ඖෂධවලට ඇබ්බැහි වීම සම්බන්ධ සමලිංගික සමබර කිරීමේ ක්රියාව: ඍජු හා වක්ර මාර්ගයේ මධ්ය ස්නායු නියුරෝන (2011)

හැදින්වීම

ආසාත්මිකතා ඖෂධ ආංශික හා සෛලීය වෙනස් කිරීම් දෙපැත්තම ස්තර තීව්රතාවය (dStr) සහ අව්ඩල් පටුමග (න්යෂ්ටිය අචුම්බන්, NAc) යන දෙඅංශයේම සිදු වන අතර මෙම වෙනස්කම් බොහොමයක් මධ්යස්ථ නිසරු න්යුරෝන (MSNs), dStr සහ NAc හි ප්රධාන ප්රක්ෂේපණ නියුරෝන වල සිදු වේ. xNUMX-90% ක් මෙම කලාප වල ඇති සියලු නියුරෝන වලින් ගණනය කෙරේ. කෙසේ වෙතත්, ඇබ්බැහි වීම සම්බන්ධ සිද්ධීන්වලට අනුව MSN උපතිපක දෙකෙහි වෙනස්වන කාර්යභාරය පැහැදිලිව හඳුනා ගැනීමට පර්යේෂකයන් මෑතක් දක්වා සමත් වී නොමැත. මෙම ඩොමේන් ග්රන්ථ දෙකෙන් ඩොමිනේන් ප්රතිග්රාහක 95 (D₁) හෝ ඩොපැමයින් ග්රාහකයා 2 (ඩී₂) මෙන්ම අනෙකුත් ජාන කිහිපයක් (ජර්ෆන් සහ යන්ග්, 1988; ජර්ෆෙන් සහ අල්., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; බර්නාඩ් සහ අල්., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; හයිමන් සහ අල්, 2008; gensat.org) සහ කෝටිකෝ-බාසල් ගන්ග්ලියා මාර්ගය හරහා ඔවුන්ගේ නිශ්චිත ප්රක්ෂේපනයන් මගින් (සෘජු සහමුලින්ම වක්ර මාර්ග; ජර්ෆෙන්, 1984, 1992). කලින් කල කාර්යයන්වලට අනුව ඖෂධවල ඖෂධ ඩී₁+ MSNs, බොහෝ ඩොපැමයින් ප්රතිග්රෝටීන්ගේ සහ ප්රතිඝතිඥයින් භාවිතා කිරීම මගින් එක් එක් MSN වල ඖෂධීය විපාක හැසිරීම් වල ක්රියාකාරී හා අණුක භූමිකාවන් පිළිබඳ වැදගත් අවබෝධයක් ලබා දීම (ස්වයං, 2010). කෙසේ වෙතත්, ඩී. යටතේ GFP ප්රකාශ කර ඇති fluorescent Reporter මීයන් ඇතුළු වත්මන් සෛල වර්ගයේ නිශ්චිත ක්රමවේදයන්₁ හෝ ඩී₂ බැක්ටීරියා කෘතිම වර්ණදේහ (BACs; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), tetracycline-regulated inducible transgenic mice භාවිතය වැනි කොන්දේසිගත මුසික ආකෘති (චෙන් සහ අල්., 1998; කෙල්ස් සහ ඇල්., 1999) සහ ඩී සමඟ භාවිතා කරන ක්රී-රෙකෝබයින්සා ප්රකාශනය කරන transgenic මීයන්₁ හෝ ඩී₂ BACs, යීස්ට් කෘතිම වර්ණදේහ (YACs) හෝ knock-in මූසික (Gong et al., 2007; ලැම්බර්ජර් සහ අල්., 2007; හියුසර් සහ අල්., 2008; පාක්ටිනා සහ අල්., 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org) මෙන්ම සෛල-වර්ගයේ විශේෂිත වෛරස-මැදිහත්කාර ජාන මාරු කිරීම (කාඩින් සහ අල්., 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; ෆර්ගියුසන් සහ අල්., 2011), සෑම MSN උපපෙතියක නිශ්චිත අණුක මූලද්රව්යයන් සහ ඒවායේ ඖෂධ හිංසනය මගින් ඒවා පාලනය කිරීම සඳහා නව ප්රඥප්තියක් ලබා දී ඇත (Table 1).

වගුව 1. D හි සෛල වර්ගයේ විශේෂිත ජානමය හැසිරීම් වල බලපෑම₁+ සහ ඩී₂මත්ද්රව්යවලට ඇබ්බැහිවන මාදිලි වල MSN.

මෑත සොයා ගැනීම් D සඳහා වඩාත් ප්රමුඛ ක්රියාකලාපයක් ඉටුකිරීමට සහාය වේ₁+ මෙම MSN මගින් සිදුවන වඩාත් ශක්තිමත්ම අණුක වෙනස්කම් සහිතව අපහරණයට ලක්වන ඖෂධවල ශක්තිමත් කිරීම සහ සංවේදී ක්රියාකාරීත්වය නිෂ්පාදනය කිරීම සඳහා MSNs. උදාහරණයක් ලෙස, මනෝචිකිත්සකයින්ට උග්ර ලෙස නිරාවරණය වන අතර, FosB, ERK, c-Fos සහ Zif268 වැනි සංඥා අණු ද බහුලව දක්නට ලැබේ.₁+ MSNs, නැවත නැවතත් කොකේන් ΔFosB ප්රේරිතව ඇති අතර GABA ප්රතිග්රාහකයා සහ අනෙකුත් අයන නාලිකා උප ඒකක වල මෙම කොටු වර්ගයෙහි (රොබට්සන් සහ අල්., 1991; යන්ග් සහ ඇල්., 1991; බෙරෙට්රා සහ අල්., 1992; Cenci et al., 1992; මොරටල්ල සහ අල්., 1992; Hope et al., 1994; බර්ට්රන්-ගොන්සාලෙස් සහ අල්., 2008; හයිමන් සහ අල්, 2008). තවදුරටත්, ΔFosB, DARPP-32 හෝ Nr3c1 (ග්ලුකොකොටිකෝයිඩ් රිසෝසර්) වැනි විශේෂිත අක්රමිකතා හෝ අවිනිශ්චිත ප්රකාශනය කිරීම, D₁+ MSN සාමාන්යයෙන් මෙම වෙනස් කිරීම් සිදු කරනුයේ සෛල නොවන ආකාරයේ විශේෂිත ආකාරයකින් සාදන ලද ඖෂධ ආශ්රිත චර්යාවන්ය.₂+ MSNs බොහෝ විට විරුද්ධ ප්රතික්රියාවක් ඇති කරයි (ෆයින්බර්ග් සහ ඇලිස්, 1998; කෙල්ස් සහ ඇල්., 1999; Deroche-Gamonet et al., 2003; Zachariou et al., 2006; ඇම්බ්රජි සහ අල්ට්රෝ, 2009; Bateup et al., 2010). එසේ වුවද, D හි වැදගත් දායකත්වයක් ඉවත් කළ නොහැකිය₂+ MSN භාවිතා කරන්නේ මත්ද්රව්ය වලට අනුවර්තනය වීමෙනි. කොකේන් හෙවත් නිරාවරණයෙන් ජාන ප්රකාශනය වෙනස් වේ.හයිමන් සහ අල්, 2008) සහ ඩී₂-ප්රතිග්රාහක එදිරිවාදීන් හා ප්රතිරෝධකයන් චර්යාත්මකව පරීක්ෂා කිරීමේදී බලවත් ප්රතිවිපාක (ස්වයං, 2010). මෑත සොයා ගැනීම්වලින් පෙන්නුම් කෙරෙන්නේ D හි අණුක සංඥා අනුවර්තන ඇති බවයි₂+ MSNs අශෝභන ඖෂධ වලට සත්වයාගේ හැසිරීම් ප්රතිචාරය බලගතු ලෙස වෙනස් කළ හැකිය (Lobo et al., 2010). මෙම සොයා ගැනීම්වලින් පෙන්නුම් කළේ ඩී. ඩී. ටී. බී₂+ MSN මගින් කොකේන් වලට සමාන හැසිරීම් ප්රතිචාරයක් ලබා දෙයි, NAc වෙතින් සම්පූර්ණ TrkB knockout ලෙස, D හි අණුක ගමන් මාර්ගය සඳහා තෝරා ගන්නා ලද ප්රධානතම භූමිකාවක් පෙන්නුම් කරයි.₂+ අනිසි ඖෂධවල බලපෑම් මැඩපැවැත්වීම සඳහා MSNs.

අවසාන වශයෙන්, මෑත කාලීන සාහිත්යය මගින් හෙළිදරව් වී ඇත්තේ MSN විසින් දෙදෙනා ඖෂධ ආශ්රිත හැසිරීම් වල ප්රතිවිරෝධී බලපෑම් සිදුකරන බවයි.₁+ MSN හෝ D ආසාධනය₂+ MSN මගින් මත්ද්රව්යට මත්ද්රව්යට සංවේදීතාව වැඩි කරයි (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; ෆර්ගියුසන් සහ අල්., 2011). මෙම සොයාගැනීම් MSN ගිණුම් දෙකෙහි ප්රතිවිරුද්ධ භූමිකාවන් හා මෝටර් රථ හැසිරීම් වල බාසල් මංගල්යයේ ඔවුන්ගේ සෘජු හා සසඳන කල මාර්ගයන් සමග එකඟ වේ (ඇලෙක්සැන්ඩර් සහ අල්., 1986; ඇල්බින් සහ අල්., 1989; අල්බියෙල්, 2000; ක්රිවයිට්ස් සහ අල්., 2010). මෙම මෑත කාලීන සාහිත්යය යනු පරිභ්රමණය වන සෑම ඖෂධයකින්ම ක්රියාත්මක වන dopaminergic neurotransmission, සාමාන්යයෙන් ඩිජිටල්ටරික් සක්රීය කිරීම සඳහා D₁+ ඩී.එන්. ග්ලූටැටටේජික් සක්රීය කිරීම ආක්රමණ වලදී₂+ ඩී₁ එදිරිව D₂ ඩොපීනයින් ප්රතිග්රාහක (රූපය 1). මෙම සමාලෝචනයේදී අප විසින් මෙම ක්රියාකාරී භූමිකාවන් හා ඒවාට සම්බන්ධ මත්ද්රව්ය වලට ප්රතිචාර දැක්වීම සම්බන්ධයෙන් මෙම MSN වර්ග දෙක මගින් ප්රදර්ශනය කරන ලද විශේෂ අණුක සංඥා පිලිබඳ වර්තමාන දැනුම අප අමතන්නෙමු.

