प्रो Natl Acad Sci USA। 2003 सेप 30; 100 (20): 11696 – 11701।
अनलाइन प्रकाशित 2003 सेप्टेम्बर 15। doi: 10.1073 / pnas.1934666100
PMCID: PMC208820
Neuroscience
सार
अनुवर्ती एड्रेनोकार्टिकोट्रोपिन स्रावमा एड्रेनल कोर्टिकोस्टेरोइडको प्रभाव जटिल छ। तीव्र रूपमा (घण्टा भित्र), ग्लुकोकोर्टिकोइड्स (जीसी) सीधा हाइपोथालेमो – पिट्यूटरी – एड्रेनल अक्षमा थप गतिविधि रोक्दछ, तर दिमागमा यी स्टेरोइडको दीर्घकालीन कार्यहरू (दिनभरि) सिधा उत्तेजित हुन्छन्। GC हरूको दीर्घकालीन उच्च सांद्रताले कार्यगत रूपमा एकरूप हुने तीन किसिमले कार्य गर्दछ। (i) GC हरूले amygdala को केन्द्रिय केन्द्रकमा corticotropin-releasing factor (CRF) mRNA को अभिव्यक्ति बढाउँदछ, भावनात्मक दिमागको महत्वपूर्ण नोड। CRF ले एक पुरानो तनाव प्रतिक्रिया नेटवर्क को भर्ती सक्षम गर्दछ। (ii) GC हरू रमाईलो वा बाध्यकारी गतिविधिहरू (ईन्जेस्टिंग सुक्रोज, फ्याट, र ड्रग्स, वा ह्वाइलि)) को विलोपन बढाउँछ। यसले "कम्फर्ट फूड" को अन्तर्ग्रहण गर्दछ।iii) GC हरू पेटको बोसो डिपो बढाउन प्रणालीगत कार्य गर्दछ। यसले पेटको उर्जा भण्डारहरूको बढेको संकेतलाई ब्रेनस्टेममा catecholamines रोक्न र CRP अभिव्यक्तिलाई हाइपोथैलेमिक न्यूरन्समा एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिन रेगुलेट गर्न रोक्छ। दीर्घ तनाव, उच्च जीसी सांद्रता संग, सामान्यतया मुसामा शरीरको वजन घटाउँछ; यसको विपरित रूपमा, तनाव वा उदासीमा मानिसमा दीर्घकालीन तनाव गराउँछ कि त आरामदायी खाना खाने र शरीरको तौल बढेको वा सेवन र शरीरको वजन घटाउने घटाइन्छ। कम्फर्ट फूड इन्जेसन जसले पेटको मोटापा उत्पन्न गर्दछ, चूहोंको हाइपोथैलेमसमा सीआरएफ एमआरएनए कम गर्दछ। निराश व्यक्तिहरू जसले ओभररेट गर्छन् सेरेब्रोस्पाइनल सीआरएफ, क्याटेकोलामाइन सांद्रता, र हाइपोथलामो itu पिट्यूटरी – एड्रेनल गतिविधि कम भएको छ। हामी प्रस्ताव गर्दछौं कि मानिसहरूले आरामदायक खाना खानेछन् जुन उनीहरूको चिन्ताको साथ दीर्घकालीन तनाव-प्रतिक्रिया नेटवर्कमा गतिविधि कम गर्ने प्रयास गर्दछन्। यी संयन्त्रहरूले, मुसामा निर्धारण गरे, हाम्रो समाजमा हुने मोटाई को महामारी केहि व्याख्या गर्न सक्छ।
हाइपोथैलेमो itu पिट्यूटरी – एड्रेनल (HPA) अक्षमा समारोहको नियमनको बारेमा हाम्रो बुझाइ गत दशकहरूमा गहन परिवर्तन भएको छ। कोर्टिकोट्रोपिन-रिलीजिंग कारक (सीआरएफ) न्यूरन्स, पिट्युटरी र एड्रेनलको सक्रियताका लागि मोटर न्यूरन्सको साथसाथै क्यालोरी, शरीरको वजन, उर्जा भण्डारहरू र एचपीए अक्षको बीचमा कडा अन्तरसम्बन्धको वितरण कोष समूहहरूको कार्यहरूको खोज। कहिलेकाँही हाम्रो सोचमा संशोधनहरू। अपशट नयाँ काम गर्ने मोडेल हो, जसको आउटपुट क्यालोरिक इनपुटको हेरफेर मार्फत परिमार्जन योग्य हुन्छ (चित्र। 1)। दीर्घकालीन तनावग्रस्त व्यक्तिहरूमा यस्तो आउटपुट संशोधनको दीर्घकालीन परिणामहरूमा हानिकारक तौल वृद्धि, पेटको मोटापा, टाइप II डायबिटीज, हृदयको विकृति, र मृत्युदर बढ्न सक्छ। हामी ऊर्जाको सन्तुलन, केन्द्रीय सीआरएफको हेरफेर, र तीव्र र दीर्घकालीन तनाव र ग्लुकोकोर्टिकॉइड (जीसी) को प्रभावलाई अक्षुण्ण र एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसामा उपचारको अध्ययनबाट प्राप्त परिणामहरूको व्याख्याको माध्यमबाट यस मोडेलमा आएका छौं।
