Faʻamatalaga: O Koob o se tasi o tagata tomai sili i le lalolagi. O ana suʻesuʻega e taulaʻi i le "anti-taui" e avea ma faʻamalosi malosi i le faʻaauauina o se vaisu ma toe faʻafoʻi. Anti-taui e faasino i faiga e lagona ai le le fiafia o se vaisu e aloese ai mai le aafiaga e ala i le faʻaaogaina pea.
George F. Koob, Ph.D.
Pharmacopsychiatry. 2009 Me; 42(Suppl 1): S32–S41.
Lolomiina i luga ole laiga 2009 Me 11. doi: 10.1055/s-0029-1216356.
George F. Koob, Komiti o le Neurobiology of Addictive Disorders, The Scripps Research Institute, La Jolla Kalefonia, ISA;
Tusitusi: George F. Koob, Ph.D., Komiti o le Neurobiology of Addictive Disorders, The Scripps Research Institute, 10550 North Torrey Pines Road, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, telefoni: 858-784-7062, fax : 858-784-7405, Imeli: [imeli puipuia]
lē faʻatino
O vaisu o vaila'au e fa'atatauina o le fa'aumiumi, toe fa'afo'i le fa'aaogaina fa'amalosi o vaila'au fa'atasi ai ma le fa'aletonu tele o faiga fa'aletonu o le fai'ai. O le fa'aogaina malosi o fualaau fa'asaina e fa'atasi ma le fa'aitiitia o galuega a le fai'ai mo le fa'amalosia lelei o vaila'au ma le fa'afaigaluegaina o mea fai'ai e fa'atalanoaina le fa'amalosia le lelei o le fa'aoso fa'amalosi. O mea faʻapipiʻi mo le faʻamalosi faʻamalosi ("itu pogisa" o mea ua fai ma vaisu) e aofia ai le faʻafaigaluegaina o elemene o le amygdala lautele ma le faiʻai faʻalavelave faʻalavelave, e aofia ai le corticotropin-releasing factor ma le norepinephrine. O nei suiga, faʻatasi ai ma le faʻaitiitia o galuega taui, o loʻo faʻamoemoeina e faʻaauau pea i le tulaga o le allostatic state lea e fausia ai se faʻaosofia malosi mo le toe foʻi. O le toe fa'afo'i e aofia ai fo'i se sao taua mo le amygdala basolateral i le fa'atalanoaina o a'afiaga fa'aosofia o fa'atupu fa'atupu fa'atasi muamua ma le su'eina o fualaau fa'asaina ma le ave'ese fa'amalosi. O le amygdala basolateral ei ai sona sao taua i le faʻatalanoaina o mafaufauga faʻalagona lautele. O le manatu o loʻo finau iinei o faiga faʻalavelave faiʻai o loʻo faʻagaoioia e taunuuga faʻaosofia o le faʻamavaeina o fualaau faasaina e le gata ina avea ma faavae mo le faʻamalosia le lelei e faʻaosoina ai le sailia o fualaau faasaina, ae faʻamalosia ai foʻi faiga faʻafesoʻotaʻi e faʻaauau ai le tulaga faʻalagona ma fesoasoani e faʻauluina le tulaga o vaisu.
Taiala Faʻavae
O vaisu o fualaau faasaina, e ta'ua foi o le faalagolago i le vailaau, o se ma'i e toe fa'afo'i i taimi uma e fa'aalia i le (1) fa'amalosi e su'e ma inu le vaila'au, (2) leiloa le pulea i le fa'atapula'aina o mea'ai, ma le (3) tula'i mai o se lagona le lelei (fa'ata'ita'iga, dysphoria, popole, itaitagofie) pe a taofia le avanoa i le fualaau faasaina (faʻamatalaina iinei o le faʻalagolago). E ui o le tula'i mai o se lagona le lelei e le'o se fa'avae fa'amautu o le Substance Dependence fa'amatala e le Faʻamatalaga Faʻaipoipoga ma Fuainumera Faamaumauga o le Mafaufau Faʻafitauli, 4th lomiga (DSM-IV, [4]), o se ata o le mea ua taʻua o le motivational withdrawal. E pei o lea, o se tasi o faʻataʻitaʻiga i le DSM-IV ma se faʻaaliga lautele o vaisu [78]. I le falema'i, o le fa'aaogaina fa'agata ae fa'atapula'aina o se vaila'au fa'aaoga sese e ese mai le fa'aaogaina fa'amalosi malosi ma le alia'e mai o vaisu fa'asolo. O se sini taua o suʻesuʻega neurobiological o loʻo i ai nei o le malamalama lea i le neuropharmacological ma le neuroadaptive mechanisms i totonu o neurocircuits faʻapitoa e faʻatalanoaina le suiga mai nisi taimi, faʻaaogaina fualaau faʻasaina ma le leiloa o le pulea o amioga i le sailia o fualaau faasaina ma le tagofiaina o fualaau faasaina e faʻamatalaina ai vaisu masani. O vaisu o fualaau faasaina ua manatu o se maʻi e alualu i luma mai le faʻamalosi i le faʻamalosi i se taamilosaga pa'ū o vaisu e aofia ai vaega e tolu: faʻalavelave / faʻamoemoe, inupia, ma le alu ese / aʻafiaga leaga [41, 44, 45].
O manatu faʻapitoa eseese, e amata mai i faʻataʻitaʻiga ma agafesootai faʻaagafesootai i le neurobiology, e mafai ona faʻapipiʻiina i luga o nei vaega e tolu, o loʻo faʻatatauina e pei o le fafagaina o le tasi i le isi, faʻateleina le malosi, ma alu ese mai le lelei i le faʻamalosia le lelei. O le faʻamalosia lelei e mafai ona faʻamatalaina o se tulaga lea o le tuʻuina atu o se faʻamalosi e faʻateleina ai le avanoa o se tali, ma o le faʻamalosia le lelei e mafai ona faʻamatalaina o se tulaga e mafai ai e le aveeseina o se faʻamalosi e faʻateleina ai le avanoa o se tali. Neural substrates mo mea lelei faʻamalosia o le tagofia o fualaau faasaina ma le sailia o fualaau faasaina ua pulea le fanua o le neurobiology o vaisu. Ae ui i lea, o galuega lata mai ua taulaʻi atu i faiga faʻamalosia le lelei e fesoʻotaʻi ma le aveeseina o se tulaga le lelei o lagona e fesoʻotaʻi ma le faʻasaʻo ma le faʻasaʻo umi o le faʻamavaeina / faʻaleagaina le tulaga ma le faʻalavelave / faʻamoemoe o le taamilosaga o vaisu, i le faasologa [34, 37]. O le faʻavae faʻavae e faʻavae i luga o vaega "faʻaosofia" o vaisu ma se faʻamamafa i le suiga mai le faʻaaogaina o fualaau faasaina i vaisu lea e aliaʻe mai ai se tulaga le lelei o lagona (faʻataʻitaʻiga, dysphoria, popole, itaitagofie; taʻua o le "itu pogisa") e aliaʻe pe a maua avanoa. i le fualaau faasaina ua puipuia ma maua ai se faavae faaosofia autu mo le faavaeina o vaisu ma lona faaauauina.
