozzi et al, 2011), နှင့် JNJ-10397049 (McAtee et al, 2004) GSK ဓါတ်ခွဲခန်းအတွက်ဖန်တီးခဲ့ကြသည်။ OXA ကယ်လီဖိုးနီးယား Peptides သုတေသန (ကြောင်။ အဘယ်သူမျှမ။ 471-99,, CA) ကထောက်ပံ့ပေးခဲ့သည်။ Myo- [1,2-3H(N)] inositol (NET-906, တိကျတဲ့လှုပ်ရှားမှု: 51 Ci / mol) နှင့် Yttrium silicates RNA binding ပုတီး (RPNQ0013) Perkins-အဲလ် (အီတလီ) မှဝယ်ယူခဲ့သည်။ Topiramate (Topamax; Janssen-Cilag) Janssen-Cilag ထံမှဝယ်ယူခဲ့သည်။ ဒါဟာအုပ်ချုပ်မှုမတိုင်မီအမှုန့်သို့လျှော့ချခဲ့ပြီးသောတက်ဘလက်အတွက်ရရှိနိုင်ခဲ့။

စမ်းသပ်မှု 1: Rat, နွားမှာ SB-649868 ၏ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်း, JNJ-10397049 နှင့် GSK10598651R ကိုနှင့် Rat, နွား2R

cell ယဉ်ကျေးမှု

stably ကြွက်, နွားနှင့်အတူ transfected ကြွက် basophil သွေးကင်ဆာဆဲလ်တွေ1R ကို (rOX1R ကို) သို့မဟုတ်ကြွက်, နွား2R ကို (rOX2R ကို), 10% သန္ဓေသား bovine သွေးရည်ကြည် (FBS, PAA) နဲ့ဖြည့်ဆည်းα-Mem (Invitrogen / GIBCO) တွင် 100 ဦး / ml penicillin G ကိုယဉ်ခဲ့ကြသည်, 100 ဦး / ml streptomycin (ကလောင် / Strep; Invitrogen / GIBCO), နှင့် 400 μg / ml geneticin (Invitrogen / GIBCO), 37% CO နှင့်အတူ 5 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်မှာ2 တစ်ဦး humidified လေထုထဲတွင်။

[၏စုဆောင်းခြင်း3H ကို] inositol ဖော့စဖိတ် (IPS)

[၏စုဆောင်းခြင်း3ယခင်ကဖော်ပြထားသကဲ့သို့ H ကို] inositol ဖော့စဖိတ် (IP မြား) (တိုင်းတာခဲ့သည်ရွယ် et al, 2003) အောက်ပါပြုပြင်မွမ်းမံအတူ။ stably rOX ဖော်ပြအဆိုပါဆဲလ်လိုင်းများ1R ကိုသို့မဟုတ် rOX2R ကို 96 × 3 မှာ 10-ကောင်းစွာတစ်ရှူးယဉ်ကျေးမှုပြားအတွက်ပါဝင်နေပါတယ်ခဲ့ကြသည်4 ကောင်းစွာနဲ့ 1.5 × 10 နှုန်းဆဲလ်4 ကောင်းစွာနှုန်းဆဲလ်တွေအသီးသီး, α-Mem အတွက် geneticin မပါဘဲ 10% FBS နှင့်ကလောင် / Strep နှင့်အတူဖြည့်ဆည်း။ 24 ဇ, ယဉ်ကျေးမှုအလတ်စား aspirated နဲ့လတ်ဆတ်တဲ့အလတ်စား၏ 100 μl 10 μCi / ml NET-906 (Perkins-အဲလ်) နဲ့ဖြည့်ဆည်းခဲ့သည်ပြီးနောက်ဆဲလ်တွေထည့်သွင်းခဲ့သည်; ထို့ကြောင့်ဤ radiolabeled inositol ၏ 1 μCiကောင်းစွာနှုန်းအသုံးပြုခဲ့သည်။ ပေါက်ဖွား၏ 16 ဇပြီးနောက်ဆဲလ် assay ကြားခံနှင့်အတူနှစ်ဦးကြိမ်ဆေးကြောခဲ့ကြ agonists သို့မဟုတ်ရန်များ၏ထို့အပြင်မတိုင်မီ, (1 HBSS, 20 MM HEPES (pH ကို 7.4), ပေါင်း 0.1% bovine သွေးရည်ကြည် albumin နှင့် 10 MM LiCl ×) ။ ရန် agonist နှင့်အတူဆွမတိုင်မီ 30 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်မှာ 37 မိဘို့နွေးထွေးစွာရှိနေပြီးခဲ့ကြသည်။ 0.0001 ထံမှ 10 μMအထိ OXA ၏အာရုံစူးစိုက်မှု-တုံ့ပြန်မှုခါးဆစ် (CRCs) ဖျော်ဖြေခဲ့ကြသည်။ 1 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်မှာပေါက်ဖွား၏ 37 ဇပြီးနောက်, assay ကြားခံ aspirated ခဲ့ 80 0.1 M ကရေခဲ-အအေး formic အက်ဆစ်၏ကောင်းစွာနှုန်းμlဆက်ပြောသည် ဖြစ်. , ဆဲလ်အခန်းအပူချိန်မှာ 30 မိပေါက်ဖွားများအတွက်ထွက်ခွာခဲ့ကြသည်။ , (20 / ml ကို mg;; Perkins-အဲလ် YSi SPA ကုမ္ပဏီ) အခန်းအပူချိန်မှာ 80 ဇများအတွက်လှုပ်ခြင်း, မတိုင်မီ 12.5 ဇများအတွက် 1 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်မှာကျန်ကြွင်းရစ်သောဆဲလ်ထုတ်ယူ၏ 4 μl၏အတိုင်းအတာယူထရီရမ် silicates ပုတီး၏μl 2 မှထည့်သွင်းခဲ့သည် တစ်ဦး Packard ထိပ်တန်း-အရေအတွက် NXT Microplate Scintillation ကောင်တာပေါ်ရေတွက်။

% အကျယ်ချဲ့ agonist တုံ့ပြန်မှု = ((CPM: အဖြစ်တွက်ချက်% အကျယ်ချဲ့ agonist တုံ့ပြန်မှုအောက်ပါအတိုင်းဒေတာကိုထုတ်ဖော်ပြောဆိုခဲ့ကြသည်ရန်-cpmBasal) / CPMmaxagonistresponse-cpmBasal) 100 ×။

in-စသည်တို့ ဒေတာခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ

CRCs agonist EC အရယူဖို့ GraphPad Prism ကို 5.0 software ကို (GraphPad Software များ, San Diego မှ,, CA) ကို အသုံးပြု. sigmoidal nonlinear ဆုတ်ယုတ်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်းဖြင့်တပ်ဆင်ခဲ့သည်50 (အလုပျသငျတုန့်ပြန်၏ 50% ရရှိရန်လိုအပ်သော agonist အာရုံစူးစိုက်မှု) ။

အဆိုပါအာနိသင် (KB= Non-ဖြစ်မယ်လို့ရန်၏ရန် dissociation စဉ်ဆက်မပြတ်) Non-ယှဉ်ပြိုင်ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်းများအတွက်လုပ်ငန်းလည်ပတ်မော်ဒယ်ညီမျှခြင်းလျှောက်ထားခြင်းအားဖြင့်ဆုံးဖြတ်ထားခဲ့ပါတယ် (Kenakin et al, 2006) ။ အဆိုပါ KB ကျော်လွှားနိုင်သောရန်သူများအတွက်တန်ဖိုးကို Schild ၏ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုဖြင့်တွက်ချက်သည် (Arunlakshana နှင့် Schild, 1959) ။ သာရန် IC SB-649868 များအတွက်50 တွက်ချက်ခဲ့သည်။ ကျနော်တို့မရှိခြင်းနှင့်ရန်လေးခုကွဲပြားခြားနားသောပြင်းအား၏ရှေ့တော်၌ 1 μM OXA ထုတ်လုပ်တုံ့ပြန်မှုကြံစည်။ အိုင်စီ50 50% အားဖြင့် agonist ထုတ်လုပ်တုံ့ပြန်မှုတားစီးဖို့လိုအပ်သောရန်အာရုံစူးစိုက်မှုအဖြစ်သတ်မှတ်ထားသည်။ ရလဒ်များ pEC အဖြစ်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုနေကြပါတယ်50 (-log10 EC50), pKB (-log10 KB), သို့မဟုတ် pic50 (-log10 IC50), နှင့်အနည်းဆုံးသုံးလွတ်လပ်သောစမ်းသပ်ချက်၏± SEM သို့မဟုတ် 95% ယုံကြည်မှုကန့်သတ်နှင့်ဝသကဲ့သို့ယုတ် (95% CL) ကိုဆိုလိုတာအဖြစ်သူတို့တင်ပြနေကြပါတယ်။ စမ်းသပ်ပြီးအားလုံးမူးယစ်ဆေး dimethyl sulfoxide (DMSO) အတွက်ဖျက်သိမ်းနှင့်ထပ်မံ 0.5% ထက်မပိုသောတစ်တွေနောက်ဆုံးနှုတ်ဆက်ခြင်း DMSO အာရုံစူးစိုက်မှုပေးရန် assay ကြားခံအတွက်ရောခဲ့ကြသည်။

စမ်းသပ်မှု 2: PK အမျိုးသားအတွက်ဆုံးဖြတ်ချက်နဲ့အမျိုးသမီးသည်အထိ

အိပ်ဘို့ PK, အသွေးထိတွေ့အကဲဖြတ်ခြင်းနှင့်လေ့လာမှုများ BE စေရန်, ဒြပ်ပေါင်းများ PK profile များကိုအိပ်စက်ခြင်း၏တူညီသောစမ်းသပ်အခြေအနေများအတွက်ယောက်ျားနှင့်မိန်းမနှစ်ယောက်တည်းကိုကြွက်များတွင်လေ့လာများနှင့်စမ်းသပ်ချက် BE ပါပြီ။ အဆိုပါ PK profile များကိုအမျိုးသမီးများနှင့်အထီးကြွက်များတွင် 3 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ် SB-649868 ၏ gavage နေဖြင့်အုပ်ချုပ်မှုအပြီးစုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့ကြသည်, 10 ၏ intraperitoneal အုပ်ချုပ်ရေးအမျိုးသမီးအတွက် / ကီလိုဂရမ် mg နှင့် 5 အတွက် gavage အားဖြင့်အထီး JNJ-10397049 ၏ကြွက်များနှင့်အုပ်ချုပ်ရေးအတွက် / ကီလိုဂရမ် MG အမျိုးသမီးကြွက်များနှင့် GSK10 ၏ 1059865 မီလီဂရမ် / kg အထီးကြွက်များတွင် intraperitoneal အုပ်ချုပ်မှု။ သွေးနမူနာအုပ်ချုပ်ရေးပြီးနောက် 4 ဇမှတက်ကြားကာလမှာ femoral သွေးကြောများမှတဆင့်စုဆောင်းခဲ့ကြသည်။ ဦးနှောက်နမူနာစမ်းသပ်မှုရဲ့အဆုံးမှာစုဆောင်းခဲ့ကြသည်။ သွေးနှင့်ဦးနှောက်နမူနာအတွက် SB-649868, JNJ-10397049 နှင့် GSK1059865 များ၏အာရုံစူးစိုက်မှု HPLC-က MS / MS ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာလိုက်ပရိုတိန်းမိုးရွာသွန်းမှုအပေါ်အခြေခံပြီးတစ်ဦးနည်းလမ်းကိုသုံးပြီးဆုံးဖြတ်ထားခဲ့ပါတယ်။ non-compartmental PK parameters တွေကိုဆော့ဝဲအထုပ် WinNonlin v.4.0 (Pharsight, Mountain View, CA) ကို အသုံးပြု. ထိုအသွေးကိုအာရုံစူးစိုက်မှုအချိန် profile များကိုထံမှရရှိသောခဲ့ကြသည်။ PK parameters တွေကို (SD က±ယုတ်အဖြစ်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုနေကြပါတယ်Read နှင့် Braggio, 2010).

စမ်းသပ်မှု 3: Rat အိပ်စက်ခြင်းမော်ဒယ်ပေါ် SB-649868 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု, JNJ-10397049 နှင့် GSK1059865

တိရစ္ဆာန်များ

အထီး Sprague-Dawley ကြွက် (275-300 ပါ g; ချားလ်စ်မြစ်, Calco, Como, အီတလီ) ခွဲစိတ်မတိုင်မီ 12 ရက်သတ္တပတ်တစ် 0300-ဇအလင်း-မှောင်မိုက်သံသရာ (1 ဇမှာပေါ်အလင်း) ရက်နေ့တွင် singly သျောခဲ့ကြသည်။ အစားအစာနှင့်ရေ Access ကိုခွင့်ပြုခဲ့သည် ကြော်ငြာ libitum။ အဆိုပါ biopotential အချက်ပြမှုများတစ်သေးသေးလေး Multichannel telemetric transmitter ကိုစုဆောင်းရန် (TL10M3-F40-EET; ။ ဒေတာများကိုသိပ္ပံ Int) တိရစ္ဆာန်သို့ intraperitoneally ကိုထညျ့သှငျးခဲ့သညျ။ နှစ်ဦးအားလျှပ် cortical electroencephalogram (EEG) မှတ်တမ်းတင်ဖို့ဦးခေါင်းခွံမှပါးစပ်တွင်းဘိလပ်မြေနှင့်အတူအပြီးအပိုင် fixed ခဲ့ကြသည်။ သူတို့နှင့်အဆက်အသွယ်တိုက်ရိုက်ခဲ့ကြသည် အီရတ်တွင် mater အဆိုပါနံရံပစ်ကစားနည်း-parietal ဒေသအပေါ်နှစ်ခုကိုတူးတွင်းမှတဆင့်။ နှစျဦးသည်အခြားလျှပ်မှတ်တမ်းတင် electromyogram (တွေ့ရစဉ်) အတွက်သို့မဟုတ် electrooculogram (EOG) မှတ်တမ်းတင်ဖို့မျက်စိ၏ periorbital ဒေသအတွက်, လည်ပင်း၏အရိုးကြွက်သားမှ fixed ခဲ့ကြသည်။