රූපය 1. ඖෂධවල ඖෂධ සෑම ඖෂධ වර්ග දෙකක් තුළම ග්ලූටැටැටෑටියර් ක්රියාකාරිත්වය වෙනස් කිරීමට හැකි වන අතර ස්තර තීරයේ දී dopamine සංඥා කිරීම වැඩි කරයි.. විශේෂයෙන්ම ඩොක්ටයින් ප්රෝටීන වලට ඩොක්ටයින් නැවත ප්රතික්රියා කිරීම වැලැක්වීම සඳහා VCA ඩෙපේයින් න්යුරෝන වලට සම්බන්ධ කිරීම කොකේන් බන්ධනය කරයි. ජී_s/_{ඕල්ෆ්} බැඳුනු D₁ ප්රතික්රියාකාරක PKA ක්රියාකාරිත්වය වැඩි වන අතර Ca වෙනස් කරයි²⁺ සහ කේ⁺ මෙම එම්එස්එන් තුළ ග්ලූටමේට් මැදිහත් වූ “ඉහළ තත්වය” වැඩි දියුණු කිරීම සඳහා වූ හැසිරීම්. ඊට වෙනස්ව, ජී සක්රිය කිරීම_i/G_o D₂PKA ක්රියාකාරිත්වය අඩු කරයි²⁺නා⁺සහ කේ⁺ ග්ලූටමේට් මැදිහත් වී ඇති "උඩරට" මට්ටම අඩු කිරීම සඳහා මෙම සන්නිවේදනයන් අඩු කරවයි. මේ අනුව MSN නැවත ඔවුන්ගේ "පහළ මට්ටමේ" වෙත මාරු කරනු ලැබේ.

ඩීපේමින් ප්රතිග්රාහක ඩී₁ එදිරිව D₂ MSNs

දැනටමත් සඳහන් කර ඇති පරිදි, අපහරණයට ලක්වන සියළු ඖෂධ NAc සහ ඩොක්ඩිනර්ජික් ආතති වලට සම්බන්ධ වන සීමා සහිත මොළ ප්රදේශ (වොල්කොව් සහ අල්., 2004; ප්රඥාවන්ත, 2004; නෙස්ලේ, 2005). නිදසුනක් ලෙස, කොකේන් හෝ අම්පෙේටේනීන් වැනි මනෝචිකිත්සකයන්, ඩොපaminයින් ප්රවාහකයාට බාධා කරමින් dopaminine ප්රවාහකයාට බාධා කරමින් ක්රියා කරයි. කොකේන් ප්රවාහකයා සහ amphetamine අවහිර කරයි. එම ක්රියාවල දෙකම ප්රතිඵලය ලෙස ඩොපැමයින් ගොඩනැගීම සඳහා උපකරණයක් ලෙස ඩොක්ටයින් ඉලක්කගත නියුරෝන මත ප්රතිග්රාහක (රූපය 1). ඩී. එම්. සුපෝෂණය කිරීමෙන් MSN දෙක වඩාත් කැපී පෙනේ₁ එදිරිව D₂තනි-සෛල RT-PCR අධ්යයනවලින් හෙළි වන්නේ ඩී₁+ MSNs D හි අඩු මට්ටමක් ප්රකාශ කරයි₂-like receptor, D₃ සහ ඩී₂+ MSNs D හි අඩු මට්ටමක් ප්රකාශ කරයි₁-like receptor, D₅ (සුරේයර් සහ අල්., 1996). ස්නායු ක්රියාකාරකම් ධාවනය සඳහා ග්ලූටැටැටර්ජික් ඉන්ටරේෂණයන් දෙදෙනා දෙදෙනාටම අවශ්ය වේ. ඩොපීනයින් ප්රතිවිරුද්ධව මෙම ක්රියාකාරී ප්රතිචාර මොඩියුලේට් කිරීම මගින් නිශ්චිත dopamine receptor subtypes මගින් උත්තේජනය කිරීමෙන්: D මගින් ධනාත්මක උත්ප්රේරක ග්ලූටැටටටේජික් ආදානය මගින් D₁ ග්රාහකයා හරහා සංඥා සංඥා_s හෝ ජී_{ඕල්ෆ්}, වැඩි දියුණු කරන ලද PKA ක්රියාකාරකම් හේතුවෙන් ඇඩෙනයිලී සයික්ලස් උත්තේජනය කරයි.₂G හරහා සංඥා සංඥා_i සහ ජී_o ඇඩෙනිලයිල් සයික්ලේස් ආම්ලිකතාවට බාධා කරමින් PKA ක්රියාකාරකම් අඩු වීම (සුරේයර් සහ අල්., 2007; ජර්ෆෙන් සහ සර්මීර්, 2011). යථාර්ථයේ දී, එක් එක් ග්රාහකයාට අතිරේක පහළට එන සංඥා මාර්ග මත සංකීර්ණ බලපෑම් ඇති කරයි. විවේකයක් වශයෙන්, MSN උපතිපක දෙක සාමාන්යයෙන් උග්ර වී ඇති අතර, ඒවා පර්යේෂකයන් විසින් පහත් තත්වයට පත්කර තිබේ. උත්තේජක glutamatergic උපාගමක ක්රියාකාරිත්වය MSNs මෙම පහළ මට්ටමේ සිට නිදහස් හා වඩා depolarized රාජ්ය (ඉහළ රාජ්ය) වෙත නිදහස් කළ හැකිය. ඩොපෑම්යින් ප්රතිවිරුද්ධව උඩු-ගුටැටර්ටේටිකල් මාරු කිරීම දක්වා ඉහළට වෙනස් වේ. ඩී₁ PKA සක්රිය කිරීම CAV1 L-වර්ගය Ca වැඩි දියුණු කරයි²⁺ නාලිකා ක්රියාකාරිත්වය, සෝමාටික කේ⁺ නාලිකාවේ ක්රියාකාරිත්වය, සහ CaSNUMX Ca පහත හෙලීමයි²⁺ Ca ක්රියාකාරීත්වය පාලනය කරන නාලිකා²⁺ යැපීම්, කුඩා සන්නායකතාව K⁺ (SK) නාලිකා, මෙම MSN තුල වැඩිවීම වැඩිවීම නිසා (සුරේයර් සහ අල්., 2007; ජර්ෆෙන් සහ සර්මීර්, 2011). ඊට වෙනස්ව, ඩී₂ සංඥා සැපයීම, රාජ්යයේ සංක්රාන්තිය වළක්වයි. එමඟින් CavksNUMX L-type Ca මඟින් අඩු කිරීම මගින් වැඩි වේගවත් වීම වළක්වාලයි²⁺ නාලිකා ක්රියාකාරිත්වය සහ Nav1 Na⁺ කේ⁺ නාලිකා (සුරේයර් සහ අල්., 2007; ජර්ෆෙන් සහ සර්මීර්, 2011; රූපය 1). ද්විත්වයන් දෙකක එවන් ප්රතිවිරුද්ධ වෙනස් කිරීම් යෝජනා කරන්නේ අපහරණයට ලක් වූ ඖෂධවලින් ඇතිවන dopamine සංඥා කිරීම වැඩි කිරීම ඩී. ජී.₁+ MSN සහ ඩී. ග්ලූටැටටේජික් සක්රීය කිරීම₂+ MSNs. යථාර්ථය නම්, එවැනි ප්රතිචාරයන් දුර්වලව වටහා ගෙන ඇති හේතු නිසා එවැනි ප්රතිචාරයන් බොහෝ දුරට විවිධ හා සංකීර්ණ ය. මෙම මාතෘකාව පහතින් දක්වා ඇත.