HCA समारोह मा GC प्रभावहरु: तीव्र र जीर्ण
अनुवर्ती एड्रेनोकोर्टिकोट्रोपिन (ACTH) स्रावको क्यानोनिकल जीसी-प्रतिक्रिया निषेध तनाव पछि पहिलो 18 घ भित्र, सजीलै प्रदर्शन गर्न सकिन्छ। तीव्र प्रतिक्रिया निषेध दिमाग र पिट्यूटरीमा हुन्छ (चित्र। 1 बाँकी), शायद nongenomic संयन्त्र मार्फत (1)। जहाँसम्म, लगातार तनावमुनिको, वा लामो लामो उच्च तीव्रताको एकल स्ट्रेसरको प्रशासन पछि (2), त्यहाँ ग्लुकोर्टिकोइड प्रतिक्रिया निषेधको प्रभावकारिताको खतरनाक कमीको रूपमा चिह्नित गरिएको छ, तर बेसल होइन, ACTH स्राव (चित्र। 2 र refs। 3 र 4)। क्रोनिक तनावको सुरुवातको पहिलो 24-h अवधि पछि मस्तिष्कमा GC का प्रत्यक्ष दीर्घकालिक प्रभावहरू "क्रोनिक स्ट्रेस-प्रतिक्रिया नेटवर्क" लाई सक्षम पार्नु हो र यसप्रकार मुद्दाहरूसँग सम्बन्धित विभिन्न संयन्त्रहरूलाई परिमार्जन गर्दछ, उत्तेजक बृद्धि गर्ने सहित। मुक्ति र यसको परिचर बाध्यता। यो क्रोनिक एलिभेटेड जीसीहरू (पेटको क्यालोरी भण्डारणको स through्केतको माध्यमबाट अभिनय गर्ने) को अप्रत्यक्ष प्रभाव हो जुन लामो तनाव प्रतिक्रिया नेटवर्कको अभिव्यक्तिलाई रोक्दछ (चित्र। 1 ठिक)। तसर्थ, जीसी कार्यका तीन मोडहरू हुन् जुन तनावको समयमा महत्त्वपूर्ण हुन्छन्: क्यानोनिकल, क्रॉनिक डायरेक्ट, र क्रॉनिक अप्रत्यक्ष। हामीले पत्ता लगायौं कि यस नयाँ काम गर्ने मोडेलले मानिसमा नतिजा वर्णन गर्दछ जुन कालिक तनाव, निराश, लागुपदार्थको दुर्व्यसनी, वा खाने समस्याहरू छन्।
क्रोनिक स्ट्रेस रेक्रुट गतिविधि क्रॉनिक स्ट्रेस रिस्पान्स नेटवर्क
न्यूनतम (उदाहरणका लागि, रेफरी हेर्नुहोस्)। 5) क्रोनिक तनाव प्रतिक्रिया नेटवर्क को घटक (चित्र। 3) भोली वा कालिक तनावग्रस्त चियामा सी-फस इम्युनोरिएक्टिभ सेल नम्बरहरूको संख्याको तुलनामा आधारित छन् जुन एक उपन्यास तनावमा देखा पर्दछ चित्र। 2। मोडेलले मेमोरी प्रकार्य पनि समावेश गर्दछ जुन कि या रहन्छ वा थालमसको प्याराभेन्ट्रिकुलर नाभिक (PVN) को माध्यमबाट पार गर्नुपर्दछ (6-9), किनकि यस संरचनाको घाव वा हेरफेरले ACTH प्रतिक्रियाहरूलाई केवल कालिक तनावग्रस्त मुसामा मात्र असर गर्दछ। नेटवर्कको भर्ती प्याराभेन्ट्रिक्युलर थालामस सक्रेटि gl ग्लूटामेटमा न्यूरन्सको क्रियाकलापबाट प्रभावित हुन सक्छ, जुन सिन्याप्टिक जडानहरू सुदृढ पार्न जानिन्छ (10, 11)। बायोमेडियल, बेसोलट्रल र एमिगडालाको केन्द्रीय नाभिकमा पनि तीव्र प्रतिबन्धित भोली मुसाको तुलनामा तीव्र चिसो तनाव पृष्ठभूमि भएको तीव्र प्रतिबन्धित मुसामा सी-फस सेल को संख्या बढेको छ। एमिगडाला क्रॉनिक स्ट्रेस-प्रतिक्रिया नेटवर्कको एक महत्त्वपूर्ण अंश हो जस्तो देखिन्छ, दुबै कोर्टेकल, सबकोर्टिकल, र ब्रेनस्टिम संरचनाहरूको यसको दूरगामी अन्वेर्वेशनको कारण, र मेमोरी कन्सोलिडेसनमा यसको महत्वपूर्ण भूमिका)12).