အသံသွင်းချက်

ခွဲစိတ်ရာမှပြန်လည်နာလန်ထူပြီးနောက်တိရိစ္ဆာန်များစားနပ်ရိက္ခာနှင့်ရေရရှိမှုနှင့်အတူအပူချိန်-controlled ပတ်ဝန်းကျင် (21 ± 1 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်) တွင်မိမိတို့၏နေအိမ်လှောင်အိမ်ထဲမှာထိန်းသိမ်းထားခဲ့သည် ကြော်ငြာ libitum။ ကိုထညျ့သှငျးတိရိစ္ဆာန်များကိုချက်ချင်းခွဲစိတ်ကုသရာမှပြန်လည်နာလန်ထူပြီးပုံမှန်အမူအကျင့် repertoire သရုပ်ပြခဲ့သည်။ သို့သော်ပုံမှန်အိပ်စက်မှုပုံစံများ re-တည်လိမ့်ခွင့်ပြုပါရန်, အိမ်မွေးတိရစ္ဆာန်တစ် 3-သီတင်းပတ်ကာလပြီးနောက်အသုံးပြုသွားမည်ခဲ့ကြသည်။ အထက်ဖော်ပြထားတဲ့ပတ်ဝန်းကျင်ဆိုင်ရာအခြေအနေများအိပ်ပျော်ခြင်းလေ့လာမှုများတစ်လျှောက်လုံးထိန်းသိမ်းခံခဲ့ရသည်။ စမ်းသပ်ကာလကြာချိန်များအတွက်လွတ်လပ်စွာရွေ့လျားတိရိစ္ဆာန်များတစ်ဦးချင်းစီအသံဖမ်းအပေါ်သူတို့ရဲ့နေအိမ်လှောင်အိမ်ထဲမှာရှိနေဆဲဖြစ်သည်။ EEG နှင့်တွေ့ရစဉ်သို့မဟုတ် EOG အချက်ပြမှုများ၏တန်ခိုးဖြာထွက်ရောင်ခြည်အလင်းတန်းများပေး 10-s ကိုယုဂ်သို့ခွဲခြား DSI Dataquest အေအာရ်တီဆေးအဆိုပါ EEG သဲလွန်စ, ဒီဂျစ်တယ်အသွင်ပြောင်းခဲ့သည် (FFT အသွင်ပြောင်း) ကို အသုံးပြု. စဉ်ဆက်မပြတ်မှတ်တမ်းတင်ခဲ့ပါသည် δ, θ, αနှင့် β ကြွက် (နိုး, NREM အိပ်စက်ခြင်းနှင့်နေ REM sleep) တွင်သုံးကွဲပြားခြားနားသောလှုပ်ရှားမှုပုံစံများကိုခွဲခြားရန်ကြိုးနှင့်ချည်နှောင်။ အလိုအလျှောက်အမှတ်ပေးစနစ် (အိပ်စင်မြင့်, DSI) ကပေးအပ်သောအမှတ်အသားများဟာ EEG ဒစ်ဂျစ်တယ် signal ကိုပြောင်းရွှေ့ခဲ့ပြီးနောက်ပိုင်းတွင် EEG ၏အမြင်အာရုံစာမေးပွဲကအတည်ပြုခြင်းနှင့်တွေ့ရစဉ် / EOG မူးယစ်ဆေးကုသမှုမျက်စိကန်းသောလေ့ကျင့်သင်ကြားအော်ပရေတာကနှင့်ပတ်သက်။ ခဲ့ကြသည် အိပ်စက်ခြင်း parameters များကိုလေ့လာခြင်းပါဝင်သည်: NREM အိပ်ပျော်ခြင်းမှအောင်းနေချိန် (ဆေးထိုးပြီးနောက်ပထမဦးဆုံးခြောက်လဆက်တိုက် NREM အိပ်ပျော်ခြင်းယုဂ်ဖို့အချိန်ကြားကာလ), REM အိပ်စက်ခြင်း (ဆေးထိုးပြီးနောက်ပထမဦးဆုံးနေ REM sleep ယုဂ်ဖို့အချိန်ကြားကာလ), NREM အိပ်စက်ခြင်း, REM အိပ်ခြင်းနှင့်စုစုပေါင်းမှအောင်းနေချိန် အိပ်ချိန်။

မူးယစ်ဆေးကုသမှု

မူးယစ်ဆေးကုသသီးခြားစမ်းသပ်အစည်းအဝေးများအတွက်တစ်ဦးချင်းစီတိရိစ္ဆာန်မော်တော်ယာဉ်သို့မဟုတ်မူးယစ်ဆေးကုသမှုခံယူရာကျပန်းတွဲ crossover ဒီဇိုင်းအညီဆောင်ရွက်ခဲ့ကြသည်။ ကြွက်အလငျး (ခန္ဓာကိုယ်ထဲက Circadian အချိန် (မှန် CT) 2) ၏ချွတ် switch ကိုအပြီး 6 ဇ, 18 ml / ကီလိုဂရမ်တစ် volume ထဲမှာ, စမ်းသပ်ဒြပ်ပေါင်းများသို့မဟုတ်ယင်း၏သက်ဆိုင်ရာမော်တော်ယာဉ်နဲ့ကုသခံခဲ့ရသည်။ အသံသွင်းနောက်ဆက်တွဲ 3-ဇစမ်းသပ်ကာလအဘို့ဖန်ဆင်းတော်မူ၏ခဲ့ကြသည်။ SB-649868 ရေစက်ရေထဲမှာ 0.5% HPMC (hydroxy-propyl-methyl-cellulose) (v / w) အတွက်ဖျက်သိမ်းခံခဲ့ရခြင်းနှင့် 3 နှင့် 10 ၏ဆေးများမှာ gavage ခြင်းဖြင့်အုပ်ချုပ်ခဲ့သည် / ကီလိုဂရမ် MG ။ JNJ-10397049 mygliol 812N အတွက်ဖျက်သိမ်းခံခဲ့ရနှင့် 5 နှင့် 25 မီလီဂရမ် / kg ဆေးများမှာ intraperitoneally အုပ်ချုပ်ခဲ့သည်။ GSK1059865 ရေစက်ရေထဲမှာ 0.5% HPMC (v / w) အတွက်ဖျက်သိမ်းနှင့် 5 နှင့် 25 ၏ဆေးများမှာ intraperitoneally အုပ်ချုပ်ခဲ့ပါတယ် / ကီလိုဂရမ် MG ။

ဒေတာကိုခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ

ဒေတာအားလုံးကို SEM ±ယုတ်အဖြစ်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုနေကြပါတယ်။ ရလဒ်များကှဲလှဲ၏တစ်လမ်းခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ (ANOVA) သုံးပြီးဆန်းစစ်ခဲ့ကြသည်။ post-hoc နှိုင်းယှဉ် Dunnett ရဲ့စမ်းသပ်မှုနှင့်အတူဖျော်ဖြေခဲ့ကြသည်။ စာရင်းအင်းအရေးပါမှုမှာသတ်မှတ်ထားခဲ့သည် P

စမ်းသပ်မှု 4: Bing စား

တိရစ္ဆာန်များ

အမျိုးသမီး Sprague-Dawley ကြွက် (ချားလ်စ်မြစ်) အသုံးပြုခဲ့ကြသည်။ သူတို့ရဲ့ခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်ဟာစမ်းသပ်ချက်ရဲ့အစမှာ 225-250 ဆဖြစ်ခဲ့သည်။ ကြွက်များနှင့်အတူ (12 ဇမှာပေါ်ထွန်းညှိ) တစ်ဦး 0800-ဇအလင်း / မှောင်မိုက်သံသရာအောက်မှာတစ်ဦးချင်းစီလှောင်အိမ်မှ acclimated ခဲ့ကြသည် ကြော်ငြာ libitum အဆိုပါစမ်းသပ်ချက်မတိုင်မီ 2 ပတ် Chow နှင့်ရေ။ သူတို့တစ်တွေစဉ်ဆက်မပြတ်အပူချိန် (20-22 ဒီဂရီစင်တီဂရိတ်) နှင့်စိုထိုင်းဆ (45-55%) နှင့်အတူအခန်းတခန်းထဲမှာသိုထားခဲ့ကြသည်။ ကြွက်သတ္တုနံရံများနှင့်အတူတစ်ဦးချင်းစီလှောင်အိမ်ထဲမှာသိုထားကြသည် ဟူ. ၎င်း, ကြမ်းပြင်နှင့်မျက်နှာစာအုတ်ရိုးသည်သတ္တုဇယားကွက်နဲ့လုပ်ထားတဲ့ခဲ့ကြသည်။ လှောင်အိမ်ကြမ်းပြင်၏ရှုထောင့် 30 စင်တီမီတာ× 30 စင်တီမီတာ ရှိ. , လှောင်အိမ် 30 စင်တီမီတာမြင့်သောဖြစ်ခဲ့သည်။ တစ်ဦးကအိမ်ရှေ့တံခါး (30 စင်တီမီတာ× 20 စင်တီမီတာ) တစ်ဦးသတ္တုဇယားကွက်များရေးစပ်လှောင်အိမ်၏အတွင်းပိုင်းမှဝင်ရောက်ခွင့်ခွင့်ပြုပါရန်လှောင်အိမ်၏ anterior တန်တိုင်းရိုး၌ပစ္စုပ္ပန်ဖြစ်ခဲ့သည်။ အိမ်ရှေ့ထရံကျန်ရှိသောအစိတ်အပိုင်းတစ်ရပ်တစ်ဦးအရက်သောက် burette တပ်ဆင်ထားခဲ့သည်။

အစားအသောက်

တိရစ္ဆာန်များ, 4RF18 (; Settimo Milanese, Milano, အီတလီ, 2.6 kcal / g Mucedola) စံကြွက်အစားအစာလုံးလေးများကမ်းလှမ်းခဲ့သည်ခဲ့ကြသည်။ , grounded အစားအစာလုံးလေးများ (; အဆိုပါ HPF တစ် Nutella (Ferrero, Alba, Torino, အီတလီ) ချောကလက်မုန့် (ဘိုဟိုက်ဒရိတ်, အဆီနှင့်ပရိုတိန်းကနေ 5.33%, 56% နှင့် 31% အသီးသီး 7 kcal / ဆ) ရောစပ်ခြင်းဖြင့်ကိုပြင်ဆင်ငါးပိခဲ့သည် 4RF18; Mucedola; Settimo Milanese), နှင့်ရေကိုအောက်ပါအလေးချိန် / အလေးချိန်ရာခိုင်နှုန်းကိုအချိုးအတွက်: 52% Nutella, 33% အစားအစာလုံးလေးများနှင့် 15% ရေ။ အဆိုပါ HPF အစားအသောက်များတွင် 3.63 kcal / g တစ်ဦးအတွက်ကယ်လိုရီအကြောင်းအရာရှိခဲ့ပါတယ်။ စံလုံးလေးများလှောင်အိမ်၏ anterior မြို့ရိုးပေါ်မှာချိတ်ဆွဲခံခဲ့ရတဲ့သတ္တုဇယားကွက်ကွန်တိန်နာအတွင်းမှကမ်းလှမ်းခဲ့သည်ကြသည် ဟူ. ၎င်း, ဒါကြောင့်အစာကိုတောင့်စားသုံးမှုကိုဆုံးဖြတ်ရန်ရန်၎င်း၏အလေးချိန်တိုင်းတာရန်လှောင်အိမ်ကနေဖယ်ရှားခဲ့ပါတယ်။ HPF တစ်ဦးကကော်ဖီခွက်ကိုအတွက်ပူဇော်ပြီးမှ, ခွက်ဖလားကိုလက်ကိုင်လှောင်အိမ်၏ anterior မြို့ရိုးအများ၏သတ္တုဇယားကွက်ထဲသို့ဖြည့်စွက်ခြင်းနှင့်မြို့ရိုး fixed ခဲ့သည်။

စိတ်ဖိစီးမှုလုပ်ထုံးလုပ်နည်း

15 မိဘို့, HPF ်တရုတ်ကော်ဖီခွက်ကိုလှောင်အိမ်များ anterior မြို့ရိုးပေါ်မှာဆွဲထားသောသတ္တုဇယားကွက်ကွန်တိန်နာအတွင်းမှနေရာချပေးခဲ့သည်။ ဤအခြေအနေများမှာတိရစ္ဆာန်အက HPF သူ့ဟာသူကြည့်ဖို့, စသည်၎င်း၏အနံ့အနံ့နိုင်ခဲ့သည်, ပထမဦးဆုံးနှစ်ဦးကိုသံသရာ၏ရက်ပေါင်း 5, 6, 13 နှင့် 14 အပေါ် HPF လက်ခံရရှိထားတဲ့အတွက်ခွက်ကိုကြည့်ရှုနိုင်ခဲ့သည်။ ဒီ 15-မိကာလ၌, ကြွက်, အ forepaws, ဦးခေါင်းနှင့်ပင်စည်၏ထပ်ခါတလဲလဲလှုပ်ရှားမှုတွေအတွက်စေ့စပ်အဆိုပါ HPF ရယူရည်ရွယ်ပေမယ့်အဲဒါကိုရောက်ရှိနိုင်မဟုတ်ခဲ့ပေ။

ဤ (သွေးရည်ကြည် corticosterone အဆင့်ဆင့်အတွက်သိသိသာသာတိုးဖြစ်ပေါ်စေသည်တစ်ခုရစေရန်စိတ်ဖိစီးမှုခွအေနအေနေထုတ်လုပ်လိုက်တဲ့Cifani et al, 2009) ။ HPF သူတို့ကိုလက်လှမ်းဖြစ်လာခဲ့သည်နိုင်အောင် 15 မိပြီးနောက်, ခွက်, စိတ်ဖိစီးမှုအုပ်စုများကြွက်များ၏လှောင်အိမ်အတွင်း၌ထားရှိခဲ့ပါသည်။

မူးယစ်ဆေးကုသမှု

တစ်ရက် 25 တွင်, ဒြပ်ပေါင်းများသို့မဟုတ်သက်ဆိုင်ရာမော်တော်ယာဉ် HPF မှဝင်ရောက်ခွင့်မပြုမီပေးထားခဲ့ကြသည်။ SB-649868 ရေစက်ရေထဲမှာ 0.5% HPMC (v / w) အတွက်ဖျက်သိမ်းခံခဲ့ရခြင်းနှင့် 1 နှင့် 3 ၏ဆေးများမှာ gavage ခြင်းဖြင့်အုပ်ချုပ်ခဲ့သည် / ကီလိုဂရမ် MG ။ Topiramate ရေစက်ရေထဲမှာ 0.5% HPMC (v / w) အတွက်ဖျက်သိမ်းခံခဲ့ရခြင်းနှင့် 60 ၏ဆေးထိုးမှာ gavage ခြင်းဖြင့်အုပ်ချုပ်ခဲ့သည် / ကီလိုဂရမ် MG ။ JNJ-10397049 ရေစက်ရေထဲမှာ 0.5% HPMC (v / w) အတွက်ဖျက်သိမ်းခံခဲ့ရခြင်းနှင့် 1 နှင့် 3 ၏ဆေးများမှာ intraperitoneally အုပ်ချုပ်ခဲ့ပါတယ် / ကီလိုဂရမ် MG ။ GSK1059865 ရေစက်ရေထဲမှာ 0.5% HPMC (v / w) အတွက်ဖျက်သိမ်းနှင့် 10 နှင့် 30 ၏ဆေးများမှာ gavage ခြင်းဖြင့်အုပ်ချုပ်ခဲ့သည် / ကီလိုဂရမ် MG ။ အားလုံးမူးယစ်ဆေးသို့မဟုတ်၎င်းတို့၏မော်တော်ယာဉ် HPF မှဝင်ရောက်ခွင့်မပြုမီ 1 ဇအုပ်ချုပ်ခဲ့ကြသည်။

စမ်းသပ်မှု 4A: SB-649868 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုနှင့် Topiramate

, BE အတွက် non-ရွေးချယ် OXR ရန် OXR ရန်၏အခန်းကဏ္ဍကိုအကဲဖြတ်ဖို့, SB-649868 ကျွန်တော်တို့ရဲ့ BE မော်ဒယ်အတွက်စမ်းသပ်ပြီးခဲ့သည်။