E lua ni taʻaloga neurobiological ua faʻatulagaina e fai ma ki i vaega faʻapitoa o le faʻaosofia e suʻe vailaʻau: o le neurobiological circuitry o loʻo aʻafia i le faʻaleagaina o mea lelei-faʻamalosia o vailaʻau faʻaleagaina (ventral striatal-pallidal-thalamic loops) ma le neurobiological circuitry e fesoʻotaʻi ma le faʻafaigaluegaina. o meatotino faʻamalosia le lelei o vailaʻau o le faʻaleagaina (faʻalautele amygdala) (Ata 1). O le iloiloga o loʻo i ai nei o le a suʻesuʻeina ai le neurobiological mechanisms o vaisu o loʻo aʻafia i laʻasaga eseese o le taamilosaga o vaisu, faʻatasi ai ma le taulaʻi atu i le palasitika o neurocircuits e fesoʻotaʻi ma le suiga mai le faʻaaogaina o fualaau faasaina i vaisu o fualaau faasaina, o aʻafiaga faʻaosofia o le alu ese ma le faʻasaʻo umi, ma o mea tutusa ma mafaufauga faʻalagona e fesoasoani e faʻatumauina le faagasologa o vaisu.
Neurocircuitry of Positive Reinforcement that is Disregulated with Drugs of Abuse
O se faiga o taui o le faiʻai ua leva ona faʻataʻitaʻiina talu mai le mauaina o le faʻamalosia o le faiʻai eletise poʻo le faʻamalosia o le tagata lava ia [intracranial].64] ma le mauaina o manu e pulea e ia lava fualaau e aunoa ma se talafaasolopito o le faalagolago [81]. O le taui faʻaosofia o le faiʻai e aofia ai le salalau lautele o le neurocircuitry i totonu o le faiʻai, ae o nofoaga sili ona maaleale o loʻo faʻamatalaina e le pito sili ona maualalo o taui e aofia ai le ala o le fusi o le vaʻaia o loʻo faʻafesoʻotaʻi le vaega ventral tegmental ma le basal forebrain [64]. E ui lava o le tele o le faamamafa na taulaʻi muamua i le matafaioi a le faʻaogaina o le monoamine i luga o le medial forebrain bundle, o isi mea e le ondopaminergic i totonu o le medial forebrain bundle e manino lava le sao taua [27]. O le fegalegaleai o fualaau faasaina o le sauaina ma le faiga o taui o le hypothesized na faamamafaina e le matauina o fualaau uma o le sauaina, pe a faʻaaogaina faʻamalosi, faʻaitiitia ai le faʻaosoina o le faiʻai faʻatupuina o taui [47].
O aʻafiaga faʻamalosia malosi o vailaʻau o le faʻaleagaina e faʻatalanoaina e ala i le faʻagaoioia o le dopamine, serotonin, opioid peptides, ma le γ-aminobutyric acid (GABA), e ala i gaioiga tuusaʻo i le muaʻi mafaufau (aemaise o le nucleus accumbens ma le ogatotonu tutotonu o le amygdala. ) po'o ni gaioiga le tuusao i totonu o le ventral tegmental area [32, 35, 42, 61]. O le tele o faʻamaoniga e lagolagoina ai le manatu e faʻapea o le mesolimbic dopamine system o loʻo faʻagaoioia e vailaʻau o le psychostimulant i le taimi e faʻatapulaʻaina ai le faʻaogaina o le tagata lava ia. E ui lava o tui uma o fualaau faasaina e faateleina ai le maualuga o le dopamine extracellular i totonu o le nucleus accumbens fuaina e i vivo microdialysis [14], e matua itiiti lava le si'itaga e tupu ile nucleus accumbens mo le ethanol, nicotine, ma le opioids ile taimi ole pulega a le tagata lava ia [15, 97]. E le gata i lea, o le opioid ma le ethanol le pulea e le tagata lava ia e le afaina i le faʻaumatiaga filifilia o le mesolimbic dopamine system [16, 60, 66, 69]. Serotonin faiga, aemaise lava i latou e aofia ai le serotonin 5-HT1B O le fa'agaoioia o le fa'afofoga i totonu o le nucleus accumbens, ua a'afia ai fo'i i le fa'amalosia malosi o a'afiaga o vaila'au fa'amalosi. Opioid peptide receptors i totonu o le ventral striatum, ventral tegmental area, ma amygdala ua faʻamoemoeina e faʻatalanoaina le malosi faʻamalosia o aʻafiaga o le opioid ma le ethanol pulega a le tagata lava ia, e tele lava e faʻavae i luga o aʻafiaga o le opioid antagonists. O mea faʻalavelave faʻafefe o loʻo tui i totonu o le nucleus accumbens ma le totonugalemu o le amygdala e sili ona aoga i le taofia o le opioid ma le ethanol self-administration.28, 92]. GABAergic faiga e fa'agaoioia muamua ma postsynaptically i le amygdala e ala i le ethanol i inumaga inumaga, ma GABA antagonists tui i totonu o le amygdala poloka ethanol pulea e le tagata lava ia (mo iloiloga, vaai [35, 61]).
O mea'ai neural ma neuropharmacological mechanisms mo a'afiaga fa'aosofia le lelei o le fa'amavaeina o vaila'au e mafai ona a'afia ai le fa'alavelaveina o faiga fa'aletino ma neurocircuits e a'afia i a'afiaga fa'amalosia lelei o vaila'au fa'aleagaina, e ta'ua o le neuroadaptation i totonu-system. O vailaʻau uma o le faʻaleagaina e maua ai le maualuga i le faiʻai o taui i le taimi o le faʻamaʻi ese [43], ma i manu faʻataʻitaʻiga o le suiga i vaisu, faʻatuputeleina i le faiʻai taui faʻailoga (ie, faʻaitiitia le taui) e muamua atu i le tino ma sili ona fetaui lelei ma le faʻateleina o fualaau faʻasaina ma avanoa faʻalautele [1, 31] (Ata 2).