तनाव-सक्रिय amygdalar न्यूरॉन्स बाट, यो व्यवहार, स्वशासित, र न्यूरोएन्डोक्राइन मोटर आउटपुट CRF प्रशासन द्वारा दीर्घकालीन तनाव को विशेषता विस्तार गर्न सम्भव छ।13-15)। यसबाहेक, कोर्टिकोस्टेरोन (बी) एम्इग्डालाको केन्द्रीय नाभिकमा इम्प्लान्टले सीआरएफ एमआरएनए अभिव्यक्ति र चिन्ता-जस्तो व्यवहार (16) र हाइपोथैलेमिक PVN मा सीआरएफ एमआरएनए बढाउने, एक तीव्र तनावका लागि ACTH र B प्रतिक्रियाहरू प्रदान गर्ने (17)। प्रसारण बी मा टोनिक वृद्धि बिना, क्रोनिक तनाव प्रतिक्रिया नेटवर्क को HPA घटक संलग्न छैन (चित्र। 2; र ref 18)। Amygdalar CRF मा Corticosteroid- प्रेरित वृद्धि नेटवर्क को कार्य गर्न आवश्यक छ। मेडिकल प्याराभिसिलुलर PVN (mpPVN) CRF मा वृद्धि को भाग शायद stria टर्मिनलस को बिस्तर केन्द्रक गर्न inhibitory इनपुट (GABA / CRF) शामेल छ।19) जुन स्ट्रिया टर्मिनलसको ओछ्यानको केन्द्रकमा CRF गतिविधि रोक्न देखिन्छ (20)। MpPVN मा CRF न्युरोन्स को लागी एक डबल निषेध इनपुट को सक्रियता व्यवहार (स्वतन्त्र), र न्यूरोएन्डोक्राइन न्यूरन्स सक्रिय (निषेध) गर्न सक्दछ। सी-फोस सेल नम्बरहरू पीभीएनमा नाभिक तनावमा पर्दा नाविन तनावमा पर्दा क्रोधित तनावग्रस्त मुसामा वृद्धि भयो।6)। MpPVN का अन्य लिम्बिक मार्गहरूले पनि पुरानो तनावमा पर्दा मुसामा CRF स्राव बढाउन सक्छ21).
एमिगडालामा सीआरएफ कोषहरूले ब्रेनस्टेममा मोनोमिनर्जिक न्यूरनहरू पनि जन्म दिन्छन्। लोकोस कोइर्युलस (LC) मा, CRF ले LC न्यूरन्स र नोरपाइनफ्रिन स्रावको फोरब्रेनमा बेसल फायरिंग दर बढाउँदछ (22), सम्भवतः उत्तेजना र ध्यान बढाउँदै। यसबाहेक, LC को हाईपोटाइन्सनको बिजुली प्रतिक्रियालाई amygdalar CRF इनपुट आवश्यक पर्दछ, र दीर्घ तनावपूर्ण मुसाले LC मा CRF टोन बढाएको छ (23, 24)। पृष्ठीय र्याफेमा सेरोटोनिनर्जिक न्यूरन्सको गतिविधि समान रूपमा सीआरएफ र तनावबाट प्रभावित हुन्छ (25-27)। LC र पृष्ठीय र्याफे दुबै उपन्यास तीव्र-संयम तनाव प्रदान गरिएको भोली मुसा भन्दा लामो तनावग्रस्त मुसामा ठूलो सी-फोस प्रतिक्रिया थियो।6)। जे होस् प्रणालीगत जीसीहरूले एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसामा एलसीको सक्रियता रोक्दछ, यो उनीहरूको पेरिफेरल सुधारात्मक कार्यहरूको कारण हुन सक्छ र एलसी न्यूरन्समा कुनै प्रत्यक्ष प्रभावको कारणले हुन सक्दैन।
GC हरूको प्रणालीगत प्रभावहरू
कोर्टीकोस्टेरोइड्स बढ्दै जाँदा स्थिर राज्य सांद्रता र शरीरको तौल र क्यालोरी दक्षता बीच कडा व्युत्क्रमहरू हुन्छन् (चित्र। 4 शीर्ष)। जसरी कुशिंगको सिन्ड्रोमका बिरामीहरूको अध्ययनबाट सबैलाई थाहा छ, तनाव दायरामा जीसी सांद्रताले कलेजोबाट ग्लुकोजको संश्लेषणको लागि ईन्धन प्रदान गर्न मांसपेशी र फ्याट्टी एसिडहरूबाट परिधीय एमिनो एसिडहरू र परिधीय फ्याट स्टोरहरूबाट ग्लिसरॉल परिचालन गर्दछ (28)। मुसामा, जीसीको उच्च स्तरले वृद्धि हर्मोन स्रावलाई रोक्छ, रैखिक वृद्धि घटाउँछ, र सहानुभूतिशील तंत्रिका बहिर्गमन, केहि प्रकारको फ्याट मोबिलाइजेसन (29-31). चित्र। 4 5 दिनको लागि क्ल्याम्प्ड बी सांद्रताको साथ प्रतिस्थापित र एड्रोनालेक्टोमाइज्ड मुसाबाट परिणामहरू देखाउँदछ र सुक्रोज विज्ञापन लिबिटम पिउन अनुमति दिईन्छ (32)। त्यहाँ बी र सुक्रोज इन्जेसन र बी र मेसेन्टरिक फ्याटको बीचमा महत्त्वपूर्ण सकारात्मक सम्बन्ध छ (चित्र। 4 बाँया मध्य र बाँया तल)। यसको विपरित, न त चाउ सेवन र न सेकेन्ड फ्याट डिपो तौलले B लाई असर पारे (चित्र। 