အဆိုပါတိရစ္ဆာန်များ, 27 တိရစ္ဆာန်များ၏လေးအုပ်စုများအသီးအသီးသို့ခွဲခြားခန္ဓာကိုယ်အလေးချိန်နှင့်နေ့စဉ်အစားအစာစားသုံးမှုအဘို့အလိုက်ဖက်ခဲ့ကြသည်: (1) non-ကန့်သတ်ခြင်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှု (ရော်ဘာ + NS) အုပ်စုထိတွေ့ဘဲ, (2) ကိုကန့်သတ်ခြင်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှု (R + NS) အုပ်စုထိတွေ့ဘဲ, (3) non-ကန့်သတ်ခြင်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှု (ရော်ဘာ + S ကို) အုပ်စုထိတွေ့; နှင့် (4) ကိုကန့်သတ်ခြင်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှု (R + S ကို) ထိတွေ့အုပ်စုသည်။ ဤအုပ်စုများ၏တဦးတည်းဖို့တာဝန်ပြီးတာနဲ့အဆိုပါကြွက်များလေ့လာမှုတစ်လျှောက်လုံးကြောင့်အုပ်စုတွင်ရှိနေဆဲဖြစ်သည်။ စိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့အဆိုပါကြွက်များစိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့မအုပျစုမြား၏ထံမှကွဲပြားခြားနားနေတဲ့အခန်းထဲမှာ acclimated ခဲ့ကြသည်။ ကြွက် (နေ့က 8 အပေါ်နောက်ဆုံးစမ်းသပ်မှုအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်သုံးနှစ်ဆက်တိုက် 25 ရက်ကြာသံသရာထိတွေ့ခဲ့သည်စားပွဲတင် 1):

စားပွဲတင် 1 

အဆိုပါဇယား Bing စားကျလာသောမှမွေးစား
  1. အဆိုပါရော်ဘာ + NS အုပ်စုတစ်စု Chow ခဲ့ ကြော်ငြာ libitum 4 နေ့ရက်ကာလအဘို့, ရက်ပေါင်း 5 နှင့် 6 အပေါ်သူတို့ 2 ဇများအတွက် Chow + HPF လက်ခံရရှိ; ရက်ပေါင်း 7 နှင့် 8 အပေါ်သူတို့ Chow ခဲ့ ကြော်ငြာ libitum; သူတို့စိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့ကြသည်မဟုတ် 25 နေ့၌လည်း,
  2. ဒုတိယအုပ်စုသည်ရော်ဘာ + NS အဖြစ် Chow နှင့် HPF ခဲ့ပေမယ့်စမ်းသပ်မှုနေ့ကို (နေ့က 25) ရက်နေ့သူတို့စိတ်ဖိစီးမှု (ရော်ဘာ + S ကို) ထိတွေ့ကြသည် ဟူ. ၎င်း,
  3. တတိယအုပ်စုသည် (R + NS) 66 နေ့ရက်ကာလအဘို့ပုံမှန်စားသုံးမှု၏ 4% အထိကန့်သတ် Chow ခဲ့သူတို့ကရက်ပေါင်း 2 နှင့် 5 အပေါ် Chow နှင့် HPF (6 ဇ) ကိုကမ်းလှမ်းသာရက်ပေါင်း 7 နှင့် 8 အပေါ် Chow ကြသည် ဟူ. ၎င်း, တစ်ရက် 25 အပေါ်သူတို့စိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့မခံခဲ့ရပါ။
  4. အဆိုပါ R ကို + S ကိုအုပျစု 66 နေ့ရက်ကာလအဘို့ပုံမှန်စားသုံးမှု၏ 4% အထိကန့်သတ် Chow ခဲ့သူတို့ကရက်ပေါင်း 2 နှင့် 5 အပေါ် Chow နှင့် HPF (6 ဇ) ကိုကမ်းလှမ်းသာရက်ပေါင်း 7 နှင့် 8 အပေါ် Chow ကြသည် ဟူ. ၎င်း, နေ့ 25 အပေါ်သူတို့စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်ထိတွေ့ခဲ့သည်။

အဆိုပါ 8 ရက်ကြာသံသရာသုံးကြိမ်ထပ်ခါတလဲလဲခဲ့ပေမယ့်တတိယသံသရာအတွက်တိရိစ္ဆာန်များ HPF အစားအစာမှဝင်ရောက်ခွင့်ရှိသည်မဟုတ်ခဲ့ပေ။

တစ်ရက် 25 တွင်, 27 ကြွက်များ၏အသီးအသီးအဖွဲ့ကိုသုံးလူမျိုးကွဲသို့ခွဲခြားခံခဲ့ရခြင်းနှင့်မော်တော်ယာဉ်နှင့်အတူအသီးသီးကုသ, SB-649868, 1 သို့မဟုတ် 3 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်, HPF မှဝင်ရောက်ခွင့်မပြုမီ gavage 1 ဇကပေးတဲ့။

SEM ±မျိုချမိ / kcal ကီလိုဂရမ်ကိုဆိုလိုတာအဖြစ် HPF စားသုံးမှုထုတ်ဖော်ပြောဆိုခဲ့သည်; HPF စားသုံးမှု access ကို၏အစအပြီး 15, 30, 60 နှင့် 120 မိမှာတိုင်းတာခဲ့သည်။ စားနပ်ရိက္ခာတောင့်စားသုံးမှုဘာလို့လဲဆိုတော့အစားအသောက်တောင့်စားသုံးမှုအလွန်သေးငယ်ဖြစ်ခဲ့သည်, ထိုစမ်းသပ်မှုအတွင်းတိရိစ္ဆာန်များမှနှောင့်အယှက်များကိုရှောင်ရှားရန်ဖေါ်ပြခြင်းယခင်လေ့လာမှုများများ၏တွေ့ရှိချက်များ, သာ 120 မိမှာတိုင်းတာခဲ့သည်။

ဒီစမ်းသပ်ပါရာဒိုင်းအဘို့ကိုကိုးကားဒြပ်ပေါင်းအဖြစ်အသုံးပြု Topiramate, (Cifani et al, 2009), 10 ရက်ပေါင်း SB-649868 စမ်းသပ်မှု၏အဆုံးအပြီး, တူညီတဲ့ကြွက်များတွင်စမ်းသပ်စစ်ဆေးခဲ့သည်။ ဤအ 108 တိရစ္ဆာန်များ၏, 72 (တစ်ဦးချင်းစီအုပ်စု 18 တိရိစ္ဆာန်များ) သည်အတူတူပင်လေးအုပ်စုများသို့ခွဲခြားခဲ့ကြသည်မတိုင်မီဖော်ပြခဲ့သည်။ Chow ၏ 8 ရက်ပေါင်းခဲ့ရော်ဘာ + NS နှင့်ရော်ဘာ + S ကိုအုပျစုမြား: ပထမဦးဆုံးစမ်းသပ်မှုများအဆုံးမှာတနေ့ပယ်ပြီးနောက်ကြွက်ဤအုပ်စုများတစ်ဦးအပိုဆောင်း 8 ရက်ကြာသံသရာလက်ခံရရှိ ကြော်ငြာ libitum, R ကို + NS နဲ့ R + S ကိုအုပျစုမြား 4 ရက်ပေါင်း Chow ၏ 66 ရက်ပေါင်းအားဖြင့်နောက်တော်သို့လိုက်ပုံမှန်စားသုံးမှု၏ 4% အထိကန့်သတ် Chow ဖူးသော်လည်း ကြော်ငြာ libitum။ ဒီအပိုဆောင်းသံသရာမှာတော့အားလုံးအုပ်စုများ HPF မှဝင်ရောက်ခွင့်ရှိသည်မဟုတ်ခဲ့ပေ။ ရော်ဘာ + NS နဲ့ R + NS အုပ်စုများမဟုတ်ကြစဉ်ကအောက်ပါနေ့, ရော်ဘာ + S ကိုနဲ့ R + S ကိုအုပျစု, စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်ထိတွေ့ခဲ့သည်။ ဤသည်နေ့ရက်တွင်, topiramate (60 / ကီလိုဂရမ် mg) သို့မဟုတ်၎င်း၏မော်တော်ယာဉ် HPF မှဝင်ရောက်ခွင့်မပြုမီ gavage 1 ဇတို့ကအုပ်ချုပ်ခဲ့သည်။

စမ်းသပ်မှု 4B: JNJ-10397049 နှင့် GSK1059865 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု

ဖြစ်စဉ်များ BE လျှော့ချတွင်ပါဝင်ပတ်သက်သည့် OXR သည်ရွေးချယ်သောနွားစုံစမ်းစစ်ဆေးရန်2R ကိုရန်, JNJ-10397049, နှင့်ရွေးချယ်သောနွား1R ကိုရန်, GSK1059865 ကျွန်တော်တို့ရဲ့ BE မော်ဒယ်အတွက်စမ်းသပ်ပြီးခဲ့ကြသည်။

54 ကြွက်များ၏အုပ်စုနှစ်စု (ရော်ဘာ + NS နဲ့ R + S ကို) သို့ခွဲခြားတစ်ဦးအပိုဆောင်း 27 အမျိုးသမီးကြွက်, စမ်းသပ်မှု 4A ၌ရှိသကဲ့သို့တူညီစမ်းသပ်လုပ်ထုံးလုပ်နည်းတင်သွင်းခဲ့ကြသည်။ ကြွက်ကသာအုပ်စုနှစ်စုနှစ်ခုလုံးရော်ဘာ + S ကိုအတိုင်းဤစမ်းသပ်မှုအတွက်အသုံးပြုခဲ့ကြသည်နဲ့ R + NS ကြွက် BE မပြကြဘူး။ HPF မှဝင်ရောက်ခွင့်မပြုမီစမ်းသပ်နေ့က (နေ့က 25), 1 ဇတွင်, ကြွက်များ JNJ-10397049 (1 နှင့် 3 mg / kg) သို့မဟုတ်၎င်း၏မော်တော်ယာဉ်နှင့်အတူ intraperitoneally ကုသခံခဲ့ရသည်။

အဆိုပါ JNJ-10397049 စမ်းသပ်မှုရဲ့အဆုံးမှာတနေ့ပယ်ပြီးနောက်ကြွက်၏တူညီသောအုပ်စုသည် (ယခင်စမ်းသပ်မှုမှာဖော်ပြထားတဲ့အတိုင်း) တစ်ဦးအပိုဆောင်း 8 ရက်ကြာသံသရာ GSK10 ကုသမှုအားဖြင့်တစ်နေ့လျှင် 1059865 အပေါ်နောက်တော်သို့လိုက်လက်ခံရရှိခဲ့သည်။ GSK1059865 (10 နှင့် 30 / ကီလိုဂရမ် mg) သို့မဟုတ်၎င်း၏မော်တော်ယာဉ် HPF မှဝင်ရောက်ခွင့်မပြုမီ gavage 1 ဇတို့ကအုပ်ချုပ်ခဲ့ကြသည်။

ဒေတာကိုခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာ

အဆိုပါဒဏ္ဍာရီထဲမှာဖော်ပြထားတဲ့အတိုင်း SEM နှင့်တစ်ဦးချင်းစီရဲ့တန်ဖိုးကို±ယုတ်အုပ်စုတစ်စုနှုန်းတိရစ္ဆာန်များ၏အရေအတွက်ယုတ်ထင်ဟပ်အဖြစ်အားလုံး data တွေကိုထုတ်ဖော်ပြောဆိုနေကြပါတယ်။ ဒေတာကိုစမ်းသပ်အုပ်စုများသို့မဟုတ်မူးယစ်ဆေးကုသမှုအတွက်အကြား-ဘာသာရပ်နှိုင်းယှဉ်နှင့်အတူနှစ်ယောက်လမ်း ANOVA အားဖြင့်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာနှင့်လေ့လာရေး၏အချိန်အတွင်းမှာ-ဘာသာရပ်နှိုင်းယှဉ်ခဲ့ကြသည်။ post-hoc နှိုင်းယှဉ်အဆိုပါ Bonferroni စမ်းသပ်မှုကဆောင်ရွက်ခဲ့ကြသည်။ စာရင်းအင်းအရေးပါမှုမှာသတ်မှတ်ထားခဲ့သည် P

ရလဒ်

စမ်းသပ်မှု 1: rOX မှာ SB-649868 ၏ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်း, JNJ-10397049 နှင့် GSK10598651R ကိုနှင့် rOX2R

OXA (0.1 nm-10 μM) [တိုးမြှင့3H ကို] တစ်ဦး pEC နဲ့အာရုံစူးစိုက်မှု-မှီခိုထုံးစံ၌မိတ်ဖက်စုဆောင်းခြင်း50 7.79 ± 0.04 (တန်ဖိုးn= 16) နှင့် 7.68 ± 0.04 (nrOX မှာ = 16)1R ကိုနှင့် rOX2အသီးသီး R ကို။ rOX မှာ1R ကို, JNJ-10397049 (1 μM-33 μM; ပုံ 1a) နှင့် GSK1059865 (0.3 nm-10 nm; ပုံ 2a) ကို OXA EC တစ်ဦးထိုး-မှီခိုညာဘက်ပြပြောင်းကုန်ပြီနှင့်အတူ Non-ဖြစ်မယ်လို့ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်းထုတ်လုပ်50 နှင့် agonist လုပျသငျတုန့်ပြန်တဲ့ concomitant ကျဆင်းခြင်း။ အဆိုပါတွက်ချက် pKB တန်ဖိုးများ (5.73 ± 0.16 ခဲ့ကြသည်n= 3) နှင့် 8.77 ± 0.12 (n= အသီးသီး JNJ-3 နှင့် GSK10397049 များအတွက် 1059865) ။ SB-649868 (0.1, 0.3, 0.6 နှင့် 1 nm) (ပုံ 3a) ကို agonist EC တစ်ဦးပြောင်းကုန်ပြီခြင်းမရှိဘဲ, OXA အကျယ်ချဲ့တုံ့ပြန်မှုတစ်ခုသိသာထင်ရှားစွာလျှော့ချထုတ်လုပ်50။ အဆိုပါခန့်မှန်း pic50 တန်ဖိုး (9.46 ± 0.02 ခဲ့သည်n= 3) ။ rOX မှာ2R ကို JNJ-10397049 (10 nm-0.3 μM) (ပုံ 1b) နှင့် GSK1059865 (0.1-3.3 μM) (ပုံ 2b) ကို OXA EC များ၏အပြိုင်ညာဘက်ပြပြောင်းကုန်ပြီနှင့်အတူတစ်ဦးဂန္ဖြစ်မယ်လို့ပရိုဖိုင်းကိုထုတ်လုပ်50 အဆိုပါ agonist အကျယ်ချဲ့တုံ့ပြန်မှု၏စိတ်ကျရောဂါမရှိဘဲ။ Schild ၏ဆုတ်ယုတ်ခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာမှုဖြင့်ရရှိသောတောင်စောင်းများသည် JNJ-1.17 နှင့် GSK95 အသီးသီးအတွက် 0.92 (1.42% CL 0.86-95) နှင့် 0.71 (1.00% CL 10397049-1059865) ဖြစ်ပြီး၊P> 0.05) ။ တောင်စောင်းများကိုတစ်ခုသို့ကန့်သတ်ခြင်း၊KB ; တန်ဖိုးများ 8.49 (95% CL 8.34-8.63 ခဲ့ကြသည် n= 3) နှင့် 6.90 (95% CL 6.80-6.99; n= အသီးသီး JNJ-3 နှင့် GSK10397049 များအတွက် 1059865) ။ SB-649868 (0.1-3.3 nm) (ပုံ 3b) ကို OXA EC တစ်ဦးထိုး-မှီခိုညာဘက်ပြပြောင်းကုန်ပြီထုတ်လုပ်50အဆိုပါ agonist လုပျသငျတုန့်ပြန်တဲ့လျော့ချရေးဖြင့်လိုက်ပါသွား။ ပစ္စည်းများနှင့်နည်းလမ်းများထဲမှာဖော်ပြထားတဲ့အတိုင်း, Non-ယှဉ်ပြိုင်ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်းခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာများအတွက်လုပ်ငန်းလည်ပတ်မော်ဒယ်လျှောက်ထားခြင်းအားဖြင့်, APKB 9.35 ± 0.15 (တန်ဖိုးn= 3) တွက်ချက်ခဲ့သည်။

ပုံ 1 

[3orexin-တစ်ဦးက (OXA) ၏အာရုံစူးစိုက်မှု-တုံ့ပြန်မှုခါးဆစ်ခြင်းဖြင့်ရူးနှမ်း H ကို] inositol ဖော့စဖိတ် (IPS) စုဆောင်းခြင်း (စီအာစီ) (•) ကြွက် basophil သွေးကင်ဆာ (RBL) ဆဲလ်များကိုဖော်ပြအတွက်: ကြွက်, နွား1R ကို (rOX11 (Δ), 3.3 (▾), 10 ၏ရှေ့မှောက်တွင်အတွက် R ကို) (က) ...
ပုံ 2 

[3orexin-တစ်ဦးက (OXA) ၏အာရုံစူးစိုက်မှု-တုံ့ပြန်မှုခါးဆစ်ခြင်းဖြင့်ရူးနှမ်း H ကို] inositol ဖော့စဖိတ် (IPS) စုဆောင်းခြင်း (စီအာစီ) (•) ဖော်ပြကြွက် basophil သွေးကင်ဆာ (RBL) ဆဲလ်အတွင်း: rOX10.3 (▴), 1 (▾), 3.3 (♦) ၏ရှေ့တော်၌ R ကို (က) ...
ပုံ 3 

[3orexin-တစ်ဦးက (OXA) ၏အာရုံစူးစိုက်မှု-တုံ့ပြန်မှုခါးဆစ်ခြင်းဖြင့်ရူးနှမ်း H ကို] inositol ဖော့စဖိတ် (IPS) စုဆောင်းခြင်း (စီအာစီ) (•) ကြွက် basophil သွေးကင်ဆာ (RBL) ဆဲလ်များကိုဖော်ပြအတွက်: ကြွက် rOX1R ကို (rOX10.1 (□), 0.3 (Δ) ၏ရှေ့တော်၌ R) (က), ...

