සංසන්දනාත්මකව: ඇල්ටෙෆොස්බ් ඇබ්බැහි වීමෙන් පසු නැවත යථා තත්ත්වයට පත් වීමෙන් පසු සොයා ගත හැකි සාක්ෂි. විශේෂයෙන්ම ඇබ්බැහි වීමෙන් ඇතිවන වසංගත වෙනස්කම් ඇතිවීම, ප්රතිඵලය සිදුවන විට ඩෙල්ටා සෝස් සෑදීම ඉක්මනින් වේගවත්ව සිදු වේ. වසර ගණනාවකට පසුව පවා, සම්පූර්ණයෙන්ම අතිශයින්ම ඇබ්බැහි වූ රාජ්යයකට වේගයෙන් උච්චාවචනය කළ හැකි ආකාරය මෙය පැහැදිලි කරයි.
ජේ නුරෝෂි. කර්තෘ අත්පිටපත්; PMC 2013 ජනවාරි 25 වලින් ලබාගත හැකිය.
වියුක්ත
ΔFosB, a ෆොස්බ ජාන නිෂ්පාදනය, කොකේන් වැනි අපයෝජන ඖෂධ නැවත නැවත නිරාවරණය වීමෙන් න්යෂ්ටික අක්තබන් (NAc) සහ caudate putamen (CPu) මගින් ඇතිවේ. නැවත නැවතත් ඖෂධයට නිරාවරණය වීමෙන් ඇතිවන ජාන ප්රකාශනය සහ හැසිරීම් අසාමාන්යතාවන් මෙම විකිරණශීලතාවයට දායක වේ.
මෙන්න, අපි මීයන් තුළ ඖෂධ නිරාවරණය පිළිබඳ දුර බැහැර ඉතිහාසයක් ඇතිවිය හැකිය ෆොස්බ පසුව කොකේන් හෙවත් නිරාවරණය මගින් ජාන විමසයි. පූර්ව නිදන්ගත කොකේන් පරිපාලනය, දීර්ගයෙන් ඉවත් වීමෙන් පසුව, ප්රබෝධය වැඩි කිරීම අපි පෙන්නුම් කරමු ෆොස්බ NAc තුල ΔFosB mRNA වැඩි උග්ර ධාරාවක් ඇතිවීම හා නැවත නැවතත් කොකේන් නැවත නිරාවරණය වීමෙන් ΔFosB ප්රෝටීනයෙහි වේගවත් සංකෝචනය. එවැන්නක් නැත ෆොස්බ induction CPU දී නිරීක්ෂණය කරන ලදී, සත්ය වශයෙන්ම CPU දී ΔFosB mRNA ධාරිතාව ඇතිවන උත්තේජක ප්රේරණයක් විය.
මෙම අසාමාන්ය රටාවන් ෆොස්බ ප්රකාශනය chromatin වෙනස් කිරීම් සමඟ සංෙයෝජිත ෙකෙර් ෆොස්බ ජාන ප්රවර්ධකයා. පූර්ව නිදන්ගත කොකේන් පාලනය මඟින් RNA පොලිමරේස් II (Pol II) බන්ධන දිගු කාලීනව වැඩි වීමක් සිදු කරයි ෆොස්බ ප්රොක් II හි ප්රෝටෝරය පමණක්, දෙවන පොලය "ඇනහිටීම්" ෆොස්බ කොකේන් නැවත නැවත නිරාවරණය වීමෙන් පසු මෙම ප්රදේශය තුළ ක්රියාත්මක වීම. කොකේන් අභියෝගයෙන් පසුව ජාන ප්රෝටෝරර් සිට පොුල 2 නිකුත් කිරීම වඩාත් වේගවත් කරයි ෆොස්බ පිටපත් කිරීම. කොකේන් අභියෝගය ද මර්දනය කරන ලද histone වෙනස් කිරීම් අඩු කරයි ෆොස්බ NAc හි ප්රවර්ධකයා, නමුත් එවැනි මර්දනීය සලකුණු වැඩි කිරීම හා CPU තුළ ක්රියාත්මක කිරීමේ ලකුණු අඩු කරයි.
මෙම ප්රතිඵලවල Chromatin ගතිකය පිළිබඳ නව දෘෂ්ටියක් සපයයි ෆොස්බ ප්රවර්ධකයෙක් සහ නිර්මාපකයෙකු සඳහා නව යාන්ත්රණයක් හෙළිකරයි ෆොස්බ කොකේන් නැවත නැවත නිරාවරණය වීමෙන් පසු NAc ලෙස හඳුන්වනු ලැබේ.
හැදින්වීම
මත්ද්රව්යවලට ඇබ්බැහි වීම, අන්තරායකර ඖෂධ සොයා ගැනීම සහ බරපතල අහිතකර බලපෑම් තිබියදීත්,කැලිවාස් සහ අල්., 2005; හයිමන් සහ අල්., 2006). නිදන්ගත ඖෂධය නිරාවරණය වීමෙන් ඇතිවන ජාන ප්රකාශනය (හෝ න්යෂ්ටිය අචුම්බන්, NAc) සහ පෘෂ්ඨවංශික පටක (හෝ caudate putamen; CPU), දිගු කාලීන ව්යුහයන්, ඖෂධීය විපාක හා ඇබ්බැහිවීම (ෆ්රීමන් සහ ඇල්., 2001; රොබින්සන් සහ කොල්බ්, 2004; ෂහම් සහ හෝප්, 2005; Maze සහ Nestler, 2011). ΔFosB, ක්ෂණික-මුල් ජාන මගින් සංකේත කරන ලද, කප්පාදු කරන ලද සහ ස්ථායී ප්රෝටීන, ෆොස්බ, එය නාගී හා සීපීය තුල ඇතිවන ලක්ෂණ සහිත සංඝටක සාධකය වේ. එය අනිසි ඖෂධ සියල්ලම පාහේ නිරන්තරව නිරාවරණය වීමෙන්, එය නැවත නැවතත් බෙහෙත් පාලනය සඳහා සංවේදී වූ චර්යාත්මක ප්රතිචාර (නෙස්ලේ, 2008). කෙසේ වෙතත්, ඖෂධයේ ඖෂධයට පෙර පැවති නිදන්ගත ඖෂධයට නිරාවරණය වීම ΔFosB පසු විපර්යාසයෙන් වෙනස් වේද යන්න තවමත් නොදැනී තිබේ.