I le taimi o le faʻamavaeina tele, faʻaitiitia le gaioiga o le mesocorticolimbic dopamine system e tupu, faʻapea foʻi ma le faʻaitiitia o gaioiga galue i le opioid peptide, GABA, ma le glutamate system i le nucleus accumbens ma amygdala. O le faʻaaogaina faifaipea o psychostimulants e maua ai se faʻafaigofieina muamua o le dopamine ma le glutamate neurotransmission i totonu o le nucleus accumbens.91, 96]. Ae ui i lea, o le pulega masani e mafua ai le faʻaitiitia o le dopaminergic ma le glutamatergic neurotransmission i totonu o le nucleus accumbens i le taimi o le toesea malosi [29, 97], faʻafeagai tali a le opioid receptor transduction mechanisms i totonu o le nucleus accumbens i le taimi o le toesea o le opioid [84], suiga i le GABAergic neurotransmission i le taimi e aveese ai le ava [25, 71], ma suiga faʻaitulagi eseese i le nicotinic acetylcholine receptor function i le taimi e aveese ai le nicotine.
O suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga a tagata o mea ua fai ma vaisu i le taimi o le faʻamavae poʻo le umi o le faʻasaʻo ua maua ai faʻaiʻuga e ogatasi ma suʻesuʻega manu. Dopamine D2 fa'aitiitiga talipupuni (fa'ata'ita'i e atagia ai le fa'aogaina o le hypodopaminergic), ma o le hypoactivity o le orbitofrontal-infralimbic cortex system e tupu [95]. O le faʻaitiitia o le taui o le neurotransmitter galuega ua faʻamoemoeina e saofagā tele i tulaga faʻaosofia le lelei e fesoʻotaʻi ma le faʻamaʻiina o fualaau faʻasaina ma e ono faʻaosoina ai suiga umi o meaola faʻaola e fesoasoani i le maʻi faʻamaʻi o le faʻamaʻi umi ma le faigofie ona toe faʻafoʻi.
Neurocircuitry of the Negative Reinforcement Associated with Chronic Used of Drugs of Saunoa
Le itu pogisa o vaisu [43] ua faʻapea e aofia ai le umi, faʻasolosolo pea le palasitisi i le gaioiga o neural circuits mediating motivational systems e maua mai i le faʻafaigaluegaina o faiga faʻatauvaʻa e faʻaulu ai setete aversive. O le faʻamalolo / faʻaleagaina o le tulaga o loʻo faʻamatalaina i luga e aofia ai elemene autu faʻaosofia, e pei o le itaitaʻi masani, tiga faʻalagona, malaise, dysphoria, alexithymia, ma le leiloa o le faʻaosofia mo taui masani, ma e faʻaalia i manu e ala i le faʻateleina o tau i le taimi o le toesea mai mea uma. fualaau faasaina o le faatautala. O le Antireward o se manatu e faʻavae i luga o le talitonuga o loʻo iai faiga faiʻai e faʻatapulaʻa ai taui [41, 45].
O le vaega o le neuroanatomical ua taʻua o le amygdala lautele e mafai ona fai ma sui o se mea e fai ai le neuroanatomical mo aʻafiaga leaga i luga o galuega tau taui ua faʻamatalaina o le antireward. O le amygdala lautele e aofia ai le moega o le stria terminalis, o le ogatotonu tutotonu o le amygdala, ma se sone suiga i le ogatotonu o le nucleus accumbens ( atigi o le nucleus accumbens ). O nei itulagi ta'itasi e iai ni mea e tutusa ai cytoarchitectural ma circuitry. O le vaega tutotonu o le amygdala lautele e mauaina le tele o afferents mai fausaga limbic, e pei o le basolateral amygdala ma le hippocampus, ma auina atu efferents i le vaega medial o le ventral pallidum ma le hypothalamus lateral, ma faʻamalamalamaina atili vaega o faiʻai e faʻafesoʻotaʻi le limbic masani ( fa'alagona) fausaga fa'atasi ai ma le fa'aogaina o le afi fa'a-extrapyramidal [2].
O le neurochemical system i totonu o le amygdala lautele lea e maua ai le neurochemical faavae mo antireward atonu e lautele ma atagia ai se faiga faʻalavelave faʻalavelave mo le tausia o le homeostasis hedonic [41]. Ae ui i lea, o se mea e taulaʻi ai le neurochemical mo le antireward neurotransmitter system o le corticotropin-releasing factor (CRF), norepinephrine, ma le dynorphin. O le CRF, norepinephrine, ma le dynorphin e fa'afaigaluegaina i taimi o fa'ama'i fa'a'au'au'au fa'asaina, fa'atupu fa'alavelave po'o fa'apopoleina i le taimi o le toesea [36, 45].
E mafai fo'i ona fa'aulu i totonu o le neurocircuitry o le fai'ai faiga fa'alavelave i se taumafaiga e fa'ato'ilaloina le fa'apopoleina o le vaila'au fa'alavelave ma toe fa'afoisia galuega masani e ui lava i le i ai o vaila'au-ua ta'ua o le va-system neuroadaptation. O le hypothalamic-pituitary-adrenal axis ma le faiʻai faʻalavelave faʻalavelave, e faʻasalalau uma e le CRF, e faʻalavelaveina e le faʻaaogaina masani o vailaʻau faʻaleagaina, faʻatasi ai ma se tali masani o le maualuga o le adrenocorticotropic hormone ma le corticosterone ma le amygdala CRF faʻalautele i le taimi e alu ese ai mai vailaʻau tetele uma. fa'aleagaina [43, 48]. O le alu ese mai fualaau faasaina e mafai foi ona faateleina ai le tuʻuina atu o le norepinephrine i totonu o le moega o le stria terminalis ma faʻaitiitia ai le maualuga o le neuropeptide Y (NPY) i le amygdala.65, 77].