စမ်းသပ်မှု 2: PK အမျိုးသားအတွက်ဆုံးဖြတ်ချက်နဲ့အမျိုးသမီးသည်အထိ

အထီးကြွက်များတွင် PK ဆုံးဖြတ်ပေးနိုင်စမ်းသပ်မှု 3 ကဲ့သို့တူညီသောစမ်းသပ်အခြေအနေများအတွက်စုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့ကြသည်, သူတို့မှာပြနေကြသည် စားပွဲတင် 2.

စားပွဲတင် 2 

အမျိုးသား Sprague-Dawley သည်အထိအတွက် SB-649868, JNJ-10397049 နှင့် GSK1059865 ၏ Pharmacokinetic န့်သတ်ချက်များ

Cmax ကို SB-649868 ၏ 3 မှာမီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ် ml ကို 333 ± 52 ng / နှင့် AUC 1260 ± 262 ng ခဲ့သည်*ဇ / ml ။

Cmax ကို JNJ-10397049 ၏ 5 မှာမီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ် ml ကို 14.2 ± 1.0 ng / နှင့် AUC 64 ± 4.3 ng ခဲ့သည်*ဇ / ml ။

Cmax ကို GSK1059865 ၏ 10 မှာမီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ် ml ကို 366 ± 70 ng / နှင့် AUC 1290 ± 320 ng ခဲ့သည်*ဇ / ml ။

အမျိုးသမီးကြွက်များတွင် PK ဆုံးဖြတ်ပေးနိုင်စမ်းသပ်မှု 4 ကဲ့သို့တူညီသောစမ်းသပ်အခြေအနေများအတွက်စုံစမ်းစစ်ဆေးခဲ့ကြသည်, သူတို့မှာပြနေကြသည် စားပွဲတင် 3.

စားပွဲတင် 3 

အမျိုးသမီး Sprague-Dawley သည်အထိအတွက် SB-649868, JNJ-10397049 နှင့် GSK1059865 ၏ Pharmacokinetic န့်သတ်ချက်များ

Cmax ကို SB-649868 ၏ 3 မှာမီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ် ml ကို 572 ± 115 ng / နှင့် AUC 1708 ± 331 ng ခဲ့သည်*ဇ / ml ။

Cmax ကို JNJ-10397049 ၏ 10 မှာမီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ် ml ကို 369 ± 97 ng / နှင့် AUC 457 ± 224 ng ခဲ့သည်*ဇ / ml ။

Cmax ကို GSK1059865 ၏ 10 မှာမီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ် ml ကို 268 ± 29 ng / နှင့် AUC 768 ± 46 ng ခဲ့သည်*ဇ / ml ။

စမ်းသပ်မှု 3: Rat အိပ်စက်ခြင်းမော်ဒယ်ပေါ် SB-649868 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု, JNJ-10397049 နှင့် GSK1059865

အဆိုပါ OXR ရန်၏ညှို့ပရိုဖိုင်းကိုကြွက်အလင်း-မှောင်မိုက်သံသရာ၏မှန် CT 3 မှာမှတ်တမ်းတင်အဆင့် (မှန် CT 18 မှာချွတ်ထွန်း) စတင်ကြွက်များ၏တက်ကြွစွာအဆင့်တစ် 12-ဇကာလအတွင်းအကဲဖြတ်ခဲ့သည်။ မှန် CT 18 အထူးဒြပ်ပေါင်းများ၏ညှို့သက်ရောက်မှုအကဲဖြတ်ဖို့လုပျသငျ window ကိုခွင့်ပြုပါရန်ရွေးချယ်ခဲ့သည်။

ဤအစမ်းသပ်အခြေအနေများမှာ dual-နွားကို1/ နွားကို2R ကိုရန် SB-649868 (3 နှင့် 10 gavage အသုံးပြုပုံ / ကီလိုဂရမ် mg) နိုးနိုးကွားကွားထဲမှာအားကောင်းတဲ့ကျဆင်းခြင်း (F (2, 21) = 22.9 သွေးဆောင်; P<0.01) နှင့်အိပ်ပျော်ခြင်းအောင်းနေချိန် (F (2, 21) = 9.11 = တစ် ဦး ကျဆင်းခြင်း; P<0.01) ထိန်းချုပ်မှုအုပ်စုနှင့်နှိုင်းယှဉ်ပါ။ ANOVA ပြီးနောက် Dunnett ၏စမ်းသပ်မှုသည်ကိန်းဂဏန်းများအရ ၃ နှင့် ၁၀ မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်ရှိသည်ဟုပြသခဲ့သည်။Pနှစ် ဦး စလုံးအိပ်စက်ခြင်း parameters တွေကိုအတွက် <0.01) ။ အိပ်စက်ခြင်းပုံစံများကိုခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်းသည်ဆေးနှစ်မျိုးစလုံးတွင် NREM နှင့် REM နှစ်မျိုးလုံးအိပ်ခြင်းတိုးလာကြောင်းဖော်ပြသည်။စားပွဲတင် 4a).

စားပွဲတင် 4a 

သည်အထိအတွက်အိပ်စက်ခြင်းန့်သတ်ချက်များအပေါ် (Gavage ဖြင့်ဖြစ်စေ) SB-649868 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု

အဆိုပါရွေးချယ်သောနွား2R ကိုရန် JNJ-10397049 (5 နှင့် 25 intraperitoneally / ကီလိုဂရမ် mg) နိုးနိုးကွားကွား၏ကျဆင်းခြင်းတို့ကထုတ်ဖော်ပြသကဲ့သို့, တစ်ခုညှို့သက်ရောက်ပုံများအားပြသခဲ့သည် (F (2, 14) = 18.8; P<0.01) နှင့်အိပ်ပျော်ခြင်းအောင်းနေချိန် (F (2, 14) = 4.8; P<0.05) ။ ANOVA ပြီးနောက် Dunnett ၏စမ်းသပ်မှုက ၅ နှင့် ၂၅ မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်နှစ်ခုလုံးတွင်ကျဆင်းမှုသည်စာရင်းအင်းအရသိသာကြောင်းပြသခဲ့သည်။P<0.01 နိုးနိုးကြားကြားနှင့် P<အိပ်ပျော်ခြင်းအောင်းနေချိန်များအတွက် 0.05) ။ ဆေးနှစ်မျိုးစလုံးတွင် NREM အိပ်စက်ခြင်းကိုတိုးပွားစေခဲ့သည် (P<0.01), ဒါပေမယ့်အဘယ်သူမျှမအကျိုးသက်ရောက်မှု REM အိပ်စက်ခြင်းအပေါ်လေ့လာတွေ့ရှိခဲ့သည် (စားပွဲတင် 4b).

စားပွဲတင် 4b 

သည်အထိအတွက်အိပ်စက်ခြင်း Parameters အပေါ် JNJ-10397049 (ip) ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု

အဆိုပါရွေးချယ်သောနွား1R ကိုရန် GSK1059865 (5 နှင့် 25 intraperitoneally / ကီလိုဂရမ် mg) နိုးနိုးကွားကွား၏လျှော့ချရေး (အက်ဖ် (2, 14) = 3.27 ဆီသို့ဦးတည်နေတဲ့လမ်းကြောင်းထုတ်လုပ်; P<0.05) နှင့်အိပ်ပျော်ခြင်းအောင်းနေချိန် (F (2, 20) = 1.73; P> 0.05) ။ အိပ်စက်ခြင်းပုံစံများကိုခွဲခြမ်းစိတ်ဖြာခြင်းသည် NREM အိပ်စက်ခြင်းကိုသာတိုးမြှင့်ကြောင်းပြသခဲ့ပြီး၊P<0.05 ANOVA ပြီးနောက် Dunnett ရဲ့စမ်းသပ်မှု); REM အိပ်စက်ခြင်းတွင်အကျိုးသက်ရောက်မှုမရှိပါစားပွဲတင် 4c).

စားပွဲတင် 4c 

သည်အထိအတွက်အိပ်စက်ခြင်းန့်သတ်ချက်များအပေါ် GSK1059865 (ip) ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု

စမ်းသပ်မှု 4A ။ BE: SB-649868 နှင့် Topiramate ၏ Effect

အဆိုပါ ANOVA မော်တော်ယာဉ်အုပ်ချုပ်မှု (F (2, 3) = 32 အောက်ပါကြွက်လေးအုပ်စုများအတွက် 13.81-ဇ HPF စားသုံးမှုအတွက်အလွန်သိသာထင်ရှားသောခြားနားချက်ထင်ရှား; P<0.01) ။ မှာပြထားတဲ့အတိုင်း ပုံ 4အဆိုပါ R ကို + S ကိုအုပ်စုတွင်အောက်ပါမော်တော်ယာဉ်အုပ်ချုပ်ရေး HPF စားသုံးမှုထိန်းချုပ်မှု (ရော်ဘာ + NS) အုပ်စုတစ်စု၏ထက်သိသိသာသာပိုမိုမြင့်မားခဲ့သည်။ R ကို + S ကိုကြွက်များ၏ HPF စားသုံးမှုအလွန်အဲဒါကို access ကို၏ပထမဦးဆုံး 15 မိအတွက်အသံထွက်ရ၏ အဆိုပါရော်ဘာ + S ကိုအုပ်စု HPF စားသုံးမှုစိတ်ဖိစီးမှု BE သွေးဆောင်ဖို့လုံလောက်သောမဟုတ်ခဲ့ကြောင်းညွှန်ပြ, ထိန်းချုပ်မှု (ရော်ဘာ + NS) ၏ကြောင်းကနေသိသိသာသာကွဲပြားခြားနားမဟုတ်ခဲ့ပေ။ ထို့အပြင် R ကို + ၏ HPF စားသုံးမှု NS အုပ်စုတစ်စုအစားအစာကန့်သတ်များ၏သံသရာ BE သွေးဆောင်ဖို့လုံလောက်တဲ့မစပ်ဆိုင်ကြောင်းကိုညွှန်ပြ, ထိန်းချုပ်မှု (ရော်ဘာ + NS) ၏ကြောင်းကနေသိသိသာသာကွဲပြားခြားနားမဟုတ်ခဲ့ပေ။ ထို့ကြောင့်, Diet နှင့်စိတ်ဖိစီးမှုများအကြားတစ်မူထူးခြားသောအပြန်အလှန်အားဖြင့်ဖြစ်ပေါ်စေမည်အကြောင်း, ရ။

ပုံ 4 

အလွန်အမင်းအရေးပါတယ်လို့အစားအစာ (HPF) စားသုံးမှုအပေါ် SB-649868 (1 နှင့် 3 gavage အသုံးပြုပုံ / ကီလိုဂရမ် mg) သို့မဟုတ်၎င်း၏မော်တော်ယာဉ်များ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု။ တန်ဖိုးများကိုကိုးကြွက်၏ SEM ±ယုတ်အဖြစ်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုနေကြပါတယ်။ **P<0.01, မော်တော်ယာဉ် - ကုသကြွက်ကနေခြားနားချက်; ဘယ်မှာမညွှန်ပြ, ...

စံအစားအစာလုံးလေးများ၏စားသုံးမှု (အ 3 ဇစမ်းသပ်မှုအတွက်ခြုံငုံကယ်လိုရီစားသုံးမှု၏ 4-2% ခန့်) အလွန်သေးငယ်ကြီးကအစားအစာကန့်သတ်, စိတ်ဖိစီးမှု, ဒါမှမဟုတ်နှစ်ဦးစလုံး၏ပေါင်းစပ်ခြင်းဖြင့်အားဖြင့်မထိခိုက်ခဲ့ပါတယ်။

မှာပြထားတဲ့အတိုင်း ပုံ 4;, SB-649868 သိသိသာသာ R ကို + S ကိုအုပျစု (F (2, 24) = 18.63 အတွက် HPF စားသုံးမှုလျှော့ချ P<0.01), ဒါပေမယ့်အခြားအုပ်စုများအတွက်မဟုတ်: NR + NS (F (2, 24) = 0.91; P> 0.05); R ကို + NS (F (2, 24) = 0.16; P> 0.05); ရော်ဘာ + S (F (2, 24) = 1.1; P> 0.05) ။ post-hoc နှိုင်းယှဉ်အဆိုပါ R ကို + S ကိုအုပ်စုတွင် SB-649868 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု 3 ၏အမြင့်ဆုံးထိုးတုံ့ပြန်အပေါင်းတို့၌အချိန်အချက်များမှာကစာရင်းအင်းသိသာခဲ့ကြောင်းထင်ရှား / ကီလိုဂရမ် MG ။ အုပ်စု R ကို + S ကိုအတွက် 1 မီလီဂရမ် / kg ဆေးထိုးကစာရင်းအင်းသိသိသာသာမဟုတျကွောငျးလျှော့ချရေးဆီသို့ဦးတည်နေတဲ့လမ်းကြောင်းပြသသည်။

အဆိုပါ topiramate စမ်းသပ် 2-ဇ HPF စားသုံးမှု (F (3, 32) = 3.93 အတွက်အလွန်သိသာထင်ရှားသောခြားနားချက်ထင်ရှား; Pမော်တော်ယာဉ်အုပ်ချုပ်ရေးအောက်ပါကွဲပြားခြားနားသောအုပ်စုများ <0.01) ။ ၆၀ မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်ရွေးချယ်မှုဖြင့်အုပ်ချုပ်ခဲ့သော Topiramate သည် HPF စားသုံးမှုကိုလျှော့ချခဲ့သည် (F (60, 1) = 16; P<0.01) R + S အုပ်စုတွင် (ပုံ 5), မဟုတ်ရော်ဘာ + NS, ရော်ဘာ + S ကို, နဲ့ R + NS အုပ်စုများဖြစ်သည်။ အဆိုပါရော်ဘာ + S ကို၏အချက်အလက်များနှင့် R ကို + NS အုပ်စုများပြသကြသည်မဟုတ်။

ပုံ 5 

အလွန်အမင်းအရေးပါတယ်လို့အစားအစာ (HPF) စားသုံးမှုအပေါ် topiramate ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု (60 gavage အသုံးပြုပုံ / ကီလိုဂရမ် mg) သို့မဟုတ်၎င်း၏မော်တော်ယာဉ်။ တန်ဖိုးများကိုကိုးကြွက်၏ SEM ±ယုတ်အဖြစ်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုနေကြပါတယ်။ *P<0.05, မော်တော်ယာဉ်ကုသကြွက်နှင့်ခြားနားချက်; ဘယ်မှာညွှန်ပြမဟုတ်, ခြားနားချက် ...