4 दायाँ मध्य र दायाँ तल)। यसैले, निष्क्रीय रूपमा चूहों मा तनाव दायरा मा बी सांद्रता वृद्धि को पुनः वितरण वितरण intraabdominal वितरण तिर ऊर्जा भण्डारण (33)। इन्सुलिन प्रतिरोध जुन उच्च बी संग हुन्छ सायद हेपेटिकको नतिजा हो, पेरिफेरल भन्दा जीसीमा टिशू प्रतिक्रिया। जे होस्, बी द्वारा ईन्सुलिन स्रावको उत्तेजना ऊर्जा भण्डारहरूको पुनः वितरणको लागि आवश्यक छ। इन्सुलिनको अभावमा, पुन: वितरण देखा पर्दैन (30)। पुरानो तनाव सामान्यतया पुरुष मुसामा चाउ सेवन कम हुन्छ, र जोडी-फेड नियन्त्रण बिना, केन्द्रीय मोटापा प्रदर्शन गर्न गाह्रो छ (34)। जब जोडी-फेड नियन्त्रणहरू प्रयोग गरिन्छ, तनावग्रस्त मुसासँग अन्तर्जात जीसीहरू सँगसँगै ठूलो मेसेन्टरिक फ्याट डिपो हुन्छ (35)। यसैले, समवर्ती तनावको अभावमा, GC ले केन्द्रीय मोटापा उत्पन्न गर्दछ केही परिधीय बर्बादीको साथ। एकै साथ, क्ल्याम्पेड प्लाज्मा बी सांद्रता 12 – 15 μg / dl indy CRF mRNA amygdala मा र यसलाई रोक्नुहोस् mpPVN (36, 37)। चाखलाग्दो कुरा के छ भने, बीको यी सांद्रता भएको मुसा तनावग्रस्तहरूको प्रतिक्रियाविहीन छ, जबसम्म उनीहरूलाई पहिले तनावग्रस्त गरिएको हुँदैन, जुन थालामसको पेराभेन्ट्रिकुलर नाभिकको स्मारकीय कार्यहरूसँग सम्बन्धित हुन सक्छ (चित्र। 2 र ref 3)। त्यस्तै, कुशिंगको सिन्ड्रोम बिरामीहरू जसले तनावको भावनाहरू रिपोर्ट गर्दैनन् त्यसले पनि कम तनाव प्रतिक्रिया देखाउँदछ।
सुक्रोज इन्जेसन र सेन्ट्रल बी एड्रेनालेक्टोमाइज्ड रेट्समा
एड्रेनालेक्टोमी र GC हरू हटाए पछि खानाको मात्रा घट्छ, जसरी शरीरको वजनको दर (जस्तै, चित्र। 4; रेफ्री 31 र 38)। जे होस्, जब एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसालाई सेक्रिनको अतिरिक्त पिउनको लागि केन्द्रित सुक्रोज (30% समाधान) दिइन्छ, जनावरहरूले m40% पिउँछन् शम-एड्रेनालेक्टोमाइज्ड नियन्त्रणहरू (जति सुक्रोज)32), सायद प्रोत्साहन घटेको परिणामको रूपमा। आश्चर्यजनक कुरा के छ भने, एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसा पिउने सुक्रोज पुनःप्राप्त वजन, भोजन सेवन, फ्याट डिपो, र ब्राउन एडिपोज टिश्यू डिपो वजन सामान्यमा पुर्याउँछ। ब्राउन एडिपोज टिश्यूमा अनकप्लि protein्ग प्रोटीन सांद्रता, सहानुभूतिपूर्ण बहावको एक उपाय, शम-एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसा पिउने पानीको तुलनामा सामान्यमा पनि कम गरिएको थियो।32)। यी मुसाको एचपीए-प्रासंगिक सर्किटको विश्लेषणले देखायो कि सुक्रोज पिउँदा एम्यगडालामा सीआरएफ एमआरएनए सामग्रीको डिप्रेसन उल्ट्यो र एमपीपीवीएनमा सीआरएफ एमआरएनए रोक्दछ। वास्तवमा, त्यहाँ 5- दिन प्रयोगको अन्तिम दिन र mpPVN मा CRF mRNA को उपभोग गरेको सुक्रोजको मात्रा बीच एक मजबूत व्युत्क्रम सम्बन्ध थियो (39)। यसबाहेक, पिउने सुक्रोजले ट्र्याक्टस सॉलिटेरियसको केन्द्र र LC मा A2 / C2 को ctecholaminergic न्यूरॉन्समा डोपामाइन-hydro-हाइड्रोक्सीलेस mRNA को उचाइलाई पनि रोक्छ।39)। यी परिणामहरूले जोडदार रूपमा सुझाव दिए कि यदि ऊर्जा सन्तुलन सुखद क्यालोरी, मेटाबोलिक र न्यूरोएन्डोक्राइन डिरेजेन्ट्सको स्वैच्छिक इन्जेसन द्वारा सुधार गरिएको थियो बीको अनुपस्थितिको कारणले। यो व्याख्या यस तथ्यबाट अझ प्रबल हुन्छ कि एड्रेनालेक्टोमाइज्ड इट्सले एकदम थोरै समान रमाइलो स्याचारिन पिए र एमिग्डेलर सीआरएफ र हाइपोथैलेमिक सीआरएफको उचाइ घट्यो जुन एड्रेनालेक्टोमी पछि अवलोकन गरिन्छ।32, 39).