Mo se faʻataʻitaʻiga, faʻatasi ai ma le ava malosi, e mafai e le CRF ona i ai se sao taua i le faʻatalanoaina o le neuroendocrine, autonomic, ma le amio tali i le atuatuvale ma le popole e mafua ai le inu tele i le taimi o le faalagolago [40]. Itulagi o le amygdala lautele (e aofia ai le totonugalemu o le amygdala) o loʻo i ai le maualuga o le CRF terminals, cell bodys, ma faʻafeiloaʻi ma e aofia ai se vaega o le "extrahypothalamic" CRF-stress system [57]. E tele suʻesuʻega ua faʻaalia ai le aʻafia o le amygdala CRF system i le faʻatalanoaina o tali o amioga e fesoʻotaʻi ma le fefe ma le popole.40]. I le taimi o le toesea o le ethanol, o le extrahypothalamic CRF system e avea ma mea faʻapitoa, faʻatasi ai ma le faʻateleina o le CRF extracellular i totonu o le ogatotonu o le amygdala ma le moega o le stria terminalis o isumu faʻalagolago.19, 58, 65, 99], ma o lenei dysregulation o le faiʻai CRF faiga o loʻo faʻamoemoeina e faʻavae uma i le faʻaleleia o le popole-pei o amioga ma le faʻaleleia o le ethanol le pulea e le tagata lava ia e fesoʻotaʻi ma le aveʻesea o le ethanol. Lagolagoina lenei manatu, o le subtype nonselective CRF receptor antagonists α-helical CRF9-41 ma d-Phe CRF12-41 (intracerebroventricular administration) faʻaitiitia uma le faʻamavaeina o le ethanol-faʻaoso le popole-pei o amioga ma le faʻaogaina o le ethanol i manu faʻalagolago [5, 93]. O le CRF antagonists e faʻafefe foi e faʻaitiitia ai amioga pei o le popole [68] fa'apea fo'i ma le pulea e le tagata lava ia o le ethanol i isumu fa'alagolago i le ethanol [19]. Fa'atonuga fa'apitoa ole CRF1 tagata tetee e tutusa a latou gaioiga i tali e pei o le popole e fesoʻotaʻi ma le faʻamaʻi ma le faʻaumiumi o le faʻasaʻo ma luga o le ethanol le pulea e le tagata lava ia i le taimi o le toesea ma le umi o le faʻasaʻo [36]. O nei faʻamatalaga o loʻo fautua mai ai se matafaioi taua mo le CRF, aemaise lava i totonu o le ogatotonu o le amygdala, i le faʻatalanoaina o le faʻateleina o le pulega a le tagata lava ia e fesoʻotaʻi ma le faʻalagolago. O faʻaiʻuga tutusa na matauina i le faʻateleina o le pulea e le tagata lava ia e fesoʻotaʻi ma le faʻalauteleina o avanoa i heroin [24], cocaine [85], ma le nicotine [21].
O nei taunuʻuga e taʻu mai ai e le gata o se suiga i le gaioiga o neurotransmitters e fesoʻotaʻi ma le malosi faʻamalosia o aʻafiaga o fualaau faʻaleagaina i le taimi o le atinaʻeina o le faʻalagolago, e pei o le faʻaitiitia o le dopamine, opioid peptides, serotonin, ma le GABA galuega, ae faʻapea foi le faʻafaigaluegaina o le CRF system. (Ata 3). O faʻaopoopoga i le va o le faʻaogaina o le neuroadaptation e fesoʻotaʻi ma le faʻamalosi faʻamalosi e aofia ai le faʻagaoioia o le dynorphin / κ opioid system, faʻagaoioia o le tino o le faiʻai o le norepinephrine, ma le dysregulation o le NPY brain antistress system [43]. E le gata i lea, o le faʻagaoioia o faiga faʻalavelave faiʻai e mafai ona saofagā e le gata i tulaga faʻaosofia le lelei e fesoʻotaʻi ma le faʻamaʻi faʻamalosi, ae faʻapea foʻi i le faʻafitauli i faʻalavelave faʻalavelave na matauina i le taimi umi o le faʻasaʻo i tagata. O nei suʻesuʻega neurochemical (mai vaisu neurobiology) ma suʻesuʻega neuroanatomical (mai le neuroscience amio) o loʻo faʻasino atu i se mea taua mo le tuʻufaʻatasia o lagona faʻalagona e fesoʻotaʻi ma le "itu pogisa o vaisu," faʻamatalaina o le atinaʻeina o le tulaga faʻalagona lagona e faʻaosoina ai le fa'amalosia le lelei o vaisu.
Vaisu ma Antitauia: Fefe ma le Tiga
O le isi finauga faʻamalosi mo le tuʻufaʻatasia o le amygdala lautele ma lagona faʻalagona e sau mai le tele o faʻamatalaga mai Le Doux ma ana paʻaga, oe na faʻaalia le faʻaogaina o le faʻaalia o le tali atu o le fefe i totonu o le ogatotonu o le amygdala.50]. O suʻesuʻega i luga o le neurocircuitry o le faʻafefe o le fefe o loʻo faʻaalia ai o le suʻega suʻega mai le suʻega suʻega ma le tiga mai le somatosensory cortex o loʻo faʻafeiloaʻi i luga o le amygdala pito, ona faʻasolosolo atu lea i le ogatotonu tutotonu o le amygdala e faʻaalia ai le tele o tali tutoʻatasi ma amioga i le fefe.50]. Masalo e sili atu le manaia o le manatu e faapea o le totonugalemu o le amygdala o se vaega autu o le neurocircuitry o loʻo aʻafia i le gaioiga o tiga faʻalagona.67]. O le auala spino (trigemino)-ponto-amygdaloid e amata mai i le pu i tua i le vaega parabrachial mesencephalic i le ogatotonu tutotonu o le amygdala ua manatu e aafia i le gaioiga o tiga faalelagona [7]. I lalo o lenei faʻavae, o le tiga e faʻatusalia ai se malologa ma faiga faʻatonutonu faiʻai homeostatic e faʻatalanoaina le nociception.