මෑතකදී නිදන්ගත ඖෂධ නිරාවරණයට ප්රතිචාර වශයෙන් chromatin වෙනස් කිරීම් ඉලක්කගත මොළ ප්රදේශ වල නිශ්චිත ජාන වෙනස් කළ හැකියරොබිසන් සහ නෙස්ලේටර්, 2011). නිදන්ගත කළමණාකරණයෙන් පසු ඖෂධ භාවිතා කරන ඖෂධ මගින් ඓක්යය හා ශ්වේතන් වලිග වල ෆොස්ෆොරිලීකරණය, ඇසිටිල්කරණය හා මෙතිල්කරණය ඇතුලත්ව විවිධාකාර ආකාරයේ වෙනස්කම් හරහා chromatin හි සංයුතිය හා සංක්රමණික ප්රවේශය වෙනස් වේ. සෛල සංස්කෘතික පද්ධතීන්හි වඩාත් මෑත කාලීන කෘතීන් ඔවුන්ගේ ප්රකාශණයට පෙර "ප්රේරනය කළ" ජාන ප්රවර්ධකයාට ආර්එන්ඒ පොලිමරේස් II (පොලි II) බඳවා ගැනීම කෙරෙහි අවධානය යොමු කර ඇත. පොලි II ප්රක්ෂිප්ත ප්රවර්ධන කලාප සහ ප්රාග් ඓතිහාසික ආරම්භක ස්ථානය (TSS ) "ඇනහිටි" තත්වයක (Core සහ Lis, 2008; Nechaev සහ Adelman, 2008). ඇනහිටින ලද පොල් II ගේ ක්රියාකාරිත්වය ප්රෝටෝරර් සහ ටීඑස්එස් ප්රදේශවලින් ගලවා ගැනීම සහ එම "ප්රීමිත" ජාන වල පිටපත් කිරීම සඳහා වගකිව යුතු ය.Zeitlinger et al., 2007; Saha et al., 2011; බටෙයිලෙයි සහ අල්., 2012).
මෙහිදී, කොකේන් වලට පූර්ව නිදන්ගත නිරාවරණයක්, දිගු කාල සීමාවකින් පසුව, ෆොස්බ පසුව කොකේන් පරිපාලනය සඳහා ජාන, සී.පී.අයි.උපරේෂණය සඳහා ප්රොසෙක්ටරයක් යොදනු ලැබේ. ඉන් අනතුරුව අප විසින් පැහැදිලි chromatin අත්සන් හඳුනා ගනී ෆොස්බ එන්.සී.සී. සහ සී.පූ හි ජාන ප්රවර්ධකයා වන අතර එය එවැනි අප්රාණික හැඩගැස්ම සමග සංෙයෝජිත ෙකෙර් ෆොස්බ ජුලි මාසයේ දී ඇනහිට තිබූ පොල් II බඳවා ගැනීම ඇතුළු ජානය ෆොස්බ මොසයික් කලාපයේ ආක්රමණික හෝ මර්දන ඓතිහාසික වෙනස්කම් කීපයක් තුළ පමණක් NAc හි ප්රොසෙසිම ප්රවර්ධකයෙක් ද වේ. මෙම ප්රතිඵලය Chromatin ගතිකතාව පිළිබඳ නව සොයාගැනීමක් සපයයි ෆොස්බ ජාන ප්රවර්ධකයෙක් වන අතර පෝල් II ප්රාථමිකයන්ගේ ඇනහිටීම් සහිත යාන්ත්රණයක් ප්රථම වරට දක්වයි ෆොස්බ කොකේන් නැවත නැවත නිරාවරණය වීම මත NAc වල වැඩි ක්රියාකාරිත්වය සඳහා.
ද්රව්ය සහ ක්රම
සතුන්
සියළුම පර්යේෂණවලදී භාවිතා කරන ලද ස්පර්ගු ඩෝලි මීයන් (250-275 g, චාල්ස් නදියේ රසායනාගාර), 12 හි සැහැල්ලු / තද චක්රය (7 AM හි දීප්තිමත් ආලෝකය මත) ජලය ලිබිටුම්. කොකයින් (15 mg / kg, ip) හෝ සේලයින් (අයි.පී.) කොකේන් සමඟ දින 10 ක් දිනකට සෑම දිනකටම දිනකට දෙවරක් එන්නත් කරන ලදී. සිනාවුන්හි පිහිටි සත්ව සංරක්ෂණ හා භාවිත කිරීමේ කමිටුව (IACUC) විසින් සත්ව පරීක්ෂණ සිදු කරන ලදී.
සාධක මැනීම
1 hr සඳහා ප්රථම දිවා රාත්රී වාතාශ්රය තුළ සතුන් සතුන් පුරුදු කරන ලද අතර, පසුව Photobeam ක්රියාකාරිත්වය පද්ධතිය (සැන් ඩියේෙයෝ මෙවලම්) භාවිතා කරමින් සෝඩින් එන්නත් කිරීමෙන් පසු සෘජු ක්රියාකාරිත්වය සඳහා නිරීක්ෂණය කරන ලදී. එක් දිවා රාත්රී වාතාශ්රය තුළ 1 හි පුරුද්දෙන් පසු, කොකේන් (15 mg / kg, ip) දිනකට 2 දින සඳහා දෛනිකව භාවිතා කරන අතර 1 එස්එච් සඳහා වන සෘජු ක්රියාකාරිත්වය සඳහා සතුන් නැවත නැවත නිරීක්ෂණය කරනු ලැබේ.
හෘද රෝගය
සිය අවසන් ඖෂධයෙන් පසු සතුන් 24 පැය perfused. ΔFosB / FosB ප්රතිශක්තිකරණ තත්ත්වය විස්තර කරන ලද පරිදිපර්රුටි සහ අල්., 2004). බටහිර ඵෙතිහාසික තත්ත්වය ΔFosB / FosB වැනි සමාන ප්රතිශක්තිකරණ බවක් දක්නට ලැබුනේ කොකේන් එන්නත් වලින් පසු 24 හෝ ඊට වැඩි කාලයක් නිරීක්ෂණය කළ නොහැකි බවය.
ආර්.එන්.ඒ. හුදකලා, ප්රතිවිකුණුම් පිටපත්, සහ PCR
ද්විපාර්ශ්වික / ඩෝර්සොමීඩියා C CPU ද්විපාර්ශ්වීය 12-මැනුම් පන්ච් විස්තර කරන ලදි (පර්රුටි සහ අල්., 2004), වියළි අයිස් මත ශීත කළ හා ප්රකාශිත ප්රොටොග් වලට අනුකූලව සකස් කරන ලද (Covington et al., 2011). ΔFosB සහ FosB mRNA මනින ලද PCR (qPCR) භාවිතා කරන ලද සමස්ථානික නිශ්චිත ΔFosB සහ FosB primers (Alibhai et al., 2007). ΔFosB සහ FosB mRNA මට්ටම් GAPDH mRNA මට්ටම් වලට සාමාන්ය තත්ත්වයට පත් කරන ලදී.