මත්ද්රව්ය අපතේ යාමේ දී dopamine receptors වල භූමිකාව සංකීර්ණ හා බොහෝ විට දුර්වල වේ (ස්වයං, 2010). D හි භූමිකාව පිළිබඳ සාහිත්යය බහුලව පවතී₁ සහ ඩී₂ප්රතිග්රාහක එදිරිවාදීන්ගේ සහ ප්රතිරෝධකයන්ගේ ප්රතිමූර්තිශීලී ගුණාංගයන් සහ ස්වයංව පාලනය කිරීමේ ඖෂධ ස්වයං පාලනය කිරීම කෙසේ වෙතත්, ප්රතිඵලය වෙනස් වී ඇති ප්රතික්රියාකාරක වර්ගයක් මත පදනම්ව, බෙදා හැරීමේ වර්ගය (පද්ධතිමය හා මොළය කලාපීය-විශේෂිත) සහ කාලය ප්රතිකාර (ස්වයං, 2010). එවැනි ප්රතිඵලය තවදුරටත් පෙර-synaptic D හි දායකත්වය වැනි නොකැඩිතල විශේෂිත බලපෑම් වලින් තවදුරටත් ව්යාකූල වේ₂VTA වෙතින් හෝ ඩී₁ අනෙකුත් අතිශයින්ම කලාපවල ඇති ප්රතිග්රාහක සහ අග්නිදඥයින් / ප්රතිඝාණවාදීන්ගේ නිශ්චිත භාවය සහ D₁හා ඩී₂කලින් සඳහන් කළ පරිදි MSN උපවිශේෂ දෙකෙහි ඇති සමාන ප්රතිග්රාහක වේ. සාමාන්යයෙන්, ඩී₁ මත්ද්රවය ්භාවිතය ඳහා ඖෂධ හි ප්රාථමික ත්යාග ලබා දීමේ දී වඩාත් ප්රබල කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි₂ඖෂධ සොයන යාන්ත්රණවල භූමිකාවක් ඉටු කරයි (ස්වයං සහ අල්, 1996; ස්වයං, 2010). ඩී₁ ප්රතිග්රාහක සහ ඩී₂ප්රතිවාදී knockout මූසිකයන් MSNs දෙක තුළ මෙම ප්රතිග්රාහක භූමිකාව පිළිබඳ යම් අවබෝධයක් ලබා දෙයි. ඩී₁ නියෝඡව් මීයන් ක්ෂුද්රජීවීන්ගේ ක්ෂුද්ර ජීවීන් (cephos) හා Zif268 ආක්රමණශීලී ක්ෂයවීමක් පෙන්වයි. කොකේන් වලට ප්රතිචාර වශයෙන්, මනෝචිකිත්සම්-අනුයාත දුරස්ථ ක්රියාකාරිත්වයේ අඩුවීමක් ඇති නමුත් කොකේන්-කොන්දේසි සහිත ස්ථානයේ අභිප්රාය (CPP) හි වෙනස්කම් නොමැතිව - ඖෂධ වින්දනය සහ කොකේන් ස්වයං පාලනයට හා එතනෝල් පරිභෝජනය අඩු කිරීම (මිනර් සහ අල්., 1995; ඩ්රෙජ් සහ අල්., 1996; ක්රෝෆර්ඩ් සහ අල්., 1997; එල්-ගාන්ඩි සහ අල්., 1998; කේයින් සහ අල්., 2007). ඩී₂ පිහිනුම් මීයන් ප්රදර්ශනය නැපියෝ සහ කොකේන් වලට ආදේශන බලපෑම් අඩු කළ අතර එතනෝල් පරිභෝජනය අඩු වුවද කොකේන් අඩු වීමක් සිදු නොවීම (Maldonado et al., 1997; කනිංහැම් සහ ඇල්., 2000; Risinger et al., 2000; කේයින් සහ අල්., 2002; චෞසර් et al., 2002; එල්මර් සහ අල්., 2002; වෙල්ටර් සහ අල්., 2007). එවැනි දත්ත ඩී₁ සහ ඩී₂කෙසේවෙතත්, කුඩැල්ලාවන්ට විවිධාකාරයේ සාපේක්ෂතාවාදය අඩුවී ඇති අතර, එය වර්ධනය වීමට පටන් ගෙන ඇති අතර, එම හැසිරීම් වල මැදිහත්වීම සඳහා අනෙකුත් මොළ ප්රදේශයන් සහ සෛල වර්ග සහ සංවර්ධන සාධක අහෝසි කළ නොහැකිය. අන්තිමට, ඩී₂/D₃ ස්ටීටේටේට් වල ප්රතිග්රාහකයන්, මොළයේ රූප මගින් දර්ශනය වී ඇති පරිදි, රෝගීන්ගේ ඇබ්බැහි වීමේ දී පොදු සලකුනක් බවට පත් වී ඇතවොල්කොව් සහ අල්., 2009). වෛරස-මැදිහත්කාර ජාන මාරු කිරීම ලබා ගැනීම₂NAc ප්රදර්ශනය සඳහා ප්රතිග්රාහකයෝ කොකේන් ස්වයං පරිපාලනය හා එතනෝල් පරිභෝජනය අඩු කර ගත්හ (තානෝස් සහ අල්., 2004, 2008). මෙම අධ්යයනයන් සෛල වර්ගයේ නිශ්චිත ආකාරයකින් සිදු නොකෙරේ. එබැවින් D වලින් ඇති විය හැකි බලපෑම් ඉවත් කළ නොහැක₂ඩී₁+ MSNs. මෙම එකතු කිරීමේ දත්ත අවධාරණය කරන්නේ, ඖෂධ ඇබ්බැහි වීමේදී MSN උපවිශේෂ දෙක තුළ ඔවුන්ගේ ක්රියාකාරී භූමිකාවන් වඩාත් හොඳින් පැහැදිලි කිරීම සඳහා ඩොපැමිනි ප්රතිග්රාහකයන්ගේ පවා සෛල වර්ගයේ විශේෂිත, කලාපීය-විශේෂිත සහ තාවකාලික විශේෂිත උපාමාරු ඇතුළත් කිරීමයි.

අවසාන වශයෙන්, ඩී₂-GFP homozygote BAC transgenic මීයන් ඩී₂තීව්රතාවය හා ප්රතිරෝධක හැසිරීම් සංවේදීතාව හා ඩී₂ උද්ඝෝෂණ. එපමණක් නොව, සමලිංගිකයන් සහ හයිමිසගෝටිස් යන දෙදෙනාම කොකේන් වලට චර්යාත්මක ප්රතිචාර දක්වයි (Kramer et al., 2011). D හි ගැඹුරු ගුනාංගීකරනය කිරීමේ අවශ්යතාව මෙම අධ්යයනය අවධාරණය කරයි₁ සහ ඩී₂ ප්රතිදීප්ත වාර්තාකරු සහ ක්රි රියදුරු රේඛා. කෙසේ වෙතත්, මෙම අධ්යයනයේ දී එකතු කරන ලද බහුතරය, 5-10X වලින් ප්රෝගීන සංඝටක මගින් ඇතුල් කරන විකෘතතා හේතු කොට ගෙන පරිණාමීය ජාන චිකිත්සාව භාවිතා කරන ලදී.මිස්ලර්, 1992); එබැවින්, hemizygote genotype යනු වඩා විශ්වාසදායක අත්හදාබැලීමේ ජාන චිකිත්සාවයි. මීට අමතරව, මෙම අධ්යයනය ඩැෙටෝට්මට් ඩයිටි ටීප් පාලන ක්රම භාවිතා නොකෙරුණත් ටැකොනික් වෙතින් ලබාගත් සමාන පසුබිමක (ස්විස් වෙබ්ස්ටර්) භාවිතා කරන ලද පාලනයක් භාවිතා කරන අතර GENSAT සහ MMRRC වෙතින් ඔවුන්ගේ දත්තයන් ලබා ගන්නා ලදී. අවසාන වශයෙන්, තවත් කණ්ඩායමක් D හි සාමාන්ය කොකේන් දුරස්ථ හැසිරීම් ප්රතිචාර පෙන්නුම් කර ඇත₂-GFP hemizygotes (කිම් සහ අල්., 2011). එබැවින් විවිධ සෛල වර්ගයේ විශේෂිත වූ අධෝරක්ත රේඛා නිශ්චිත ලෙස හදුනාගැනීම සඳහා නිසි පාලනයන් හා නිසි ජාන සැකසීම් සිදු කළ යුතු ය.

ග්ලූටමේට් සහ GABA සිග්නල් ඩී₁ එදිරිව D₂ MSNs

මධ්යම ප්රමාණයේ නියුරෝන ග්රැප්මීටටේජික් ආතති බහු අවයවක මොළයේ කලාපයන්ගෙන් පුරෝපෝරාගල බාහිකයේ, ඇම්ගද්දල හා හිපොකම්පස් ඇතුළු GnAerergic ආදාන සහ වෙනත් MSN වලින් ලැබුනු ආධාරක යෙදවුම් වලින් ලබාගත හැක. මත්ද්රව්යවලට ඇබ්බැහි වූ රාජ්යය නියාමනය කිරීම සඳහා MSN හි ශුද්ධ උසිහජනක සහ ආක්රමණික නියාමනය අතිශයින් තීරනාත්මක ය. වර්තමානයේ මත්ද්රව්ය භාවිතයේ ඖෂධ නාගරීකරණය පිළිබඳ විශේෂඥතාවයේ දී විශේෂයෙන් ග්ලූටැම්පේටජික් ස්නායු පද්ධතියේ ප්රතිකර්ම වෙනස් කරන සංකීර්ණ ක්රම පිලිබඳව වර්ධනය වෙමින් පවතී.පියස් සහ ඇල්., 1996; තෝමස් et al., 2001; බියුරියර් සහ මැලෙන්කා, 2002; කර්රිච් සහ අල්., 2007; Bachtell සහ ස්වයං, 2008; Bachtell et al., 2008; කොන්රාඩ් සහ අල්., 2008; කලිස්ස්, 2009; වුල්ෆ්, 2010). සෛල වර්ගයේ ග්ලුටේටේට් රියදුරු ක්රියාකාරිත්වය සමඟ MSN මූලද්රව්යවල ප්රාථමිකව පහළ බැස ඇති තත්වයක පවතින නමුත්, D හි වෙනස් නියාමයන් සම්බන්ධයෙන් සීමිත තොරතුරු පවතී₁ එදිරිව D₂ MSNs.

