Endogenous neuroplasticity opioid-ngainduksi of neuron dopaminergic di wewengkon tegmental véntral pangaruh ganjaran alam na opiate (2014)

komentar: nu Studi DeltaFosB urang sering disebatkeun sadayana fokus kana intina accumbens (reward center), sareng mendakan yén séks lumayan ngaléngkah mékanisme otak anu sami sareng meth & cocaine. Tina kajian tengara ku panaliti anu sami ieu (Pengetahuan Alam jeung Narkoba ganjaran Act dina umum neural plasticity Mékanisme kalawan ΔFosB salaku mediator Key (2013)):

Kukituna, ganjaran alami sareng narkoba henteu ngan ukur konvergénsi dina jalur saraf anu sami, éta ogé konvergen dina mediator molekular anu sami, sareng kamungkinan dina neuron anu sami dina Nucleus Accumbens, pikeun mangaruhan katerampilan insentif sareng "mikahayang" tina dua jinis hadiah

The take away: meth, kokain, sareng sex sadayana ngalaksanakeun hal anu sami sareng sél saraf anu sami dina pusat ganjaran (inti accumbens), naon bae anu tiasa aranjeunna lakukeun ku cara lain tempatna aya uteuk. Ieu ngabongkar titik hihihi biasa anu ganjaran alami sareng narkoba beda mékanisme jeung épék.

Panilitian anyar ieu nalungtik naon hubungan séks ka VTA. VTA dimana sél saraf anu ngahasilkeun dopamin dimimitian - sareng aranjeunna dahan kana inti accumbens, frontal cortex, sareng amygdala. Pokokna VTA mangrupikeun sumber (sumur) tina kaseueuran dopamin urang. Tingali 2 gambar sirkuit hadiah ieu: Pic1, Pic2

Panaliti manggihan yén kelamin (pang luhurna) nyababkeun awak sél dina VTA pikeun sémen samentara (dina lalaki). Awak sél sareng dénrititna ngandung zat abu otak. Ieu mangrupikeun kecanduan heroin anu ka VTA (lain saurang pembunuhan heroin, tapi pamakéan kainfun kronis). Catet yén shrinkage sarua ieu awak sél VTA lumangsung dina addicts heroin manusa.

Dahan shrinkage sél anu ngainduksi kelamin lumangsung salami sahenteuna poé 7. Perobahan ngainduksi sacara kelamin geus balik deui ka normal dina dinten 30, tapi panalungtik ngan-hina nga-dinten poe 1, 7, sareng 30.

Nyusut awak sél dina kecanduan heroin ngahasilkeun dopamin handap dina inti accumbens - atanapi naon anu urang nyauran desensitization. Panaliti masihan morfin ka beurit pikeun nganilai réspon na (saatos séks), tapi henteu aya kajadian. Biasana beurit resep pisan morfin, tapi di dieu aranjeunna samentawis henteu desensisikeun. Pondokna, sirkuit ganjaran beurit pasca éjakulasi henteu responsif kana tingkat handap heroin. Panaliti ngaduga yén dosis anu langkung luhur diperyogikeun pikeun népakeun réaksi beurit "normal".

Pikeun nyimpulkeun - Seks (samentawis) ngalakukeun hal anu sami dina VTA sapertos kecanduan heroin: nyusut tina dopamin anu ngahasilkeun awak sél saraf. Hal ieu nyababkeun nurunkeun dopamin di pusat hadiah, sareng kirang ngaréspon kana narkotika - sareng peryogi sahenteuna 7 dinten kanggo otak beurit pulih.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Pitchers KK1, Coppens CM2, Beloate LN3, Fuller J.2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman Bungbulang4, Coolen LM5.

abstrak

Ganjaran alam sareng ubar tina nyiksa konvergen kana jalur mesolimbic na ngaktipkeun mékanisme umum plasticity neural dina accumbens inti. Paparan kronis pikeun opiates nyababkeun plasticity dina neuron dopaminergic daerah tegmental véntral (VTA), anu ngatur référénsi ganjaran morfin.

Di dieu, urang nguji hipotesis yen jalangan-ngainduksi sékrési opioids endogenous di VTA ngabalukarkeun parobahan morfologis sél VTA dopamin dina beurit jalu, anu di-péngkolan ngatur éksprési jangka panjang tulangan pangalaman-ngainduksi tina kabiasaan seksual.

Mimiti, pangalaman seksual turun VTA dopamin soma ukuranana 1 na 7 dinten, tapi moal dinten 30 sanggeus sidang jalangan panungtungan. Effectfék ieu dipeungpeuk ku naloxone sateuacan unggal sidang jalangan; sahingga, VTA plasticity sél dopamin éta gumantung kana aksi tina opioids endogenous.

Kahareupna VTA plasticity ieu pakait sareng dirobah ganjaran opiate, sabab lalaki sacara séksual henteu ngabentuk leuwih sering dipake tinimbang tempat anu conditioned kanggo 0.5 mg / kg morfin.

Salajengna, ieu ditetepkeun naha Peta opioid endogenous nyapih ganjaran seksual sareng ingetan dina beurit jalu anu diolah ku naloxone nalika ngalaman pangalaman, boh sacara sistematis atanapi intra-VTA. Naloxone henteu mencegah pangalaman-ngainduksi pangalaman awal paripolah seksual ngaliwatan panglawangan jalangan terusan, atanapi janten sering dipake tinimbang tempat kanggo jalangan. Sanajan kitu, perlakuan naloxone attenuated babasan jangka panjang facilitation-ngainduksi pangalaman tina kabiasaan seksual na aktivasina neural di wewengkon mesolimbic ngainduksi ku cues conditioned pakait-jalangan.

Kalawan babarengan, data ieu nunjukkeun yén opioids endogenous nalika jalangan dipicuna plasticity neural dina neuron VTA dopamin anu némbongan kritis kanggo ganjaran morfin jeung ingetan jangka panjang keur kabiasaan ganjaran alam.

 

perkenalan

Paripolah ganjaran alami dimédiasi ku sistem mesocorticolimbic (Meisel na Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Young et al., 2011; Blum et al., 2012). Narkoba nyiksa nyababkeun paripolah neural dina sistem ieu, anu péngkolan nyumbang kana ngembangkeun sareng éksprési nyiksa zat-zat zatHyman et al., 2006; Nestler, 2012). Urang saacanna ditetepkeun yén pangalaman sareng kabiasaan ganjaran alam, nyaéta pangalaman seksual di beurit lalaki, ogé nyababkeun plasticity neural dina inti accumbens (NAc), kaasup kanaékan tulang tonggong déndritik (Pitchers et al., 2010a) jeung deltaFosB (Pitchers et al., 2013). Kahareupna plasticity ngainduksi kelamin ieu kritis kanggo efek pangalaman kelamin dina jalangan saterusna, dibuktikeun salaku fasilitasi inisiasi sareng kinerja paripolah seksual (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013). Leuwih ti éta, pangalaman kelamin ngarobah responsiveness mun psychostimulants, diantarana sensitipitas tina aktivitas lokomotor sareng ganjaran ningkat (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

NAc mangrupakeun hiji udagan hilir ti neuron dopaminerik di daerah tegmental véntral (VTA). Neuron dopamin VTA diaktipkeun sawaktu jalangan sareng ngiringan paparan ka cues-condong duga ngeunaan ganjaran seksual (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a), ngaliwatan péptida opioid endogenous (EOP) -binding dina reséptor μ-opioid (MORs; Matthews jeung Jerman, 1984; Adang jeung Kalér, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). Lantaran kitu, paparan cues anu dipasrahkeun duga tina paripolah seksual ngabalukarkeun pelebaran aktivasina EOP sareng VTA dopamin-sél, anu nyababkeun motivasi seksual (Mitchell na Stewart, 1990; van Furth et al., 1995; van Furth sareng van Ree, 1996) jeung ngaleupaskeun dopamin dina NAc (Fiorino et al., 1997).

Mun mindeng keuna kana opiates exogenous nyababkeun parobahan morfologis dina TATA (Mazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison na Nestler, 2012), ngurangan ukuran Soma tina neuron VTA dopamin (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), tingkat tingkat protéin neurofilament (Beitner-Johnson et al., 1992), ngaronjat pikagumbiraeun sél dopamin, sareng ngurangan angkutan axoplasmic sareng kaluaran dopamin ka NAc (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). Parobihan anu neuron VTA dopamin ieu nyababkeun kasarnaan morfin jeung ngabéréskeun dina jumlah bulan teu dahar ubar.Russo et al., 2007). Ieu ayeuna mah can écés naha plasticity di dopamin neuron VTA nyaéta unik kana laku lampah opiates atanapi lamun aya ogé dihasilkeun tina sékrési EOP salami paripolah anu diganjurkeun alam.

Di dieu, urang nguji hipotésis yén pangalaman ganjaran alami nyababkeun neuroplasticity jiga nu disababkeun ku opiates, sahingga opiates konvergen kana mékanisme plasticity kritis kanggo kabiasaan ganjaran alam sareng ingetan ganjaran. Urang nguji naha pangalaman seksual di beurit jalu ngurangan ukuran Soma tina neuron dopamin VTA via prosés gumantung Peta EOP dina VTA. Saterusna, urang nalungtik naha EOP ngainduksi perobahan dina neuron VTA dopamin dikaitkeun kana tulangan tina kabiasaan alam anu ngarep jeung daftar kana inalipitas salive kana cues anu dikaitkeun kana ganjaran alam, padahal cross-toleransi kana morfin ganjaran.

Bahan jeung Métode

sato

Beurit Sprague-Dawley jalu dewasa (200-225 g) anu dicandak ti Charles Walungan sareng parasal di pasang di kamar cahaya sacara artifisial dina percobaan lampu / poék 12 h dina sakabéh percobaan (hurung kaluar di 10: 00 AM iwal percobaan kasabaran morfin. , Lampu nuju dina 5: 00 PM). Dahareun jeung cai éta aya ad libitum iwal dina mangsa nguji behavioral. Bikang awét rangsangan nyatambaan salina sareng susuk dina "5% 17-β-estradiol bénzoat SILASTIC" (diaméter jero 1.98 mm, panjang cm 0.5, Dow-Corning). Suntikan progesteron (subcutaneous, 500 μg dina 0.1 ml minyak wijen) anu dikaluarkeun 3-6 h saencan nguji pikeun dipicuna receptivity seksual. Sadaya prosedur anu disatujuan ku Universitas Western Ontario sareng Universitas Michigan komite Kamanusaan sarta Studi Sato, sareng akur Déwan Déwan Kanada dina tungtunan Pengetahuan Sato na Nasional Institusi Kaséhatan ngalibetkeun sato vertebrata dina panalungtikan.