බස්නාහිරින්
NAc හා CPU පන්ච් ඉහත පරිදි එකතු කරන ලද අතර බටහිර පෙට්ටි සඳහා සකස් කරන ලද (Covington et al., 2011), ERK44 / 42 වලට ප්රතිදේහ [බාහිර සෛලීය සංඥා නියාමනය කරන ලද kinase-44 / 42] සහ ෆොස්ෆරොක්එක්එන්එන්එක්ස් / 44 (pERK), AKT [තයිමෝමා වයිරස් ප්රොටො-ඔන්කොජීන්] සහ p-AKT, SRF (සෙරම් ප්රතිචාර දැක්වීමේ සාධකය) සහ pSRF, CREB [cAMP පතිචාරක මූලදව්ය බන්ධන ෙපෝටීන] සහ pCREB. එක් එක් මං තීරු මතට ප්රෝටීනය වූ ප්රෝටීන කොකේන් හෙවත් නිරාවරණයකින් තොරව ඇක්ටින් හෝ ටියුබුලීන් මට්ටම්වල සාමාන්ය මට්ටමට පත් විය.
Chromatin Imunoprecipitation (ChIP)
විස්තර කරන ලද පරිදි චිප් සඳහා නැවුම් ලෙස විසිරුණු NAc සහ සී.පී.Maze et al., 2010). සෑම පරීක්ෂණාත්මක කොන්දේසියක්ම ස්වාධීන කණ්ඩායම් වලින් තුනකින් තුනක් විශ්ලේෂණය කරන ලදී. එක් එක් CHIP නියැදිය සඳහා ද්විපාර්ශ්වීය NAc සහ CPU පන්ච් මීයන් පහකින් පොදුවේ (10 පන්ච්). නිශ්චිත හිස්ටෝන් සංශෝධන සඳහා භාවිතා කරන ප්රතිදේහ ප්රකාශිත ඒවාට සමාන වේMaze et al., 2010); ඇල්කයිම් 5 වලින් ලබාගත් අර්ධ II ෆොස්ෆෝරීකරණය කරන ලද PolX II-pSer5 එහි කාබොක්සිලි පර්යන්තය (CTD) පුනරාවර්තන කලාපයේ ප්රතිදේහ ලබා ගන්නා ලදී. චිප් සුප් කට්ටල හතරක් නිර්මාණය කරන ලදී ෆොස්බ (ලසෝ සහ අල්., 1992; මැන්ඩෙල්සි සහ අල්., 1997): 1F: GTACAGCGGAGGTCTGAAGG, 1R: GAGTGGGATGAGATGCGAGT; 2F: CATCCCACTCGGCCATAG, 2R: CCACCGAAGACAGGTACTGAG; 3F: GCTGCCTTTAGCCAATCAAC, 3R: CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC; 4F: GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG, 4R: AGAGGAGGCTGGACAGAACC. විස්තර කරන ලද ආදාන DNA සඳහා ඒවායේ සංඝටක වෙනස්කම් සමාන වේ (Maze et al., 2010).
සංඛ්යාන විශ්ලේෂණය
වාර්තා කරන ලද සියලුම අගයන් මධ්යන්ය වේ - සෙ.මී. qPCR අත්හදා බැලීම් එක් ලක්ෂ්‍යයක් සඳහා ANOVA මගින් විශ්ලේෂණය කරන ලදී. සැලකිය යුතු ප්‍රධාන බලපෑම් නිරීක්ෂණය කළ විට (p <0.05), බොන්ෆෙරෝනි පශ්චාත් කාලීන පරීක්ෂණ drug ෂධ-අහිංසක සේලයින් ප්රතිකාර කළ සතුන් (figures සංඛ්‍යා වලින්) සහ drug ෂධ-අහිංසක කොකේන් ප්රතිකාර කළ සතුන් (* සංඛ්‍යා වලින්) සමඟ සැසඳීම සඳහා පවත්වන ලදී. බහුවිධ සැසඳීම් සඳහා නිවැරදි කිරීම් සහිතව, නොපැහැදිලි ද්වි-වලිග ශිෂ්‍ය ටී-පරීක්ෂණ බටහිර පිපිරුම් හා චිප් දත්ත සඳහා භාවිතා කරන ලදී.
ප්රතිපල
වැඩි NAc හි Fosb ඉවබවක්, නමුත් CPU, කොකේන්-අත්දැකීම් නොමැති මීයන්
කොකේන් පූර්ව නිදන්ගත පාඨමාලාවේ බලපෑම විමර්ශනය කිරීම සඳහා, ඉන් පසුව දිගුකාලීන කාලපරිච්ෙඡ්දයක් අනුගමනය කිරීම, ෆොස්බ ජාන පසුව කොකේන් අභියෝගයට ප්රතිචාර දැක්වු අතර, 15 දින සඳහා 10 දින සඳහා සෙලීන් හෝ කොකේන් සමඟ දිනකට දෙවරකට පෙර එන්නත් කල අයිට්ස් දෙවර්ගයම දිනකට 28 දින ඉවත් කිරීමෙන් පසුව (ෆිග් 1A). පළමුව කොකේන් නිරාවරණය වීමෙන් ප්රතිකර්ම සංවේදීකරණය කිරීම තහවුරු කිරීම සඳහා සත්ව කාණ්ඩයේ දුරස්ථ ප්රතිචාරයන් අපි මැන බලමු. මත්ද්රව්ය පරිපාලනය අපේක්ෂා කරන කල් පවත්නා ප්රතිවිපාකය. කොකේන්-අත්දැකීම් සහිත සහ -ඇයිවී මීයන් සමාන මූලික දුරස්ථ ක්රියාකාරිත්වයක් පෙන්නුම් කළ අතර, මත් උවදුරුවලට සවිබල ගන්වන සතුන් සඳහා කොකේන් අභියෝගයට ලක් කරමින්රූපය 1B. පුනරුත්ථාපන ක්රම ද්වි මාර්ගයක් ANOVA, ප්රතිකාර: F1,66 = 30.42, පි <0.0001; කොකේන් අභියෝගය: එෆ්2,66= 58.39, පි <0.0001; ප්රතිකාර x කොකේන් අභියෝගය: එෆ්2,66= 8.56, p = 0.0005, Bonferroni පශ්චාත් පරීක්ෂණ ^p <0.001). මෙම කොකේන් අභියෝගය කොකේන් පළපුරුදු මීයන් තුළ සැලකිය යුතු ලෙස ලොකොමෝටර් ක්රියාකාරිත්වය, එනම් සංවේදීකරණය ඇති කළේය (බොන්ෆෙරෝනි පශ්චාත් පරීක්ෂණ * p <0.001).