ඩී₁+ MSN (වැඩි විස්තර සඳහා පහත බලන්න) කොකේන් වල ඵලදායී ප්රතිඵල වැඩි වන අතර Ca Ca ප්රමාණය වැඩි වේ²⁺අධි ග්රාහක ග්ලූටමේට් ග්රාහක සංයුතිය, GluR2, NAc හි. එපමණක් නොව, ග්ලූආර්එන්එන්එක්ස් (NAc) හි වෛරස්-මැදිහත්කාර ජාන හුවමාරුව කොකායින්ගේ ප්රතිලල ඵලදාව වැඩි කරයිකෙල්ස් සහ ඇල්., 1999). කෙසේ වෙතත්, ΔFosB අධි විමෝචනයට ප්රතිචාර ලෙස ග්ලූආර්එන්එන්එක්ස් උත්පේ්රරණය හඳුන්වාදීම දන්නේ නැත₁+ MSNs මෙම න්යුරෝන වලට විශේෂිත වේ. GluR2 වල වෛරස් අධිසැරැකියාව සෛල වර්ගයේ විශේෂිත නොවේ. එබැවින් මෙම ඖෂධ දෙකෙහිම මෙම MSN දෙකෙහි GluR2 ක්රියාකාරිත්වය පිළිබඳ ඍජු නිගමන ඉදිරිපත් නොකළ හැකිය. හියුස්නර් සහ පල්මිර් (2005) කොකේන් හැසිරීම්වල NMRDA ග්ලූටමැටර්ජික් ක්රියාවන්හි කාර්යභාරය තක්සේරු කරන ලද NR1 උප ඒකකයක් ප්රකාශයට පත් කර ඇති අතර, කැල්සියම් ෆ්ල්ක්ස් අඩු කරන අතර,₁+ MSNs. ඩී. එන්. ඩී₁+ MSN මගින් කොකේන් ආසාදිත CPP සහ කොකේන් දුරස්ථ සංවේදීකරණය වැළැක්වීම, ඩීඑම්ඩීඒ සංඥාකරණය සඳහා අවශ්යතාවය අවධාරණය කරයි.₁+ කොකේන්වල විපාක සහ සංවේදීතා බලපෑම් සඳහා MSNsහියුස්නර් සහ පාලිතර්, 2005). තවද, මෑතදී ඩී. ඩී₁+ MSN මගින් amphhetamine සංවේදීකරණය අඩු කර ඇති අතර මෙම විකිරණශීලීත්වය NR1 subunit නැවත ලබා ගැනීමෙන් D₁+ NAc හි විශේෂයෙන් MSNs (බීට්ලර් සහ අල්., 2011). අවසාන වශයෙන්, ඩී. එන්. එන්₁+ කොකේන්වල ආරම්භක ප්රශංසනීය ගුණාංග කෙරෙහි MSN මගින් කිසිදු බලපෑමක් සිදු නොකෙරේ.Novak et al., 2010). මෙම දත්ත D හි ග්ලූටැටටේජික් සංඥා සඳහා බලගතු භූමිකාවන් හෙළි කරයි₁+ MSN, අනාගතයේ දී D හි ග්ලූටැටටේජික් ක්රම අධ්යයනය කිරීමට අවශ්ය වේ₂+ MSNs. අනාගත පර්යේෂණයන් අනුව මෙම ග්ලූටමේට් ග්රාහකයන්ගේ උප නාට්ය දෙක එකිනෙකට වෙනස් වන ආකාරය අනුව අණුක ඖෂධ වර්ග (NAc) හි ඇති සාම්ප්රදායික උපාගමීය වෙනස්කම් කෙරෙහි බලපානු ලබයි.ඩීට්ස් සහ අල්., 2009; රුසෝස් සහ අල්., 2010), විශේෂයෙන් D කොකේයින් නිරාවරණයෙන් පසු ඩී₁+ MSNs (ලී සහ අල්., 2006; කිම් සහ අල්., 2011) D හි නිරීක්ෂණය කරන ලද කුඩා වක්රෝටිස්ටාaptaptic ධාරාවන්ගේ වැඩි වීම සමඟ සම්බන්ධ විය හැක₁+ MSNs (කිම් සහ අල්., 2011). ඩී. බී₁+ MSNs නිදන්ගත කොකේන් පසු එවන් ඩෙන්ඩ්රැටික් අනුගතවීම් වලට කෙලින්ම සම්බන්ධ වී ඇත (Maze et al., 2010).

ග්ලූටමේට් වලට ප්රතිවිරුද්ධව, ඇබ්බැහි වූ ආකෘති වලදී MSN 2 හි GABA ක්රියාකාරිත්වය පිළිබඳ පර්යේෂණයන් හිඟකමක් නොමැති අතර එතනෝල් සහ බෙන්සොඩියාසීන යන දෙඅංශයෙන්ම GABA ආචරණ වැඩි දියුණු කර ඇති අතර ඉහත සඳහන් කළ පරිදි MSN දෙකේම ඝන GABAergic යෙදවුම් ලැබෙනු ඇත. අඩුම තරමින් තැටියක කොකේන් නිරාවරණය වීමෙන් පසුව NAc හි වැඩිදියුණු වීම වැළැක්වීම සඳහා සැලකිය යුතු සාක්ෂි තිබේවයිට් සහ අල්., 1995; පීඑන්සි සහ ඇල්., 1998; ෂැං සහ ඇල්., 1998; තෝමස් et al., 2001; බියුරියර් සහ මැලෙන්කා, 2002). හයිමන් සහ අල් (2008) නිදන්ගත කොකායින් නිරාවරණය වීමෙන් පසු MSN පණිවිඩ දෙකක් තුළ අධි ප්රෝටීන ප්රවේණි පරීක්ෂාව සිදු කරන අතර, සිත්ගන්නාසුළු ලෙස, D හි වඩාත් වෙනස් වෙනස් ජෛව ක්රියාවලිය₁+ MSNs GABA සංඥා කිරීම. විශේෂයෙන්ම, GABA ප්රබල නියාමනය විය_A ගැබ්රාඑන්එන්එක්ස් සහ ගැබ්රාඑන්එන්එක්ස් යන ග්රාහක ධාරකයන්ට මෙන්ම GABA වැනි ග්රාහකයින් සඳහාද භාවිතා වේ_B ප්රතිබාධිත ගැඹුර Gabrb3 වන අතර මෙම කණ්ඩායමට නිදන්ගත කොකේන් කුඩා ආම්ලිකතාවයේ GABAergic කුඩා ආසාධන උත්සන්නතාතික් ධාරා (mIPSCs) වල සංඛ්යාතය වැඩි කරයි.₁+ MSNs (හයිමන් සහ අල්, 2008). අනික් අතට, තවත් කණ්ඩායමක් මෑතදී පෙන්වා දුන්නේ නිදන්ගත කොකේන් ඩීඑන්එන්එන්එක්ස් + MSN හි (D1 + MSNs) හි mIPSC හි අඩු සංඛ්යාත හා විස්තාරය සමග ප්රතිවිරුද්ධ ප්රතිචාරයක් ඇති බවයිකිම් සහ අල්., 2011). කෙසේ වෙතත්, දෙවන කණ්ඩායම ඩී₁+ නිදන්ගත කොකේන් පසු වූ MSN වලින් වැඩි වූ GABA ස්වරූපයෙන් පිළිබිඹු වන අතර එය නිදන්ගත කොකේන්වලට නිරාවරණය වීමෙන් පසු NAc හි වැඩිදියුණු වූ ආසාදනය පිලිබඳ ක්ෂේත්රයේ ඇගයීමයි. තව ද, මෙම කණ්ඩායම් දෙක අතර ඇති වෙනස්කම් කොකේන් හෙලිදරව් කිරීම හා ඉවත් කිරීම යන කාල වකවානු නිසා විය හැකිය. සාමාන්යයෙන්, අපයෝජනයන් සඳහා ඖෂධ වලට ප්රතිචාර වශයෙන් ග්ලූටැමැටික් සහ GABAergic ක්රියාකාරිත්වය අධ්යයනය කිරීමේ අවශ්යතාවක් ඇති අතර එම ක්ෂේත්රයේ දැන් එවැනි සෛල වර්ගයක් සහ කලාපීය විශේෂිත අධ්යයනයක් ඇති කර ඇති සම්පත්වලින් සමන්විත වේ.

D හි වෙනත් සංවේදක සංඥා₁ එදිරිව D₂ MSN උප අට්ටි

ඩොපැමිණ ප්රතිග්රාහකයන්ට අමතරව අනෙකුත් MSN දෙක එකිනෙකට වෙනස් G-ප්රෝටීන-බැඳුනු ප්රතිග්රාහකවල වෙනස් කර ඇත. ඩී₁+ MSNs ඇසිටිලොලයින් ගොලිකරික් ප්රතිග්රාහක 4 (M₄; බර්නාඩ් සහ අල්., 1992; Ince et al., 1997) සහ ඩී₂+ MSNs adenosine receptor 2A යන දෙආකාරයෙන්ම පොහොසත් වේ_2A; Schiffmann et al., 1991; ෂිෆ්මන් සහ වැන්ඩර්හෙහ්න්, 1993) සහ G-ප්රෝටීන්-බැඳුනු ප්රතිග්රාහක 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). එම්₄ ජී_{i / o}, ප්රතිශතයක් ලෙස ඩී₁ ඩී₁+ CAMP / PKA ක්රියාකාරකම් වලක්වා ගැනීම මගින් MSNs. ඇත්ත වශයෙන්ම, ඩී₁MSN තෝරාගත M₄ කොකීන් හා ඇම්පෙටමින් (කොකේන්) සහ ආර්පතේමයින්ට චිත්තවේගීය සංවේදීතාව වැඩිදියුණු කරන ලදීජෝන් සහ අල්., 2010). තව ද, සින්ක්ටික් ඖෂධයක් මගින් ඩී.එෆ්.ඩීආර්ඩීඒඩී ඩීඩීඩී ඩීඩීඩී ඩීඩීඩී ඩී / ඕ ස්පන්දනය කරන ලද මානවයා එම් ඇක්සිසයිඩය සක්රිය කරන ලද නිර්මාණ ශිල්පීන්ගේ ප්රතිග්රාහකයක් භාවිතයෙන් මෑත අධ්යයනයන් මගින් පෙන්නුම් කරයි.₄ ප්රතිග්රාහක (hM₄D) ඩී₁+ MSN ආර්පීටේනින්ට චර්යාත්මක සංවේදිතාව අඩු වී ඇති අතර, ඩී₂+ MSNs (ෆර්ගියුසන් සහ අල්., 2011). එවැනි දත්ත එන්. එන්₄ ඩී₁+ මත්ද්රව්ය භාවිතයෙන් MSN එතැන් සිට hM₄ඩී ග්රාහකයාට මෙම MSNs ඉතා අක්රියව ඇති අතර, මෙම ඖෂධ වර්ග දෙකෙන් වෙනස් වන ක්රියාකාරකම් වල වෙනස්කම් සිදුකිරීමේ ක්රියාවලිය පිළිබඳ තොරතුරු ලබා ගත හැක.