Parobahan waktu VTA dopamin sawah ukuranana

Sesi jalangan poéan.

Pikeun diajar wanci perobahan dina ukuran dopamin neuron soma dina VTA, sato séksual sareng naif dibunuh di 1, 7, atanapi 31 d (n = 5-8 per grup) sanggeus dinten pangahirna kawin (ngalaman) atanapi nanganan (naif). Kelompok anu ngalaman sacara séksual anu cocog sareng kabiasaan seksual salami sési jalangan ahir, ogé jumlah total éjakulasi anu ngadeukeutan lima sesi (rata-rata 5 pikeun tiap kelompok), sarta henteu benten tina paripolah seksual na.

Sési jalangan.

Séks jalu nais séksual ditugaskeun pikeun dua kaayaan ékspérimén: nais séksual atanapi ngalaman seksual. Sato ngalaman sacara séksual anu diwenangkeun dikawinkeun lima kali dina dinten padeukeut kalayan awewe panarima papan gelas test rectangular (60 × 45 × 50 cm) dugi ka tampilan éjakulasi atanapi dugi 1 h (padahal abdi sumping waé). Gaġih és surni sareng 70% solusi étanol sareng bedding seger antara papan jalangan. Paripolah séksual dipigawé salila fase poék (2-6 h sanggeus awal poék). Ngan ukur sato anu éjakulasi nalika sahenteuna opat tina lima sesi jalangan dianggap ngalaman sacara séksual sareng dilebetkeun dina percobaan. Kabéh sesi jalangan éta observasi sareng paripolah seksual kacatet. Jumlah mountom (M) intromissions (IMs), Gunung latency (ML; wanci ti bubuka bikangna nepi ka mimiti Gunung), intromission latency (IL; Waktu ti bubuka bikangna pikeun intromisi mimiti), sareng éjakulasi latency (EL; Waktu ti mimiti intromission mun éjakulasi) kacatet (Agmo, 1997). Sato naif anu ditempatkeun dina kurung bersih bersih pikeun 1 h babarengan sareng lalaki nu ngalaman sacara séksual dikawinkeun dina rohangan anu sarua, sapertos tiasa dikomongkeun kana kénging bau bikang anu jauh, sareng tingkat anu pidangan anu sami sareng kabindungan lingkungan salaku jalu ngalaman.

Panyiri Immunofluorescence.

Sato anu anesthetized pisan nganggo natrium pentobarbital (270 mg / kg, ip) sareng kaampangkeun intracardially kalayan 50 ml salin 0.9%, dituturkeun ku 500 ml paraformaldehida 4 dina 0.1 m natrium fosfat panyangga (PB). Uteuk dipiceun sareng ditempatkeun pikeun 1 h dina rohangan ruang (RT) dina fixative sami, lajeng asup kana 20% sukrosa sareng 0.01% sodium sodium azide dina 0.1 m PB kanggo panyimpenan di 4 ° C. Bagian Coronal anu motong di 35 μm dina microtome beku (H400R, Microm) sareng dikumpulkeun dina opat seri paralel dina larutan krijoprotékan (30% sukrosa, 30% étilén glikol di 0.1 m PB) lajeng disimpen dina 20 ° C. Sakabéh inkubasi anu dipigawe di RT kalayan agitation hipu sareng lasut copious kalawan 0.1 m PBS, pH 7.35, diantara inkubasi. Bagean kakeunaan 1% H.2O2 kanggo 10 mnt pikeun ngancurkeun peroxidase endogenous, teras diblokir kanggo 1 h dina leyuran inkubasi (PBS +: PBS ngandung 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) sareng 0.1% albumin sérum bovin (Jackson Immuno Research Laboratorium). Salajengna, bagian anu dipubungkeun sapeuting na di RT dina mouse tirosin hydroxylase (TH) -antibodi (1: 20 000; Millipore). Saatos inkubasi antibodi primér, bagian anu dilebetkeun ku AlexaFluor 555-conjugated embe anti-mouse antibodi (1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) kanggo 30 min. Tungtungna, bagian anu dikumbah ku 0.1 m PB, dipasang dina slides gelas Superfrost Plus, garing, sareng nganggo gelvatol anu ngandung agén anti-fading 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Analisis data: ukuranana neuron Soma.

Gambar neuron TH-immunoreactive (IR) dina VTA dicandak di 40 × magnification dina tilu rostral ka tingkat caudal (Balfour et al., 2004). Aya henteu béda anu ditandaan antara sél dina tingkat nu beda. Ukuran Soma neuron TH-IR dianalisis migunakeun ImageJ (National Institutes of Health). Wewengkon mean, perimeter, sareng sirkularna diukur sakumaha ditétélakeun ku Sklair-Tavron et al. (1996). Rata-rata sél 25 per sato (digabungkeun sadaya tingkat 3 VTA) dianalisis sareng ngan sél kalayan inti anu katingalina jelas anu kalebet. Pikeun unggal sato, aréa padet, periméter, sareng jarakna diitung. Pikeun analisa statistik, dua arah ANOVA dianggo [faktor: pangalaman seksual (persiapan kelamin atawa seive naive) sareng waktos (1, 7, atanapi 31 d)] dituturkeun ku pos hoc babandinganana maké metodeu Holm-Sidak sareng tingkat kapercayaan 0.05.

Parobahan non-dopamin VTA

Biweekly jalangan sesi.

Pikeun nguji naha pangalaman seksual salila sapopoé jalangan diperlukeun pikeun nurun kana ukuran TH-IR neuron soma, neuron VTA dopamin sato anu dikobangan salami dianalisis lima sesi jalangan dua kali dua kali. Sesi jalangan éta saperti ditétélakeun di luhur, tapi salami periode 2.5 minggu. Otak dikumpulkeun 7 d sanggeus kawin panungtungan atanapi nanganan.

Immunoperoxidase panyiri.

Sajaba ti éta, éta dites naha migunakeun téknik ngawarnaan sénsitip sareng immunoperoxidase sareng deteksi kromogén, ogé bakal ngawujudkeun visualisasi parobahan ukuran Soma TH-IR. Perfusi sareng pamrosésan jaringan parangkat laku anu ditétélakeun di luhur. Handap pengobatan sareng 1% H.2O2 sareng PBS +, bagian anu dikubut sapeuting di RT dina mouse-polyclonal tirosin hydroxylase (TH) -antibodi (1: 20 000; Millipore). Saatos inkubasi antibodi primér, bagian anu diubub sareng biotin-konjugasi embe anti-kelenci IgG (1 h, 1: 500 di PBS +; Véktorat Laboratorium), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h, ABC elit; 1X: 1 000 ; Véktor Laboratorium), sareng 3,3′-diaminobenzidin tetrahydrochloride (10 mnt, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) ditingkatkeun kamampuhna sareng nikel sulfat di (0.02% 0.1 m PB) sareng hidrogén péroxida (0.015%). Bagian anu dikumbah tuntas dina 0.1 m PB pikeun nungtungan réaksi jeung dipasang dina slides Superfrost plus kaca (Fisher) disandi ku 0.3% gelatin dina ddH2O. Saatos dehidrasi, sadayana gésér dapus sareng kaitan DPX (dibutyl phalalate xylene; Sigma-Aldrich).

Analisis data: ukuranana neuron Soma.

Sél TH-IR dianalisis pikeun aréa, perimeter, sareng sirkularitas sapertos anu dijelaskeun di luhur. Salaku tambahan, sél TH-IR di substantia nigra (SN), dina bagian anu sami anu dianggo pikeun nganalisis sél VTA TH-IR, dianalisis. Pamustunganana, nuturkeun analisa sél VTA sareng SN TH-IR, bagian-bagian anu kalebet ngagunakeun pélés violet sareng sél non-TH-IR dianalisis nganggo metodeu anu sami sakumaha anu dijelaskeun di luhur. Bedana antara kelompok naif sareng pangalaman anu dibandingkeun nganggo Siswa Goréng anu dua t tés sareng tingkat significance tina 0.05.

Pék tina naloxone on réduksi ukuran dopamin Soma anu ngainduksi pangalaman

Pikeun nangtukeun naha MORs maénkeun peran dina parobahan kelamin ngainduksi pangalaman dina ukuran dopamin neuron soma, MOR diblokir dina mangsa paripolah séksual. Satengah tina sasatoan parantos kéngingkeun pangalaman seksual, sedengkeun sésana satengah dibédakeun tapi tetep sacara séksual. Sato ngalaman pangalaman sacara séksual anu dianggap nyambung kana 5 poe padeukeut. Dina kelompok anu ngalaman sacara séksual sareng naif, sato dirawat ku MOR nagonox naloxone antagonis (10 mg / kg, sc; Sigma-Aldrich, leyur dina 0.9% saline) atanapi saline 30 mnt sateuacan bubuka bikangna (ngalaman) atanapi sateuacan nanganan (naif); kukituna nyieun opat kelompok ékspérimén: saline sihir (Naive Sal), naloxone naif séksual (Naive NLX), saline ngalaman séksual (exp Sal), sareng naloxone anu ngalaman sacara séksual (exp NLX; n = 5-8 per grup). Perlakuan Naloxone teu gaduh épék signifikan sacara statistik kana naon baé parameter tina paripolah séksual, di mana waé 5 d, sareng grup naloxone- sareng saline-sarimbag éta idéntik dina pangalaman seksual. Sakabéh sato ditelasan via perfusion intracardial 7 d saatos jambangan panungtungan. Sectioning, immunohistochemistry, sarta analisis data (dua arah ANOVA; faktor: pangalaman kelamin sareng pengobatan narkoba) keur ukuran dopamin Soma anu dilakukeun sakumaha ditétélakeun di luhur.

Morfin kondisi leuwih sering dipake tinimbang tempat

Desain eksperimen.

saméméhna, Russo et al. (2007) némbongkeun morfin kronis nyababkeun kasabaran kana ganjaran morfin. Kusabab pangalaman seksual sareng morfin kronis ngakibatkeun nurun sarupa dina ukuran soma pikeun neuron dopamin dina VTA, anu relevansi fungsi parobahan morfologis anu ngainduksi sacara kelamin anu diteskeun kanggo ganjaran morfin. Sato ngalaman sareng naive séksual dibagi kana genep kelompok ékspérimén béda (n = 9-13 per grup) dumasar kana paripolah seksual (naive séksual atanapi ngalaman) jeung dosis morfin (0.5, 5.0, atanapi 10.0 mg / kg, ip) kukituna dites pikeun kasusah kondisi karesih morfin (CPP).