මෙම කොකේන්-පූර්ව පිරිසිදු කිරීමේ ක්රියාවලිය NAc හා CPu හි ΔFosB ප්රකාශණයන්හි ප්රතිඵලයක් ලෙස, අපි ප්රතිජීවක ෛවද්යමය කම මගින් ΔFosB ෙපෝටීන ෙපෝෂණය කරන ලදී. ෙකොකායින්-ෙනොවියුලින් පසුව ෙකොකායින් සහ අත්දැකීම් සහිත සතුන් හට 24, 0, 1 ෙහෝ 3 දිනපතා ෙකොකායින් එන්නත් (6 mg / kg; බලන්න ෆිග් 1A). පෙර ස්ථාපිත කරන ලද (Nye et al., 1995), 3 කොකේන් එන්නත් සෑදීමට ප්රමාණවත් තරම් ΔFosB ප්රෝටීන් ඖෂධ-නාඌරූ වල ΔFosB ප්රෝටීන් සෑදීමට හේතු විය හැකි අතර කොකේන් එන්නත් (6)රූපය 1C. පුනරුත්ථාපනය කරන ලද ද්වි-මාර්ග ANOVA, NAc core, ප්රතිකාර: F1,28= 23.5, පි <0.0001; කොකේන් අභියෝගය: එෆ්3,28= 49.16, පි <0.0001; ප්රතිකාර x කොකේන් අභියෝගය: එෆ්3,28= 6.83, p = 0.0014; NAc ෂෙල්, ප්රතිකාර: F1,28= 18.69, පි <0.0001; කොකේන් අභියෝගය: එෆ්3,28= 31.52, පි <0.0001; ප්රතිකාර x කොකේන් අභියෝගය: එෆ්3,28= 3.21, පි <0.05; CPu, ප්රතිකාර: එෆ්1,28= 9.47, පි <0.001; කොකේන් අභියෝගය: එෆ්3,28= 19.74, පි <0.0001; ප්රතිකාර x කොකේන් අභියෝගය: එෆ්3,28= 0.94, පි> 0.05. NAc core, shell සහ CPu වල, බොන්ෆෙරෝනි පශ්චාත් පරීක්ෂණ ^p <0.05). කොකේන් පළපුරුදු සතුන් තුළ, ඉවත්වීමෙන් දින 28 කට පසු NAc හෝ CPu හි osFosB ප්‍රේරණය දිගටම පැවතුන බවට කිසිදු සාක්ෂියක් නොතිබුණි, මෙම කාල පරිච්ඡේදය වන විට osFosB සං signal ාව සම්පූර්ණයෙන්ම විසුරුවා හරින බවට පූර්ව වාර්තා වලට අනුකූල වේ (ෆොස්බී සං signal ාව).Nye et al., 1995) මෙම අධ්යයනය සඳහා මෙම කාල පරිච්ඡේදය භාවිතා කරන ලදී. කෙසේවෙතත්, කොකේන්-අද්දැකීම් ලැබූ මීයන් 3 හෝ 6 කොකේන් අභියෝගයට ලක් වූ එන්නත් ලබා ගත් කොකේන් අත්දැකී ඇති මීයන්, NAc හි ප්රෝටීන් ප්රෝටීන් නිපදවීම සැලකිය යුතු ලෙස ඉහළ අගයක් පෙන්නුම් කර ඇත.රූපය 1C. බොන්ෆෙරෝනි පශ්චාත් පරීක්ෂණ * p <0.05). මීට හාත්පසින්ම වෙනස්ව, සීපූ තුළ osFosB ප්රෝටීන වල එතරම් විශාල ප්රේරණයක් දක්නට නොලැබුණි; ඒ වෙනුවට, කොකේන්-අහිංසක සහ අද්දැකීම් අඩු මීයන් සඳහා කොකේන් අභියෝග එන්නත් කිරීමෙන් දින 3 ක් හෝ 6 කට පසුව මෙම කලාපයේ සමාන osFosB ප්‍රේරණය දක්නට ලැබුණි.රූපය 1C).
කොකේන් අභියෝගයකට ප්රතිචාර වශයෙන් NAc සහ CPU හි සිදුවූ වෙනස්කම් පිළිබඳ සොයා බැලීම සඳහා, අපි එක් කොකේන් හෝ සේලයින් එන්නත් කිරීම මත ΔFosB සහ FosB mRNA පිටපත් වල අවදිවීම පිළිබඳ කාල නියමය (45, 90, සහ 180 min) අධ්යයනය කරන ලදී. XKNUMX දිනෙන් පසු කොකේන්-නෙවෙයි-සහ-පරික්ෂා කළ මීයන් පසු (බලන්න ෆිග් 1A). සෙලීන් අභියෝගයට සාපේක්ෂ ව කොකේන් අභියෝගය කොකායින්-නෙවෙයි සතුන් (NAc සහ CPu යන දෙකම යන සියළුම කාලයේ දී ΔFosB සහ FosB mRNA මට්ටම්වල සීඝ්ර වර්ධනයක් ඇති වියස්ලයිඩර් 1D. පුනරාවර්තී එක් කාලයකදී ANOVA එක් ක්රමයක්; Bonferroni පශ්චාත් පරීක්ෂන ^p <0.05). NAc හි, කොකේන් අභියෝගයෙන් පසු කොකේන්-අහිංසක සතුන් හා සසඳන විට කොකේන්-පළපුරුදු සතුන් තුළ වැඩි osFosB සහ FosB mRNA ප්‍රේරණය අපි නිරීක්ෂණය කළෙමු, එහි බලපෑම මිනිත්තු 90 ට සැලකිය යුතු වන අතර, ඊට වෙනස්ව, CPU හි osFosB සහ FosB mRNA වල ප්‍රේරණය සැලකිය යුතු ලෙස කොකේන් පළපුරුදු සතුන් අඩු වීම (ස්ලයිඩර් 1D. Bonferroni පශ්චාත් පරීක්ෂන %p = 0.08, * p <0.05).