ඒ A_2A සහ Gpr6 යන සාධක එකිනෙකට වෙනස් වේ_s/G_{ඕල්ෆ්} ප්රෝටීන, ඩී₂ඩී₂+ MSNs. ඇත්ත වශයෙන්ම, A උත්තේජනය කිරීම_2A කොකේන් සංවේදීකරණය සංවර්ධනය සහ ප්රකාශනය යන දෙකම අඩු කිරීමට ප්රතිග්රාහකත්වය පෙන්නුම් කර ඇත (ෆිලිප් සහ අල්, 2006), කොකේන් ස්වයං පරිපාලනය ආරම්භ කිරීම උල්ලංඝනය කිරීම (Knapp et al., 2001), සහ කොකේන් විසින් පොළඹවන ලද කොකේන් යළි පිහිටුවීම ප්රතික්ෂෙප කිරීම, D₂-ප්රතිග්රාහක උත්තේජක, හෝ කොකේන්-කොන්දේසි සහිත ලඳි (Bachtell සහ ස්වයං, 2009). ජීප්රීඑන්එන්ක්ස් ද ඩි₂+ MSNs (Lobo et al., 2007), තීන්ත වල හැසිරීමේ කාර්යභාරයන්හි එහි භූමිකාව ඇගයීමට ලක් කළ යුතුය. අද වන විට එය සාධක ඉගෙනුම් (Lobo et al., 2007) නමුත් ඖෂධ අපනයනය කිරීමේ මාදිලියේ කාර්යභාරය මෙතෙක් නොදන්නා කරුණකි.

කැනැනිනෝඩික් ප්රතිග්රාහක 1 (CB1) මධ්යම ස්නායු පද්ධතිය පුරා පැතිර පවතී.මැකී, 2008), එබැවින් Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) ඇබ්බැහිවීම මැදිහත් වී නිශ්චිත මොළයේ කලාප සහ සෛල වර්ගවල නිශ්චිත කාර්යභාරය නිරවුල් කිරීම අපහසුය. මෑතදී ඩී. සී. ඩී₁+ THC-induced hypolocomotion, hypothermia සහ දිලීර රෝගය තුළ ඇති වූ ප්රතිවිපාක ඇතුළු THC වලට චර්යාත්මක ප්රතිචාරයන් නිහතමානීව බලපෑවේ ය.මොනෝරි සහ අල්., 2007). D දී කන්නෙබොනිඩ් පතිෙපෝෂක කියාකාරීත්වය ඇගයීම රසවත් වනු ඇත₂+ මෙම MSN මගින් එන්ඩොකොන්ඇඇබිනොයිඩ්-මැදිහත් වී ඇති දිගුකාලීන අවපාතය (ඊසීසී-ලිමිටඩ්) ප්රකාශයට පත් කර ඇති බැවින්, ඩොපැමින් D₂ප්රති සයිට් සක්රියනය (Kreitzer සහ Malenka, 2007).

Glucocorticoid receptor, Nr3c1, සීඑන්එස්එස් සහ පර්යන්තයේ ද පුළුල් ලෙස ප්රකාශයට පත්වේ. ආතතියෙන් යුත් ග්ලූකෝඩොයිඩොයිඩ්රේඩ්රේටරයේ ඖෂධවලට ඇබ්බැහි වීම ඇතුළු අවාසි සහගත හැසිරීම් (ෆ්රෑන්ක් සහ අල්., 2011). විශේෂයෙන්, ඩී. ග්ලුකොකොටිකෝයිඩ් සංඥා බාධා කිරීම₁+ Nr3c1 මකා දැමීම මගින් MSN මගින් ස්වයංක්රියව පාලනය කරන කොකේන් ස්වයංවාරණය කිරීමට පෙලඹී ඇති අතර මෙම මොහොතේ Nr3c1 මුළුමනින්ම මොළයේ සිට මකා දැමූ දත්ත වලට අනුකූල වේ.ඇම්බ්රජි සහ අල්ට්රෝ, 2009). ෙමම දත්ත සමාෙලෝචනය කරන ලද ෙවනත් සොයා ගැනීම් වලට අනුකූලව ඩී₁+ අනිසි ඖෂධවල බලපෑම් බොහොමයක් මැදිහත් වෙමින් MSNs.

අවසාන වශයෙන්, අපි මෑතකදී සෑම MSN වර්ගයක්ම සිය TrkB ප්රතිග්රාහකයා තෝරා ගැනීම මගින් MSN පණිවුඩ දෙකෙහි BDNF සංඥා කිරීම අවුල් කළේය. කොකේන්-හිතවාදී හැසිරීම් වලට ප්රතිවිරුද්ධ බලපෑම් නිරීක්ෂණය කළා: කොකේන්-අනුයාත දුරස්ථ ක්රියාකාරිත්වය සහ කොකේන් සීපීඩී ප්රේරනය ක්රියාත්මක කිරීම TrkB ඉවත් කිරීමෙන් පසු D₁+ MSNs, නමුත් D වලින් මකාදැමීමෙන් පසුව අඩු විය₂+ MSNs (Lobo et al., 2010). ටී-බී සිට ඩී₂+ MSN ආර්එස් එකෙන් TRkB සම්පූර්ණයෙන් මකාදැමීමේ බලපෑම සහ VTA (BDNF) සංඥා කඩාකප්පල් කිරීමHorger et al., 1999; ග්රැහැම් et al., 2007, 2009; බහී සහ අල්., 2008; ක්රෝක්ස් සහ අල්., 2010). මෙම සොයාගැනීම් අනුව ඩී ලෙස සංඥා කෝෂයේ ප්රධාන කාර්යභාරයක් ප්රථම වරට පෙන්වයි₂+ අනිසි ඖෂධවල ඖෂධවල බලපෑම මැදිහත් වීමෙන් MSNs. ඩී₂+ ඩීඑන්එන්එෆ්හි කොකේන් වලට ඇතිවන බලපෑම මැදිහත් වීමේදී මැදිහත්වීමේදී MSN TrkB mRNA සහ ප්රෝටීන් දෙආකාරයකින් ධනාත්මක වේ.₂+ MSNs (Lobo et al., 2010; බුයික් සහ ඇල්., 2011). මෙම මීයන් තුළ ඇති වූ චර්යාත්මක වෙනස්කම්, ඩී₂+ TrkB හි තෝරාගත් knockout මත MSNs. මෙම සොයාගැනීම් මගින් කොකේන් වින්දනය තුළ MSN ක්රියාකාරකම් තෝරා ගැනීමෙන් ඔක්ටේජනික් තාක්ෂණය භාවිතා කිරීමට අපව පෙළඹී ඇත (පහත බලන්න).

ඩී₁ එදිරිව D₂ MSNs

D වඩාත් ශක්තිමත් කාර්යභාරය සඳහා වඩාත්ම බලගතු සාක්ෂි₁+ මත්පැන් අනිසි භාවිතය සඳහා MSN ආවේණික සංවේදී සංඥා අණු නිර්මාණය කිරීම පිළිබඳ සාහිත්යය වෙතින් පැමිණේ. ඉහත සඳහන් කළ පරිදි, මනෝචිකිත්සකවල උග්ර ද්රාවණ C-Fos, Zif268 (Egr1) සහ FosB ප්රධාන වශයෙන් D₁+ MSNs NAc සහ dStr (රොබට්සන් සහ අල්., 1991; යන්ග් සහ ඇල්., 1991; බෙරෙට්රා සහ අල්., 1992; Cenci et al., 1992; මොරටල්ල සහ අල්., 1992; බර්ට්රන්-ගොන්සාලෙස් සහ අල්., 2008). මෙම හඳුන්වාදීම D සක්රීය කිරීම අවශ්ය වේ₁ ග්රන්ථිවල ඇති ප්රතික්රියාකාරක සහ උග්ර කොකේන් වලට ප්රතිචාර වශයෙන් IEG සංඝටකයේ සෛල වර්ගයේ විශේෂිතාව මෑතකදී D₁-ජීඑෆ්පී සහ ඩී₂ජීඑෆ්පී වාර්තාකාර මීයන් (බර්ට්රන්-ගොන්සාලෙස් සහ අල්., 2008). කොකේන් සී-ෆොස්ගේ ප්රාථමිකව ඩී₁D හි සුළු පරිණාමය සහිත තීරුවකින් GFP₂-GFP MSNs පමණක් dStr හි තහවුරු කරන ලද්දේ සන්දර්භය මත යැපෙන සමානාත්මතාවය භාවිතා කිරීමෙනි. (මීයන් ඔවුන්ගේ නිවසේ කූඩුවෙන් පිටත නව පරිසරයක් තුළට එන්නත් කරන ලදි). මීට අමතරව, පෙර අධ්යයනය භාවිතා කිරීම තැනක මීයන් තුළ දෙමුහුන්කරණය ද ඩී. සී-ෆොස් (induction of c-Fos) induction₁+ සහ ඩී₂+ ඩීඑස්එස් හි MSNs, මෙම අධ්යයන නියෝජිතයින්ගේ රූප සටහන් D වඩා වැඩි සංඛ්යාවක් පෙන්වයි₁+ c-ෆොස් ධනාත්මක නියුරෝන (ෆර්ගියුසන් සහ අල්., 2006). මෙම අධ්යයනය D හි දී C-Fos induction සැලකිය යුතු ලෙස වැඩි දියුණු කර ඇත₂+ ERC1 අහිමි වීමෙන් පසුව ඩීඑස්එස් හි ඇති ඩීඑන්එස්, D දී ඇති c-Fos ප්රේරකයේ වැඩි දියුණු කිරීම් පිළිබඳ සමාලෝචනය සමාන්තරව₂+ ERK ක්රියාකාරිත්වය වැඩි දියුණු කිරීමට දැන සිටින බීඑන්එන්එෆ් සංඥා පද්ධතියේ කඩාකප්පල් වීමෙන් පසු NAc shell එකේ MSNs (Lobo et al., 2010). කෙසේ වෙතත්, එක් එක් අධ්යයනය තුළ කොකේන් වලට චර්යාත්මක ප්රතිචාරයන් නිරීක්ෂණය කරන ලදී. මෙය ඩී₂+ MSNs dStr එදිරිව. NAc shell. අවසාන වශයෙන්, පෙර සාහිත්යය භාවිතා කිරීම තැනක මීයන් තුළ දෙමුහුන්කරණය / ප්රතිශක්තීකරණ චිකිත්සාව මගින් උග්ර මනෝචිකිත්සකයින් පෙන්වා ඇති පරිදි නව පරිසරයක් තුළ ඖෂධය ලබා දී ඇති විට මෙනිසා C-ෆොස් සමාන ආකාරයෙන් ඇති විය හැකිය (බදියයන් සහ අල්., 1999; අනුලානය සහ අල්., 2001a,b; ෆර්ගියුසන් සහ රොබින්සන්, 2004) සහ ආර්පේටයින්හි නිදන්ගතව පාලනය කිරීම D හි C-Fos මගින් තෝරා ගන්නා ලදී₂+ MSNs (මැට්සන් සහ අල්., 2007). මෙම වෙනස් ප්රතිඵල යොදාගත හැකි පර්යේෂණ ක්රමවේදයන් (තැනක GFP වාර්තාකරු මීයන්) හෝ සමහර විට මීයන් භාවිතා කරන ලද සත්ව විශේෂයන් භාවිතා කිරීමට හේතු විය.