बी मस्तिष्कको एक प्रतिच्छेदन, वा समानान्तर, सर्किट मा सुक्रोज गर्न उस्तै कार्य गर्न सक्छ। यसको परीक्षणको लागि, हामीले B लाई मस्तिष्क (100 ng / दिन 6 दिन को लागी) एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसामा सुक्रोस र / वा सालिन पिउन अनुमति दिइयो (40)। आधारभूत अवस्था अन्तर्गत, केन्द्रीय स्टेरॉयड संचार PVN मा CRF पेप्टाइड उत्तेजित र ACTH को स्राव, सुक्रोज को अवरोध प्रभाव अधिरोहण (40)। यसबाहेक, जब सुक्रोज पिउने एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसाहरू बीको साथ इंट्रासेरेब्रोवन्ट्रिकुलरी संचार गरिएको थियो र बारम्बार प्रतिबन्धित थियो, एसिएच प्रतिक्रियाहरू संयमको तेस्रो दिनमा घट्यो जसको तुलनामा नुहाउने इन्ट्रासेरेब्रोव्हन्ट्रिकुलरी नुनसँग मिसाइएको थियो।40)। यो स्पष्ट छ कि बी सीधा मस्तिष्कमा सम्मिलित हो निषेध गर्दैन बरु बेसल र स्ट्रेसर-प्रेरित ACTH स्राव दुवै उत्तेजित गर्दछ। यी निष्कर्षहरूले व्याख्यालाई बढावा दिन्छ कि GC हरूले परिधिबाट पुरानो निषेध प्रतिक्रिया प्रदान गर्दछ, जबकि तिनीहरू मस्तिष्कमा क्रमिक रूपमा उत्साही हुन्छन्।
बी द्वारा मध्यस्थतामा रहेको परिधीय ऊर्जावान प्रतिक्रियाको प्रमाणले हामीलाई यसको सम्भावित स्रोतहरूको अनुसन्धान गर्न उन्मुख गरायो। हाम्रो पहिले रिपोर्ट गरिएको वा अप्रप्रकाशित अध्ययनहरूबाट डाटाको पुन: परीक्षणले फेरि PVN मा सुक्रोज खपत र CRF mRNA को मात्राको बिच धेरै नै नकरात्मक सम्बन्ध देखायो।चित्र। 5 बाँकी)। डाटा PVN मा mesenteric फ्याट मास र CRF mRNA बीच एक महत्त्वपूर्ण, लगातार नकारात्मक सहकार्य पनि देखाउँदछ (चित्र। 5 ठिक)। सबै पोइन्टहरू भित्र देखाइएको छ चित्र। 5 बी प्रतिस्थापन बिना एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसाबाट आएका हुन्, या त खाराको अतिरिक्त सुक्रोज वा सचारिन पिए पनि, वा केवल खारा मात्र हो। यद्यपि, प्रत्येक अध्ययनमा जहाँ हामी मेसेंटरिक फ्याट वेटको मापन सँगसँगै हाइपोथैलेमिक सीआरएफ एमआरएनएसँग, या त एड्रेनालेक्टोमाइज्ड वा अक्षुण्डा मुसाबाट, त्यहाँ पीवीएनमा मेसेन्टरिक फ्याट तौल र सीआरएफ अभिव्यक्ति बीच एक लगातार, महत्त्वपूर्ण नकारात्मक सम्बन्ध छ। यसको विपरित, PVN मा कुनै पनि प्रयोग (डेटा देखाइएको छैन) मा sc वसा वजन र CRF mRNA सामग्री बीच कुनै सम्बन्ध छैन। यी परिणामहरूले दृढताका साथ सुझाव दिन्छ कि मेसेन्टरिक (तर एससी होइन) फ्याट स्टोरहरूले उर्जा भण्डारहरूको स as्केतको रूपमा काम गर्दछ जुन HPA अक्षमा सीआरएफ गतिविधि रोक्न फिर्ता फिड गर्दछ।
उनीहरूको समग्रतामा, यी अध्ययनहरूले पुरानो कोर्टिकोस्टेरोइड प्रभावहरूको नयाँ मोडल सुझाव दिए चित्र। 1 ठिक। मस्तिष्कमा, जीर्ण GC हरू HPA अक्ष उत्प्रेरित गर्न अगाडि फिड गर्दछ। परिधिमा, GC हरू mesenteric उर्जा भण्डारहरूको प्रशारणको उत्तेजित गर्दछ। केन्द्रीय उर्जा स्टोरहरू (mesenteric WAT जनसमूह द्वारा उदाहरण दिए) HPA अक्षमा गतिविधि कम गर्न मस्तिष्कलाई मितिमा अज्ञात प्रतिक्रिया संकेत प्रदान गर्दछ। चित्र। 6 दिमागमा मेटाबोलिक प्रतिक्रियाको हाम्रो कार्य मोडल देखाउँदछ। पेटको उर्जा द्वारा उत्पन्न संकेत बढ्ने बित्तिकै, ट्र्याक्टस सॉलिटेरियसको केन्द्रकमा A2 / C2 catecholaminergic सेलमा नकारात्मक इनपुटले catecholamine synthesis को लागि आवश्यक एंजाइमहरूको संश्लेषण कम गर्दछ; यो परिणाम A6 (LC) मा पनि हुन्छ। MpPVN (आईडीपीभीएन) को लागी कम गरिएको noradrenergic संकेत41), बदले, CRF संश्लेषण र स्राव घटाउँछ। यसैले, त्यहाँ PVN मा एक शक्तिशाली मेटाबोलिक प्रतिक्रिया नियन्त्रण छ। उच्च पेट ऊर्जा भण्डारहरूको निषेध मेटाबोलिक संकेतले एमिगडालामा CRF mRNA लाई असर गरेको देखिदैन।