Morfin-CPP.

Kondisina dilakukeun 1 d saatos sési jalu sareng kelompok-ageung anu cocog sareng kanggemuan seksual salami sési jalangan terakhir. Paragigma CPP anu digunakeun diwangun ku pamas, dinten saat, sareng pos-test, sareng aparat parantos didasarkeun kana Tenk et al. (2009). Sakeudeung, aparat CPP (MED Associates) diwangun ku tilu kamar anu béda. Antara unggal sési, aparatna dibersihkeun pisan ku larutan étanol 70 kanggo ngirangan isyarat penciuman anu lami. Pikeun nangtoskeun pilihan masing-masing, pretest dilakukeun nalika sato dibéré aksés bébas ka sadaya aparat salami 15 mnt. Salaku hiji kelompok, sato henteu nunjukkeun preferensi anu signifikan pikeun rohangan khusus, tapi unggal sato masing-masing gaduh preferensi awal anu sakedik. Beurit anu nunjukkeun leuwih sering dipake tinimbang hiji kamar (> 200 s bédana antara waktos anu dianggo dina unggal rohangan; <5% sato) salami pratés dikaluarkeun tina panilitian. Salila AC, ubar dipasangkeun pikeun kamar anu mimitina pikaresep atanapi henteu dipikaresep nganggo paradigma teu bias (Tzschentke, 2007) Jeung sato anu dipasrahkeun ka kamar pikeun 30 mnt. Sasatoan anu nyuntik saline (ip) dina isuk-isuk (9: 00 AM ka 12: 00 PM) sareng dipasrahkeun ka chamber saline anu dipasangkeun (control). Sore (1: 00-4: 00 PM), sato anu nyuntik morfin (ip, 0.5 mg / kg, 5.0 mg / kg atanapi 10.0 mg / kg; morfin sulfat leyur dina 0.9% saline, Johnson Matthey) sareng dipasrahkeun kana chamber morfin-dipasangkeun. Sasatoan dikobutan ku dua dinten udar. Poé saterusna (3 d saatos dinten pangahirna) pos-test, prosedur anu sarua sareng pametunan éta, dilaksanakeun. Pikeun analisis statistik, waktu digedékeun di alam pawenangan morfin nalika masangkeun pos-test ieu dibandingkeun sareng waktos salami dina pawen saline nu dipasangkeun salila uji pos-lalaki pikeun sacara séksual lalaki atawa ngalaman laksana dina unggal dosage nganggo dipasangkeun t test. p <0.05 dianggap signifikan sacara statistik. Kelompok kontrol tambahan sato naif séksual anu ngalaman séksual nampi uyah dina dua kamar anu disapasangkeun sareng anu teu dipasangkan janten kontrol négatip. Henteu aya bédana dina waktos anu dikaluarkeun di antara kamar pikeun dua kelompok.

Balukar naloxone sistemik dina facilitation-ngainduksi pangalaman tina kabiasaan seksual

Desain eksperimen.

Pangalaman seksual ngakibatkeun hasil pangungsian pikeun kalainan anu seueur salami 1 bulan (Pitchers et al., 2012). Pikeun nganalisis efek meungpeuk MOR on facilitation-ngainduksi pangalaman tina kabiasaan seksual, sato ngalaman sacara séksual nampi naloxone atanapi atah saline sateuacan lima sesi jalangan padeukeut (n = 12 tiap) sakumaha ditétélakeun di luhur. Saminggu sanggeus sési jalu pangahirna, uji coba anu kawin dilaksanakeun salila sadaya sasatoan diidinan ngabantangan dugi ka éjakulasi atanapi dugi 1 h. Taya naloxone atanapi pengobatan saline dikaluarkeun ku sateuacan kawin dina dinten uji ahir. Parameter jalangan anu ngabedakeun naloxone ngaréaksikeun boh kelamin ngainfilasi kanjaranan (dinten 1 vs dinten 5) atanapi pangropéa tina fasilitas ieu (dinten 5 vs test) ngagunakeun dua arah ANOVA [faktor: treatment (saline versus naloxone) ) jeung dinten (dinten 1, dinten 5, atanapi test)] sareng padika Holm-Sidak kanggo pos hoc babandinganana. Keur sakabeh tes statistik, p <0.05 dianggap signifikan sacara statistik.

Percobaan kontrol tambahan

Naloxone sistemik dina dinten test.

Pikeun mintonkeun yen paripolah seksual anu dirobah dina dinten uji coba tétalan hungkul henteu aya ku sabab teu aya naloxone, urang diadministrasi boh naloxone atanapi saline dina dinten tés anu kawin pikeun sato-sato anu nampi kawin dipasangkeun sareng naloxone nalika aranjeunna ngalaman pangalaman seksual. Husus, sadaya sasatoan ditampi naloxone suntik (10 mg / kg, sc) 30 mnt jalangan saencan salah éjakulasi dina dinten 5 padeukeut. Dina dinten test 7 d engké, sakitar satengah sato nampi suntikan naloxone (10 mg / kg, n = 7) atanapi saline (n = 6) 30 mnt sateuacan bubuka bikang receptive. Paripolah séksual ieu katalungtik jeung kacatet. Parameter jalangan anu ngabedakeun naloxone ngaréaksikeun boh kelamin ngainfilasi kanjaranan (dinten 1 vs dinten 5) atanapi pangropéa tina fasilitas ieu (dinten 5 vs test) ngagunakeun dua arah ANOVA [faktor: treatment (saline versus naloxone) ) jeung dinten (dinten 1, dinten 5, atanapi test)] sareng padika Holm-Sidak pikeun pos hoc babandinganana. Keur sakabeh tes statistik, p <5% dianggap signifikan sacara statistik.

Pék tina naloxone dina ekspresi jangka pondok paripolah seksual.

Balukar tina naloxone (10 mg / kg, sc) pengobatan nalika kawin diuji dina paripolah seksual anu terakhir salami sapoé test kasapukan final, anu ngan dilakukeun 1 d saatos jambangan panungtungan n = 5; naloxone, n = 4).

Pretreatment naloxone sistemik.

Pikeun ngabedakeun ngulang pengobatan naloxone waé nyababkeun ngaruksak paripolah seksual 7 d saatos pengobatan anu pamungkas, sato naive séksual nampi lima sapopoé naloxone (10 mg / kg, sc) atanapi suntik saline dina poé anu terjemah sateuacan tes 7 d saatos final naloxone final atanapi suntik saline. Dina dinten uji ahir ieu, sato henteu nampi suntik. Paripolah séksual ieu katalungtik sareng kacatet sakumaha ditétélakeun di luhur. Parameter jalangan ngabandingkeun antara kelompok nganggo henteu disapasangkeun t tés. Keur sakabeh tes statistik, p <5% dianggap signifikan sacara statistik.

Naloxone sistemik jeung ganjaran séks.

Hiji kamungkinan pikeun pangaruh épénuosis naloxone dina pangropéa tina kalakuan séksual anu nyababkeun nyaéta naloxone ngahalang épéktip tina laku seksual. Pikeun nguji kamungkinan ieu, paradigma CPP dilakukeun pikeun tingkah laku seksual saatos ngusulkeun naloxone atanapi suntikan salin jalu sareng henteu ngalaman seksual anu sateuacanna. Prosedur CPP mirip siga anu dijelaskeun di luhur pikeun morpén-CPP, kalebet pretés, dinten udar, sareng uji pasca.

Paripolah séks ieu dipasangkeun sareng alam pawenangan anu teu mimiti. Cara di-kasaimbangan tiap sasatoan nampi suntikan naloxone (n = 12) atanapi saline (n = 11) 30 mnt sateuacan nampi aksés ka awéwé receptive. Durasi rata-rata saréat jalangan ∼13 mnt. Hiji menit saatos éjakulasi, sato ditempatkeun dina rohangan dipasangkeun pikeun 30 min. Dina dinten udar sanésna, sato nampi suntikan naloxone atanapi atah saline (naon waé anu ditampi sateuacan kawin), sareng ditempatkeun kana rohangan péparasi 30 mnt. Salajengna, ieu tés pos-test, idéntik sareng pretest. Pikeun nangtukeun préferénsina chamber, waktos dibalikan dina kamar anu dipasangkeun salami tatepalan sareng pos-test ngabandingkeun. Pikeun analisa statistik, dipasangkeun t tés anu digunakeun pikeun ngabandingkeun leuwih sering dipake tinimbang sarta skor bédana, sareng waktos di alam pawenangan nalika ngawitan pamaen sareng pos-test keur ngabedakeun CPP anu signifikan pikeun paripolah seksual. p <0.05 dianggap signifikan.

Balukar naloxone intra-VTA on pangalaman-ngainduksi facilitation tina kabiasaan seksual

Desain eksperimen.

Pikeun ngabedakeun tindakan EOP sacara husus na VTA, nanggungjawaban efek parobahan seksual anu ngainduksi pangalaman paripolah séksual, sato ngalaman infusion lokal tina naloxone atanapi saline dina VTA samemeh lima sesi jalangan harian. Paradigma behavioral éta sarupa sareng percobaan naloxone sistemik. Sato ngalaman sacara séksual anu diidinan dikawinkeun nalika 5 dinten padeukeut nepi ka saurang éjakulasi atanapi dugi 1 h. Lima belas menit sateuacan ngenalakeun awewe panarima, beurit lalaki nampi éta infususi bilateral boh naloxone (10 μg / μl per hémisfér; polumeu 0.5 μl; leyur dina 0.9% saline) atanapi saline (0.5 μl per hémisfér). Microinjections bilateral anu dikaluarkeun dina laju aliran 0.5 μl / mnt leuwih interval mnt 1 dituturkeun ku hiji 1 mnt tambahan jeung cannula suntik ditinggalkeun di tempat pikeun difusi. The cannula suntik lajeng digantikeun ku ubét cannula sareng cap lebu. Saminggu saatos dinten pamungkas (test test), sadaya sato dikawinkeun sakali deui ka éjakulasi tanpa infusion naloxone atanapi saline. Gambar 3A outlines rarancang eksperimen. Analisis data ieu dilakukeun sakumaha ditétélakeun dina percobaan naloxone sistemik.

Bedah Cannulation.