කොකේන්-අත්දැකීම් සහිත මීයන් NAc සහ CPU හි ඉහලින්ම සංඥා මාර්ගයේ ලක්ෂණ ලකුණු කිරීම
වෙනස් කළ ඉවසීම සඳහා එක් පැහැදිලි කිරීමක් ෆොස්බ කොකේන් පූර්ව නිදන්ගත වකුගඩු පසු NAc හා CPu හි ජානය යනු කොකේන් නිරාවරණය වූ දුර්වල ඉතිහාසය හේතුකොටගෙන සංඥා මාර්ගයන්හි දිගුකාලීන වෙනස්වීම් ඇති විය හැකිය ෆොස්බ ජාන ඉන්ජිනේරුවේදී කොකේන් අභියෝගයෙන් ජාන විකෘති තත්ත්වයට පත් වේ. මෙම කල්පිතය අධ්යයනය කිරීම සඳහා, අපි මෙම මොළයේ කලාපවල ΔFosB සඳහා කොකේන් හඳුන්වාදීම සඳහා මෑතකදී පෙන්වන ලද සංක්රාන්ති සාධක, SRF සහ CREB යන සාධක විශ්ලේෂණය කරන ලදී (Vialou et al., 2012) ප්රවාහ ප්රෝටීන කිනාස්, ERK සහ AKT, කොකේන් ක්රියාකාරීත්වයට සම්බන්ධ බවටද චෝදනා කරයි.Valjent et al., 2000; ලූ සහ අල්., 2006; Boudreau et al., 2009). මෙම විවිධ ප්රෝටීන වල සම්පූර්ණ හෝ පොස්පෝෂිත මට්ටමේ වෙනස්කම් හඳුනා ගැනීමට අප අසමත් විය. ෆොස්බ SRF, CREB, හෝ AKT හි වෙනස්වීම් ඇතුළුව, නිරීක්ෂණය කරන ලදී.ෆින් 2B, සී). කොකේන් අභියෝගයට ප්රතිචාර වශයෙන් pRCF සහ pCREB හි වෙනස්කම් හිඟය මෑතකදී වාර්තා කර ඇති අතර එය නිදන්ගත කොකේන් මගින් සැලකිය යුතු ලෙස බලපෑවේ (Vialou et al., 2012).
ඖෂධ-අජීවී සතුන් වල NAc සහ CPu හි මූලික ඖෂධය (20) පසුෆිග් 2A), තනි කොකේන් අභියෝගය pERK42 / 44 මට්ටම් වලදී අඩු විය (ෆින් 2B, සී. වලිග දෙකකින් යුත් ශිෂ්‍ය පරීක්ෂණය: * p <0.05). උග්ර කොකේන් පරිපාලනයෙන් පසු මෙම කලාපවල PERK මට්ටම ඉහළ ගොස් ඇති බවට මීට පෙර වාර්තා තිබේ (Valjent et al., 2000). නැවත නැවතත් කොකේන් එන්නත් ලබා ගැනීමෙන් පසු NAc හි එන්කේ කේ පොස්පෝරයිලීකරණය පරීක්ෂා කිරීම අනෙකුත් පත්රිකා සමග සැසඳීම අසීරු ය (Boudreau et al., 2007; ෂෙන් සහ අල්., 2009), අපගේ අධ්යයනයේ දී pERK ප්රමාණාත්මකව 28 දින ඉවත් කිරීමෙන් පසුව හා කොකේන් හෝ සේලයින් අභියෝගයෙන් පසු. පළමු වතාවට කොකේන් ආසාදනය වූ ඖෂධීය සතුන්ට සාපේක්ෂව කොකේන්වලට අත්විඳින ලද කොකේන් නැවත නැවත නිරාවරණය වීමෙන් අත්දැකීම් ලබා ගැනීමෙන් පසු 28 දිනෙන් දින ඉවත් වූ පසු CPU (pERK42 / 44) මට්ටම්වල සැලකිය යුතු වැඩිවීමක් සිදුවියෆින් 2B, සී. වලිග සිසුන් දෙදෙනෙකුගේ පරීක්ෂණය: * p <0.05).
Chromatin භූ දර්ශනයේ දී NAc හි Fosb ජාන ප්රවර්ධකයා සහ කොකේන්-අත්දැකීම් සහිත මීයන් CPU
ඊළඟට අපි වෙනස්කම් ඇතිදැයි විමසුවා ෆොස්බ ජාන අනුයාතතාව එහි chromatin ව්යුහයේ වෙනස් කිරීම් සමඟ සම්බන්ධ වේ. චි පරීක්ෂණය NAc සහ CPu මත සිදු කරන ලද ප්රතිදේහ මගින් හයිඩෝන්වල නවීකරණයන් තුනක් සඳහා යොමු කරන ලද ප්රතිදේහ මගින් සිදු කරන ලදී: ජාන ක්රියාකාරීත්වය සමඟ සම්බන්ධ වූ histone H4 (H3K3me4) ඔක්සයිමයිල්කරණය කිරීම සහ ජාන මර්දනය සමග සම්බන්ධ වී ඇති H3K3me27 සහ H3K3me9 යන තිදෙනා. 2 ග්රන්ථය පසුව පරීක්ෂණයකින් තොරව හෝ කොකේන් එන්නත් කිරීමකින් තොරව හෝ ඉවත් කිරීමේ 28 දින පසු කොකේන්-නෙවෙයි සහ-පරික්ෂාකාරී මීයන් විසින් විශ්ලේෂණය කරන ලදී.ෆිග් 3A). NAc හි මෙම හිස්ටෝන් සංශෝධන කිසිවක් හෝ සම්බන්ධ කිරීමෙහි වැදගත් වෙනස්කම් අපට සොයාගත නොහැකි විය ෆොස්බ කොකේන් අභියෝගයක් නොමැති විට ජාන ප්රවර්ධකයා, නමුත් H3K9me2 හි අඩු මට්ටමේ ප්රවණතාවක් තිබුණදFig 3B-D. සිසුන් ටී-ටෙස්ට් දෙකක්. #p = 0.2 අදාල ඖෂධ නායීය පාලනය සමග සසඳන විට). කොකේන් අභියෝගයෙන් පසු මෙම බලපෑම බලපෑමට ලක් විය. ජාන ප්රාග්ධනික ප්රවර්ධන කලාපය සඳහා විශේෂිත විය (රූපය 3C. * p <0.05). සමහර ජානවල H3K9me2 මට්ටම ඉතා අඩු වන අතර ෆොස්බ ජාන ප්රවර්ධකයා පාලන තත්ත්වයන් යටතේ NAc හි මෙම සලකුණු සැලකිය යුතු මට්ටම් පෙන්වයි (Maze et al., 2010, දත්ත නොකෙරේ). ඊට වෙනස්ව, CPU හි, H3K4me3 බන්ධන තුළ කුඩා හා සැලකිය යුතු අඩුවීමක් දක්නට ලැබුණු අතර, H3K27me3 බන්ධනයෙහි දී වැඩි විය. ෆොස්බ කොකේන් අභියෝගයක් නොමැතිව ප්රවර්ධකයා, අභියෝගයෙන් පසු අහිමි වූ ප්රතිඵල (ස්ලයිඩර් 3D. * p <0.05).