စမ်းသပ်မှု 4B ။ BE: JNJ-10397049 နှင့် GSK1059865 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု

ယခင်စမ်းသပ်မှုများအတွက်သကဲ့သို့, ANOVA R ကို + S ကိုအုပျစု HPF စားသုံးမှု၏သိသိသာသာတိုး (F (1, 16) = 16.17 ပြကြောင်းအတည်ပြုခဲ့သည်; P<0.01) ။ JNJ-10397049 သည် NR + NS အုပ်စု (F (2, 26) = 0.23) တွင်အစာကျွေးခြင်းကိုမထိခိုက်ခဲ့ပါ။ P> 0.05) သို့မဟုတ် R + S အုပ်စု (F (2, 24) = 0.49; P> 0.05) (ပုံ 6a).

ပုံ 6 

JNJ-10397049 (1 နှင့် 3 intraperitoneally / ကီလိုဂရမ် mg) (က) သို့မဟုတ် GSK1059865 (10 နှင့် 30 gavage အသုံးပြုပုံ / ကီလိုဂရမ် mg) (ခ) မြင့်မားအရေးပါတယ်လို့အစားအစာအပေါ် (HPF) စားသုံးမှု၏အကျိုးသက်ရောက်မှု။ တန်ဖိုးများကိုကိုးကြွက်၏ SEM ±ယုတ်အဖြစ်ထုတ်ဖော်ပြောဆိုနေကြပါတယ်။ *P<0.05, ခြားနားချက် ...

ရရှိသောရလဒ်များသည်နွားကိုပြုလုပ်ပြသ2R ကိုဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်းအပြုအမူအစာကျွေးမထိခိုက်ခဲ့ပါဘူး။ ထို့ကြောင့်ယခင်က SB-649868 နှင့်အတူလေ့လာတွေ့ရှိအကျိုးသက်ရောက်မှုမရှိဟုယူဆရသည်နွားမှတစ်ဆင့်ကမကထပြုခဲ့ခဲ့သည်1R ကိုယန္တရားများ။ ဒီတွေ့ရှိချက်သည်ရွေးချယ်သောနွားကိုအတည်ပြုရန်1R ကိုရန် GSK1059865 (10 နှင့် 30 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်) ကိုစမ်းသပ်ခဲ့သည်။ ; အဆိုပါ ANOVA မော်တော်ယာဉ်ကုသမှု (F (1, 16) = 17.1 တုံ့ပြန်အတွက်အုပ်စုများအကြားသိသိသာသာခြားနားချက်ပြသ P<0.01), R + S အုပ်စုတွင် BE အကျိုးသက်ရောက်မှုကိုအတည်ပြု။ GSK1059865 (၁၀ နှင့် ၃၀ မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်ဆေးများ) သည် NR + NS အုပ်စုတွင်နို့တိုက်ကျွေးခြင်းကိုမထိခိုက်ခဲ့ပါ (F (10, 30) = 2; P> 24) ။ R + S အုပ်စုတွင် ANOVA သည်သိသာထင်ရှားသောအကျိုးသက်ရောက်မှုကိုပြသခဲ့သည် (F (0.10, 0.05) = 2, P<0.05) (ပုံ 6b). post-hoc နှိုင်းယှဉ် 1059865 နှင့် 10 မီလီဂရမ်၏ဆေးများမှာသော R ကို + S ကိုအုပ်စု GSK30 ၏အကျိုးသက်ရောက်မှုထင်ရှား / ကီလိုဂရမ် HPF အခမဲ့သုံးစွဲနိုင်ပြီးနောက် 15, 30 နှင့် 60 မိမှာကစာရင်းအင်းသိသာခဲ့ပါတယ်။

ဆွေးနွေးရန်

သက်သေအထောက်အထားတစ်ခုကြီးမားသောခန္ဓာကိုယ် Diet, စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်အပျက်သဘောဆောင်သောအကျိုးသက်ရောက်စေပြည်နယ်များ BED သို့မဟုတ် bulimia nervosa (ခံစားနေရပြီးလူနာအတွက်ဖြစ်၏ဖြစ်နိုင်သောအစပျိုးခြင်းကိုယ်စားပြုကြောင်းအကြံပြုWardle et al, 2000; Freeman ကနှင့် Gil, 2004) ။ ငတ်မွတ်ခေါင်းပါးမှုသူ့ဟာသူစိတ်ဖိစီးမှုနဲ့အနှုတ်လက္ခဏာကိုထိခိုက်ပြည်နယ်၏မရှိခြင်းအတွက် BE သွေးဆောင်ဖို့လုံလောက်တဲ့ဖြစ်ပေါ်လာပါဘူးပေမယ့်အမှန်စင်စစ် dieting ကာလ (, Bing စား၏သမိုင်းအတွက်ဘုံများမှာPolivy et al, 1994; ရေကို et al, 2001) ။ စဉ်းစားဆင်ခြင်စရာသက်သေအထောက်အထား BE Diet နှင့်စိတ်ဖိစီးမှုများအကြားတစ်မူထူးခြားသောအပြန်အလှန်အားဖြင့်ဖြစ်ပေါ်စေမည်အကြောင်း, အကြံပြု, အရှင်သဘာဝပတ်ဝန်းကျင်စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်သိသိအစားအစာကန့်သတ်တစ်ခုသမိုင်း (၎င်း၏မိုးရွာသွန်းမှုနှင့်ပြုပြင်ထိန်းသိမ်းမှုအတွက်တာဝန်ရှိသည်ဖြစ်နိုင်သည်Stice et al, 2001; Crowther et al, 2001; Wolff et al, 2000) ။ ထို့ကြောင့်ထပ်တလဲလဲအစားအစာကန့်သတ်တသမတ်တည်းစိတ်ဖိစီးမှုတုံ့ပြန်ကျော်၏အပြင်းထန်ဆုံးခန့်မှန်း (များမှာWardle et al, 2000).

Diet နှင့်စိတ်ဖိစီးမှု၏ပေါင်းစပ်သည်လည်းငါတို့ preclinical မော်ဒယ်အတွက်ဖြစ်၏ဖွံ့ဖြိုးတိုးတက်မှုအတွက်အရေးပါသောအခန်းကဏ္ဍမှပါဝင်သည်။ ကတီထွင်မော်ဒယ်အတွက် Cifani et al (2009), ဒုတိယတန်း Diet နှင့် HPF မှစိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့မှုအားဖြင့်ရူးနှမ်းနေသည်ရ။ ဒီ model များတွင်အမျိုးသမီးကြွက်ကန့်သတ်များ၏ထပ်ခါတလဲလဲသံသရာကမှဝင်ရောက်ခွင့်များ၏ဖြစ်နိုင်ခြေမပါဘဲ HPF မှတိရစ္ဆာန်များ၏ထိတွေ့မှုအားဖြင့်သွင်ပြင်လက္ခဏာဟာစိတ်ဖိစီးမှုလုပ်ထုံးလုပ်နည်းနှင့်ထိတွေ့လျက်ရှိသည်။

အဆိုပါနိဒါန်းတွင်ဖော်ပြထားသည့်အတိုင်းနွားကိုယန္တရားများ (အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးများအတွက် homeostatic နှင့်ဆုလာဘ်-based နို့တိုက်ကျွေးရေး, အဖြစ်လှုံ့ဆျောမှုအတွက်နှစ်ဦးစလုံး၏ထိန်းချုပ်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရပြီBonci နှင့် Borgland, 2009) ။ လှုံ့ဆော်နှင့်မူးယစ်ဆေးဝါးအလွဲသုံးစားမှုအားဖြည့်ကြောင်းအာရုံကြောစနစ်များ (အစားအစာရှာခြင်းနှင့်စားသုံးမှုနှင့်ဆက်စပ်အပြုအမူတွေကိုလည်းအခြေခံစေခြင်းငှါစိတ်ကူးနှင့်အတူစောင့်ရှောက်ခြင်းအတွက်Gearhardt et al, 2011b), ဒီလေ့လာမှု BE ဖြစ်စဉ်များပိတ်ဆို့ဖို့ OXR ရန်များ၏စွမ်းရည်ကိုစုံစမ်းစစ်ဆေးခြင်းနှင့်နွား၏ပါဝင်ပတ်သက်မှုအကဲဖြတ်ဖို့1 နှင့်နွားကို2 BE ဖြစ်စဉ်များ၏ထိန်းချုပ်မှုအတွက်ယန္တရားများ။

ဤအကြောင်းကြောင့်, သုံးဒြပ်ပေါင်းများကိုကွဲပြားခြားနားသော selection ရှိသည်ဖို့စာပေအစီရင်ခံ vs OX1 နှင့်နွားကို2 လူ့ receptors စမ်းသပ်ပြီးခဲ့ကြသည်: အကို dual, နွား1/ နွားကို2R ကိုရန် (SB-649868), အရှေးခယျြသောနွား2R ကိုရန် (JNJ-10397049), နှင့်ရွေးချယ်သောနွား1R ကိုရန် (GSK1059865) ။ pharmacological သက်ဆိုင်ရာဆေးများကိုသုံးပါရန်, သုံး OXR ရန်ပထမဦးဆုံးအကဲဖြတ်ခဲ့ကြသည် စသည်တို့အတွက် ကြွက် recombinant နွားကိုအတွက်1R ကိုများနှင့်နွားကို2အာနိသင်ဆုံးဖြတ်ရန်နှင့်ဤတိရိစ္ဆာန်မျိုးစိတ်မှာသူတို့ရဲ့ selection ကိုအတည်ပြုရန် R ကို။ အဆိုပါကွဲပြားခြားနားသောနွားသည်1/ နွားကို2R ကို select လုပ်ပါ [သုံးပြီးကြွက်များတွင်အတည်ပြုခဲ့သည်ခဲ့သည်3H ကို] inositol assay ။

ဤအိပ်စက်ခြင်းအတွက်အသုံးပြုတဲ့လိင်တို့အသီးသီးစမ်းသပ်ချက် BE အဖြစ်အိပ်စက်ခြင်း၏ထောက်ခံမှုအတွက် PK, အသွေးထိတွေ့အကဲဖြတ်ခြင်းနှင့်လေ့လာမှုများ BE စေရန်, ဒြပ်ပေါင်းများ PK profile များကို, ယောက်ျားနှင့်မိန်းမနှစ်ယောက်တည်းကိုကြွက်များတွင်လေ့လာခဲ့ကြသည်။

ယင်းနောက်ညှို့သက်ရောက်မှုသွေးဆောင်နိုင်သည့်ဆေးများတစ်အိပ်ပျော်ခြင်းကြွက်မော်ဒယ်ဆုံးဖြတ်ခဲ့ကြသည်။ နောက်ဆုံးအနေနဲ့၎င်းဒြပ်ပေါင်းဟာ BE မော်ဒယ်အတွက်သတ်မှတ်ထားသောဆေးများမှာစမျးသပျခဲ့သညျ။

OX1R ကိုများနှင့်နွားကို2R ကိုရန် (အထူးသဖြင့်ညှို့သက်ရောက်မှုသွေးဆောင်ရန်, အိပ်စက်ခြင်း၏ထိန်းချုပ်မှုပါဝင်ပတ်သက်ခြင်းကိုခံရဖို့စာပေအစီရင်ခံကြသည်di Fabio et al, 2011; Gozzi et al, 2011; Dugovic et al, 2009) ။ အထီးကြွက်တစ် preclinical ညှို့အိပ်စက်မှုပုံစံများတွင်ရရှိသောရလဒ်များ dual-, နွားကြောင်းသရုပ်ပြ1/ နွားကို2နှစ်ဦးစလုံးသွေးဆောင်ဖို့နဲ့ 649868 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်မှာကစာရင်းအင်းသိသာထင်ရှားသောသက်ရောက်မှုရောက်ရှိ, အိပ်ပျော်ခြင်းကိုဆက်လက်ထိန်းသိမ်းထားဖို့နိုင်စွမ်းအပေါ်တစ်ဦးကြံ့ခိုင်ညှို့အကျိုးသက်ရောက်မှုသွေးဆောင် R ကိုရန်, SB-3 ။ SB-649868, နွားနှင့်ဆင်တူ2R ကိုရန် JNJ-10397049 5 မှာနိုးကုန်အချိန်သိသိသာသာကျဆင်းခြင်းနှင့်အတူကောင်းတစ်ဦးညှို့အကျိုးသက်ရောက်မှု / ကီလိုဂရမ် MG သရုပ်ပြခဲ့သည်။ ဆန့်ကျင်, နွားတွင်1R ကိုရန် GSK1059865 အိပ်ပျော်ခြင်းသွေးဆောင်ထိန်းသိမ်းနည်းအလွန်ဆင်းရဲသောသူကိုညှို့နိုင်စွမ်းပြသခဲ့သည်။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက်ကြောင့်နွားကိုအကြံပြုသည်အခြားအစီရင်ခံစာများနှင့်အတူစောင့်ရှောက်ခြင်း၌ရှိကြ၏2R ကို, နွားထက်ပိုအရေးကြီးတယ်ဖြစ်စေခြင်းငှါ,1အိပ်စက်ခြင်းအပေါ်နွားအကျိုးသက်ရောက်မှုဖြန်ဖြေအတွက် R ကို (Sakurai, 2007; Brisbare-Roche et al, 2007; Malherbe et al, 2009; Dugovic et al, 2009; di Fabio et al, 2011).