Beurit jalu anesthetized ku hiji suntikan intraperitoneal (0.1 ml / kg) ketamine (0.87 mg / ml) sareng xylazine (0.13 mg / ml), sareng ditempatkeun kana aparat stereotaxic (Kopf Instruments). Bilater 21-gauge pituduh cannulas (Plastics One) parantos ngahubungkeun ngaliwatan liang bor leutik tangkorak kana uteuk ka arah VTA di -4.8 mm AP, ± 0.75 mm ML ti bregma na -7.8 mm DV ti puncak tangkorak numutkeun kana Paxinos na Watson (2013). Anjir anu diamankeun ku akrilik huntu anu atuh kana tilu obé disetél kana tangkorak. Sato anu dibéré périoda recovery 2-minggu, kukituna diobralkeun sapopoé pikeun kalakuan kabiasaan na penanganan sareng prosedur suntik anu digunakeun dina uji paripolah.

Verifikasi panempatan Cannula.

Nempatkeun cannulas parantos diketik nganggo TH-immunostaining pikeun ngonfirmasi VTA pikeun sasaran pisan. Ngan ukur sasatoan nu ngagaduhan panempatan anu aya anu dipéngkolan kana analisis (ukuran gugus final: saline ngalaman n = 8; naloxone ngalaman n = 6). Tilu sasatoan tambahan anu narima intra-VTA suntik naloxone diarahkeun luar VTA dikelompokkeun babarengan dina grup suntik "lasut". Kelompok lasut ieu dianalisis misah pikeun dijadikeun kadali anatomis sareng Mann-Whitney U test ieu dipaké pikeun ngabandingkeun kabiasaan dina dinten test final kalayan naloxone sareng lalaki-diperlakukeun saline ngalaman.

Jalangan-pakait cue-ngainduksi ekspresi PERK kontekstual

Desain eksperimen.

Paparan kana kandang, dimana lalaki lalaki ngalaman pangalaman kawin, ditémbongkeun pikeun ngakibatkeun aktivasina MOR dina VTA sareng aktivitas neural di VTA sareng NAc (Balfour et al., 2004). Lantaran kitu, lingkungan jalangan boga fungsi cue prediksi ganjaran seksual. Ulikan ayeuna dites naha aktivasina MOR nalika pangalaman seksual anu diperlukeun pikeun aktivasina neural kondisi cue-ngainduksi saterusna. Naloxone atanapi saline diadministrasi sacara sistematis (ip) 30 mnt sateuacan panempatan di pakalangan jalangan sareng bubuka awewe panarima pikeun jalangan (ngalaman), atanapi saméméh manipulasi kontrol anu diwangun ti panempatan di kandang penanganan tanpa presentasi bikangna (nétral) lingkungan; naif). Ku kituna, aya opat kelompok ékspérimén: Naive Sal, Naive NLX, Exp Sal, sareng Exp NLX. Saminggu sanggeus sidang jalangan ahir, satengah sato dina saban jumplukan kakeunaan dina kandang jalangan (Expksp jalu: cues conditioned anu dikaitkeun kana kelamin) atanapi nangkep kandang (lalaki naif: nonsalient / cues nétral), sedengkeun satengah sanésna teu kakeunaan naon cues sareng gaganti tetep aya dina cage imah (pikeun nangtukeun éksprési PERK dasar). Paradigma ékspérimén Ieu ngahasilkeun kelompok 8: Naive Sal-No Cue, Naive Sal + Cue, Naive NLX-No Cue, Naive NLX + Cue, Exp Sal-No Cue, Exp Sal ​​+ Cue, exp NLX-No Cue, Exp NLX + Cue (n = 4 masing-masing iwal Naive NLX-No Cue, n = 3). Sato anu péférénsi 10 – 15 mnt sanggeus cue panyebaran. Sato sato dikontrol ku pésta imahna sarta nyingkahananana.

Immunohistochemistry.

Sectioning na immunohistochemistry anu dilakukeun sakumaha ditétélakeun di luhur. Di dieu, urang ngagunakeun antibodi polyclonal kelenci ngalawan p42 sareng P44 Peta Kinase ERK1 sareng ERK2 (pERK; 1: 4 000; Cell Technology Technology). The antibodi primér geus dicirikeun sacara éksténsif dina karya sastra (Roux na Blenis, 2004; Murphy na Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). Leuwih ti éta, omission tina antibodi primér dicegah sadayana immunoreactivity jeung Western Western blot analysis jaringan otak beurit wangsit dua pita dina beurat molekular hade.

analisis data.

sél pERK-immunoreactive (-IR) anu kaitung dina sajumlah daérah uteuk anu nganggo kaméra lucida gambar gambar napel na ngabuburit Mikroskop DMRD: NAc [inti (C) jeung cangkang (S); 400 × 600 μm; medial prefrontal cortex; mPFC; aréa cingulate anterior (ACA); prelimbic cortex (PL); cortex infralimbic (Il); 600 × 800 μm unggal], caudate-putamen (CP; 800 × 800 μm), sareng amygdala basolateral (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b). Dua bagian diitung per wilayah uteuk sareng nomer sél di daérah baku nganalisa anu lajeng diitung salaku angka sél per mm2. Dua diitung diitung rata-rata per sato salira itungan hartosna grup. Rata golongan Grup dina grup paripolah atawa naif anu sacara dibandingkeun, ngagunakeun ANOVA dina dua arah [faktor: pengobatan narkoba (NLX atanapi Sal) sareng cue (cue atanapi henteu cue)] dituturkeun ku pos hoc perbandingan ngagunakeun Holm-Sidak atanapi Mann-Whitney jumlah tés-tempat anu luyu kalayan tingkat kasenian p <0.05. Dina cangkang NAc sato anu ngalaman séks, aya kacenderungan anu kuat kana pentingna faktor sahingga, perbandingan dua arah dilakukeun pikeun ngabandingkeun saline (Sal-No Cue) sareng saline cue (Sal + Cue) hungkul.

Gambar.

Gambar digital direbut maké kaméra CCD (Macrofire, Optronics) digantelkeun ka ngabuburit mikroskop (DM5000B) sareng setelan kaméra tetep. Gambar anu didatangkeun kana software Adobe Photoshop 9.0. Gambar teu dirobah sagala cara iwal pikeun ngaréduksi cahaya sareng kontras.

Results

Kelamin pangalaman-ngainduksi parobahan sél Sél dopamin

Pangalaman seksual nyababkeun panurunan salaku ukuran VTA dopamin soma (Gbr. 1A-C). Pangalaman séksual réduksi parantos aréa sareng periméter Soma sél VTA TH-IR (aréa: F(1,31) = 23.068, p <0.001; perimeter, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Aya ogé pangaruh signifikan utama waktos (daérah: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; garis kuriling F(2,31) = 4.389, p = 0.021) sarta interaksi anu penting antara pangalaman jeung waktu (aréa: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; garis kuriling F(2,31) = 4.347, p = 0.022). Babandinganana Pairwise ngungkabkeun yén aréa jeung perimeter sél TH-IR naek sacara signifikan 1 na 7 d saatos dinten pangahirna paripolah seksual di sato ngalaman sacara séksual dibandingkeun kadali naif séksual [Gbr. 1B, Daérah: p = 0.002 (1 d), p <0.001 (7 d); C, perimeter: p = 0.009 (1 d), p <0.001 (7 d)]. Pangaruh tina kabiasaan séks ngaleungitkeun nalika dituturkeun ku jaman pantang hadiah salaku ukuran soma tina neuron TH-IR dibalikkeun ka dasar 31 d saatos sési kawin terakhir (Gbr. 1B, Daérah: p = 0.798; C, perimeter: p = 0.785). Robahan ngainduksi pangalaman-kelamin teu kacatet dina henteu kurun dina unggal waktu (Gbr. 1D). Pangurangan ukuranana VTA dopamin sunda henteu gumantung kana parantosan jalangan sapopoé, pikeun ngalampahkeun pangalaman salami lima sési kawin dua kali dua kalimah ogé ukuranana VTA dopamin sawah anu ngurangan (Gbr. 2A,B, E-H, Daérah: p = 0.004; garis kuriling p <0.001). Kontrasna, pangalaman séks henteu mangaruhan ukuran soma TH-IR dina substantia nigra (Gbr. 2C, I-J, Daérah: p = 0.13; garis kuriling p = 0.16) atawa dirobah ukuranana Soma dina neuron VTA non-TH-IR anu caket dieu (Gbr. 2D, E-H, Daérah: p = 0.46; garis kuriling p = 0.45).

Gambar 1. 

Parobahan opioid ngainduksi endogenous ukuran Soma tina neuron VTA dopamin. A, Gambar perwakilan neuron VTA dopamin ti sato sanggup jeung ngalaman sacara séksual nunjukkeun réduksi dina ukuran Soma 7 d saatos sési jalangan final. Skala bar, 5 μm. Data kuantitatip anu nunjukkeun yén pangalaman seksual (Exp, black bar) disebatkeun di daérah anu penting (B; dina μm2) jeung perimeter (C; dina μm) sél dopamin VTA, 1 d (Naive, Exp; n = 6) jeung 7 d (Naive, n = 5; exp, n = 6), tapi teu 31 d (Naive, n = 6; exp, n = 8) saatos jalangan ahir, dibandingkeun sareng kadali naif séksual (Naive, bar bodas). Wewengkon dikurangan pikeun 84% ka lalaki anu dikalalaan dibandingkeun sareng kadali naif na 1 atanapi 7 d. Perimeter diréduksi jadi 91.6 na 90% di kelompok nu canggih dibandingkeun sareng kontrol dina 1 na 7 d resp. Henteu aya pangaruh kana circularity (D). Palastitas sél dopamin ieu di aréa (E) jeung perimeter (F) ieu dicegah ku naloxone (NLX, n = 8), tapi henteu saline (Sal, n Perlakuan = 7) nalika jalangan, 7 d saatos sési jalangan ngabandingkeun kalayan kadali nama sacara séksual (Sal, n = 5; NLX, n = 6). Data ngawakilan mean ± SEM; * nunjukkeun béda anu signifikan dibandingkeun sareng kadali sewa séksual anu sami (B, C) Atanapi dibandingkeun jeung kadali naif séksual-diperlakukeun saline sareng lalaki ngalaman naloxone-séksual ngalaman sacara séksual (E, F).

Gambar 2. 