මෑතදී පර්යේෂකයන් ජානමය වශයෙන් ප්රතිශක්තිකරණය කරන ලද ෆ්ලෝරෝසස්නන්ට් සෛල වර්ගීකරණය (FACS) යොදා ගනිමින් කොකේන් සන්දර්භය මත පදනම් වූ c-ෆොස් ක්රියාකාරී නියුරෝන (FACS) ජානමය ලෙස සකසා ඇති අතර C-Fos + න්යුරෝන D₁+ MSN ජානය, ප්රෝඩිනෝර්ෆින් (Pdyn), නමුත් ඩී₂ සහ_2Aදෙකම D₂+ MSN ජාන (ගුවෙස්-බාබර් සහ අල්., 2011), c-Fos + සක්රිය කළ න්යුරෝන මූලිකව ඩී₁+ MSNs. තව දුරටත්, මෙම කණ්ඩායම මීට පෙර පෙන්වූයේ, මෙම සන්දර්භය මත පදනම් වූ සංවේදීතාව සඳහා C-Fos ප්රකාශ කිරීම වැදගත් වන බැවින්, මෙම නියුරෝන මගින් මෙම හැසිරීම් රටාව විකෘති කිරීම අහෝසි කරන හෙයින් (ෙකෝයි සහ අල්., 2009). කලින් දත්ත පෙන්වා දුන්නේ C-ෆොස් කොකේන් සන්දර්භය මත යැපෙන වාහනය D යන දෙකම තුළ ඇති බවය₁+ සහ ඩී₂+ මීයන් සඳහා මී මැස්සන්, වඩාත් මෑතකාලීන ප්රතිඵලවලට C-Fos තෝරා ගැනීමෙන් තෝරා ගන්නා ලද සොයා ගැනීම් වලට අනුකූල වේ₁+ මයිස් (මයික්රොසොෆ්ට්) මූසිකය තුළ කොකේන්-අනුයාත දුරස්ථ සංවේදීකරණය සමනය කරයි (ෂැං සහ ඇල්., 2006). තව දුරටත්, මෙම කණ්ඩායමේ D හි C-Fos මකා දැමීම සොයා ගන්නා ලදී₁+ MSNs NAc හි ඇති කොකේන් මගින් සාමාන්යයෙන් සිදු කරන ලද ඩෙන්ඩ්රැරික් කොඳු ඇට පෙළ වෙනස් වී ඇති අතර, මෙම සින්ටේටික ප්ලාස්ටික් වෙනස්වීම් මැදිහත්කාරකයේදී c-Fos සඳහා භූමිකාවක් දක්වයි. අන්තිමේදී, කොකේන් සීපීපී ප්රේරකයේ වෙනසක් දක්නට නොලැබුණද, ඩී. සී₁+ MSN මගින් කොකේන් සීපීඊ වඳවී යාම වැළැක්වූයේ නැත. එවැනි දත්තවල D හි C-Fos හඳුන්වාදීම සඳහා ගතික භූමිකාවක් නිරූපණය කරයි₁+ MSNs කෙසේ වෙතත්, කෙසේ වෙතත්, ඩී ප්රකාශයට පත් කරන අනෙකුත් සීමාකාරී මොළ ප්රදේශ කීපයකින් මැදිහත් වන පරිදි හැසිරීමේ මට්ටමේ වෙනස්වන බලපෑම ඉවත් කළ නොහැකිය₁ ප්රතිග්රාහකයකි.

MSN උපවිශේෂ දෙකෙහි පුළුල් ලෙස අධ්යයනය කර ඇති තවත් IEG වන්නේ FosB. කොකේන් වලට දැඩි ලෙස නිරාවරණය වීම D ඩී₁+ MSNs (බෙරෙට්රා සහ අල්., 1992), නිදන්ගත නිරාවරණය ΔFosB, විකල්ප ඇලවීම මගින් ජනනය කරන FosB ජානයේ ස්ථාවර නිපැයුමක් ඇති කරයි (Hope et al., 1994; නෙස්ලේටර් සහ අල්., 2001; නෙස්ලේ, 2008), ඩී₁+ MSNs (Nye et al., 1995; මොරටල්ල සහ අල්., 1996; ලී සහ අල්., 2006). සමාන සොයා ගැනීම්, මත්පැන් අනිසි ඖෂධවලින් මෙන්ම ආහාර, ලිංගිකත්වය හා රෝදය ධාවනය වැනි ස්වාභාවික විපාක සමග නිරීක්ෂණය කරනු ලැබේ. නිදසුනක් වශයෙන්, ස්වභාවික විපාකයක් වන නිදන්ගත රෝද ධාවනය (Iversen, 1993; බෙල්කේ, 1997; ලෙට් et al., 2000), ඩී₁+ MSN, නමුත් ඩී₂+ MSNs (Werme et al., 2002). MSNs දෙකෙහි ΔFosB කාර්යභාරය පිළිබඳ ක්රියාකාරී දෘෂ්ටිය ලබා ගැනීම සඳහා, අපගේ කණ්ඩායම NSE-tTa රේඛා නිපදවූ අතර, 11A සහ 11B යනුවෙන් හැඳින්වෙන අතර, D₁+ නැත්නම් ඩී₂+ MSNs, පිළිවෙලින් (චෙන් සහ අල්., 1998; කෙල්ස් සහ ඇල්., 1999; Werme et al., 2002). රේඛා 11A මීයන් ටේට්-ඔප් ΔFosB පේළිය මගින් කොකේන්වල විපාක සහ දුරස්ථ බලපෑම් වලට වැඩි ප්රතිචාර දක්වයි (කෙල්ස් සහ ඇල්., 1999), D හි ΔFosB induction සමග අනුකූල වේ₁+ MSNs (Nye et al., 1995; මොරටල්ල සහ අල්., 1996). එපමණක්ද නොව, මෙම මයිටාවෝ මොරිෆීන් ප්රතිලාභය (සීපීපී විසින් ඇගයීමට ලක් කර ඇත) මෙන්ම අඩු මෝෆීන් දිලීර හා වැඩිදියුණු වූ මෝෆීන් ඉවසීම වැඩි කරයි. 11B Tet-Op ΔFosB මීයන් මෝෆීන් විභේදනයේ කිසිදු වෙනසක් දක්නට නොලැබේ. ΔFosB හි ආධිපත්යය දක්වන ඍණාත්මක ප්රතිවිරෝධකය ΔFosB සමඟ දැක ඇති ප්රතිවිපාක කෙරෙහි බලපෑම් ඇති කරයි, මෙම මූසිකයේ ආකෘතිය D වෙන් කර නොගනී₁ එදිරිව D₂ MSNs (පියමන් සහ ඇල්., 2003). මෙම දත්ත එකට එකතු කිරීම සඳහා ඩී. බී₁+ අනිසි ඖෂධ වර්ගවල ත්යාගලාභී ගුණාංගවල වැදගත් අණුක ක්රීඩකයා ලෙස MSN (Zachariou et al., 2006). 11A Tet-Op ΔFosB මීයන් මඟින් රෝදය ධාවන හැසිරීම ඉහළ යන අතර අනෙකුත් XnumXB Tet-Op ΔFosB මීයන් අඩු පායන ධාවකය (Werme et al., 2002). ඩී. බී₁ MSNs විසින් විපාක ප්රවර්ධනය කරනුයේ මෑත සොයා ගැනීම් සමග අනුකුලව එවැනි සෛල-වර්ගය තෝරා ගන්නා ප්රේරණයක් මගින් නිදන්ගත ආතතියට ඔරොත්තු දෙන ප්රතිචාරයන් ප්රවර්ධනය කරයි (Vialou et al., 2010). අවසාන වශයෙන් ඩී. ඩී. බී₁+ MSNs පෙන්වනු ලැබුවේ ඩෙන්ඩ්රැටික් මායිමෙහි ඝනත්වයේ ශක්තිමත් දිගුකාලීන වැඩි වීමෙනි (ලී සහ අල්., 2006) සහ මෑතකදී NAc හි ΔFosB පෙන්නුම් කරන ලද්දේ මෙම මොළයේ කලාපයේ වැඩිවන ඝනත්වය වැඩිවීමේ ඝනත්වය මැදිහත්වීම සඳහා අවශ්ය හා ප්රමාණවත් බවය (Maze et al., 2010). එබඳු දත්ත D හි ΔFosB සඳහා භූමිකාවක් සපයයි₁+ අනිසි ඖෂධවල ත්යාග හා ස්වාභාවික විපාක මෙන්ම ඓතිහාසික වෙනස්කම් වලට අනුකූල වන පරිදි ප්රවර්ධනය කිරීමේදී ඍජුව මැදිහත් වන්න. දත්තයන් ද ඩී₂+ MSNs උත්තේජක දීමනා සඳහා ඍණාත්මක ප්රතිවිපාක සපයයි. ඩී. බී₂+ නිදන්ගත මානසික ආතතිය හා ප්රතිවෛරෝනික ඖෂධයට නිරාවරණය වීම (MSN)Hiroi සහ Greybiel, 1996; පර්රුටි සහ අල්., 2004), අෙනක ක්රියාකාරකම් පිළිබඳ වැඩිදුර අධ්යයනයන් අවශ්ය ෙව්.