စိတ်ဖိစီးမှုနှင့်အစားအစာကန့်သတ်လေးကွဲပြားခြားနားသောအခြေအနေများ (ရော်ဘာ + NS, R ကို + NS, ရော်ဘာ + S ကို, R ကို + S ကို) တွင်စမ်းသပ်ပြီး SB-649868, သာ R ကို + S ကိုအုပ်စု HPF စားသုံးမှုကိုလျှော့ချနိုင်ခဲ့သည်။ 3 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်မှာ SB-649868 topiramate နှင့်အတူလေ့လာတွေ့ရှိကြောင်းဆင်တူတစ်ခုအကျိုးသက်ရောက်မှုရှိခဲ့ပါတယ်။ topiramate နှင့်ဝသကဲ့သို့, SB-649868 အစားအစာကန့်သတ်ခြင်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှု၏အခြားအခြေအနေများအတွက် HPF စားသုံးမှုပြုပြင်မွမ်းမံခြင်းမရှိပေ။

နွား2တူညီသောအခြေအနေများအတွက်စမ်းသပ်ပြီး R ကိုရန်, JNJ-10397049 လုံးကိုလေးစမ်းသပ်ပြီးအခြေအနေများအတွက် HPF စားသုံးမှုအပေါ်တစ်စုံတစ်ရာသက်ရောက်မှုမပြခဲ့ပါဘူး။

ဤရလဒ်သည်ကိုရှင်းလင်းစွာသောနွားညွှန်ပြ1R ကို BE ဖြစ်စဉ်များ၏ထိန်းချုပ်မှုတွင်ပါဝင်ပတ်သက်ခြင်းနှင့်နွားတစ်အလားအလာအခန်းကဏ္ဍအကြံပြုတာဖြစ်ပါတယ်1R ကိုစိတ်ဖိစီးမှုများနှင့်ကန့်သတ်စားသောက်သောအစားအစာများကသွေးဆောင်ဖြစ်စဉ်များ BE reverse မှ antagonists ။ ဒီအယူအဆ, အရှေးခယျြသောနွားအတည်ပြုရန်1R ကိုရန် GSK1059865 ကန့်သတ်ခြင်းနှင့်စိတ်ဖိစီးမှုတိရိစ္ဆာန်များအတွက်အကဲဖြတ်ခဲ့သည်။ ရရှိသောရလဒ်များသည်နွားကအတည်ပြု1R ကိုရန်ထိန်းချုပ်မှုအတွက်အစားအစာစားသုံးမှု (ရော်ဘာ + NS) ထိခိုက်ခြင်းမရှိဘဲ, R ကို + S ကိုကြွက်များတွင် HPF စားသုံးမှုအတွက်တိုး inhibited ။

JNJ-10397049 တစ်ခုသက်ရောက်၏မရှိခြင်း BE မော်ဒယ်မှတင်သွင်းသောတိရစ္ဆာန်အတွက်မလုံလောက်သောဝင်းထိတွေ့ခြင်းမှစွပ်စွဲမရနိုင်ပါ။ JNJ-10397049 ၏ PK အကဲဖြတ် (10397049 / ကီလိုဂရမ် mg) JNJ-10 ၏တူညီသောထိုးမှာအထီးကြွက်များထက်ပိုထိတွေ့အမျိုးသမီးနှင့်အတူတစ်လိင်ခြားနားချက်ညွှန်ပြ။ အဆိုပါခန့်မှန်း AUC တန်ဖိုးများ 64 ng ခဲ့ကြသည်*အထီးကြွက်များတွင်ဇ / ml vs 457 ng*အမျိုးသမီးကြွက် (ခန့်မှန်းခြေအားဖြင့်ခုနစ်ကြိမ်ပိုမိုမြင့်မား) တွင်ဇ / ml ။ ဒါကြောင့် 1 နှင့် 3 မှာ BE မော်ဒယ်အတွက်တိရိစ္ဆာန်ထိတွေ့မှု / ကီလိုဂရမ် JNJ-10397049 ကောင်းစွာ 5 နှင့် 25 မီလီဂရမ် / ကီလိုဂရမ်မှာအိပ်စက်ခြင်းလေ့လာမှုမှာအောင်မြင်သူတွေကိုအထက်ခဲ့ကြသည် MG ကြောင်းကောက်ချက်ချသည်။ အခြားတစ်ဖက်တွင်, အဘယ်သူမျှမလိင်ကွဲပြားမှု SB-649868 နှင့် GSK1059865 နှစ်ဦးစလုံး၏ PK အတွက်လေ့လာတွေ့ရှိခဲ့ကြသည်, ထိုသူနှစ်ယောက်ဒြပ်ပေါင်းများမှထိတွေ့မှုယောက်ျားနှင့်မိန်းမနှစ်ယောက်တည်းကိုကြွက်များတွင်ထပ်ခဲ့ကြသည်။

အဆိုပါနိဒါန်းတွင်ဖော်ပြထားသည့်အတိုင်းစိတ်ဖိစီးမှု BE ၏အဓိကပစ်မှတ်ဖြစ်ပါတယ်။ အများအပြားကဒေတာအစုံအဆုံးစွန်သော OXergic neurotransmission ၏သိသိသာသာမြင့်မားတဲ့နှုန်းထားနဲ့ဆက်စပ်လျက်ရှိစိတ်ဖိစီးမှုအပါအဝင် High-arousal ပြည်နယ်များအတွက်နွားကို peptides များအတွက်အခန်းကဏ္ဍထောက်ပံ့အတိတ်ဆယ်စုနှစ်အတွင်းထုတ်လုပ်ခဲ့ကြသည်။ အဆိုပါ perifornical-dorsomedial hypothalamus အတွက်နွားကိုအာရုံခံ (စိတ်ဖိစီးမှု activation ပြေလည်အောင်ဆောင်ရွက်ပေးရန်အဆိုပြုထားပြီHarris ကနှင့် Aston-ဂျုံးစ်, 2006တစ်ပြန်လည်သုံးသပ်တွေ့ Koob, 2008) ။ ဖြစ်နိုင်သည်, ဒီ hypothalamic ဧရိယာကနေ OXA (ထို hypothalamus ၏ paraventricular နျူကလိယနှင့် amygdala ၏ဗဟိုနျူကလိယအတွက် CRF-ဖော်ပြအာရုံခံမြှင့်လုပ်ဆောင်Sakamoto et al, 2004) ။ ထို့ကြောင့်နွားကို1R ကိုရန် (ထို pharmacological ဖိအား yohimbine အားဖြင့်သွေးဆောင်ရှာကြံအီသနောနှင့် sucrose ၏ reinstatement တားစီးRichards et al, 2008) နှင့် OXA (ကိုကင်း-ရှာကြံအပြုအမူ reinstatesBoutrel et al, 2005) ။ မကြာသေးမီက Kuwaki (2011) နွားစနစ်ကကိုယ်ပိုင်အုပ်ချုပ်ခွင့်ရလုပ်ဆောင်ချက်များကိုနှင့်စိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာအပြုအမူတွေကိုထိန်းချုပ်သည့်အာရုံကြောဆားကစ်အတွက်မရှိမဖြစ်လိုအပ်သော၎င်း module တစ်ခုဖြစ်ပါသည်ကြောင်းတွေ့ရှိခဲ့ပါတယ်။ အစောပိုင်းကတွေ့ရှိချက်များက ဂျွန်ဆင် et al (2010) သောရွေးချယ်နွားကိုပြသ1R ကိုရန် SB334867 အဆိုပါစိုးရိမ်ပူပန်မှုကဲ့သို့သောအပြုအမူ attenuated နှင့်ရွေ့လျားအတွက်တိုးမြှင့်ပိတ်ဆို့, နှလုံးခုန်နှုန်းနှင့်ကြွက်အတွက်ဆိုဒီယမ်နို့တိုက်စိန်ခေါ်မှုအားဖြင့်သွေးဆောင်သွေးဖိအားတုံ့ပြန်မှု။

အများအပြားကလေ့လာမှုများ (striatal dopamine (DA) ၏တစ်ဦးပြောင်းလဲစည်းမျဉ်း bulimia nervosa နှင့် BED နှင့်အတူလူနာအတွက်မတည်ရှိစေခြင်းငှါအကြံပြုBello နှင့် Hajnal, 2010; Broft et al, 2011; ဝမ် et al, 2011) ။ ပြန်လည်သုံးသပ် Hoebel နှင့်လုပ်ဖော်ကိုင်ဖက်များ၏လေ့လာမှုများ (တွေ့ Avena နှင့် Bocarsly, 2011) အလွဲသုံးစားမှုမူးယစ်ဆေးဝါးများတုံ့ပြန်တွင်တွေ့မြင်သူတို့အားအလားတူ striatal DA လွှတ်ပေးရန်နှင့်အဲဒီ receptor binding အတွက်အပြောင်းအလဲများထင်ရှားပါပြီ။ အဆိုပါ LH အတွက်ထုတ်လုပ်လျက်ရှိသော Neuropeptides VTA-DA နှင့် striatal အာရုံခံများ၏လှုပ်ရှားမှု modulate နိုင်ပါတယ်။ အဆိုပါ LH ထံမှရှိရာနွား VTA မှနွားကိုပါဝင်သောအာရုံခံစီမံကိန်းကို1R ကို (mesolimbic DA ဂီယာနှင့်အလွဲသုံးစားမှုနှင့်အစားအစာအမျိုးမျိုးမူးယစ်ဆေးဝါးများ၏အကြိုးဂုဏ်သတ္တိများကိုထိန်းညှိအတွက်သော့ချက်အခန်းကဏ္ဍCason et al, 2010; Uramura et al, 2001; Zheng et al, 2007) ။ ထို့အပွငျဖြစ်စဉ်များ HPF များအတွက်ဆုလာဘ်များနှင့်အားဖြည့်လုပ်ငန်းစဉ်များအပေါ်တိကျတဲ့သြဇာလွှမ်းမိုးမှုမှတဆင့်ထိန်းချုပ်စေခြင်းငှါရ။ ဤကိစ်စတှငျက LH အတွက်အာရုံခံကြည့်ရှု, ပြန်လည်သုံးသပ် (ဆုလာဘ် activation ပြေလည်အောင်ဆောင်ရွက်ပေးရန်အဆိုပြုထားခဲ့ကြကြောင်း, နွားကိုသတိပြုပါရန်စိတ်ဝင်စားဖွယ်ဖြစ်ပါသည် Koob, 2008) ။ ထို့ကြောင့်က LH အတွက်နွားကိုအာရုံခံထိုကဲ့သို့သောအစားအစာသို့မဟုတ်မူးယစ်ဆေးအဖြစ်ဆုလာဘ်နှင့်အတူဆက်နွယ်တွေကိုအားဖြင့် activated ဖြစ်ကြောင်းအကြံပြုသည်နှင့် LH အတွက်နွားကိုအာရုံခံ၏ဆွ (ကြွက်များတွင်မူးယစ်ဆေးရှာကြံ reinstatesHarris က et al, 2005).

ကျွန်ုပ်တို့၏အုပ်စုသည်မကြာသေးမီက preclinical MRI ချဉ်းကပ်မှုကြောင့်လည်းနွားမှတစ်ဆင့်သရုပ်ပြထားပါတယ်1အစားနွားကိုထက် R ကို2R ကိုရွေးချယ် mesolimbic ဦးနှောက်ဒေသနှင့် insula ၏ cortical အပိုင်းကြိုးအပြောင်းအလဲနဲ့အတွက်ပတ်သက်သည်ဟုယူဆရသည့်နေရာများတွင် (modulateGozzi et al, 2011) ။ ဤရွေ့ကား data တွေကိုအတည်ပြုခြင်းနှင့်ကြောင်း, နွားယခင်တွေ့ရှိချက်များတိုးချဲ့1R ကို (မူးယစ်ရှာကြံအပြုအမူ၏ဆုလာဘ်အပြောင်းအလဲနဲ့နှင့်မိုးရွာသွန်းမှုအတွက်အခန်းကဏ္ဍBoutrel et al, 2005; လောရင့် et al, 2006; Holland et al, 2008; Smith က et al, 2010) ။ ထို့ကြောင့်နောက်ထပ်အလုပ်အပေါ်ဖိနှိပ်အကျိုးသက်ရောက်မှု, နွားတို့က evoked ရရှိမရှိအကဲဖြတ်ဖို့လိုအပ်ပါလိမ့်မည်1R ကိုရန်စိတ်ဖိစီးမှုသို့မဟုတ်ဆုလာဘ်ယန္တရားများအပေါ်၎င်းတို့၏သြဇာလွှမ်းမိုးမှုမှဆက်စပ်ဖြစ်ပါသည်, သို့မဟုတ်နှစ်ဦးစလုံးပေါ်မှာ။

နိဂုံးချုပ်မှာတော့ရလဒ်, နွားများအတွက်ကွဲပြားခြားနားသော selection နှင့်အတူသုံး OXR ရန်သုံးပြီးဒီလေ့လာမှုမှာရရှိသော1R vs OX2R ကိုရှင်းလင်းစွာ BE ဖြစ်စဉ်များ၏ထိန်းချုပ်မှုနှင့်အိပ်စက်ခြင်း၏မော်ဂျူအတွက် OXR ၏ကွဲပြားခြားနားသောအခန်းကဏ္ဍသရုပ်ပြခဲ့သည်။ ကျွန်ုပ်တို့၏ဒေတာနွား၏ကျောင်းအုပ်ကြီးအခန်းကဏ္ဍအတည်ပြုခဲ့သည်2အိပ်စက်ခြင်းထိန်းချုပ် R ကိုယန္တရားများ။ ထို့အပြင်ခုနှစ်, သူတို့ကနွားကိုပထမဦးဆုံးအကြိမ်ပြသ1R ကိုယန္တရားများ BE ဖြစ်စဉ်များ၏ထိန်းချုပ်မှုအတွက်အဓိကအခန်းကဏ္ဍမှ။ ဤရွေ့ကားတွေ့ရှိချက်နွားကိုပစ်မှတ်ထားကြောင်းအကြံပြု1R ကို BE-related မမှန်များ၏ကုသမှုတစ်ခုစိတ်ဝင်စားဖို့ဝတ္ထု pharmacological ချဉ်းကပ်နည်းကိုကိုယ်စားပြုနိုင်ပါတယ်။

ကျေးဇူးတင်လွှာ

ကျနော်တို့လက်ရေးမူများမှာတွေ့နိုင်ပါတယ်၏ stylist ဆုံးမခြင်းဒေါက်တာချားလ်စ် Pickens ကျေးဇူးတင်ပါတယ်။