जीसीएस उत्तेजक बडबड बढाउन मस्तिष्कमा ऐन
केन्द्रीय स्नायु प्रणालीमा जीसीको अर्को प्रमुख प्रभाव केहि गतिविधिहरूको बाध्यकारी प्रकृति बढाउन देखिन्छ। स्पष्ट रूपमा यो लागूपदार्थ लिने ब्यवहारको लागि सही छ (42, 43), तर यो अन्य प्रमुख गतिविधिहरूका लागि पनि सही देखिन्छ। सामान्य, अक्षुण्डा मुसा स्वेच्छाले चलिरहेको पाels्ग्राहरूलाई निरन्तर प्रयोग गर्दछ र प्रत्येक रात माईलहरू चल्नेछ, जबकि एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसाले चलिरहेको पाels्ग्राहरूको प्रयोग गर्दैन, जबसम्म डेक्समेथासोन (सँग प्रतिस्थापन नगरेसम्म44)। बी उपचारको खुराकको अनुपातमा एड्रेनालेक्टोमाइज्ड इट्समा रेनिstलाई पुनर्स्थापित गरिएको थियो, र दिमागमा जीसी रिसेप्टर्स लिन सक्ने स्टेरोइडको उच्च सांद्रता अक्षुण्ण मुसामा अवस्थित स्तरहरू प्राप्त गर्न दौडनको लागि आवश्यक थियो (45)। त्यस्तै, अक्षुँढ मुसाले स्याचारिनको राम्रो सम्झौता पिउँछ, जबकि एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसाहरू थोरै पिउँछन्। दुबै तिनीहरूको सेवनमा एकरूप छन् (चित्र। 7 र ref 38)। फेरि, एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसाको बी प्रतिस्थापनको साथ, सकरिन इन्जेसन कडाईमा डोज सम्बन्धित फेशनमा बढ्दछ, र यसलाई स्ट्राइरोडको उच्च सांद्रता आवश्यक पर्दछ अक्षुts्गो मुसामा अवलोकन गर्नेहरूलाई एड्रेनलेक्टोमाइज्ड मुसामा पिउन पुनर्स्थापना गर्न (38)। हामीले भर्खर एड्रेनालेक्टोमाइज्ड मुसामा स्वैच्छिक रूपमा चाउचाप ईजेजिट गर्ने बीमा समान खुराक सम्बन्धित प्रभाव फेला पारेका छौं; स्टेरोइडको उच्च सांद्रता अक्षय मुसा (एसईएलएफ र एमएफडी, अप्रकाशित डेटा) मा अवलोकन गरिएको स्तरहरूमा फ्याट खानाहरू बहाल गर्न आवश्यक छ। यस प्रकार, सुक्रोज पिउँदा B का प्रभावहरू जस्तै, तर चाउ न खाने (चित्र। 4), बीको तनावको स्तरले विशेष गरी "आरामदायी खाना", जुन स्वादिष्ट खाना, कन्सोरिलिटी गुणहरू क्यालोरी इ indicate्गित गर्दछ भन्ने खण्डमा वृद्धि गर्दछ।
जब Saccharin लाई बी सम्बन्धित प्रतिक्रिया ADX मुसामा जाँच्न सकिन्छ, दुबै sc र mesenteric फॅट तौल बढ्छ, यद्यपि खाना सेवन गर्दैन। यसको विपरित, जब आरामदायक खाना पौष्टिक हुन्छ (सुक्रोज र लर्ड), मेसेन्टरिक तर एससी फ्याट डिपोले बढ्ता बी सांद्रताको साथ वजनमा बढ्दछ (चित्र। 4)। यस कम्फर्ट-फूड खपत सीधा मस्तिष्क निलयमा बी संग संचारित एड्रेनालेक्टोमाइज मुसामा चाउ सेवनको खर्चमा हुन्छ।40)। यस्तै प्रभावहरू चिसोको दीर्घकालीन तनावमा पर्दा एक्न्ट्याट इट्समा देखा पर्दछ: अधिक सुक्रोज चिसोमा इन्जेस्टेड हुन्छ, तर कम चाउ खाइन्छ, बशर्ते कि बी सांद्रता तनाव दायरामा हुन्छ जुन मस्तिष्क जीसी रिसेप्टर्स ओगटेको छ (46).
अरूको प्रयोगले पनि संकेत गर्छ कि केन्द्रीय सीआरएफ अभिव्यक्ति पछि तनाव कम भए मनपर्दो खानाको प्रबन्ध गरेर। 30 दिनको लागि उच्च-उर्जा (उच्च सुक्रोज र फ्याट) आहारको साथ एक चर तनाव प्रतिमानको रूपमा देखा पर्यो, आहार-प्रेरित मोटापा प्रतिरोधक मुसाले पीभीएनमा सीआरएफ एमआरएनए बढाए, जबकि आहार-प्रेरित मोटापाको प्रति संवेदनशील मुसाले सीआरएफ देखाएनन् (47)। यसबाहेक, शट-बक्स परिहार परीक्षण नियन्त्रण भन्दा अधिक खराब प्रदर्शन गर्नु अघि अज्ञात पुच्छर सदन 24 h लाई पर्दा उदायो। जहाँसम्म, यदि तिनीहरू अपरिहार्य आघात पछि रातमा डेक्सट्रोज समाधान घन पिउँथे र तिनीहरूको क्यालोरिक सेवन र शरीरको वजन कायम राख्दछन् भने, तिनीहरूले नियन्त्रण मुसा जस्तो प्रदर्शन गरे जुन केवल प्रतिबन्धित थियो (48)। यदि यस न्युनट्रिटिभ साचारिन पिउन अनुमति दिइयो भने यस खोप प्रभाव प्रभाव पाइएको थिएन (49, 50).