Pangalaman séksual henteu ngirangan ukuranana Soma dina neuron substantia nigra dopamin atanapi neuron VTA nondopamine. Aréa neuron Soma VTA TH-IR (A; dina μm2) jeung perimeter (B; dina μm) sato séksual naive (bodas) jeung ngalaman (hideung) anu ngalaman pangalaman ku kawin dua kali per minggu langkung saatos dinten anu terangan. Substantia nigra TH-IR wewengkon soma (C) jeung aréa Soma VTA non-TH-IR (D) dina sato naive (bodas) jeung ngalaman (hideung) séksual. Data ngawakilan mean ± SEM; * Nunjukkeun béda anu signifikan dibandingkeun sareng kadali naif séksual. Gambar perwakilan némbongkeun neuron TH-IR (coklat) dina VTA tina séksual naif (E), sarta ngalaman (F) lalaki. G, H, A gambar-magnification luhur tina neuron dituduhkeun ku panah di E jeung F tuturutan. Néron-patri Nissl ditempokeun dina gambar ieu bulao. Gambar wawakil anu némbongkeun neuron TH-IR dina SN tina naif sacara séksual (I) jeung ngalaman (J) lalaki. Bar skala: E-J, 20 μm.

Kelamin pangalaman-ngainduksi ngurangan ukuran Soma tina neuron VTA dopamin gumantung ka aktivasina reséptor opioid

Ngurangan ukuranana soma ku VTA dopamin neuron anu disababkeun ku pangalaman seksual bakal dipeungpeuk ku kalimah naloxone antagonis MOR, diadministrasi sateuacan unggal rintakan jalangan. Perlakuan Naloxone sateuacan sési jalangan dipiboga pangaruh dina daérah (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) jeung trended nuju pangaruh anu penting dina perimeter (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). Interaksi anu signifikan antara pangalaman sareng perlakuan naloxone kapanggih pikeun daérah (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) jeung perimeter (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Babandinganana Pairwise némbongkeun yén pangalaman seksual dina sato anu diolah salin nyata ngurangan aréa sareng perimeter tina VTA dopamin neuron 7 d sanggeus sési jalangan terakhir dibandingkeun sareng lalaki salif séksual naif séksual (Gbr. 1E, Daérah: p = 0.018; F, perimeter: p = 0.007). Kontras, sato naloxone diolah sacara séksual teu bénten ti lalaki naif anu diperhatoskeun ku naloxone (Gbr. 1E, Daérah: p = 0.483; F, perimeter: p = 0.330). Sajaba ti éta, ukuran soma sato saline ngalaman anu naek sacara signifikan dibandingkeun dibandingkeun sato naloxone anu ngalaman (Gbr. 1E, Daérah: p = 0.002; F, perimeter: p = 0.002). Effectfék ieu tina naloxone husus kanggo pangalaman seksual, sabab perlakuan naloxone nyalira henteu mangaruhan ukuran TH-IR sél Soma dina naive séksual lalaki-naloksonna dibandingkeun kalayan kadali nu diolah saline (Gbr. 1E,F). Leuwih ti éta, pangaruh ieu naloxone on réduksi ukuranana Soma ngainduksi pangalaman teu kusabab akibat naloxone dina paripolah seksual, sabab kalakuan paripan henteu beda béda antara naloxone- sareng saline-diperlakukeun lalaki, iwal mun aya deui anu panjang pikeun ngamimitian kawin sanggeus éjakulasi (Pos interval éjakulasi) lalaki naloxone-salami nalika sési kawin kahiji jeung kalima (p = 0.03 na p = 0.004, mungguh). Duanana saline- sareng lalaki naloxone diolah ngarambat ka éjakulasi nalika tiap tina lima sesi jalangan.

Séksual pangalaman-ngainduksi morphine ganjaran kasabaran

Balukar tina pangalaman seksual dina ukuran VTA dopamin soma ku aksi EOP di VTA sami sareng sén anu dilaporkeun opiates exogenous (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). Ku sabab eta dites naha palastik sél VTA dopamin ngainduksi ganjaran alam mangaruhan ganjaran kanggo morfin opiate. Mémang, pangalaman seksual ngabalukarkeun kasabaran morfin ganjaran, mirip sareng efek tina opiates kronis (Russo et al., 2007). Lalaki anu ngalaman sacara séksual gagal ngamekarkeun CPP kanggo 0.5 mg / kg dosis morfin; padahal, lalaki naif sacara séksual teu ngabentuk CPP pikeun dosis ieu, salaku tandana ku méakkeun jumlah anu langkung ageung dina chamber morfin-dipasangkeun dibandingkeun sareng chamber salasah salami tés-tés (Gbr. 3; p = 0.039). Duanana kelompok naif sacara séksual sareng parantosan dikelompokeun dina waktos salami nyata dina waktos nu langkung seueur kana salamet morfinin, dipilampah sareng chamber parinin-saline kalayan dosis luhur morfin: 5.0 mg / kg (Gbr. 3; Naïve: p = 0.029; Exp: p = 0.012) jeung 10.0 mg / kg (Gbr. 3; Naïve: p <0.001; Exp: p = 0.002).

Gambar 3. 

Balukar tina pangalaman seksual kana ganjaran morfin. Jaman anu dilambangkeun dina saline- (Sal) atanapi morphine- dipasangkeun (Mor; 0.5, 5 atanapi 10 mg / kg beurat awak) kamar salami pos-test dina séksual naive (Naive, n = 10-13) atanapi ngalaman (exp, n = 9-13) lalaki. Data dibere salaku mean ± SEM; * Nunjukkeun béda anu signifikan dibandingkeun sareng Sal-dipasangkeun chamber dina sato anu sarua. NS, Henteu signifikan.

Sex kelamin facilitation-ngainduksi paripolah kawin gumantung kana aktivasina reséptor opioid

Papanggihan Sajauh nunjukkeun yén EOP parantos nimpah di VTA nalika 5 sapopoé ngiringan pondok nyababkeun plasticity tina neuron VTA dopamin anu mirip efek tina morfin kronis atanapi administrasi diri heroin (Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Urang hipotésis yén réduksi Soma-ukuran VTA dopamin mangrupa kritik pikeun diajar ganjaran sareng husus kanggo kelamin percaya ngainduksi pangalaman tina kabiasaan kelamin dina watesan motivasi sareng kinerja. Hipotesa ieu dites ku meungpeuk MOR nganggo naloxone nalika jalangan sareng ngéek efek dina facilitation tina kabiasaan seksual ngainduksi ku pangalaman seksual salami lima sesi jalangan sapopoé. Data dibere dina Gambar 4 keur sesi jalangan mimiti sareng kalima wungkul, sabab ieu mangrupakeun data anu paling hadé ngagambarkeun salah sahiji pangalaman ngainduksi gampang pikeun kabiasaan jalangan. Leuwih ti éta, épék jangka panjang perlakuan naloxone salila sési jalangan anu diuji dina pangropéa tina pangalaman ngainduksi pangalaman paripolah lami, salila uji 1 dina ahir minggu engké engké. Gambar 4A nembongkeun rarancang eksperimen. Aya pangaruh utama signifikan tina sési jalangan dina sadaya parameter paripolah séks (Gunung latency: F(2,55) = 11.286, p <0.001; latency intromission: F(2,55) = 8.767, p <0.001; latency éjakulasi: F(2,55) = 10.368, p <0.001) sareng perlakuan naloxone dina latency dipasang (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) jeung intromission (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Babandinganana Pairwise némbongkeun yén perlakuan naloxone kapangaruhan paripolah seksual nalika sési jalangan mimiti sabab sasatoan naloxone kagungan latency terakhir leuwih panjang nepi ka Gunung mimiti.p = 0.002) jeung intromission (p = 0.002) dibandingkeun sareng kadali saline dina dinten munggaran jalangan. Effectfék naloxon ieu dina paripolah kelamin awal ieu abated ku pangalaman seksual sareng anu henteu dititénan salami sési jalangan saterusna (table 1). Leuwih ti éta, administrasi naloxone sateuacan masing-masing lima rintakan jalangan henteu nyegah fasilitasi awal paripolah seksual sareng pangalaman seksual. Konsisten jeung épék reinforcing tina pangalaman seksual, lalaki anu dikelolkeun saline didirikan turun latency keur Gunung (Gbr. 4B; p = 0.032) intromission (Gbr. 4C; p = 0.033) jeung éjakulasi (Gbr. 4D; p <0.001) salami sési kawin kalima dibandingkeun sareng sési kawin anu munggaran, anu nunjukkeun fasilitasi perilaku séks. Nya kitu, lalaki anu dirawat naloxone nunjukkeun latency anu langkung pondok pikeun dipasang (Gbr. 4B; p <0.001), intromission (Gbr. 4C; p <0.001), sareng éjakulasi (Gbr. 4D; p = 0.017) dina kalima dibandingkeun sareng dinten munggaran. Leuwih ti éta, lalaki naloxone anu ngarawat henteu parasaan saline dina salah sahiji kapalanan salila sési jalangan kalima.

Gambar 4. 

Opioids endogeno maénkeun peran penting dina fasilitasi paripolah pikeun ngainduksi pangalaman. A, Desain Experimental. B-DParameter Paripolah séksual pikeun lalaki kanggo saline (Sal, bar bodas, n = 11) atanapi naloxone (NLX; bar hideung, n = 12) sareng administrasi sistemik. Data anu ditingalikeun téh latency pikeun Gunung (B; detik), intromission (C; detik), sarta éjakulasi (D; detik) dina dinten 1 na 5 lima poé padeukeut tina jalangan. Tambahanana, data ditunjukkeun pikeun uji jalangan ahir, 7 d sanggeus rintakan jalangan kalima. Data dibere salaku mean ± SEM; + Nunjukeun bédana signifikan antara dinten 1 na 5 dina perlakuan; * Nunjukkeun signifikan antara dinten test sareng dinten 5 dina panyawat; # nunjukkeun béda anu signifikan antara naloxone sareng grup saline dina dinten dinten.

Méja 1. 