අපි ඊළඟට පෝල් II සම්බන්ධ කරගත්තා ෆොස්බ ජාන වල සින් 5 හි ඇති පොස්පරයිලකරණය මගින් ප්රෝටෝන II කාණ්ඩයේ ඇති පොලි II හි ඇනහිටීම් ඇති කරන ලද සෛල සංස්කෘතියේ මෑත සොයා ගැනීම් පදනම් වී ඇත. ජාන (උදාහරණ බලන්න) ආශ්රිතව සම්බන්ධ වේ. අපි Pol II-pSer5 බන්ධනය විශ්ලේෂණය කළා ෆොස්බ ජාන විවිධ ප්රදේශ වල (රූපය 3B). මෙම විශ්ලේෂණය මගින් Pol II-pSer5 සැලකිය යුතු පොහොසත් කිරීමක් පෙන්නුම් කලේය ෆොස්බ ජාන වල ප්රෝටීන ප්රවර්ධන කලාපයේ සහ කොකායින්ගේ එච්එස්එස්හි ඇති කොකායින් - අත්දැකීම් සහිත සත්ත්වයන් වටා දීර්ඝ ලෙස ඉවත් කර ගැනීමෙන් පසුව, පාලනයට වඩා කොකේන් අභියෝගයක් නොමැති වීමස්ලයිඩර් 3E. * p <0.05). මෙම සාරවත් කිරීම ජාන ශරීර කලාප දෙකක දක්නට නොලැබුණි ෆොස්බ, සරල පර්යේෂණාත්මක පද්ධතිවල විස්තර කරන ලද ෙපොල II ඇනහිටීම අනුකූල වීම. කොකේන් අභියෝගයකින් පසුව, Pol II-pSer5 බන්ධනය තවත් උග්ර වන නමුත්, සැලකිය යුතු ප්රමාණයකින් සැලකිය යුතු සංඥාවන් පෙන්නුම් කරයි. ෆොස්බ ප්රාග්ධනික ප්රවර්ධන කලාපය (ස්ලයිඩර් 3E. %p = 0.1), නමුත් ටීඑස්එස්හි පාලන මට්ටම් වෙත ආපසු හැරී ගියේය. CPU හි සොයා ගැනීම් වඩාත් විචල්ය වන අතර, පෝලියම් II-pSer5 බන්ධන නිරීක්ෂණය නොමැති පැහැදිලි රටාවක් දක්නට ලැබේ.
සාකච්ඡා
තිරසාර නියාමනය පිළිබඳ වර්තමාන අධ්යයනය නව අවබෝධයක් ලබා දෙයි ෆොස්බ කොකේන් නැවත නැවත නිරාවරණය වීමෙන් සති කිහිපයකට පසු කලින් පෙන්වන නිදන්ගත කොකේන් පරිපාලනය එමඟින් පෙන්වයි ෆොස්බ න්යෂ්ටික ප්රතික්රියාවක් ලෙස නැවත නැවත නිරාවරණය වීම මත ΔFosB වේගයෙන් සමුච්චය වීම නිසා NAc වඩාත් ප්රදානය කළ හැකි ජානය. NAc හි ΔFosB ආශ්වාසය කොකේන් වලට සංවේදී වූ චර්යාත්මක ප්රතිචාරයන් මැදිහත් වී ඇති බවට සාක්ෂි ඇති ප්රබලත්වයනෙස්ලේ, 2008), අපගේ සොයාගැනීම් දිගුකාලීනව ඉවත් කිරීමෙන් පසු එවැනි සංවේදී ප්රතිචාරයන් වඩාත් වේගවත් කිරීම සඳහා නව යාන්ත්රණයක් එළිදරව් වේ.
NAc හි ΔFosB වැඩි දියුණු කරන ලද induction ධාරිත්රකයේ chromatin වෙනස්කම් සමඟ සම්බන්ධ වී ඇති බව අපි පෙන්නුම් කරමු ෆොස්බ ජානය වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා එය අත්පත් කර ගැනීමට අපේක්ෂා කෙරේ. මේ අනුව පූර්ව නිදන්ගත කොකේන් පාලනයෙන් ඉවත් වීමට සති දහයකින් පසුව 4 පසු පැමිණෙන ජානවල ප්රශස්ත ප්රවර්ධන සහ TSS කලාප සඳහා වැඩි වශයෙන් Pol II බන්ධනය වැඩි කෙරේ. කොකේන් අභියෝගය මත ටීඑස්එස් හි එවන් පොල් II සුපෝෂණය වේගයෙන් ගිලිහී ඇත ෆොස්බ ජාන ප්රතික්රියාකාරිත්වය මත ටී.එන්.සී. (එස්එල්එස්) වලින් නිකුත් කරන ලද සෛල සංස්කෘතියේ ආකෘතිය සමග අනුකූලව (උදාහරණ බලන්න). කොකේන් අභියෝගයක් ද ජාන මර්දනය පිලිබඳ සලකුණක් වන H3K9me2 බන්ධනය කිරීමේ සීඝ්රයෙන් අඩු කරයි. ෆොස්බ අනුග්රාහකයෙකි. ඊට ප්රතිවිරුද්ධව, අප විසින් මැදිහත් වී සිටින බව දැන සිටීම සඳහා ප්රකට තක්සේරු සාධක කිහිපයක් හෝ ඒවායේ උච්ච ප්රාග් ඓතිහාසික කන්ඩායම් වල කිසිදු කල්තබා ගැනීමක් සිදු නොකළේය. ෆොස්බ කොකේන් මගින් හඳුන්වා දෙනු ලැබේ. මෙම ප්රතිඵල උපකාරී වන්නේ NAc හි ΔFosB වැඩි දියුණු කරන ලද induction of epigenetic priming කිරීම මගිනි ෆොස්බ ජාන සහ ඉහළ නංවන සිද්ධීන් ඉහළ නංවා ගැනීමකින් තොරව.
CPU සඳහා ඉතා වෙනස් ප්රතිඵල ලබා ගත්තා. පෝල් II ඇනහිටීම සඳහා සාක්ෂි කිසිවක් නොමැත ෆොස්බ කොකේන් වායුවලට මුහුණ දීමට සිදු වූ අත්දැකීම් වලට හේතුව කොකේන් අභියෝගයට ලක් වූ නමුත්, ජාන මර්ධනය සමග සංසන්දනය කළ කුඩා නමුත් අර්ථාන්විත හයිසෝං වෙනස්කම් තිබුනත්: H3K27me3 බන්ධනය වැඩි වීම හා H3K4me3 බන්ධනය අඩු විය. අවම වශයෙන් අනුපිළිවෙලට අනුකලනය කරන ලද උපකල්පිත සාධක හෝ kinases වල කිසිදු වෙනසක් සිදුවී නොමැත ෆොස්බ ඉන්ජෙක්ෂන්. මෙම සොයාගැනීම් මගින් නිදන්ගත කොකේන් පරිපාලනයට පසුව, අපැහැදිලි වෙනස්කම් වලක්වා ගත හැකිය ෆොස්බ සීපීයේ ජාන විමෝචකතාව, NAc හි දැකිය හැකි උදාසීනත්වයට වඩා වෙනස්ව. කෙසේ වෙතත්, මෙම බලපෑම් කොකේන් නැවත නැවත නිරාවරණය වීමෙන් ΔFosB mRNA induction ΔFBB ප්රෝටීන් මර්දනය කරන අතර, ΔFosB ප්රෝටීන සමුච්චය කර ගැනීමේ අලාභයක් නොමැත. මෙම පරෙපෝෂක යටින් පවතින යාන්ත්රණය දැන් තව දුර පරීක්ෂණ අවශ්ය වේ.