O tulaga ia e poloka ai e le opioids le tiga ma toe faʻafoʻisia le homeostasis o le a avea ma tulaga o le tiga lea e faʻamalolo ai e le opioid le tiga ma toe faʻafoʻi le mataupu ile tulaga o le homeostatic hedonic; o lea, e le mana'omia le fa'atinoina o faiga fa'afeagai. Ae peitaʻi, afai e tele naua le faʻaogaina o le opioid, pe ona o le faʻateleina poʻo le pharmacokinetic fesuiaiga, o le a tali atu le tino i lena faʻalavelave ma le faʻaogaina o faiga faʻafeagai. Hyperalgesia i opioids e mafai ona tupu i mataupu ia e maua ai e le opioid lava ia se malologa ma le homeostasis. O le Hyperalgesia e itiiti lava le tupu pe a faʻafoʻisia e le opioid le homeostasis. O le fa'aauau pea o fa'agasologa o faiga fa'afeagai e aunoa ma se taimi mo le faiga e toe fa'atūina ai le homeostasis o le a fa'aaogaina e le gata i le hyperalgesia ae fa'apea fo'i ma le fa'agasologa o lo'o fa'amatalaina i lalo. O ia faiga e mafai ona faʻaaogaina e ala i le togafitia i le maualuga tele o se fualaau o le opioid, togafitia i le opioid pe a ova le fua o le tiga e manaʻomia ona o faʻafitauli tau vailaʻau, ma / poʻo le togafitia o se mataupu e le o iai se tiga (Koob GF, Shurman). J, Gutstein H, i'uga e le'i lolomiina).
Ave'esea, Fa'a'au'au Fa'aumi, ma Allostasis
O le atinaʻeina o le tulaga faʻalagona faʻafefe e faʻamalosia ai le faʻamalosia le lelei o vaisu ua faʻamatalaina o le "itu pogisa" o vaisu [43, 45] ma o loʻo faʻamoemoeina e avea ma vaega faʻaosofia o le faʻamalosi o le malosi o le hedonic e taʻua o le faiga faʻafeagai pe a oʻo i le amataga o fualaau faasaina o le euphoria. O le tulaga faʻalagona le lelei e aofia ai le faʻamavaeina / leaga aʻafiaga o loʻo faʻamatalaina i luga e aofia ai elemene autu faʻaosofia, e pei o le ita tele, tiga faʻalagona, malaise, dysphoria, alexithymia, ma le leiloa o le faʻaosofia mo taui masani i tagata, ma o loʻo atagia i manu faʻataʻitaʻiga. e ala i le faateleina o le popole-pei o amioga, dysphoric-pei tali, ma taui tulaga i le taimi o le alu ese mai fualaau faasaina uma o le faatautala. E pei ona taʻua i luga, e lua faiga o loʻo faʻamoemoeina e fausia ai le neurobiological faavae mo le faʻamalosi faʻamalosi: leiloa o galuega i totonu o le faʻaogaina o taui (i totonu o le neuroadaptation) ma le faʻafaigaluegaina o le mafaufau o le faiʻai poʻo le antireward system (va-system neuroadaptation) [38, 41]. A o tuputupu aʻe le faʻalagolago ma le alu ese, o faiga faʻalavelave faiʻai e pei o le CRF, norepinephrine, ma le dynorphin e faʻafaigaluegaina, faʻatupuina tulaga faʻafefe pe pei o le atuatuvale [45]. I le taimi lava e tasi, i totonu o taʻaloga faʻaosofia o le ventral striatum-extended amygdala, faʻaititia galuega taui. O le tuʻufaʻatasia o le faʻaitiitia o le taui o le neurotransmitter galuega ma le faʻafaigaluegaina o faiga faʻatauvaʻa e maua ai se puna malosi o le faʻamalosia le lelei lea e fesoasoani i le faʻamalosia o le suʻeina o fualaau faasaina ma vaisu.
O le autu autu o loʻo finau ai iinei e faʻapea o vaisu o vailaʻau e fai ma sui o se malologa ma faiga faʻatonutonu faiʻai homeostatic e faʻatonutonu ai lagona o le manu. Ae ui i lea, o le manatu o le tagofia o fualaau faasaina e fai ma sui o se malologa faigofie ma le homeostasis e le lava e faʻamatalaina ai le tele o elemene autu o vaisu. O vaisu o fualaau faasaina, e tutusa ma isi faaletonu o le tino masani e pei o le toto maualuga, e sili atu le leaga i le taimi, e aafia i aafiaga taua o le siosiomaga, ma tuua ai se vaega o le neuroadaptive o totoe e mafai ai ona vave "toe fai ma vaisu" e oo lava i masina ma tausaga talu ona maeʻa le faʻamaʻi ma le faʻasaʻo. Toe fo'i, po'o le toe fo'i i le fa'aaogaina o fualaau fa'asaina pe a mae'a vaitaimi o le fa'amama, o se tasi lea o uiga fa'avae o le fa'alagolago i vaila'au i le ava malosi. O le atinaʻeina o le faʻalagolago ua fautuaina e faia se sao taua i le tausiga o le faʻaaogaina faʻamalosi ma toe faʻafoʻi pe a maeʻa vaitaimi o le faʻamaʻi.
I le 'ava malosi a tagata, o le tele o fa'ailoga e mafai ona fa'aalia i tulaga fa'alagona le lelei o lo'o tumau pea pe a mae'a le tu'ua o le tino mai le ethanol. O nei fa'a'ailoga, fa'ato'a fa'ate'a ese, e matele lava ina a'afia i le natura ma la'ititi ma e masani ona muamua i tua. O tulaga le lelei, e aofia ai lagona le lelei e pei o elemene o le ita, le fiafia, faanoanoa, popole, ma le tausalaina, o mea ia e mafua ai le toe foi mai [53]. O lenei setete ua taʻua o le "faʻasaʻo umi" ma ua faʻamatalaina i tagata o loʻo faʻaalia le Hamilton Depression rating ≥8 faʻatasi ai ma mea nei e tolu o loʻo matauina pea e mataupu: lagona atuatuvale, popole, ma le tausalaina [53]. Mo se faʻataʻitaʻiga, ua lipotia mai le vaivai ma le le mautonu e oʻo atu i le 5 vaiaso talu ona alu ese [3]. Ua fa'aalia le popolevale e o'o atu ile 9 masina [73], ma le popole ma le atuatuvale ua faʻaalia e faʻaauau pea i le 20-25% o le 'ava malosi mo le oʻo atu i le 2 tausaga talu ona aveese.