Administrasi Naloxone saméméh jalangan ningkat latency pikeun Gunung sareng ngarebutna dina dinten kahiji jalangan

Kontras, perlakuan naloxone nalika sési pangalaman seksual teu ngaruksak pangropéa tina pangalaman-ngainduksi facilitation tina kabiasaan seksual dina dinten test test jalangan final. Dinten uji anu dilakukeun 7 d sanggeus sési jalangan ahir dina henteu aya suntikan naloxone. Jalu kontrol diolah salin ditingali kana éksilasi-ngainduksi pangalaman gampang tina seksual. Husus, latency pikeun Gunung, intromission, sareng éjakulasi teu bénten antara sidang jalangan kalima sareng dinten uji ahir (Gbr. 4B-D). Padahal, lalaki diolah-naloxone némbongkeun jadi pinunjul dina latency pikeun Gunung (Gbr. 4B; p = 0.033), intromission (Gbr. 4C; p = 0.036) jeung éjakulasi (Gbr. 4D; p = 0.049) dina dinten test dibandingkeun sareng rintakan jalangan kalima. Ogé, dina dinten uji naloxone sato anu kapanggih sacara laun langkung laun tinimbang lalaki saline diolah sakumaha ditampilkeun ku kabebasan panjang dina Gunung (Gbr. 4B; p = 0.017) jeung intromission (Gbr. 4C; p = 0.043). Ku kituna, perlakuan naloxone diblokir pangropéa, tapi teu awal, ngembangkeun facilitation pangalaman-ngainduksi tina kabiasaan seksual. Papanggihan ieu nunjukkeun peran kritis pikeun ngainduksi EOP-VTA dopamin neuron plasticity on ekspresi jangka panjang tulangan tina kabiasaan ganjaran alam.

Sababaraha percobaan pangali tambihan anu dilakukeun pikeun nangtukeun yén balukarna reséptor opioid meungpeuk kaleungitan kentilannana jangka panjang paripolah seksual lumangsung henteu mandiri ti kakurangan administrasi naloxon dina dinten tés sapinuhna final (Gbr. 5A,B), nya husus kana leungitna jangka panjang, tapi henteu pangropéa jangka pondok tina facilitation kawin (Gbr. 5E,F), henteu disababkeun tina paparan sapopoé kana naloxone nyalira (Gbr. 5C,D), kukituna teu disababkeun ku leungitna ganjaran seksual lalaki diolah naloxone (Gbr. 5G,H). Mimiti, pikeun nunjukkeun yén paripolah anu dirobah dina uji jalangan ahir henteu kusabab henteuna naloxone, boh naloxone atanapi saline dikelompokeun dina dinten tés anu kawin ka sato-sato anu nampi kawin dipasangkeun sareng naloxone bari ngalaman pangalaman seksual (Gbr. 5A). Aya pangaruh utama anu penting tina dinten kawinna pikeun lintang ka Gunung (Gbr. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) jeung intromission (table 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). Teu aya pangaruh utama dinten jalangan dina latency ka éjakulasi (table 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) Sarua jeung ditétélakeun di luhur, Perlakuan naloxone salila jalangan henteu ngaruh mangaruhan facilitation paripolah seksual salami mimiti lima sesi pangalaman seksual. Kadua kelompok ieu (saline- na naloxone-bungkulan grup anu ditangtukeun ku pengobatan anu ditarima salila tes jalangan ahir; duanana naloxone anu ditarima salami kawin) nunjukkeun paripolah seksual anu laksana dina dintenna 5 dibandingkeun jumenengna 1 sarta némbongkeun latency anu leuwih pondok dina beulah heula (Gbr. 5B; saline: p = 0.033; naloxone: p = 0.014) jeung intromission (table 2; saline: p = 0.034; naloxone: p = 0.026). Sasatoan anu ditampi naloxone atanapi atah dina salami dinten dinten ngeset hungkul laten panjang tiasa Gunung (Gbr. 5B; saline: p = 0.018; naloxone: p = 0.029) jeung intromission (table 2; saline: p = 0.019; naloxone: p = 0.020) dibandingkeun sareng dinten kalima pangalaman jalangan. Kituna, administrasi naloxone atanapi saline dina dinten test langsung sateuacan jalangan henteu pangaruh pangaruh perlakuan naloxone nalika sési pangalaman seksual sareng atenuasi fasilitasi jangka panjang tina kabiasaan seksual éta sarua jeung anu ditémbongkeun dina sato-jalma anu henteu nampi suntik nanaon dina poe tes jalangan ahir (Gbr. 4).

Gambar 5. 

Opioids endogenous penting dina ekspresi jangka panjang fasilitasi tina paripolah tina paripolah ngainduksi pangalaman. A, Desain Experimental kanggo percobaan kana pangaruh perlakuan NLX dina dinten test. B, Gunung latency dina dinten 1 na 5 lima dinten padeukeut tina jalangan sareng dinten test tés jalangan (Test) di handap suntik saline (kulawu) atanapi naloxone (black). Data ngagambarkeun mean ± SEM. * Nunjukkeun signifikan antara dinten 1 sareng dinten 5 dina perlakuan. # nunjukkeun bédana signifikan antara Test dinten sareng Day 5 dina perlakuan. C, Desain Experimental kanggo percobaan nguji pangaruh naloxone pre-treatment nyalira tanpa pangalaman seksual on kabiasaan jalangan. D, Gunung latency dina dinten test ahir, 7 poe nuturkeun dinten 5 boh dina saline atanapi suntik naloxone dina henteuna kawin. Data ngagambarkeun mean ± SEM. E, Desain Experimental kanggo percobaan pikeun nguji naha perlakuan naloxone kapangaruhan kana tampilan jangka pondok tina kabiasaan seksual facilitated sato sato ngalaman sacara séksual. F, Gunung latency dina dinten 1 sareng dinten 5 lima dinten padeukeut tina jalangan sareng dinten test ahir kawin, dinten 1 saatos dinten 5 ku ayana suntik saline (kulawu) atanapi naloxone (black). Data ngagambarkeun mean ± SEM. * Nunjukkeun signifikan antara dinten 1 sareng dinten 5 dina perlakuan. G, Desain Experimental kanggo percobaan pikeun nguji naha perlakuan naloxone diblokir efek rewarding tina kabiasaan seksual. H, Waktu keur dibasmi pikeun ngabasangan kamar dipasangkeun (dina detik) nalika pamasangan (bodas) sareng pos-test (hideung) pikeun sato anu nyakihkeun naloxone atanapi saline sateuacan kawin. Data ngagambarkeun mean ± SEM; * Nunjukkeun béda anu signifikan dibandingkeun sareng pretest.

Méja 2. 

Data anu ditingalikeun nyaéta latatna pikeun intromisi sareng éjakulasi (detik) tina percobaan kontrol anu dilakukeun pikeun ngarékam éfék MOR blokade di kaleungitan panegangan jangka panjang paripolah seksual lumangsung sacara mandiri ti kakurangan administrasi naloxone dina poe tés jalangan ahir.

Pikeun ngabedakeun pamaréntahan naloxone nalika dipasangkeun sareng pangalaman seksual sareng henteu terkenal naloxone per se anu nyababkeun parambahanana ka XXXXX sanggeus perlakuan panungtungan d engké (Gbr. 5C). Henteu aya béda anu béda anu dicatet keur unggal parameter jalangan diantara gugus anu dikelapkeun saline sareng naloxone (Gbr. 5D; Gunung latency; intromission latency: saline 139.7 ± 40.3 vs naloxone 121.83 ± 42.55; éjakulasi latency: saline 887.9 ± 70.0 vs naloxone 1050.8 ± 327.31). Hasil ieu nunjukkeun yén naloxone nyalira teu cukup pikeun ngarobah kabiasaan seksual saterusna, sapertos sareng kurangna efek naloxone nyalira dina plasticity neuron VTA dopamin.

Urang hipotésis yén perlakuan naloxone salila akusisi pangalaman seksual ngaganggu ekspresi jangka panjang kelamin facilitation-ngainduksi paripolah tina paripolah seksual. Pikeun nguji deui ieu, épék pangobatan naloxone salami jalangan dites dina paripolah seksual anu saatos dina waktos tes jalangan anu dipigawé ngan 1 d sanggeus jalangan tukang (desain percobaan; Gbr. 5E). Aya pangaruh utama anu penting tina dinten kawin dina Gunung (Gbr. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) sareng latency intromission (table 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). Henteu aya pangaruh utami anu penting dina dinten dina épéksi éjakulasi (table 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). Sarupa anu ditétélakeun di luhur, sadayana lalaki (sanajan panyamuran salalon atanapi naloxone) némbongkeun yén fasilitasi paripolah seksual salami lima sési dina pangalaman seksual anu diandakeun ku laten nu aya pondok pondok pikeun Gunung (Gbr. 5F; saline: p = 0.002; naloxone: p = 0.018) jeung intromission (table 2; saline: p = 0.006; naloxone: p = 0.009) dina dinten 5 dibandingkeun sareng dinten 1. Sarupa oge, paripolah seksual anu lémitilitasna ngabuktikeun dina dinten tés dibandingkeun sareng dinten 1 dituduhkeun ku laten nu nyirorotna pondok pikeun GunungGbr. 5F; saline: p = 0.001; naloxone: p = 0.020) jeung intromission (table 2; saline: p = 0.004; naloxone: p = 0.009). Leuwih penting, pengobatan naloxone salami jalangan henteu ngécéskeun mangaruhan kelamin percaya kalakuan paripolah séks nalika dites 1 d sanggeus pangalaman séks, bebas tina pengobatan naloxone dina dinten uji ahir dinten ieu.

Tungtungna, urang nguji kamungkinan yén épéktipen naloxone dina ungkapan jangka panjang tingkah laku seksual anu disababkeun mangrupikeun akibat tina halangan naloxone kana sifat-sifat anu laku dina ngalaksanakeun seksual. Tapi, naloxone dikaluarkeun langsung sateuacan kawin henteu ngarobih formasi CPP pikeun kawin (Gbr. 5G), nunjukkeun yén perlakuan naloxone henteu ngarobah ganjaran seksual. Duanana Grup saline- sareng naloxone ngarawat kabentuk CPP anu signifikan pikeun paripolah seksual sakumaha dituduhkeun ku ngaronjat sacara signifikan waktos méakkeun dina awewe anu dipasangkeun kelamin (Gbr. 5H; saline: p = 0.038; naloxone: p = 0.002) salila pos-test dibandingkeun sareng pretés anu. Ku alatan éta, naloxone teu tiasa ngerjakeun pangaruh ngarugikeunna dina pangropéa paripolah seksual anu laksana ku meungpeuk ganjaran anu patali jeung paripolah seksual.