सँगै लिइएको, यी अध्ययनहरूले दृढताका साथ सुझाव दिन्छ कि जीसीको तनावको स्तर मस्तिष्कमा कार्य गर्न छुटकारा बढाउन (51) खोजीको साथ सम्बन्धित गतिविधिहरूको (उदाहरणका लागि, व्हिल चलिरहेको), रक्षात्मक प्रतिक्रियाहरू व्यवस्थित गर्ने र पोषण इन्जेसन (सुक्रोज र फ्याट) को उपभोगात्मक पक्ष परिमार्जन गर्नुहोस्। यसबाहेक, तिनीहरूले देखाउँछन् कि उच्च बी सांद्रताले आरामदायक खानाको लगानी गराउँदछ जब मुसा सँगसँगै तनावग्रस्त हुन्छ। यसैले, GC का तीन महत्त्वपूर्ण पुरानो गुणहरू amygdala को केन्द्रीय केन्द्रकमा CRF गतिविधि बढाउनु, उत्तेजना बढाउनु र पेटको मोटापा बढाउनु हो, जसले mPPVN मा CRF mRNA मा मेटाबोलिक इनहिबिटरी प्रतिक्रिया संकेत बढाउँदछ र HPA गतिविधि घटाउँछ। विकासवादको रूपमा, दिमागको प्रमुख सर्किटहरू जीवित रहन र खाना र जीवनसाथी खोज्न समर्पित हुन्छन्। लगातार GC हरूको उच्च सांद्रताले तीन तरिकामा कार्य गर्दछ जुन कार्यको दुईवटा टु to्गोमा कार्यशील छ। तिनीहरू पुरानो तनाव प्रतिक्रिया नेटवर्क को व्यवहार, स्वायत्त, र न्यूरोएन्डोक्राइन आउटपुट मा निरन्तर प्रतिक्रियाशीलता प्राप्त गर्दछन्, जबकि समस्याबाट छुटकारा पाउन प्रोत्साहन प्रोत्साहनलाई पनि उत्प्रेरित गर्दछ, र पेटको उर्जा स्टोरहरू बढाउँदै HPA अक्षमा थप गतिविधि घटाउँछ।
के दाँतमा दीर्घकालीन तनाव र जीसीको प्रभाव मानिसमा लागू हुन्छ?
हामी विश्वास गर्छौं कि यस प्रश्नको जवाफ एक शानदार "हो!" अव्यवस्थित खाने सिन्ड्रोम [बुलिमिया र रात्रि खाने सिन्ड्रोम (52)] द्वि घातुमान फेसनमा धेरै खाँदा क्यालोरी हुन्छ। अव्यवस्थित खानेसँग तिनीहरू, चाहे यो द्वि घातुमान होस् वा रातमा दैनिक क्यालोरीहरू प्रायः, सामान्यतया आफूलाई लामो तनावग्रस्तको रूपमा चित्रण गर्दछन् (52, 53) र मोटोपन हुन्। Overindulged-in खाद्य पदार्थहरुमा सामान्यतया उच्च फ्याट र कार्बोहाइड्रेट क्यालोरिक सामग्री हुन्छ र आराम खानाको रूपमा चित्रित हुन सक्छ। यी बिरामीहरूमा जीसी सांद्रता थोरै तर स्पष्ट रूपमा माथि उठाइएको छैन (54, 55)। यसको विपरित, एनोरेक्सिया नर्भोसाका बिरामीहरूसँग धेरै उच्च कोर्टिसोल सांद्रता र धेरै कम इन्सुलिन सांद्रता हुन्छ तर अझै पेटको फ्याट स्टोरहरूमा एससीको अनुपात घटेको छ गणना गरिएको टोमोग्राफीले संकेत गरे अनुसार (56, 57)। दुबै समूहमा उदासीनताको उच्च दरहरू भेटिन्छन्। यो सम्भाव्य देखिन्छ कि अव्यवस्थित खाने सिन्ड्रोमहरू र एनोरेक्सिया नर्भोसाबीच ठूलो भिन्नता यो हो कि पूर्वका मानिसहरूले उनीहरूको मेटाबोलिक नकारात्मक प्रतिक्रिया संकेतलाई बढाउँदै हाइपोथैलेमिक सीआरएफ गतिविधि घटाएर आफूलाई राम्रो बनाउन कोशिस गरिरहेका छन्। जहाँसम्म, अनोरेक्सिक्स भोकमरीको साथ सम्बन्धित आपतकालीन फेनोटाइपको मोड खोज्न वा भाग्नको लागि लक गरिएको हुन सक्छ। यो हदसम्म निर्धारित गर्न चाखलाग्दो हुनेछ कि खालका GC हरू जसले खानपानको विरूद्धमा अनोरक्सियाको साथमा एचपीए अक्षको फिडि ind-प्रेरित दमन प्रतिबिम्बित गर्दछ। हाम्रो मोडेलमा आधारित, आरामदायी खाना खाँदा HPA अक्षमा गतिविधि कम हुने अपेक्षा गरिन्छ।
अमेरिकन साइकोट्रिक एसोसिएशनको डायग्नोस्टिक एण्ड स्टेटिस्टिकल म्यानुअल IV ले criteria मापदण्ड सूचीबद्ध गर्दछ, जसमध्ये पाँचवटा उदासीनताको निदानको लागि पूरा गर्नुपर्दछ। यी मध्ये तीन सेट विपरित जोडीहरू हुन्: वजन बढा / वजन घटाउन, hyperphagia / hypophagia, र hypersomnolence / अनिद्रा। सामान्यतया, प्रत्येक जोडी पहिलो "atypical उदासीन" को एक निदानको साथ, जबकि दोस्रो "melancholic उदासीनता" को एक निदानको साथ।58, 59)। युवा महिलाहरूमा, दुबै समूहहरूसँग केवल थोरै एलिभेटेड सर्काडियन एसीटीएच र कोर्टिसोल सांद्रता छ (60)। यद्यपि, एक पुरानो पुरुष उदासिन जनसंख्या र बुढेसकालमा पुरुष र महिलाहरूमा, HPA अक्ष विचलित हुन्छ, विशेष गरी मेलान्कोलिक डिप्रेसन हुनेहरूमा (61-63)। यसबाहेक, एटिपिकल र मेलान्चोलिक डिप्रेसनका बिरामीहरूबाट सेरेब्रोस्पिनल तरल पदार्थ नमूनाहरूले संकेत गरे कि एटिपिकल डिप्रेसिभहरूमा सामान्य सीआरएफ र क्याटेकोलेमाइन सांद्रता हुन्छ, जबकि मेलान्चोलिक डिप्रेसिभ्स दुबैमा असामान्य उचाइ हुन्छ (58, 64, 65)। फेरि, यो हुन सक्छ कि ती जो वजन, बढि बढाइ, र निद्रामा बढी सुते जब [वा चिन्तित (59)] आरामदायक खानाको माध्यमबाट राम्रो महसुस गर्न कोशिस गर्दैछन्। यो उत्तेजक छ कि एन्टीडिप्रेसन्ट ड्रग्स को अनावश्यक साइड इफेक्ट मोटाई हो (66).