ඩී. ඩී₁ එදිරිව D₂ MSNs

මත්ද්රව්ය ජාවාරම සම්බන්ධයෙන් සෘජු ලෙස අධ්යයනය කරන ලද එක් සංඥා අණුවක් ප්රෝටීන කිනසේස් (ERK) (පිටත සෛලීය සංඥා සම්බන්ධ කිීනයාව) වේ. කොකේන් වලට දැඩි හෝ දිගුකාලීනව නිරාවරණය වන ෆ්රයිෂොලිසිකෘත ERK (pERK), ප්රෝටීනයෙහි ක්රියාකාරී ස්වරූපය, NAc සහ D d₁+ ඩී₁-ජීඑෆ්පී සහ ඩී₂-GFP BAC transgenic Reporter මීයන් (බර්ට්රන්-ගොන්සාලෙස් සහ අල්., 2008) මෙම ප්රතිචාරය ඩී₁ ප්රතිග්රාහක (Valjent et al., 2000; ලූ සහ අල්., 2006). PMSK-1 (ෆොස්ෆෝ-MAP සහ ප්රේරක සක්රිය කළ kinase-1) සහ histone H3 යන දෙකටම pERK සංඥාකරණයේ ඉලක්කයන් වන pERK, D₁+ ක්ෂනික කොකේන් නිරාවරණයෙන් පසු MSN හා නිදන්ගත කොකේන් පසු නිහතමානීව වැඩිවීම (බර්ට්රන්-ගොන්සාලෙස් සහ අල්., 2008). pERK ද නිපදවන අතර එය නිදන්ගත මෝපීෆින් වලට ප්රතික්රියාවක් වේ. විශේෂයෙන්ම pERK දැඩිව ප්රේරිතව ඇතිවේ.₁+ MSNs හා D හි නිහතමානීව අනුබල දෙනු ලැබේ₂+ මෝෆින් සමඟ සෘජු සම්බන්ධිත ඇසුරුම් වලට ප්රතිචාර දැක්වීමෙන් පසු ඇ.ඩො.Borgkvist et al., 2008). මත්ද්රව්යවලට ඇබ්බැහිවීමක දී පී.ඊ.ඊ.ඩී. හි නිශ්චිත කාර්යභාරය තීරණය කළ යුතුය. ERK සංඝටක සමඟ ඖෂධීය ප්රතිකාරය කොකේන් වින්දනය අඩු කිරීම පෙන්නුම් කර ඇත. කෙසේ වෙතත්, ERK1 කෝකනය මගින් කොකේන් වින්දනය ලබා දෙයි. ERK ආක්hපින්ටයින් ERK2 වලට බලපෑම් ඇති විය හැකියැයි යෝජනා කරයි. මෑතදී අපි පෙන්නුම් කළේ ඩී₁+ NAc හි ඇති MSNs, කොකේන් වලට සත්වයින්ගේ විපාක ලැබුණු ප්රතිචාර වැඩි කරයි, pERK1 සහ pERK2 යන දෙකම අඩු කරයි. ඖෂධ අනිසි ඖෂධ දෙකක් තුළ ඊඑස්එක් සංඥා පද්ධතියේ ක්රියාකාරී භූමිකාව සම්පූර්ණයෙන් විසඳීමට අවශ්ය වන ERK ප්රකාශනය සෛල ආකාරයේ විශේෂිත ආකාරයකින් හැසිරවීමේ අනාගත අධ්යනයන් අවශ්ය වේ.

DARPP-32 යනු අනිසි ඖෂධ වලට ප්රතිචාර වශයෙන් පුළුල් ලෙස අධ්යයනය කරන තවත් සංඥා අණුවක් වේ. උග්ර මනෝචිකිත්සකයින් ප්රෝටීන් ෆොස්ෆේටාස් 32 (PP-34) ප්රෝටීන් පොසොනික් (34) (Theronine 1) මගින් ඩාරුපේ-1 හි PKA ෆොස්ෆොරිලීකරණයට මග පාදයි. එමගින් බොහෝ බලපෑමක් සහිත ප්රෝටීන වල ෆොස්ෆොරිලීකරණ තත්වය පාලනය කරයි. බහාලුම් සාධක, අයනොට්රොපික් ප්රතිග්රාහක සහ අයන නාලිකා (ග්රේන්හාර්ඩ් සහ අල්., 1999). කෙසේ වෙතත්, මෑතක් වන තුරු, මෙම ජෛව රසායනික වෙනස මගින් MSN උපතිපනය මැදිහත් වීම නොපැහැදිලිය. ග්රේන්හාර්ඩ් සහ අල් (1999) DAC හි DARPP-32 ෆොස්ෆොරිලීකරණය තක්සේරු කිරීම සඳහා BAC ප්රෝටීන මූසික ආකෘති නිර්මාණය කර ඇත₁+ නැත්නම් ඩී₂+ ඩී.එන්.පී.එෆ්.පී.-32 ඩී₁ හෝ ඩී₂ BACs එක් එක් MSN උපෘප්තියෙන් DARPP-32 හි ප්රතිශක්තිකරණ සඳහා ඉඩ සලසයි. මෙම අධ්යයනයන් මගින් පෙන්නුම් කෙරෙන්නේ දරුණු කොකේන් ප්රතිකාරය D හි T34 පොස්පරයිලකරණය ඉහළ යයි₁+ MSNs සහ Cdk75 මඟින් ත්රිකෝණීය 75 (T5) මගින් ෆොස්ෙෂෝලිකරණය ඇති කරයි, PKA සංඥාකරණය වරණාත්මකව D₂+ MSNs (Bateup et al., 2008). අන්තිමේදී මෙම කණ්ඩායම පෙන්වන්නේ ඩී.එෆ්.පි.₁සීඩී සහ ඩී₂-Cre BAC transgenic මීයන් කොකේන්-අනුයාත දුරස්ථ ක්රියාකාරිත්වය ප්රතිවිරුද්ධ නියාමනය (Bateup et al., 2010). DARPP-32 අහිමි වීම D වලින්₁+ MSN විසින් කොකේන්වල ඇති දුර්වල බලපෑම් අඩු කරන ලදී, පූර්ව දත්ත සමස්ත DARPP-32 knockout අගය ඇගයීම (ෆයින්බර්ග් සහ ඇලිස්, 1998), ඩී.එෆ්.ඒ.පී.₂+ MSNs කොකේන් විවේක ප්රතිචාරයන් වැඩි දියුණු කර ඇත. මෙම දත්ත මගින් අනිසි ඖෂධ වලට ප්රතිචාර වශයෙන් DARPP-32 වල DARPP-XNUMX හි සංසිද්ධි සාක්ෂි සපයන අතර, මෙම ඖෂධ ඇබ්බැහිවීම් වල මෙම න්යුරෝන වර්ග දෙකේ දායකත්වය සම්පූර්ණයෙන් වටහා ගැනීම සඳහා සෛල වර්ගයේ නිශ්චිත ක්රමවේදයන්හී නිදර්ශනය කරයි.

ඩී₁ හෝ ඩී₂ MSNs

MSN සෛල දෙකේ ක්රියාකාරිත්වය සෘජුව මූර්ඡනය කිරීම මෑත දී D හි අණුක සහ ක්රියාකාරී කාර්යභාරය පිළිබඳ නව සොයාගැනීමක් සපයයි₁ සහ ඩී₂ MSN වලට ඇබ්බැහිවීම. අපි නිශ්චිතවම (ආර්-ආවේනික) ඇඩෙනෝ-ආශ්රිත වෛරස් (AAV) දෛනිකව නිල් ආලෝකය සක්රිය කරන ලද කැටායන නාලිකාව ප්රකාශයට පත් කරන ලද ඔක්ටොජෙනටික් මෙවලම් සමඟ සංෙයෝජිත කරන ලදී, channelrhodopsin-2 (ChR2). අපි දෛශිකය, හෝ පාලනය, Dc of NAc තුළට ඇතුල් කළා₁සීඩී හෝ ඩී₂BAC Transgenic මීයන් යොදා ගෙන ඩී₁+ එදිරිව D₂+ කොකේන් CPP හි සන්දර්භය තුළ MSN. අපි ඩී₁+ MSN මගින් කොකේන් සීපීඩී කෝපනතාවයට හේතු වන අතර ඩී₂+ MSN මගින් මෙම උත්තේජනය (Lobo et al., 2010). කලින් සඳහන් කළ පරිදි, අපි TrkB මුළුමනින් ම මකාදැමූ විට මෙම චර්යාත්මක බලපෑම් නිරීක්ෂණය කළෙමු: වැඩි දියුණු කළ කොකේන් සීපීඑපී සහ දුරස්ථ ක්රියාකාරිත්වය TrkB මකාදැමීමෙන් පසු D₁+ MSNs, සහ D සිට TrkB මකා දැමීමෙන් පසු කොකේන් CPP සහ දුරස්ථ ක්රියාකාරකම් අඩු කර ඇත₂+ MSNs. TrkB knockout සහ ඩී₂+ MSNs යනු ඔවුන්ගේ වැඩි ක්රියාකාරිත්වය නිසා, මෙම සෛල වලින් TrkB මකා දැමීම ඔවුන්ගේ විද්යුත් උද්දීපනය වැඩි කරයි. කලින් සඳහන් කළ පරිදි, D සිට TrkB මකාදැමීමෙන් පසු pERK හි දැඩිව අඩු වී ඇත₁+ MSNs. pERK යනු BDNF සංඥාකරණයේ පහළ ද්රාවය ඉලක්කය වන අතර, එබැවින් TrkB මකාදැමීමෙන් D₁+ MSNs සහ මෙම සෛලවල ප්රතිශක්තිකරණ ක්රියාකාරීත්වය නිසා pERK ක්රියාකාරකම් මත ඇසුරුම් කරන බලපෑම නිසා විය හැක. කෙසේ වෙතත්, BDNF සංඥා අවහිර කිරීමෙන් හා මෙම අණු දෙකේ නයිට්රජන් පාලනයන් මගින් ඔක්සිජන් මගින් පාලනය කරන ලද හැසිරීම් ආචරනය පාලනය කරන නිරවද්යතාවයෙන් යුත් සාමූහික මූලද්රව්ය තීරණය කිරීම සඳහා අනාගත වැඩ කිරීම අවශ්ය වේ.