පොදුවේ ගත් කල, අපේ ප්රතිඵලවල නිදන්ගත කොකේන් ආමන්ත්රණයට ප්රතිචාර වශයෙන් විශේෂිත ජානවල chromatin භූ දර්ශනයේ වෙනස්කම් සිදු කිරීම සඳහා අපගේ ප්රතිඵල අනුබල දක්වන අතර ඖෂධයට නැවත නැවත නිරාවරණය වීමෙන් පසුව එම ජාන නැවත ආරම්භ කිරීමට හෝ අවහිර කිරීමට යොදා ගනී. එවැනි chromatin වෙනස්කම්, "ඊනගෘතිමය කැළැල්" ලෙස දැකිය හැකි වන අතර, ස්ථීර-රාජ්ය mRNA මට්ටම් වල ජාන විශ්ලේෂණයට මග හැරෙනු ඇත. මේ ආකාරයෙන් ඇබ්බැහි වීමේ ඊගීජෝමානයේ ගුනාංගීකරනය නව සංකූලතාවේ සංවර්ධනය සඳහා බිම්බෝම්බ දැමිය හැකි අක්රමිකතාවේ අණුක ව්යාධිය පිළිබඳ නව තොරතුරු අනාවරණය කිරීමට පොරොන්දු වේ.
ආශ්රිත
- ඇලිබාජ් IN, හරිත ටී, පොටෂින් ජේ, නෙස්ලේලර් ඊ. FosB සහ ඩෙටොෆොස්බී mRNA ප්රකාශනය නියාමනය කිරීම: in vivo සහ in vitro අධ්යයන. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- බැටාල්ල් ආර්, ජෙරොනිම් සී, ජැක් වි.ඊ., ලැරමී එල්, ෆෝටින් එම්, වනා A, බර්ගෙරොන් එම්, හේන්ස් එස්ඩී, රොබට් එෆ්. ජෙනරල් ඔස්සේ විශ්වීය ආර්.එන්.ඒ. පොලිමරේස් II CTD චක්රය කිනසේ, පොස්පෑටාසා සහ ඉසමිරේස් එන්සයිම් අතර සංකීර්ණ අන්තරායන් මගින් පාලනය කරනු ලැබේ. මෝල් සෙල්. 2012;45: 158-170. [PubMed]
- Boudreau AC, රයිමර්ස් ජේ.එම්, මිලොනොවිව් එම්, වුල්ෆ් එම්. කොකායින් ඉවත් කරන විට මීයන් න්යෂ්ටික අම්බන්බන්හි සෛල මතුපිට AMPA ප්රතිග්රාහකත්වය කොකයින් අභියෝගයෙන් පසුව ප්රතිස්ථාපනය කරන ලද මයිටොජන්-සකසන ලද ප්රෝටීන චිනයන්ගේ වෙනස්වීමත් සමග අභ්යන්තරකරණයට ලක්වේ. ජේ නුරෝෂි. 2007;27: 10621-10635. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- බුඩ්රෝව් ඒසී, ෆෙරාරියෝ සීආර්, ග්ලූකොස්මන් එම් ජේ, වුල්ෆ් එම්. සංඥා මාර්ග සැකසුම් සහ නව ප්රෝටීන කිනසා A කොකේන් වලට හැසිරීම් සංවේදීකරණය සම්බන්ධ උපස්ථරයකි. ජේ නුරෝකොම්. 2009;110: 363-377. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- Core LJ, Lis Lt. ආර්.එන්.ඒ. පොලිමරේස් II හි ප්රෝටෝර-ප්රක්ෂිප්ත විරාමය මගින් සංක්රමණ නියාමනය මගින්. විද්යාව. 2008;319: 1791-1792. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- කොවිංටන් එන්.සී., 3rd, මාසේ I, සන් එච්, බොම්සී එච්එම්, ඩීමායෝ කේ.ඩී., ඩබ්ලිව් ඊ, ඩීට් ඩීඑම්, ලොබෝ එම්කේ, ගවුස් එස්, මවුසොන් ඊ, නව් රීඑල්, ටම්මින් සීඒ, නෙස්ලේ ඊ. කොකේන්වල පීඩන අවදානම අඩු කරවන මර්දනීය හයිටෝන් මෙතිලීම සඳහා භූමිකාවක්. නියුරෝන. 2011;71: 656-670. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- ෆ්රීමන් යූඑම්, නඩර් එම්.ඒ., නඩීර් එස්එච්, රොබර්ටන් ඩේ., ගිෙයියා එල්, මිචෙල් එස්එම්, ඩූනායිස් ජේ., පෝරිිනෝ එල්, ෆ්රීඩ්මන් ඩී.පී., ප්රනා කේ. නිදන්ගත කොකේන්-මැදිහත්වීම් නොකරන ලද ප්රේරිත න්යෂ්ටියේ අම්බුබන්ස් ජාන ප්රකාශනයෙහි සිදුවන වෙනස්කම්. ජේ නුරෝකොම්. 2001;77: 542-549. [PubMed]
- හයිමන් එස්ඊ, මැලිකා ආර්සී, නෙස්ලේ ඊ. ඇබ්බැහි වූ ස්නායුක යාන්ත්රණ: විපාක සම්බන්ධිත ඉගෙනුම් හා මතකයේ කාර්යභාරය. අන්වර් විප්ලව නියුරෝසි. 2006;29: 565-598. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. ඇබ්බැහිවීම තුළ නොසුදුසු චේතනාව: පුරෝෆරල්-ඇම්බ්බෙන්ස් ග්ලූටේටේට් සම්ප්රේෂණයෙහි ව්යාධිය. නියුරෝන. 2005;45: 647-650. [PubMed]
- Lazo PS, Dorfman K, Noguchi T, Mattei MG, Bravo ආර්එස්බී ජාන ව්යුහය හා සිතියම්කරණය. FosB ප්රවර්ධකයා fosB අනුග්රාහකයාගේ ක්රියාකාරිත්වය අඩු කරයි. න්යෂ්ටික අම්ල 1992;20: 343-350. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- ලූ එල් එල්, කොය ඊ, ෂායි එච්, හෝප් බීටී, ෂහාම් යූ. කොකේන් ඇබ්බැහිවීමෙහි ERK වල කාර්යභාරය. නුවර්ස්කි නැඹුරු. 2006;29: 695-703. [PubMed]
- මැන්ඩෙල්ස් ඒ, ගුඩා එම් ඒ, බ්රාවෝ ආර්, මෝර්ගන් ජේ. කයින්නික් අම්ල-ප්රතිකාර කරන ලද fosB null මීයන් තුළ නොනවත්වා ඉහළට 37 kDa fos-සම්බන්ධිත ප්රතිදේහයක් හා AP-1 වැනි DNA-බන්ධන ක්රියාකාරකම් නොලැබීම. ජේ නුරෝෂි. 1997;17: 5407-5415. [PubMed]