O galuega a manu ma le fa'alagolago i le ava ua fa'aalia ai o le fa'alagolago muamua e mafai ona fa'aitiitia ai le "tulaga fa'alagolago" e pei o manu na fa'alagolago muamua na toe fa'aalia ai le tu'ua o le tino ma fa'ailoga pei o le popole nai lo vaega o lo'o mauaina le ava mo le taimi muamua [6, 8]. E lagolagoina e lea manatu le manatu e faapea o aafiaga o le ava malosi ma le tuputupu a'e o le faalagolago aemaise lava e mafai ona taitai atu ai i ni suiga tumau tumau i le tali atu i le ava malosi. Ae ui i lea, o le toe faʻafoʻi e masani lava ona tupu e tusa lava pe ua uma ona faʻaitiitia faʻailoga faʻamaʻi, e taʻu mai ai o suiga o le neuropharmacological e tupu i le taimi o le atinaʻeina o le faʻalagolago e mafai ona faʻaauau pea i tua atu o faʻailoga mulimuli o le faʻamaʻi ese ("protracted motivational withdrawal syndrome"). E iai lona taua faaosofia. O se tala'aga o le fa'alagolago i isumu ma isumu e mafai ona fa'atupuina ai se fa'aumiumi maualuga i le ethanol le pulea e le tagata lava ia i aso ta'itasi 30 minute vasega umi pe a mae'a le fa'ate'aina ma le fa'amama.70, 72]. O le siʻitia o le pulega a le tagata lava ia e faʻatasi foi ma le faʻateleina o le tali atu i amioga i faʻalavelave ma le faʻateleina o le tali atu i le CRF antagonists.46]. O nei suiga faifaipea i le pulea e le tagata lava ia o le ethanol ma le toesea o lagona i mea faʻalavelave e mafai ona faʻamatalaina faʻamaonia o se tulaga o le "faʻaumi umi." O le fa'a'umi'umi o le fa'amama i le isumu e umi se taimi talu ona mou atu le tu'u ese o le tino pe a fa'atuputeleina le maualuga o le taumafa o le ethanol i luga o le laina fa'avae ma fa'ateleina le tali atu i le fa'alavelave (2-8 vaiaso talu ona alu ese mai le ethanol masani). O le faʻateleina o le faʻateleina o le faʻaaogaina o fualaau faasaina i le taimi umi o le faʻasaʻo ua faʻapea e aofia ai se fetuutuunaiga e pei o le allostatic e faʻatupuina ai le tulaga faʻatulagaina mo taui o fualaau faasaina (hedonic tolerance) [42]. O nei uiga o vaisu o fualaau faasaina e sili atu nai lo le na o le homeostatic dysregulation o le hedonic function ma le pulega, ae o se malologa malosi ma le homeostasis o nei faiga ua taʻua o le allostasis.
Allostasis, na muai manatu e faʻamatalaina le faʻaleagaina faifaipea o le faʻamalosi ma le faʻaogaina o galuega, o loʻo faʻamatalaina o le "mautu e ala i suiga" [86]. Allostasis e aofia ai se faiga fafaga-i luma nai lo le faʻaogaina o tali le lelei o le homeostasis, faʻatasi ai ma le faʻaauauina o le toe iloiloga o manaʻoga ma faʻaauau le toe fetuunaʻi o mea uma e faʻatatau i mea fou. O le mea lea, o le tino o le tino e mafai ai ona vave tali atu i luitau o le siosiomaga e avea ma afi o faʻamaʻi pe a le lava le taimi poʻo punaoa e le maua e tapunia ai le tali (faʻataʻitaʻiga, le fegalegaleaiga i le va o le CRF, norepinephrine, ma le dynorphin i le muaʻi mafaufau e mafai ona taʻitaʻia ai. i popolega faʻapitoa ma dysphoria) [33]. Allostatic mechanisms ua faʻamoemoeina foi e aofia ai i le faatumauina o se faiga faʻalagona faiʻai e talafeagai mo le faʻamaʻi o vaisu [42]. E lua vaega o loʻo faʻamoemoeina e faʻamatalaina mo le le lelei o lagona faʻalagona e fesoʻotaʻi ma vaisu o loʻo faʻaititia le galuega a le faiʻai taui faʻasalalau ma taʻamilosaga ma le faʻafaigaluegaina o le faiʻai antireward poʻo faʻalavelave faʻalavelave (Ata 3). O lu'itau faifaipea, e pei o le tulaga o fualaau faasaina, e taitai atu ai i taumafaiga a le fai'ai e ala i suiga mole, cellular, ma neurocircuitry e faatumauina ai le mautu ae i se tau. O le tau o se fa'atuputeleina o lagona le lelei i le taimi o le fa'aui i tua ma le fa'aumiumi ma e fetaui ma le fa'amatalaga o le uta fa'asoa [54]. Mo le fa'atulagaga o vaisu o lo'o fa'amatalaina iinei, o le tulaga fa'alagona le lelei o totoe o lo'o manatu o se tulaga allostatic [42]. O se manatu manaia e faʻamalamalamaina i lalo e faapea o faiga faʻalagona tutusa e faʻaaogaina mo le tali "taua poʻo le sola" e mafai foi ona auai i le faʻamalosia o manatuaga e fesoʻotaʻi ma vaisu.
Vaisu, Antireward, ma Mafaufauga Faalelagona
Ole tele o faʻamaoniga e faʻaalia ai o vailaʻau, aemaise lava vailaʻau psychostimulant, e mafai ona faʻaleleia le gaioiga o le mafaufau. O ia a'afiaga e mafai ona aofia ai gaioiga i le mafaufau, gauai, faʻaosofia, ma le faʻaosofia, faʻapea foʻi ma le aʻoaʻoina ma le manatua. Ae ui i lea, atonu e sili atu le taua mo le neurobiology o vaisu, o fualaau o le sauaina e mafai ona suia ai le manatua o le lelei ma le le lelei o le faʻamalosia o aʻafiaga o gaioiga faʻasaina. E sili atu le manaia pe o le manatuaga o fualaau faasaina ei ai soʻo se mea faʻapitoa neural substrate e faʻaalia ai se faʻaopoopoga faʻapitoa i ia manatuaga. O le manatu e tatau ona iloiloina iinei o le neural substrates mo le itu pogisa o mea ua fai ma vaisu o loʻo faʻafefeteina ma le neural substrates o le "lagona" manatua.