මත්ද්රව්ය ජාවාරම්කරුවන්ගේ ඥාතීන් දෙදෙනෙකුගේ ක්රියාකාරිත්වයන් වෙනස් කිරීම සඳහා වෙනත් කණ්ඩායම් විවිධ මෙවලම් භාවිතා කර ඇත. හිකීඩා සහ අල් (2010) ප්ලාස්ටික් සංඝටක සාධකය (tTa) ප්රකාශ කිරීම සඳහා AAV දෛශික භාවිතා කර ඇත P (a D₁+ MSN ජානය) හෝ එන්කෙෆලීන් (ඩී₂+ MSN ජාන) ප්රවර්ධකයන්. මෙම දෛශිකයන් නාසයෙහි NAc බවට පත් කරන ලදී. එමගින් ටයිටේනස් ටොක්සින් සැහැල්ලු දාමය (TN) - සින්ටටික් වෙසිලිය ආශ්රිත ප්රෝටීන වැලඳ ගන්නා බැක්ටීරියා විෂවීමක්, VAMP2 - ටෙට්රාසයික්ලයින් ප්රතිග්රාහක මූලද්රව්ය මගින් පාලනය කරන ලදි MSN උප වර්ගය. අපගේ විකෘති ප්රවිෂ්ටය සමග අනුකූලව, මෙම දත්ත D හි භූමිකාවක් පෙන්නුම් කළේය₁+ කොකේන් සීපීඑච් සහ කොකේන්-අනුයාත දුරස්ථ ක්රියාකාරිත්වය ඉහළ නැංවීම සඳහා MSN ක්රියාකාරකම් ඩී.₁+ MSN මගින් චර්යාත්මක බලපෑම් දෙකම අඩු විය. විකෘතතා අධ්යයන වලට පටහැනිවේ, සමකාලීනව සම්ප්රේෂණය අක්රිය කිරීමෙන් පසුව කොකේන් සීපීයේ වෙනස්කම් නොලැබිණි.₂+ MSNs, නමුත් පළමු කොකේන් හෙලිදරව් වලට ප්රතිචාර වශයෙන් අඩු කොකේන්-අනුයාත lokomotor ක්රියාකාරකම් නිරීක්ෂණය කරන ලදී. මෙම කණ්ඩායමේ ඩී₂+ ජනප්රිය චර්යාවන්ට මැදිහත් වීමෙන් MSN වැඩි භූමිකාවක් ඉටු කළේය.

කලින් සඳහන් කළ පරිදි, ෆර්ගියුසන් සහ අල්. (2011) එම්.පී.එම්.ආර්.සී. (එච්.ආර්.සී.) වාහකයන් සඳහා භාවිතා කරන ලද හර්පීස් සරලෙක්ස් වෛරසය භාවිතා කර ඇත_{i / o}-ආකෘෂ්ට කළ මානව ගවේශකය M₄ මෝස්තර නිර්මාණ ශිල්පී, hM₄D) එන්කෙපලීන් සහ ඩයිනෝෆින් ප්රවර්ධන අයුරින් ඖෂධීයව නිෂ්ක්රීය ඉන්ජිනේරුවන් මගින් සක්රිය කළ D₁+ නැත්නම් ඩී₂+ DStr හි MSNs. කතුවරුන් විසින් පෙන්නුම් කළේ ඩී₂+ ඩී.එස්. හි ක්රියාකාරිත්වය ඩී.එස්.ආර් හි ක්රියාකාරිත්වය amphetamine සංවේදීකරණයට පහසුකම් සලසයි₁+ එම්එස්එස්හි ආම්ටේටීන්-ආවේශිත සංවේදිතාවයේ අඛන්ඩතාවය දුර්වල විය. අවසාන වශයෙන්, ඩී₂+ Diptheria toxin receptor භාවිතා කරන වැඩිහිටි වයස් වල NAc හි ඇති MSNs amphetamine හි විපාකදායක බලපෑමඩියුරි සහ ඇල්., 2009). එවැනි දත්ත අපගේ විකෘතිතා සොයා ගැනීම්වලට අනුකූල වන අතර, ඩී₁+ එදිරිව D₂+ ඩී₁+ මනෝචිකිත්සකයින් සඳහා ප්රතිචාර සහ සංවේදී ප්රතිචාර ප්රවර්ධනය කිරීම සඳහා MSN, ඩී₂+ MSN මගින් මෙම හැසිරීම් වලක්වා ගැනීම.

අනාගත දිශාවන්

D හි තෝරා ගැනීමේ කාර්යය අවබෝධ කර ගැනීම සඳහා ක්ෂේත්රය මහත් ඉවහල් වී තිබේ₁+ සහ ඩී₂+ අපයෝජනයට ලක්වන ඖෂධවල බලපෑම මැදිහත් වෙමින් NAc හා dStr හි MSN උපවිසයන්. විශේෂයෙන්, මෙම සෛල වර්ග වල තෝරා ගැනීමේ ක්රියාවලිය මගින් මෙම තොරතුරු බහුතරයක් ලබා ගැනීම සඳහා අතිශයින් වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කර ඇත. ඊළඟ පියවර මොනවාද? මත්ද්රව්යවලට ඇබ්බැහි වූ ආකෘතිවල යටින් පවතින අණුක අනුවර්තනයන් ස්ථිතික නොවේ. නමුත් ඉතා ගතිකය, D හි උනන්දුවක් දක්වන අණු අක්රමණය කිරීමට තෝරා ගැනීමේ හැකියාව වර්ධනය කිරීම අත්යවශ්යය₁+ එදිරිව D₂+ තාවකාලිකව නිශ්චිත ආකාරයකින් MSN. DREADDs සහ ඔක්ටේජන්ට් මෙවලම් මෙම කාල පරිමාණ හැසිරවීම සඳහා උපකාර කළ හැකිය. ඖෂධ මාදිලියේ ඖෂධ දෙකක MSNs වල සංඥා කරන ප්රතිග්රාහක වල තෝරා ගැනීමේ භූමිකාව බෙදාහැරීම සඳහා DREADD ලයිගන් භාවිතා කළ හැකිය. විශේෂයෙන් Optopetetic මෙවලම් නියුරෝන ක්රියාකාරිත්වය පමණක් තාවකාලිකව නියාමනය කිරීම සඳහා ඉතා ප්රබල මාධ්යයක් සපයයි. නමුත් G-ප්රෝටීන-බැඳුනු ප්රතිග්රාහක සංඥා ඔප්ටෝස්රීස් (එයාර්න් සහ අල්., එන්එන්එක්ස්), ග්ලූටැටැටර්ජික් සංඥා (වුල්ග්රෆ් සහ අල්., 2006; Numano et al., 2009), GABAergic සංඥා, සහ ඇතැම් අභ්යන්තර තීරක සංඥා අණු (Wu et al., 2009; හන් සහ ක්වුල්මන්, 2010). අවසාන වශයෙන්, මෙම හැකියාවන් අන්තර්භාෂා නියාමනය කිරීමේ ක්රියාකාරකම් වල විකෘති ප්රතිරෝධය දක්වා ව්යාප්ත විය හැකිය. එසේම, optogenetic මෙවලම් තීව්ර කිරීමට විශේෂිත යෙදවුම් බලපෑම් අධ්යයනය කිරීමට හා පළමු වතාවට එවැනි යෙදවුම් D තෝරා ගැනීමෙන් D₁+ එදිරිව D₂+ MSNs (හිග්ලි සහ සබ්දීනි, 2010). එවන් සංඥා හා අණුක ගුණාංග පාලනය කිරීම සඳහා විශාල හැකියාවක් ලබා ගත හැකි වන අතර, මෙම පාඨමාලාවේ දී MSN පාඨමාලා දෙකේ සහ අනෙකුත් සෛල උප කාණ්ඩවල NAc සහ dStr යන වඩා පුළුල් අවබෝධයක් ලබා ගත හැකි වනු ඇත. ඇබ්බැහිවීම.

පොලී ගැටුම් ප්රකාශනය

කතුවරුන් ප්රකාශ කර ඇත්තේ, උනන්දුවක් දක්වන විභව ගැටුමක් ලෙස අර්ථ දැක්විය හැකි ඕනෑම වාණිජ හෝ මූල්ය සම්බන්ධතා නොමැතිව සිදු කරන බවයි.

ආශ්රිත