Fasilitasi kalakuan seksual gumantung kana aksi EOP di VTA

Pikeun mastikeun yén EOP kalakuan husus dina VTA mun dipicuna facilitation jangka panjang paripolah seksual, desain eksperimen dikedalkeun dina Gambar 3A ieu terus-terusan kalawan infusions naloxone intra-VTA tinimbang injections sistemik. Hasilna sarua ogé kalayan administrasi sistemik didadarkeun di luhur. Aya pangaruh utama anu penting tina dinten jalangan dina sadaya parameter paripolah séks (Gbr. 6A, Gunung latency: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, latomi intromisi: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, Latency éjakulasi: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) sareng perlakuan naloxon intra-VTA on latency pikeun Gunung (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) jeung intromission (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). Inal-VTA naloxone henteu nyegah pangalaman mimiti ngainduksi pangalaman seksual nalika 5 d tina jalangan, sakumaha naloxone-tés jalu nunjukkeun lajénitas tandur nu turun ()Gbr. 6A; p = 0.001), intromission (Gbr. 6B; p <0.001), sareng éjakulasi (Gbr. 6C; p = 0.001) dina dinten 5 dibandingkeun sareng dinten 1. Lalaki anu diolah paralatan henteu kagungan lalaki-saré anu diolah salina dina dinten kalima jalangan salah sahiji latency. Perlakuan naloxone intra-VTA, kawas administrasi sistemik, disababkeun naek sacara signifikan Gunung (Gbr. 6A; p <0.001) sareng latency intromission (Gbr. 6B; p <0.001) dina dinten kawin kahiji dibandingkeun sareng lalaki anu diolah asin, anu henteu diperhatoskeun saatos sési kawin saterasna (anu dina waktosna lalaki anu diolah naloxone sareng saline henteu béda). Hiji pengamatan anu teu disangka-sangka nyaéta dina ékspérimén ieu, lalaki anu diolah asin henteu nunjukkeun fasilitasi anu signifikan sacara statistik atanapi latency intromission (sapertos anu ditingalikeun dina sadaya ékspérimén anu didadarkeun di luhur), sareng ngan latency éjakulasi anu disingkat dina dinten kalima dibandingkeun sareng dinten kahiji (saline: p = 0.001).

Gambar 6. 

Opioids endogenous di VTA nyapih pangalaman-ngainduksi pangalaman gampang pikeun paripolah seksual sareng parawatan jangka panjang. Paripolah paripolah séks pikeun lalaki diolah salin (Sal, bar bodas, n = 8) atanapi NLX (bar hideung, n = 6) sareng administrasi intra-VTA. Data anu ditingalikeun téh latency pikeun Gunung (A), intromisién (B), sarta éjakulasi (C) dina dinten 1 na 5 lima dinten padeukeut tina jalangan. Sajaba ti éta, data anu dipidangkeun pikeun dinten uji kasapukan final, 7 d nuturkeun dintenna 5 dina henteuna saline atanapi suntik naloxone. Data ngawakilan mean ± SEM; + Nunjukeun bédana signifikan antara dinten 1 na 5 dina perlakuan; * Nunjukkeun signifikan antara dinten test sareng dinten 5 dina panyawat; # nunjukkeun bédana signifikan antara naloxone sareng grup Sal ​​dina dinten. Gambar skématik bagian VTA coronal (H, -4.60; I, -5.00; J, -5.25 ti bregma) nunjukkeun situs suntik intra-VTA pikeun sakabéh sato dina percobaan 5 (saline; bodas; naloxone, hideung; lasut, abu), ngagunakeun gambar template ti Swanson Brain Maps (Swanson, 2004). Cannulas éta terakhir, tapi situs suntik ngawakilan sacara unilaterally pikeun kamampuan. fr, Fasciculus retroflexus; ML, Lemniscus Medial; SN, substantia nigra.

Perlakuan naxolone intra-VTA diblokir pangropéa pikeun kalakuan parantos seksual anu dititénan dina lalaki anu ngalaman sacara séksual, jiga jeung naloxone sistemik. Husus, di dinten uji ahir lalaki-naloxone ngalaman latency panjang pikeun Gunung (Gbr. 6A; p = 0.011), intromission (Gbr. 6B; p = 0.010), sarta éjakulasi (Gbr. 6C; p = 0.015) dibandingkeun sareng rintakan jalangan kalima maranéhanana sareng dibandingkeun sareng lalaki diolah saline dina dinten test ahir (Gbr. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). Kontras, sasatoan diolah salina henteu parantosan laun sareng ngenal antara dintenna test dinten sareng 5 dina waktu kawin. Épék épék éta husus pikeun kiriman naloxone ka VTA, sakumaha jalu sareng situs cannulation caket tapi teu sasaran ka VTA (Gbr. 6D; n = 3) ditampilkeun dina fasilitasi jangka panjang tina kabiasaan seksual anu sarupa sareng kadali salina (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 sarta béda-béda anu béda dibandingkeun sato-inaloxone intra-VTA dina beurang ahir poé test (ML, Il: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

Peta EOP diperyogikeun pikeun aktual neural anu dihubungkeun cue-ngainduksi

Dumasar papanggihan sajauh ayeuna, urang hipotésis yén aktivasina EOP di VTA nalika pangalaman jalangan sareng réduksi ukuran ukuranana VTA dopamin séna nyaéta kritik kanggo pangakuan saluran insentif pikeun kawin rangsangan-pakait ganjaran sareng konsékuénsina, parantosan tina gampang tina paripolah kabiasaan seksual. Pikeun nguji hipotésis ieu, efek tina meungpeuk reséptor opioid salami pangalaman jalangan dina aktivitas neural ngainduksi ku paparan saterusna pikeun cues kontekstual kondisi duga ganjaran seksual (cues kontekstual pakait-kelamin) anu nalungtik. Sato naif sacara séksual ogé kakeunaan cues lingkungan, tapi kitu henteu pakait sareng pangalaman jalangan anu sanés, ku kituna éta cues nétral. Tungtungna, tingkat pERK dasar anu ditetepkeun dina kelompok kontrol nu ngalaman sacara séksual sareng naive anu tetep aya dina kurung imah sareng henteu kakeunaan sagala cues (-No Cue). Konfirmasi sarta ngembangna papanggihan saméméhna (Balfour et al., 2004), paparan cues kontekstual dikaitkeun sareng ganjaran séks saméméhna anu ngaronjat sacara signifikan ekspresi pERK di lalaki anu ngalaman sacara séksual di NAc (Gbr. 7) jeung mPFC (Gbr. 8A-C), tapi henteu ngabalukarkeun aktivasina neuronal dina BLA (Gbr. 8D) atanapi CPu (data henteu ditingalikeun). Aya épék utama paparan cue dina inti NAc (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), Boca (F(1,12) = 5.541, p = 0.038), sarta PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), sarta perlakuan naloxone dina inti NAc (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), Boca (F(1,12) = 15.242, p = 0.002), sarta PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Aya interaksi anu signifikan dina inti NAc (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), Boca (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), sarta IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Mimiti, paparan Cue-hubungkeun kana halunan ningkat sacara signifikan pERK pésta anu ngalaman séksual anu terakan (sal Sal + Cue) ngabandingkeun kalayan kadali anu henteu kakeunaan ayana cues naon waé tina kurung imah (exp Sal-No Cue) dina inti NAc (Gbr. 7A; p <0.001), sareng mPFC subregions ACA (Gbr. 8A; p = 0.001), PL (Gbr. 8B; p = 0.003), sarta Il (Gbr. 8C; p = 0.029). Kontras, dina sato naina séksual anu diharepkeun saline, paparan ka cues kontekstual, anu henteu dikaitkeun sareng ganjaran seksual, henteu dipicuna perk dina salah sahiji daérah uteuk (Naive Sal + Cue dibandingkeun sareng naif Sal-No Cue; Figs. 7, 8), nunjukkeun yén induksi ti perk husus pikeun paparan ti cues pangalaman-pakait seksual. Leuwih ti éta, pangalaman seksual nyalira henteu ngarobah éksprési PERK dasar di salah sahiji daérah uteuk, sabab moal aya béda béda ti kelompok nu dicandak ti lembur-lembur, séksual atanapi pangalamanna séksual, sareng diperlakukeun saline atanapi naloxone.

Gambar 7. 

Peta opioid endogenous anu dipikabutuh pikeun aktivasina neural di NAc ngainduksi ku cues anu diumputkeun tina kelamin. Jumlah sél PERK-IR per mm2 dina intina accumbens inti (A) Jeung cangkang (B) dina sato naive séksual (bodas) jeung ngalaman (exp; hideung) sasatoan nu diciptakeun ku NLX sistemik atanapi saline (Sal) salami sési jalu (exp lalaki) atanapi nanganan sesi (Naive jalu). Kelompok boh anu kakeunaan konteks kontekstualik (Cue), anu kawéntalkeun cues dina lalaki Exp sareng ctral nétral dina sato Naive, atanapi cipta tina cage imah (No Cue; dituduhkeun ku kakurangan Cue-label). Data dibere salaku mean ± SEM; * Nunjukeun bédana anu signifikan dibandingkeun sareng salin-kadali teu di-kadali nu dipiceun cue (Naive Sal-No Cue na Exp Sal-No Cue); # nunjukkeun béda anu signifikan dibandingkeun sareng gugus penghasilan Cue-kakeunaan Sal (Exp Sal ​​+ Cue). Gambar perwakilan sél PERK-IR per mm2 dina inti NAc lalaki ngalaman sacara séksual sareng Sal (C, D) atanapi NLX (E, F) yen anu badé dicandak tina kandang asal (No Cue, C, E), atanapi kakeunaan jalangan-cues kontekstual kontual (Cue; D, F). N = 4 unggal kelompok kajaba Naive NLX (No Cue), n = 3. ac, Anterior commissure. Skala bar, 100 μm.

Gambar 8. 

Balukar tina naloxone on kawin cue-ngainduksi éksprési perk di wilayah udagan VTA lianna. Jumlah sél PERK-IR per mm2 sato naive séksual (bodas) jeung ngalaman (Kajadian; hideung) sasatoan éta dikobrés ku NLX sistemik atanapi saline (Sal) salami sési jalangan sareng ngalaan cues kontekstual (Cue) atawa kandang asal (henteu cues) di ACA (A), PL (B), IL (C), sarta BLA (D). Data ngagambarkeun mean ± SEM; * Nunjukeun bédana anu signifikan dibandingkeun sareng salin-kadali teu di-kadali nu dipiceun cue (Naive Sal-No Cue na Exp Sal-No Cue); # nunjukkeun béda anu signifikan dibandingkeun sareng kadali naif séksual anu kakeunaan kain Sal-diperlakukeun (Naive Sal + Cue).