Ole tele o fa'amaoniga mai su'esu'ega a tagata ma manu o lo'o lagolagoina ai le manatu e fa'apea e mafai e vaila'au fa'aleagaina ona fa'ailoa atu mea lelei fa'amalosia ma fa'amautu mea fa'amalosi le lelei. O faʻataʻitaʻiga manu o le tuʻinanau ma le toe faʻafoʻiina o fualaau faasaina o loʻo faʻaauau pea ona atiaʻe ma faʻamamaina, ae e oʻo mai i le taimi nei o loʻo atagia mai ai le tele o punaʻoa lona lua o le faʻamalosi e pei o le faʻamalosi faʻamalosi [52, 87]. E mafai ona faauigaina se faʻamalosia faʻamalosia o soʻo se mea faʻamalosi e maua ai le faʻamalosia o meatotino e ala i fesoʻotaʻiga ma se faʻamalosia muamua. I se faʻataʻitaʻiga faʻamalosia e aofia ai le pulea e le tagata lava ia o vailaʻau, o mataupu e aʻoaʻoina i totonu o se pusa faʻapipiʻi o loʻo i ai ni leve se lua lea e tali atu ai i luga o le tasi leve e maua ai se faʻamalosi puʻupuʻu sosoo ai ma le tui o fualaau (active lever), ma tali i le isi leve. e leai ni a'afiaga i le taimi atoa o le fa'ata'ita'iga (lever inactive; [12, 82]). Mulimuli ane, o le gafatia o le faʻalagona muamua, vailaʻau faʻamalosi e faʻatumauina le tali atu i le leai o ni tui faʻasaina e maua ai se fuataga o le faʻamalosia o le tau o le faʻamalosi. E mafai fo'i ona fa'aogaina le fa'atonuga lona lua o fa'atonuga e fai ma fua fa'atatau o mea fa'amalosia o vaila'au.22]. O le galue i primates ma isumu o loʻo fautua mai ai e mafai ona faʻamautuina tali faʻatuatuaina mo cocaine i se faasologa lona lua [79]. Ole fa'atonuina o fualaau fa'asaina po'o fa'aoso fa'aitu'u muamua fa'atasi ma le tu'uina atu o vaila'au e mafai fo'i ona fa'aoso ai le su'eina o vaila'au pe a mae'a (toe fa'atūina). Fualaau fa'asaina po'o fa'ailo na fa'atasia ma le fa'atonuina e le tagata lava ia o vaila'au po'o le vavalo o le pulea e le tagata lava ia e mafai ona avea ma fa'ailo fa'aituau pe a fa'aogaina e aunoa ma se fa'alavelave pe a uma ona fa'aumatia ma o le a fa'aosofia ai le toe fa'atūina o amioga su'esu'e vaila'au [13, 82, 88]. O le fa'ata'ita'iga o mea e fiafia i ai o lo'o tu'uina mai ai fo'i se fua fa'atatau o le fa'amalosia fa'atutu, lea e fa'atatau i le fa'ata'ita'iga ma fua fa'atatau o lo'o tu'uina mai e le operant paradigms. E tele ni iloiloga lautele ua tusia i luga o le nofoaga e sili ona fiafia i ai [10, 89, 90, 94].
O mea faʻapitoa mo le faʻamalosia lelei o aʻafiaga o vailaʻau o le faʻaleagaina, aemaise lava o le neural substrates o le toe faʻaleleia, e aofia ai le faʻagaoioia o auala glutamatergic mai le pito i luma i le nucleus accumbens ma mai le amygdala basolateral i le ogatotonu o le amygdala ma le nucleus accumbens ( mo iloiloga, tagai [17, 30, 83].
O le fa'amuta o le opiate ua fa'amaonia i le falema'i. O tagata ua fai ma vaisu o le opioid e masani ona lipotia faʻamaoniga e tutusa ma le faʻasaʻo o le opioid pe a toe foʻi i siosiomaga e fesoʻotaʻi ma aafiaga o fualaau faasaina [62]. I se suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga o vaisu heroin muamua o loʻo tumau pea i luga o le methadone, o tui faʻafefe o le opioid na faʻapipiʻi faʻatasi ma se leo ma le manogi manogi [63]. O le fa'aaliga mulimuli ane na'o le leo ma le manogi na fa'aalia uma ai a'afiaga o le fa'anoanoa fa'apea fo'i fa'ailoga fa'aletino o le alu ese. O aʻafiaga tutusa na matauina i faʻataʻitaʻiga primate ma rodent. Primates ma rodents na faʻatagaina e pulea e le tagata lava ia opioids intravenously 23-24 h i le aso na luʻitauina i se opioid antagonist ma se faʻamalosi muamua le le mautonu. O le opioid antagonist na faʻaalia se faʻaopoopoga e pei o le taui i le tali atu mo le opioid. A maeʻa ona fai faʻaluaga, o le tuʻuina atu o le faʻamalosia na o ia na mafua ai le faʻatupulaia o le tali atu mo le opioid, e tutusa ma le mea na matauina i le opioid antagonist naʻo ia [23, 31]. O aʻafiaga faʻamalosia le lelei o vailaʻau o le faʻaleagaina naʻo le suʻesuʻeina i le tulaga o vailaʻau opioid i faʻataʻitaʻiga manu ae aofia ai le amygdala basolateral [80] ma atonu o faiga fa'afeso'ota'i e tutusa ma fa'atonuga lelei fa'amalosia meatotino o vaila'au fa'aleagaina. Peita'i, o se vaega fa'alagona i le fa'amuta fa'amuta e mafai fo'i ona fa'aulufaleina le ta'amilosaga fa'apopoleina o le fai'ai o lo'o a'afia i mea e fa'amalosia ai le le lelei o le fa'amavaeina o vaila'au ma le fa'aumiumi o le fa'asao. E moni o lenei "manatua fa'alagona" e mafai ona saofagā i le tu'ufa'atasiga o lo'o fa'apea e fa'atumauina ai le fa'aumiumi o le alu ese.