မှတ်စုများ

EM-P ကို ​​GSK ၏အချိန်ပြည့်ဝန်ထမ်းဖြစ်ပါတယ်။

ကိုးကား

  • American Psychiatric Association ။ စိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာရောဂါများ၏ diagnostic နှင့်စာရငျးအလက်စွဲစာအုပ်, IV-TR ။ American Psychiatric Association: ဝါရှင်တန်ဒီစီ; 2000 ။
  • Appolinario JC, Godoy-Mato တစ်ဦးက, Fontenelle LF, Carraro L ကို, Cabral M က, ဗီအဲရာတစ်ဦးက, et al ။ မူးရူးစားရောဂါနှင့်အတူအဝလွန်လူနာ sibutramine ၏ open-တံဆိပ်ရုံးတင်စစ်ဆေး။ J ကို Clin စိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2000; 63: 8-30 ။ [PubMed]
  • Arunlakshana အို Schild HO ။ မူးယစ်ရန်အချို့သည်အရေအတွက်အသုံးပြုမှု။ br J ကို Pharmacol Chemother ။ 1959; 14: 48-58 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Avena မိုင်, Bocarsly ME ။ မမှန်စားဦးနှောက်ဆုလာဘ်စနစ်များ 2011Dysregulation: မူးရူးစား, bulimia nervosa နှင့်ရှေ့ဆက်ပုံနှိပ် 27 နိုဝင်ဘာလ 2011 ၏ anorexia nervosa Neuropharmacologye-အရက်ဆိုင်၏တိရိစ္ဆာန်မော်ဒယ်များမှသည် neurochemical သတင်းအချက်အလက်။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Avena မိုင်, Rada P ကို, Hoebel BG ။ သကြားစွဲလမ်းများအတွက်သက်သေအထောက်အထား: ပြတ်တောင်းပြတ်တောင်း, အလွန်အကျွံသကြားစားသုံးမှု၏အမူအကျင့်များနှင့် neurochemical ဆိုးကျိုးများ။ neuroscience Biobehav ဗျာ 2008; 32: 20-39 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Bello NT, Hajnal အေ Dopamine နှင့်မူးရူးစားအပြုအမူ။ Pharmacol Bioichem ပြုမူနေ။ 2010; 97: 25-33 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Bonci တစ်ဦးက, အ mesolimbic စနစ်မူးယစ်ဆေး-မှီခို Synaptic plasticity ၏ဖွဲ့စည်းခြင်းအတွက် orexin / hypocretin နှင့် CRF ၏ Borgland အက်စ်အခန်းက္ပ။ Neuropharmacology ။ 2009; 56: 107-111 ။ [PubMed]
  • Borgland SL, Taha လုပ် SA, Sarti က F, Fields HL, အ VTA အတွက် Bonci အေ Orexin တစ်ဦးကင်းမှ Synaptic plasticity နှင့်အပြုအမူဆိုင်ရာအကဲဆတ်ခြင်း induction ဘို့အရေးကြီးသည်။ အာရုံခံဆဲလျ။ 2006; 49: 589-601 ။ [PubMed]
  • Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, မာတင်-Fardon et al R ကို, Markou တစ်ဦးက, Koob gf ။ ကိုကင်း-ရှာကြံအပြုအမူ၏စိတ်ဖိစီးမှု-သွေးဆောင် reinstatement ဖြန်ဖြေအတွက် hypocretin များအတွက်အခန်းက္ပ။ proc Natl Acad သိပ္ပံယူအက်စ်အေ။ 2005; 102: 19168-19173 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • PE, Hill က LA က, Zheng W က, Scolnick EM ရွယ်။ ဆဲလ်ကောက်နုတ်ချက်များထုတ်ယူအတွက် inositol ဖော့စဖိတ်၏ Scintillation နီးကပ် assay:, G-ပရိုတိန်း-coupled receptor activation high-throughput တိုင်းတာခြင်း။ စအိုထဲကဓာတုပစ်စညျး။ 2003; 313: 311-318 ။ [PubMed]
  • et al Brisbare-Roche က C, Dingemanse J ကို, Koberstein R ကို, Hoever P ကို, Aissaoui H ကို, Flores S က။ ကြွက်, ခွေးနှင့်လူသားအတွက် orexin system ကိုပစ်မှတ်ထားခြင်းဖြင့်အိပ်ပျော်ရာမြှင့်တင်ရေး။ နတ် Med ။ 2007; 13: 50-155 ။ [PubMed]
  • Broft AI အ, Berners LA က, Martinez: D, Walsh BT ။ တစ်ဦးအယူအဆရေးရာပြန်လည်သုံးသပ်: striatal dopamine dysregulation များအတွက် Bulimia nervosa နှင့်သက်သေအထောက်အထား။ Physiol ပြုမူနေ။ 2011; 104: 122-127 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Carter က WP, Hudson JI, Lalonde JK, Pindyck L ကို, Mcelroy SL, ပုပ်ရဟန်းမင်းကြီး HG ။ , Bing စားရောဂါ Jr Pharmacologic ကုသမှု။ int J ကို disorders စားပါ။ 2003; 34 (ပျော့ပျောင်း: S74-S88 [။PubMed]
  • Cason လေး, Smith က RJ, Tahsili-Fahadan P ကို, Moorman DE, Sartor GC, ဆုလာဘ်ရှာခြင်းနှင့်စွဲလမ်းအတွက် orexin / hypocretin ၏ Aston-Jones ဟာဂျီအခန်းက္ပ: အဝလွန်မှုအတွက်ဂယက်ရိုက်။ Physiol ပြုမူနေ။ 2010; 100: 419-428 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Chemelli RM, ဝီလီ JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T ကလီကို C, et al ။ orexin နောက်ကောက်ကြွက်တွေမှာ Narcolepsy: အိပ်စက်ခြင်းစည်းမျဉ်း၏မော်လီကျူးမျိုးရိုးဗီဇ။ cell ။ 1999; 98: 437-451 ။ [PubMed]
  • Cifani ကို C, Polidori ကို C, Melotto S က, Ciccocioppo R ကို, Massi MA ။ မူးရူး-စားသုံးခြင်းဒုတိယတန်း Diet နှင့်အစားအစာမှစိတ်ဖိစီးမှုထိတွေ့မှုအားဖြင့်ရူးနှမ်း၏ Preclinical မော်ဒယ်: sibutramine, fluoxetine, topiramate နှင့် midazolam ၏အကျိုးသက်ရောက်မှု။ Psychopharmacology ။ 2009; 204: 113-125 ။ [PubMed]
  • Corwin R ကို, Avena မိုင်, Boggiano MM ။ ခံစားချက်နှင့်ဆုလာဘ်: မူးရူးစားသုံးကြွက်မော်ဒယ်များမှသည်ရှုထောင့်။ Physiol ပြုမူနေ။ 2011; 104: 87-97 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Crowther JH, Sanftner J ကို, Bonifazi DZ, သိုးထိန်း KL ။ မူးရူးစားနေ့စဉ်ကူညီပြီး၏အခန်းကဏ္ဍကို။ int J ကို disorders စားပါ။ 2001; 29: 449-454 ။ [PubMed]
  • et al Lecea L ကို, Kilduff TS, Peyron ကို C, Gao X ကို, Foye PE, Danielson PE, က de ။ အဆိုပါ hypocretins: neuroexcitatory လှုပ်ရှားမှုနှင့်အတူ hypothalamus-တိကျတဲ့ peptides ။ proc Natl Acad သိပ္ပံယူအက်စ်အေ။ 1998; 95: 322-327 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Devlin MJ, Yanovski SZ, Wilson က GT ကို။ အဝလွန်ခြင်း: စိတ်ကျန်းမာရေးပညာရှင်များကိုသိရန်လိုအပ်ပါသောအရာကို။ နံနက် J ကိုစိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2000; 157: 854-866 ။ [PubMed]
  • et al di Fabio R ကို, Pellacani တစ်ဦးက, Faedo S က, Roth တစ်ဦးက, Piccoli L ကို, ဂျရတ် P ကို။ ရှာဖွေတွေ့ရှိမှုလုပ်ငန်းစဉ်နှင့်တစ်ဝတ္ထုကို dual orexin 1 နှင့်အိပ်စက်ခြင်းရောဂါကုသမှုများအတွက်အသုံးဝင်သော orexin 2 အဲဒီ receptor ရန်၏ pharmacological စရိုက်လက္ခဏာတွေ။ Biorg Med Chem လက်တ။ 2011; 21: 5562-5567 ။ [PubMed]
  • Dugovic ကို C, Shelton je, Aluisio LE, Fraser IC, Jiang မှာ X, Sutton SW, et al ။ orexin-1 receptors ၏ပိတ်ဆို့ကြွက်များတွင် orexin-2 အဲဒီ receptor ဆန့်ကျင်ဘက်ဖြစ်ခြင်း-သွေးဆောင်အိပ်ပျော်ခြင်းမြှင့်တင်ရေး attenuates ။ J ကို Pharmacol Exp Ther ။ 2009; 330: 142-151 ။ [PubMed]
  • Fassino က S, Leombruni P ကို, Piero တစ်ဦးက, Abbate-Daga, G, Giacomo Rovera G. အ Mood, စိတ်နေသဘောထားအစာစားခြင်းနှင့်အမျက်ဒေါသအဝလွန်အမျိုးသမီးများနှင့်မူးရူးရောဂါအစာစားခြင်းမရှိဘဲ။ J ကို Psychosom Res ။ 2003; 54: 559-566 ။ [PubMed]
  • Foulds သင်္ချာ W က, Brownley Ka, မို X ကို, Bulik CM ။ မူးရူးစား၏ဇီဝဗေဒ။ အစာစားချင်စိတ်။ 2009; 52: 545-553 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Freeman က LM, Gil KM ။ နေ့စဉ်စိတ်ဖိစီးမှု, ဖြေရှင်းခြင်း, မူးရူးစားအစားအသောက်ထိန်းထိန်းသိမ်းသိမ်း။ int J ကို disorders စားပါ။ 2004; 36: 204-212 ။ [PubMed]
  • Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD ။ အစားအသောက်စွဲလမ်း: မှီခိုများအတွက်ရောဂါရှာဖွေစံတစ်ခုစာမေးပွဲ။ J ကိုစွဲ Med ။ 2011a; 3: 1-7 ။ [PubMed]
  • Gearhardt AN, Yokum S က, Orr PT, Stice အီး, Corbin WR, Brownell KD ။ အာရုံကြောအစားအသောက်စွဲလမ်း၏ဆက်နွယ်နေပါသည်။ Arch ဗိုလ်ချုပ်ကြီးစိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2011b; 68: 808-816 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • ရွှေက MS, Frost က-Pineda K ကို Jacobs WS ။ ကျော်, Bing စားနှင့်စှဲအဖြစ်မမှန်အစာစားခြင်း။ စိတ်ရောဂါအမ်း။ 2003; 33: 112-116 ။
  • Gozzi တစ်ဦးက, Turrini, G, et al Piccoli L ကို, Massagrande M က, Amantini: D, Antolini M က။ functional သံလိုက်ပဲ့တင်ရိုက်ခတ်မှုပုံရိပ် orexin-1 နှင့် orexin-2 အဲဒီ receptor ရန်များ၏သက်ရောက်မှုများအတွက်ကွဲပြားခြားနားသောအာရုံကြောအလွှာဖော်ပြသည်။ PLoS တစ်ခုမှာ။ 2011; 6: e16406 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Grucza RA, Przybeck TR, ပုံတူပွားခြင်း CR ။ ပျံ့နှံ့ပြီးအသိုင်းအဝိုင်းနမူနာထဲမှာမူးရူးစားရောဂါဆက်စပ်မှု။ Compr စိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2007; 48: 124-131 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Harris က GC, Aston-ဂျုံးစ် G. အ arousal နှင့်ဆုလာဘ်: orexin function ကိုတစ်ဦး dichotomy ။ ခေတ်ရေစီးကြောင်း neuroscience ။ 2006; 29: 571-577 ။ [PubMed]
  • Harris က GC, Wimmer M က, ဆုလာဘ်ရှာအတွက်နှစ်ဦးနှစ်ဖက် hypothalamic orexin အာရုံခံအဘို့အ Aston-Jones ဟာဂျီတစ်ဦးရဲ့အခန်းကဏ္ဍ။ သဘာဝ။ 2005; 437: 556-559 ။ [PubMed]
  • ဟေး AC အဂျက်ဆင်ခ, ချပ်မန်း H ကို, Tadayyon M က, Johns တစ်ဦးက, Porter RA, et al ။ တစ်ဦးကရွေးချယ် orexin-1 အဲဒီ receptor ရန်ယောက်ျားနှင့်မိန်းမနှစ်ယောက်တည်းကိုကြွက်များတွင်အစားအစာစားသုံးမှုလျော့နည်းစေသည်။ စည်းမျဉ်း Pept ။ 2000; 96: 45-51 ။ [PubMed]
  • Heath AC အ။ Bing-စား bulimia: မျိုးရိုးဗီဇ epidemiological လေ့လာမှုများမှတဆင့် etiology နှင့် pathophysiology သို့အလားအလာထိုးထွင်းသိမြင်။ Biol စိတ်ရောဂါကုသမှု။ 1998; 44: 1208-1209 ။ [PubMed]
  • Hoebel BG ။ ဦးနှောက်အစားအစာနှင့်မူးယစ်ဆေးဆုလာဘ်အတွက် neurotransmitters ။ နံနက် J ကို Clin Nutr ။ 1985; 42 (ပျော့ပျောင်း: 1133-1150 [။PubMed]
  • Holland ဂျာလူးမေး, ကင်မရွန် MD, Kamenecka TM, Kenny PJ ။ နောက်ကျနေခဲ့သည် hypocretin ဂီယာနီကိုတင်းဆုလာဘ်ထိန်းညှိ။ proc Natl Acad သိပ္ပံယူအက်စ်အေ။ 2008; 105: 19480-19485 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Hudson JI, Hiripi E ကိုပုပ်ရဟန်းမင်းကြီး HG, Jr က Kessler RC ။ အမျိုးသား comorbidity စစ်တမ်းပွားအတွက်မမှန်စားသုံးခြင်း၏ပျံ့နှံ့မှုနှင့်ဆက်စပ်မှု။ Biol စိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2007; 61: 348-358 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, တေလာ WC, Burau K သည်, et al ။ သန့်စင်ပြီးအစားအသောက်စွဲလမ်း: တစ်ဂန္ပစ္စည်းဥစ္စာကိုအသုံးပြုခြင်းရောဂါ။ Med ယူဆချက်။ 2009; 72: 518-526 ။ [PubMed]
  • Kenakin T က, Jenkinson ကို S, Watson ဟာ C. unsurmountable ရန်၏လုပ်ဆောင်ချက်၏အာနိသင်နှင့်မော်လီကျူးယန္တရားကိုစူးစမ်း။ J ကို Pharmacol Exp Ther ။ 2006; 319: 710-723 ။ [PubMed]
  • Kenny PJ ။ အဝလွန်ခြင်းနှင့်မူးယစ်ဆေးဝါးစွဲမှာကြုံတွေ့ရလေ့ရှိတဲ့ဆယ်လူလာနှင့်မော်လီကျူးယန္တရားများ။ နတ်ဗြာ neuroscience ။ 2011; 12: 638-651 ။ [PubMed]
  • Koob gf ။ စွဲလမ်းအတွက်ဦးနှောက်ကဖိစီးမှုစနစ်တစ်အခန်းကဏ္ဍ။ အာရုံခံဆဲလျ။ 2008; 59: 11-34 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Kuwaki တီ Orexin ကိုယ်ပိုင်အုပ်ချုပ်ခွင့်ရလုပ်ဆောင်ချက်များကိုမှစိတ်ပိုင်းဆိုင်ရာစိတ်ဖိစီးမှုချိတ်ဆက်ထားပါတယ်။ Auton neuroscience ။ 2011; 161: 20-27 ။ [PubMed]