- මාස්ටර් I, නෙස්ලේ ඊ. ඇබ්බැහි වීම පිළිබඳ කාව්යමය ග්රන්ථය. ඈන් එන්.ඇ.අයි.සී. 2011;1216: 99-113. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- මාස්ටර් I, කෝවිංටන් එච්, ඩබ්ලිව්එන්එස්සීඩ්, ඩීට්ට්ස් ඩී.එම්, ලාෆ්ලන්ට් එච්, රැන්චාල් ඩබ්ලිව්, රුසෝස් එස්.ජේ., යාන්ත්රික එම්, මූසොන් ඊ, නෙවී එච්එල්, හගගාති එස්.ජේ., රෙන් යේ, සම්පත් SC, හර්ඩ් යූඑල්, ග්රෙගර්ඩ් පී, ටරාහාව්ස්කි ඒ, ෂේෆර් ඒ, නෙස්ලේ ඊ. කොකේන්-අනුයාත ප්ලාස්ටික් වල histone methyl methyl transferase G3a හි අත්යාවශ්ය කාර්යභාරය. විද්යාව. 2010;327: 213-216. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- Nechaev S, Adelman K. ප්රෝටෝටර්-ප්රොක්සිමාල් ෙපොල් II: නැවත්වීම් වේගවත් කරන විට. සෛල චක්රය. 2008;7: 1539-1544. [PubMed]
- නෙස්ලේ ඊ. සමාලෝචනය. ඇබ්බැහි වීමේ සංක්රමන යාන්ත්රණ: ඩෙල්ටා ෆොස්බී හි භූමිකාව. ෆිලෝස් ට්රාන්ස් එස්ආර් ලන්ඩඩ් බී. 2008;363: 3245-3255. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- නයි එච්, හෝප් බීටී, කෙල්ස් එම්, ඉඩාලිලා එම්, නෙස්ලේ ඊ. ස්ට්රෝමැටම් සහ න්යෂ්ටියේ ඇකුම්බන් වල කොකේන් විසින් නිදන්ගත FOS-ආශ්රිත ප්රතිදේහ ක්රියාකාරීත්වය නියාමනය කිරීමේ ඖෂධීය අධ්යයනය. පී. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
- පර්ොටෝටි එල්, හදීසි Y, උලරි පී ජී, බාරොට් එම්, මොන්ටෙජියා එල්, ඩුමන් ආර්ස්, නෙස්ලේ ඊ. නිදන්ගත මානසික ආතතියෙන් පසුව ඩෙල්ටා ෆොස්බෙඩ්බෙඩ්බෙඩ්බෙඩ්බෙඩ්බෙඩ්බෙඩ්බෙයාඩ්ටඩ් මොඩියුලය ව්යුහය සම්බන්ධ කිරීම ජේ නුරෝෂි. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- රොබින්සන් ටී, කොල්බ් බී. මත්ද්රව්යවලට නිරාවරණය වීම සම්බන්ධව ව්යුහාත්මක ප්ලාස්ටික් බව. ස්නායුඅර්ධර්මවිද්යාව 47 සැපයුම්. 2004;1: 33-46. [PubMed]
- රොබිසන් ඒ.ජේ., නෙස්ලේ ඊ. ඇබ්බැහිවීම් සහ චිකිත්සක ක්රමවලට ඇබ්බැහි වීම. නේට් රේ නීර්සොසි. 2011;12: 623-637. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- සාහා ආර්එන්, විස්සිං එම්, බේලී එරු, ෂාඕ එම්, ෆාගෝ ඩී.සී., හවාන් ජේ, ඩයිග්ලේ KR, ෆෙන් ජේ ඩී, ඇඩෙල්මන් කේ, ඩුඩෙක් එස්එම්. ආක්ටික් සහ අනෙකුත් IEG හි වේගවත් ක්රියාකාරිත්ව-අනුචිත පිටපත් කිරීම සැකසූ RNA පොලිමරේස් II මත රඳා පවතී. නේටෝ නුර්සෝසි. 2011;14: 848-856. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- ෂහම් ය, හෝප් බීටී. ඖෂධ සොයන ස්නායුකැපගතකරණය කිරීමේ භූමිකාව. නේටෝ නුර්සෝසි. 2005;8: 1437-1439. [PubMed]
- ෂෙන් එච් ඩබ්ලිව්, ටෝඩා එස්, මූසාවි කේ, බුක් නයිට් ඒ, සාම් ඩී එස්, කලවිස් පී. කොකේන්වල ඉවත් කරන ලද මීයන් තුළ ඩෙන්ඩ්රික් සැත්කම් වල ප්ලාස්ටික් වෙනස් කිරීම. ජේ නුරෝෂි. 2009;29: 2876-2884. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- Valjent E, Corvol JC, C C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. කොකේන්-විපාක දේපල සඳහා බාහිර සෛල සංඥා-නියාමනය කරන ලද කිීනේස් කැස්සේඩ් සහභාගී වීම. ජේ නුරෝෂි. 2000;20: 8701-8709. [PubMed]
- ස්ටේට්ලර් ජේ, ස්ටාර්ක් ඒ, කෙලීස් එම්, හොං ජේව්, නෙකාව් එස්, ඇඩෙල්මන් කේ, ලෙවින් එම්, යංග් ආර්. Drosophila melanogaster කළල විකසනයේ ආංශික පාලක ජාන වල RNA පොලිමරේස් ඇනහිටී ඇත. නැට් ජෙනට්. 2007;39: 1512-1516. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
- Vialou VF, ෆෙන්ග් ජේ, රොබිසන් ඒ.ජේ., ෆර්ගසන් ඩී, ස්කෝබී එන්. එම්., මසී-රොබිසන් එම්, මවුසොන් ඊ, නෙස්ලේ ඊ. සෙරුම ප්රතික්රියාකාරකයක් සහ cAMP ප්රතික්රියා මූලද්රව්ය බන්ධන ප්රෝටීන් ΔFosB කොකේන් නිපදවීම සඳහා අවශ්ය වේ. ජේ නුරෝෂි. 2012 පිළිගත්තා. [PMC නිදහස් ලිපිය] [PubMed]
;