O mea'ai neural mo mafaufauga fa'alagona ua mae'a su'esu'eina ma fa'apipi'i ma nisi o neural substrates mo le fa'amalosia lelei ma le le lelei e feso'ota'i ma vaila'au fa'aleagaina. O mea'ai neural mo mafaufauga fa'alagona e fausia ai fo'i se neuropharmacological mata'ina e tutusa ma le neural substrates e feso'ota'i ma tulaga fa'alagona le lelei e feso'ota'i ma le fa'amama i le fa'alagolago i vaila'au. O aafiaga faalelagona e masani ona fesootai ma manatuaga tumau ma olaola ia ua faamatalaina foi o “faamanatuga moliuila” [11]. O se vaega autu o le faiʻai e faʻatalanoaina le tuʻufaʻatasia o ia manatuaga faʻalagona o le amygdala basolateral ma le fesoʻotaʻiga o hormones o le atuatuvale ma isi faiga faʻaogaina o le neuromodulatory noradrenergic o loʻo i ai.55, 56]. I se faasologa o suʻesuʻega mataʻina e McGaugh, Roosendal, ma ana uo, o le basolateral amygdala na faʻaalia e faʻatalanoaina le faʻaogaina o aʻafiaga o hormones o le atuatuvale, ma se matafaioi autu mo le faʻagaioiina o le noradrenergic. O le basolateral system e fa'atulagaina le tu'ufa'atasiga o le tele o ituaiga fa'amatalaga eseese. I suʻesuʻega a le tagata, o le tikeri o le faʻagaoioia o le amgydala e ala i lagona faʻalagona e faʻatusatusa maualuga ma le toe manatua mulimuli ane [9]. E le gata i lea, e pei ona taʻua i luga, o le amygdala basolateral o loʻo i ai se matafaioi taua i le faʻatalanoaina o le faʻamalosia lelei ma le faʻamalosia le lelei e fesoʻotaʻi ma vailaʻau o le faʻaleagaina.
O le matafaioi a le noradrenergic mechanisms i le faʻaleleia o le faʻamalosia o le mafaufau na faʻavaeina i se faasologa o suʻesuʻega ma tui o agonists noradrenergic ma antagonists i le amygdala basolateral. Norepinephrine poʻo agonists noradrenergic tui tuusaʻo i totonu o le basolateral amygdala i le taimi lava e maeʻa ai aʻoaʻoga na faafaigofieina ai le manatuaina o galuega faʻaoso faʻalagona e pei o le aloese mai le taofiofia.18], fa'atulagaina o le fefe [49], o se galuega fa'avanoa fa'a paso vai [26], ma se galuega e iloa ai mea faitino [74]. O tui fa'aa'oa'oga a le β-noradrenergic antagonists na i ai le fa'afeagai o le a'afiaga o le fa'aleagaina o le fa'amalosia o le manatua o galuega fa'alagona.20, 26, 59]. O hormones adrenal na faafaigofieina foi le tuufaatasia o galuega faaosofia lagona e ala i fegalegaleaiga ma masini noradrenergic i le basolateral amygdala.75]. E faʻapitoa i le suʻesuʻega o loʻo i ai nei, o le faʻagaoioia o le CRF i le amygdala basolateral e ala i le faʻasaina o le CRF-binding protein na maua ai le faʻaogaina o le noradrenergic-faʻalagolago i le faʻamalosia o mafaufauga [76]. O nei faʻaiʻuga e faʻaalia ai e mafai e le CRF ona faia se sao filifilia i le faʻamalosia o manatuaga umi o aafiaga faʻalagona lagona [76].
O le tuʻufaʻatasia o faiga faʻalavelave faiʻai i laʻasaga e lua o le amygdala e mafai ona maua ai se faʻavae malosi mo se avega mamafa e suʻe vailaʻau i tagata faʻalagolago. O le amygdala basolateral o loʻo i ai se faʻaaliga tele i le totonugalemu o le amygala. I le masani ai, i le faʻafefe o le fefe, o faiga faʻafesoʻotaʻi ua faʻaogaina i le basolateral amygdala, ma o le faʻaaliga o le fefe na faʻaalia i le gaioiga o le amygdala: o le ogatotonu tutotonu o le amygdala. O le mea lea, o le faʻagaoioia o le CRF ma le norepinephrine system i totonu uma o le ogatotonu o le amygdala ma le basolateral amygdala e mafai ona aʻafia ai vaega eseese e lua e mafai ona tuʻufaʻatasia e faʻamalosia ai vaega taʻitasi: o le tulaga le lelei o lagona o le alu ese ma le faʻasaʻo umi ma le faʻamalosia o manatuaga o lagona faʻalagona. aafiaga (Ata 4). Mo se faʻataʻitaʻiga, o le totonugalemu o le amygdala o loʻo faʻamaumauina lelei i le gaosiga i vaega o faiʻai e aʻafia i faʻamatalaga faʻalagona, e pei o le hypothalamus ma le faiʻai. I le isi itu, o le amygdala basolateral o loʻo faʻamoemoeina e faʻatalanoaina le faʻamalosia o manatuaga o aafiaga faʻalagona e ala i le nucleus accumbens, caudate nucleus, hippocampus, ma le cortex entorhinal [56]. I le faʻafefe faʻafefe, lua faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga o faʻamatalaga faʻamatalaga i totonu o le amygdala ua faʻamoemoeina e faʻaaogaina i le taimi o aʻoaʻoga. I le faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga, o faʻamatalaga e uiga i le faʻamalosia o le faʻamalosia ma le faʻamalosi e le faʻamaonia e ulufale atu ma e fesoʻotaʻi ma le BLA, ona tuʻuina atu lea o lenei faʻamatalaga i le ogatotonu o le amygdala mo le faʻaalia o le fefe. I le isi itu, o se faʻataʻitaʻiga tutusa e faʻaalia ai o le amygdala basolateral ma le ogatotonu tutotonu o le amygdala e faia uma galuega faʻapitoa [98]. O le mea lea, o le hormonal, noradrenergic, ma le CRF e mafai ona faʻaaogaina e ala i taunuuga leaga o le faʻamavaeina o fualaau faasaina e fai ma faavae mo le faʻamalosia le lelei e faʻaosoina ai le suʻeina o fualaau faasaina ma faʻamalosia faiga faʻafesoʻotaʻi e faʻaauau ai le tulaga faʻalagona e fesoasoani e faʻaosoina le tulaga o vaisu. .
tautinoga
E momoli atu le faafetai a le tusitala ia Michael Arends mo lana fesoasoani i le tapenaina o lenei tusitusiga. O suʻesuʻega na lagolagoina e National Institutes of Health foaʻi AA06420 ma AA08459 mai le National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, DA10072, DA04043, ma DA04398 mai le National Institute on Drug Abuse, ma DK26741 mai le National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. Sa lagolagoina fo'i su'esu'ega e le Pearson Center for Alcoholism and Addiction Research. Ole numera lea ole lomiga 19965 mai le Scripps Research Institute.