  • Javaras KN ပုပ်ရဟန်းမင်းကြီး HG, Lalonde JK, Roberts သည် JL, Nillni Yi, Laird မိုင်, et al ။ စိတ်ရောဂါနှင့်ဆေးဝါးမမှန်နှင့်အတူမူးရူးစားရောဂါ၏ co-ဖြစ်ပျက်မှု။ J ကို Clin စိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2008; 269: 266-273 ။ [PubMed]
  • ဂျွန်ဆင် PL, Truitt W က, Fitz SD, Minick PE, Dietrich တစ်ဦးက, Sanghani S က, et al ။ ထိတ်လန့်စိုးရိမ်ပူပန်မှုအတွက် orexin များအတွက်အဓိကအခန်းကဏ္ဍ။ နတ် Med ။ 2010; 16: 111-115 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • ဂျွန်ဆင် pm တွင်, Kenny PJ ။ အဝလွန်ကြွက်များတွင်စွဲတူသောဆုလာဘ်ကမောက်ကမဖြစ်မှုနှင့် compulsive စား Dopamine D2 receptors ။ နတ် neuroscience ။ 2010; 13: 635-641 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Jupp B, Krivdic B, Krstew အီးလောရင့် AJ ။ အဆိုပါ orexin1 အဲဒီ receptor ရန် SB-334867 ကြွက်များတွင်အရက်နှင့်အ sucrose များ၏စိတ်ခွန်အားနိုးဂုဏ်သတ္တိများ dissociates ။ ဦးနှောက် Res ။ 2011; 1391: 54-59 ။ [PubMed]
  • လောရင့် AJ, Cowen က MS, ယန် HJ, ချန်က F, Oldfield ခအဆိုပါ orexin system ကိုကြွက်များတွင်အရက်-ရှာကြံထိန်းညှိ။ br J ကို Pharmacol ။ 2006; 148: 752-759 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • lu XY, Bagnol: D, Burke က S နဲ့, Akil H ကို, Watson ဟာ SJ ။ အစာရှောင်ခြင်းအပျေါမှာဦးနှောက်ထဲမှာ OX1 နှင့် OX2 orexin / hypocretin အဲဒီ receptor messenger ကိုအာအန်အေ၏ differential ဖြန့်ဖြူးခြင်းနှင့်စည်းမျဉ်း။ Horm ပြုမူနေ။ 2000; 37: 335-344 ။ [PubMed]
  • Malherbe P ကို, Borroni အီး, Pinard အီး, Wettstein JG, Knoflach အက်ဖ်ထဲကဓာတုပစ်စညျးမြားနှငျ့ almorexant ၏ electrophysiological စရိုက်လက္ခဏာတွေ, တစ်ဦးကို dual orexin 1 အဲဒီ receptor (OX1) / orexin 2 အဲဒီ receptor (OX2) ရန်: ရွေးချယ် OX1 နှင့် OX2 ရန်နှင့်အတူနှိုင်းယှဉ်။ Mol Pharmacol ။ 2009; 76: 618-631 ။ [PubMed]
  • Marcus ဖြစ်မှု, Aschkenasi CJ, Lee ကအီး, Chemelli RM, Saper သမဝါယမ, Yanagisawa က M, et al ။ ကြွက်ဦးနှောက်ထဲမှာ orexin receptors 1 နှင့် 2 ၏ differential စကားရပ်။ J ကို comp Neurol ။ 2001; 435: 6-25 ။ [PubMed]
  • မာတင်-Fardon R ကို, Zorrilla EP, Ciccocioppo R ကို, စွဲလမ်းအတွက်ဦးနှောက်ကဖိစီးမှုနှင့် arousal စနစ်များပင်နှင့်မူးယစ်ဆေးဝါး-သွေးဆောင် dysregulation ၏ Weiss အက်ဖ်အခန်းက္ပ: corticotropin-releasing အချက်, FQ orphanin nociceptin / နှင့် orexin / hypocretin အပေါ်အာရုံစူးစိုက်။ ဦးနှောက် Res ။ 2010; 1314: 145-161 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • McAtee LC, Sutton SW, Rudolph DA, Li က X ကို, Aluisio LE, Phuong VK, et al ။ အစွမ်းထက်နှင့်ရွေးချယ် orexin အဲဒီ receptor 4 (OX1,3R) ရန်: ဝတ္ထု 2-phenyl- [2] dioxanes အစားထိုး။ Bioorg Med Chem လက်တ။ 2004; 14: 4225-4229 ။ [PubMed]
  • McElroy SL, Guerdjikova AI အ, Martens B, Keck PE, Jr ကပုပ်ရဟန်းမင်းကြီး HG, Hudson JI ။ မမှန်စားသုံးခြင်း၏စီမံခန့်ခွဲမှုအတွက် antiepileptic မူးယစ်ဆေးအခန်းက္ပ။ CNS မူးယစ်ဆေးဝါး။ 2009; 23: 139-156 ။ [PubMed]
  • McElroy SL, Hudson JI, Capece ဂျာ ​​Beyers K ကို Fisher က AC အ, Rosenthal ရော်ဘာ။ ရလဒ်များအရအိပ်ယာထိန်းချုပ်ထားလေ့လာမှု: အဝလွန်သူနဲ့ဆက်စပ်မူးရူးစားရောဂါကုသမှုများအတွက် Topiramate ။ Biol စိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2007; 61: 1039-1048 ။ [PubMed]
  • Nair စင်ကာပူဒေါ်လာ, ရွှေလုပ် SA, High-အဆီအစားအစာ Self-အုပ်ချုပ်ရေးနှင့်ကြွက်များအတွက်ရှာကြံအစားအစာ reinstatement အပေါ် hypocretin 1 အဲဒီ receptor ရန် SB 334867 ၏ Shaham Y. Differential ဆိုးကျိုးများ။ br J ကို Pharmacol ။ 2008; 154: 406-416 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Pelchat ML, ဂျွန်ဆင်တစ်ဦး, ချမ်း R ကို, Valdez J ကို, Ragland JD ။ အလိုဆန္ဒ၏ပုံများ: fMRI စဉ်အတွင်းအစားအစာ-တဏှာ activation ။ NeuroImage ။ 2004; 23: 1486-1493 ။ [PubMed]
  • Perello M က, et al Sakata ငါ Birnbaum က S, Chuang JC, Osborne-လောရင့်က S, Rovinsky လုပ် SA ။ Ghrelin တစ်ခု orexin-မှီခိုထုံးစံ၌မြင့်မားသောအဆီဓာတ်စာ၏အကြိုးတန်ဖိုးကိုတိုးပွားစေပါသည်။ Biol psyche ။ 2010; 67: 880-886 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Polivy J ကို, Zeitlin SB, Herman က CP, Beal AL ။ အစားအသောက်ကန့်သတ်ခြင်းနှင့်မူးရူးစား: စစ်ဟောင်းအကျဉ်းသားတစ်ဦးလေ့လာမှု။ J ကိုပုံမှန်မဟုတ်သော Psychol ။ 1994; 103: 409-411 ။ [PubMed]
  • KD Read, Braggio အက်စ်အစောပိုင်းမူးယစ်ဆေးရှာဖွေတွေ့ရှိမှုအတွက်ဦးနှောက်အခမဲ့အစိတ်အပိုင်းများကိုသုံးသပ်ခြင်း။ ကျွမ်းကျင်သူ Opin မူးယစ်ဆေး Metab Toxicol ။ 2010; 6: 337-344 ။ [PubMed]
  • Richards JK, Pins အရေအတွက်အနေနဲ့လည်းဂျာ Steensland P ကို, Taha လုပ် SA, Borgland SL, Bonci တစ်ဦးက, et al ။ orexin-1 / hypocretin-1 receptors ၏တားစီးအီသနောနဲ့ Long-အီဗန်ကြွက်များတွင်ရှာကြံ sucrose ၏ yohimbine-သွေးဆောင် reinstatement ဖြစ်စဉ်ကိုတားဆီးပေးပါတယ်။ Psychopharmacology ။ 2008; 199: 109-117 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • ရော့ဂျာ RJ, Halford JC, Nunes က de Souza RL, Canto က de Souza AL, Piper, DC, Arch JR, et al ။ SB-334867 တစ်ဦးရွေးချယ် orexin-1 အဲဒီ receptor ရန်, အမူအကျင့်မွတ်မပြေနိုင်သောနှင့်လုပ်ကွက်ကြွက်များတွင် orexin-တစ်ဦး၏ hyperphagic အကျိုးသက်ရောက်မှုပိုကောင်းစေပါတယ်။ EUR J ကို neuroscience ။ 2001; 13: 1444-1452 ။ [PubMed]
  • စိတ်ဖိစီးမှု-activated အလယ်ပိုင်း CRF အာရုံခံအပေါ်ဗဟို orexins ၏ဖြစ်နိုင်သောပါဝင်ပတ်သက်မှု: Sakamoto က F, Yamada က S, Ueta Y. ဗဟိုအုပ်ချုပ် orexin-တစ်ဦးကအဆိုပါ hypothalamic paraventricular နျူကလိယနှင့်ကြွက်များ၏အလယ်ပိုင်း amygdaloid နျူကလိယထဲမှာအာရုံခံ် corticotropin-releasing အချက်မြှင့်လုပ်ဆောင်။ Reg Pept ။ 2004; 118: 183-191 ။ [PubMed]
  • Sakurai တီ orexin များ၏အာရုံကြောဆားကစ် (hypocretin): ထိန်းသိမ်းခြင်းအိပ်စက်ခြင်းမနိုး။ နတ်ဗြာ neuroscience ။ 2007; 8: 171-181 ။ [PubMed]
  • Sakurai T က, Amemiya တစ်ဦးက, Ishii M က, Matsuzaki ငါ Chemelli RM, Tanaka H ကို, et al ။ Orexins နှင့် orexin receptors: hypothalamic neuropeptides နှင့်အပြုအမူအစာကျွေးထိန်းညှိကြောင်း, G ပရိုတိန်း-coupled receptors တစ်မိသားစု။ cell ။ 1998; 92: 573-585 ။ [PubMed]
  • Sharf R ကို, Sarhan M က, Brayton အီး, Guarnieri DJ သမား, တေလာ JR, DiLeone RJ ။ OX1R ကနေတဆင့်ပြ Orexin အစားအစာအားဖြည့်များအတွက်တုံ့ပြန်အော်ပရေတာ mediates ။ Biol စိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2010; 67: 753-760 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Shoblock JR, Welty N ကို, Aluisio L ကို, Fraser ငါ Motley ST, Morton K သည်, et al ။ အဆိုပါ orexin-2 အဲဒီ receptor ၏ရွေးချယ်ပိတ်ဆို့အီသနော Self-အုပ်ချုပ်ရေး, နေရာ preference ကိုနှင့် reinstatement attenuates ။ Psychopharmacology ။ 2011; 215: 191-203 ။ [PubMed]
  • Smith က RJ, Tahsili-Fahadan P ကို, Aston-ဂျုံးစ် G. အ Orexin / hypocretin အခြေအနေတွင်မောင်းနှင်ကင်း-ရှာဘို့လိုအပ်ပေသည်။ Neuropharmacology ။ 2010; 58: 179-184 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Stice အီး, Agras WS, Telch FC အသင်း, Halmi Ka, Mitchell က je, Wilson က T. Diet တလျှောက်မူးရူးစား-disorders အမျိုးသမီးတွေ Subtyping နှင့်အပျက်သဘောရှုထောင့်အကျိုးသက်ရောက်စေသည်။ int J ကို disorders စားပါ။ 2001; 30: 11-27 ။ [PubMed]
  • Trivedi P ကို, ယု H ကို, MacNeil DJ သမား, ဗန် der Ploeg LH, ဂွမ် XM ။ ကြွက်ဦးနှောက်ထဲမှာ orexin အဲဒီ receptor mRNA ၏ဖြန့်ဝေ။ FEBS လက်တ။ 1998; 438: 71-75 ။ [PubMed]
  • Uramura K ကို Funahashi H ကို, Muroya S က, Shioda S က, Takigawa M က, တံတားတီ Orexin-တစ် phospholipase C နဲ့ပရိုတိန်း kinase ကို C ကမကထပြုခဲ့ Ca မြှင့်လုပ်ဆောင်2+ အဆိုပါ ventral tegmental ဧရိယာ၏ dopamine အာရုံခံအတွက်အချက်ပြ။ NeuroReport ။ 2001; 12: 1885-1889 ။ [PubMed]
  • Volkow ND, ပညာရှိ RA ။ ဘယ်လိုမူးယစ်ဆေးစွဲကျွန်တော်တို့ကိုအဝလွန်ခြင်းကိုနားလည်ကူညီပေးနိုင်ပါသည်။ နတ် neuroscience ။ 2005; 8: 555-560 ။ [PubMed]
  • ရောဂါအစာစားခြင်း Yager ဂျေ Bing: ပိုကောင်းကုသမှုအတွက်ရှာဖွေရေး။ နံနက် J ကိုစိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2008; 165: 4-6 ။ [PubMed]
  • Yanovski SZ ။ Bing 2003 အတွက်ရောဂါနှင့်အဝလွန်ခြင်းစားသုံးခြင်း: အအဝလွန်ခြင်းကပ်ရောဂါအပေါ်အပြုသဘောအကျိုးသက်ရောက်မှုရှိတစ်ဦးစားရောဂါကုသနိုင်ဘူး။ int J ကို disorders စားပါ။ 2003; 34 (ပျော့ပျောင်း: S117-S120 [။PubMed]
  • Walsh BT, Devlin MJ ။ အစာစားခြင်းမမှန်: တိုးတက်မှုများနှင့်ပြဿနာများကို။ သိပ္ပံ။ 1998; 280: 1387-1390 ။ [PubMed]
  • et al ဝမ် GJ, Geliebter တစ်ဦးက, Volkow ND, Telang အက်ဖ်ဒဗလျူ, Logan J ကို, ဂြနျေး MC ။ မူးရူးစားရောဂါစဉ်အတွင်းအစားအစာဆွစဉ်အတွင်း Enhanced striatal dopamine လွှတ်ပေးရန်။ အဝလွန်ခြင်း။ 2011; 19: 1601-1608 ။ [PMC အခမဲ့ဆောင်းပါး] [PubMed]
  • Wardle J ကို, Steptoe တစ်ဦး, အိုလီဗာ, G, Lipsey Z. စိတ်ဖိစီးမှု, အစားအသောက်ထိန်းထိန်းသိမ်းသိမ်းနှင့်အစားအစာစားသုံးမှု။ J ကို Psychosom Res ။ 2000; 48: 195-202 ။ [PubMed]
  • ရေကိုတစ်ဦး, Hill ကတစ်ဦး, Waller G. အအတွင်းပိုင်းနှင့် bulimia nervosa နှင့်အတူအမျိုးသမီးအုပ်စုထဲမှာမူးရူးစားဖြစ်စဉ်များ၏ပြင်ပ antecedents ။ int J ကို disorders စားပါ။ 2001; 29: 17-22 ။ [PubMed]
  • Wilfley DE, Crow အဘိဓါန် SJ, Hudson JI, et al Mitchell က je, Berkowitz RI က, Blakesley V ကို။ ရောဂါသုတေသနအဖွဲ့တစ်ဖွဲ့အစာစားခြင်း Sibutramine ။ မူးရူးစားရောဂါကုသမှုများအတွက် sibutramine ၏ထိရောက်မှု: တစ်ကျပန်းပေါင်းစုံပါရလဒ်များအရအိပ်ယာ-controlled ကို double-မျက်စိကန်းသောလေ့လာမှု။ နံနက် J ကိုစိတ်ရောဂါကုသမှု။ 2008; 165: 51-58 ။ [PubMed]
  • ဝီလီ JT, Chemelli RM, Sinton CM, Yanagisawa အမ်ကိုစားရန်သို့မဟုတ်အိပ်? နို့တိုက်ကျွေးရေးမနိုး၏စည်းမျဉ်းစည်းကမ်းအတွက် Orexin ။ Annu ဗြာ neuroscience ။ 2001; 24: 429-458 ။ [PubMed]
  • Wolff GE, Crosby သည် RD, ရောဘတ်ဂျာ Wittrock DA ။ နေ့စဉ်စိတ်ဖိစီးမှု, စိတ်, ကိုင်တွယ်ဖြေရှင်းခြင်း, မူးရူးစား nonbinge စားကောလိပ်အမျိုးသမီးအပြုအမူအစာစားခြင်းအတွက်ကွာခြားချက်များ။ စှဲလမျးသူပြုမူနေ။ 2000; 25: 205-216 ။ [PubMed]
  • Zheng H ကို, ပက် LM, Berthoud HR ။ အဆိုပါ ventral tegmental ဧရိယာ၌ Orexin အချက်ပြသည့်နျူကလိယ accumbens ၏ opioid ဆွခြင်းဖြင့်သွေးဆောင် High-အဆီအစာစားချင်စိတ်အဘို့လိုအပ်ပါသည်။ J ကို neuroscience ။ 2007; 27: 11075-11082 ။ [PubMed]