यद्यपि माथिका उदाहरणहरूले सुझाव दिएका छन् कि मानसिक रोगको साथ केहि व्यक्तिले तनावग्रस्त हुँदा अत्यधिक मात्रामा रोग निदान गर्दछन्, आराम र सान्त्वनाको लागि खाद्यान्न र बाहिर महसुस गर्दा मनोवैज्ञानिक समस्याहरू हुनु आवश्यक छैन। उच्च विकसित देशहरूमा, यो एक राम्रो मान्यता प्राप्त र सामान्य घटना हो, मोटोपनाको परिणामस्वरूप महामारीको साथ (67)। त्यहाँ कुनै श is्का छैन कि उच्च फ्याट र कार्बोहाइड्रेट आरामदायक खाना खाँदा मान्छे हर्षित हुन्छन् र उनीहरूले महसुस गर्न र राम्रोसँग कार्य गर्न सक्छन् (68)। व्यक्तिहरूमा, राम्रो महसुस गर्दा केन्द्रीय सीआरएफ अभिव्यक्ति र नतीजाई डिस्फोरियस कम भएमा, मुसाको रूपमा परिणाम हुन सक्छ। यद्यपि यी खाद्य पदार्थहरूको ब्यबहार प्रयोग, सायद अन्तर्निहित तनावको परिणामस्वरूप कोर्तिसोलको असामान्य उत्तेजित सांद्रता द्वारा उत्प्रेरित, परिणाम पेटको मोटोपना। दुर्भाग्यवश, यस विशेष प्रकारको मोटाई कडा प्रकारको मधुमेह, हृदय रोग, र स्ट्रोकको साथ जोडिएको छ। छोटो अवधिमा, वा समाजहरूमा जहाँ सान्त्वना खानाको लागि तत्काल र अविरल पहुँच छैन, मिठो वा बोसोयुक्त खानाको साथ कहिलेकाँही चिन्ताबाट छुटकारा उपयोगी हुन सक्छ। सीआरएफ-संचालित केन्द्रीय क्रोनिक तनाव प्रतिक्रिया नेटवर्क को तनाव प्रेरित dysphoric प्रभाव कम गर्न कोशिस कोशिस गर्दा एक राम्रो महसुस हुन सक्छ, तर यो दीर्घकालीन स्वास्थ्य को लागी खराब हुन सक्छ।
Acknowledgments
हामी Drs लाई धन्यवाद दिन्छौं। किम पी। नर्मन र ल्यारी टेकोट (साइकियाट्री विभाग, क्यालिफोर्निया विश्वविद्यालय, स्यान फ्रान्सिस्को)। यस कार्यलाई क्यालिफोर्निया विश्वविद्यालय, स्यान फ्रान्सिस्कोबाट प्राप्त राष्ट्रिय स्वास्थ्य अनुदान DK28172 र एक अनुसन्धान मूल्या and्कन र आवंटन समिति (आरएएसी) अनुदान द्वारा आंशिक रूपमा समर्थन गरिएको थियो। NP स्वास्थ्य अनुदान राष्ट्रिय संस्थान F32-DA14159 द्वारा समर्थित छ, SELF डच मधुमेह अनुसंधान फाउंडेशनको एक फेलोशिप द्वारा समर्थित छ, र HH स्वास्थ्य अनुदान राष्ट्रिय संस्थानहरूको F32-DA14143 द्वारा समर्थित छ।
टिप्पणीहरू
संक्षिप्त: ACTH, adrenocorticotropin; बी, कोर्टिकोस्टेरोन; सीआरएफ, कोर्टिकोट्रोपिन-रिलीजिंग कारक; GC, glucocorticoid; एचपीए, हाइपोथलामो itu पिट्यूटरी – एड्रेनल; LC, लोकस कोइरुलस; PVN, प्याराभेन्ट्रिकुलर न्यूक्ली; mpPVN, medial parvicellular PVN; WAT, सेतो adipose टिश्यू।
सन्दर्भ
;