Dina rojongan hipotésis kami, perlakuan naloxone dina mangsa pangalaman seksual nyata attenuated induksi perk ku cues conditioned nu patali kelamin. éksprési pERK di naloxone-diperlakukeun cue-kakeunaan lalaki ieu ngalaman (exp NLX + Cue) henteu beda ekspresi PERK dasar dina salah sahiji kelompok kontrol naif séksual atanapi ngalaman sacara dicokot tina cages imah (Naive Sal-No Cue atanapi Naive NLX- Henteu Cue). Leuwih ti éta, ekspresi pERK di lalaki-ngalaman cal anu kakeunaan-naloxone kakeunaanna (Exp NLX + Cue) parantos langkung handap dibandingkeun sato kalayan dikelompokeun dina cinean kakeunaan ngalaman (Exp Sal ​​+ Cue) dina inti NAc (Gbr. 7A; p = 0.002) jeung mPFC subregion (Gbr. 8A, Boca: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, Il: p = 0.015).

Dina cangkang NAc, analisis ANOVA dua arah henteu ngahasilkeun épék anu signifikan sacara statistik tina faktor cue paparan sareng naloxone treatment. Najan kitu, perbandingan pasang papasangan yén paparan cue mah ngabasuhkeun perk ka kelompok anu ngalaman sacara séksual anu diubahkan (exp SAL + Cue) dibandingkeun sareng kelompok kontrol saline na teu dikelepkeun ku cue (Gbr. 7B; Naive SAL-No Cue: p = 0.0163).

diskusi

Ulikan ayeuna mendemonstrasikan yén EOP meta dina VTA nalika paripolah seksual, paripolah ganjaran alam, nyababkeun réduksi tahan tapi sana dina ukuran Soma sél dopamin VTA. Ngurangan ukuranana Soma henteu lebet dina neuron VTA non-dopamin, sareng dina neuron dopamin dina caket dieu sustia nigra, nunjukkeun parobahan ieu husus kanggo sél dopamin VTA. Plasticity Dopamin VTA Ieu muncul sami sareng nu ngainduksi ku paparan opiate kronis (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) Jeung disababkeun kasabaran sarupa exious opiate (morfin) ganjaran. Urang nunjukkeun yén VTA dopamin plasticity mangrupa kritik pikeun jangka panjang (pangropéa) tapi henteu jangka pondok (ngembangkeun), tulangan tina kabiasaan seksual sareng ganjaran-pakait cue aktivitas neural (pERK) di wewengkon target VTA: NAc na mPFC. Papanggihan ieu nunjukkeun wujud tina peran pikeun VTA dopamin plasticity dina ekspresi jangka panjang tina salive incentive of cues duga ganjaran alam atanapi memori ganjaran.

Geus dokuméntasi ogé yén pangalaman seksual nyababkeun gampangna paripolah seksual anu terakhir, kalebet langkung gancang awal awal paribatan sareng ningkat prestasi (Balfour et al., 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012). Fasilitasi atanapi pamenta paripolah seksual ieu kajaga pikeun sahenteuna 28 d sanggeus kawin (Pitchers et al., 2012). Sajaba ti éta, geus nembongkeun yen paripolah kelamin na cues conditioned duga ganjaran kelamin ngakibatkeun internalization MOR di VTA sareng dipicuna aktivasina neuronal sapanjang sistem mesolimbic, diantarana dina VTA (dopamin jeung nondopamine neuron), NAc, PFC, sareng BLA (Balfour et al., 2004, 2006). Establishedta ogé téistél neuron VTA dopamin maénkeun peran penting dina pangajaran sareng attribution tina salive insentif rangsangan pakait-ganjaran (Berridge jeung Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) Jeung anu kritis kanggo prediksi ganjaran (Schultz, 2010). Papanggihan ayeuna dilegakeun di katerangan urang ayeuna ku nunjukkeun yén VTA neuroplasticity ngainduksi ganjaran-kritik pikeun fungsi ieu, sareng gumantung aktivasina MOR ku EOP na VTA teh. Ayeuna henteu terang anu EOP nyaéta ligan MOR anu tindakan dina VTA nalika paripolah seksual jalu. Sanajan duanana β-endorphin sareng enkephalin kabebot dina motivasi incentive pikeun reinforcers pangan (Hayward et al., 2002), ieu tetep tiasa didiroskeun kanggo paripolah seksual lalaki. Urang saméméhna geus ditémbongkeun yén neuron β-endorphin teu diaktipkeun dina mangsa kawin, sareng ogé henteu naek dina POMC mRNA; sahingga, nunjukkeun yén β-endorphin meureun sanes EOP aktingan di VTA nalika jalangan (Sadikin et al., 2007). Plasticity dopamin VTA ieu penting pisan pikeun aktivitas neural dina mPFC, NAc, sareng VTA nuturkeun paparan ka cues lingkungan-ngaramal ganjaran seksual. Leuwih ti éta, VTA dopamin plasticity éta kritis kanggo ekspresi jangka panjang ngaronjat inisiasi sareng kinerja kabiasaan seksual. Kontras, neuroplasticity VTA disababkeun ku pangalaman seksual teu diperlukeun pikeun respon hedonic sakumaha ganjaran séks (ditangtukeun ku CPP) sareng facilitation jangka pondok motivasi seksual sareng kinerja (salila pangalaman kelamin atanapi 1 d engké) tetep gembleng sanajan blokade MOR nalika kawin (Mehrara na Baum, 1990). Gantina, data nunjukkeun yén VTA dopamin neuroplasticity nyapih jangka panjang (7 d saatos pangalaman kelamin panungtungan; Pitchers et al., 2012) ekspresi "wanting" tina ganjaran kelamin na réspon ngamotivasi luhur ka cues kawin (Gedang na Baum, 1987; Berridge jeung Robinson, 1998).

Sato ngalaman léngkah séksual ngabuktikeun cross-toléran pikeun ganjaran morfin, mirip sareng efek tina kabayang jalan di mencit, paripolah sejen anu diganjel, pangaruh anu diblokir ku pengobatan naloxoneLett et al., 2001, 2002) Jeung ditetepkeun janten gumantung plasticity sél VTA dopamin (papanggihan ayeuna). Sarupa jeung ganjaran alami, paparan ngulang kana opiates morfin atanapi heroin ngakibatkeun réduksi fana tina ukuran VTA dopamin soma (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Leuwih ti éta, paparan opiate sareng période ditarikna pondok nyababkeun kasabaran ganjaran, sakumaha anu disababkeun ku dosis tinggi tamba tina ubar diperyogikeun pikeun ngabentuk asosiasi ganjaran (Shippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), sarta ngabalukarkeun sato sorangan-ngokolakeun pascangan asupan narkoba (Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). Lantaran kitu, EOP na opiates meta dina substrat neural umum dipicuna kasabaran ganjaran nalika ditarikna mimiti, anu tiasa ngeunteung kana mékanisme homéostatik épénsial pikeun ngarangsang rangsangan ku paparan ngulang (Koob na Le Moal, 2005). Dina jelas, nalika aya ubar opiate jangka panjang, kasabaran tibalik kana sensitipitas kana pasipatan anu ngaban atah pikeun narkoba (Harris sareng Aston-Jones, 2003; Aston-Santang jeung Harris, 2004; Harris sareng Gewirtz, 2004). Narikna, pangalaman seksual anu diturunkeun ku waktos henteu ngandung harti kelamin 7-28 d geus mendakan tina kaserang cross-sensitization kanggo pangajén psychostimulant (Pitchers et al., 2010a), anu kenging gumantung kawin-ngainduksi éksprési déltaFosB sareng aktivasina 1 reséptor dopamin dina NAc (Pitchers et al., 2013). Lantaran kitu, pangalaman ganjaran seksual nyababkeun sakaligus ngahalangan opiate kasepian sareng sensitipitas ganjaran psikostimulan, padahal henteu panjang kelamin kelamin dina morphine kasihatan ganjaran tetep diuji. Urang posit yén épék tibalik ieu dina ganjaran narkoba tiasa dimédiasi ku bentuk pérastis béda neural di daérah anu beda-beda sistem mesolimbic: Peta VTA EOP sareng plasticity dopamin nyapih kasabaran opiate (ulikan kiwari), sedengkeun éksprési NAc deltaFosB ngawasaan sensitization psikostimulan. (Pitchers et al., 2013). Kadua kajadian ieu tiasa nyumbang kana escalations tamba narkoba (Ahmed na Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

Mékanisme molekular ku sabab EOP pangaruh kana neuron dopamin VTA nalika laku-jalma ganjaran alam tetep kanyahoan. Jalur IRS2-Akt-mTORC2 mangrupakeun mediator utama turun ukuranana Soma dina VTA disababkeun ku sababaraha kali morfin (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Administrasi morfin ngulang ngainduksi parobahan dina ukuran neuron dopamin dina VTA tiasa dicegah ku infusion intra-VTA tina faktor neurotrophic otak (BDNF; Sklair-Tavron na Nestler, 1995). BDNF ngaktifkeun jalur ieu ngaliwatan TrkB signalling (Russo et al., 2007), reséptor kinase mibanda pangirut luhur pikeun BDNF sareng bagian tina jalur IRS2-Akt (Seroogy sareng hampru, 1993; Numan na Seroogy, 1999), sarta ditepikeun kana dopamin jeung GABA neuron di VTA. Turunan-tatanan tina sababaraha komponen jalur IRS2-Akt ngagunakeun téknologi mindahkeun gén vektor viral meniru efek tina paparan opiate kronis. Satuluyna, efek tina paparan opiate tiasa disimpen ku malikkeun jalur ieu signalling (Russo et al., 2007) Jeung overexpression sahiji komponén mTORC2 nyegah réduksi morfin-ngainduksi VTA dopamin Soma (Mazei-Robison et al., 2011). Kituna, pagawéan saheulaanan nalungtik efek opiates kronis dina ukuranana VTA dopamin Soma nunjukeun yen morfing-ngainduksi downregulation sahiji jalur IRS2-Akt-mTOR duanana mangrupakeun cukup sareng penting pikeun éfék ieu (Mazei-Robison na Nestler, 2012). Ku kituna, ieu pikabitaeun kana spekulasi yen efek tina pangalaman seksual on VTA dopamin neuroplasticity anu dimédiasi sarupa ku BDNF sareng jalur IRS2-Akt-mTORC2.

Dina kacindekan, ulikan ayeuna nunjukkeun yén neuroplasticity VTA disababkeun ku pangalaman sareng laku-lampah rewarding alam, hususna ku paripolah seksual jalu-terusan. Husus, polah EOP di VTA pikeun ngurangan ukuranana dopamin soma, nu hipotésis dikaitkeun kana kanaékan pikagumbiraeun neural sareng kaluaran kirang dopamin nyababkeun sistem hypodopaminergic, sareng ngaganti sistem mesolimbic dina ngaréspon cues anu prediksi ganjaran seksual. Leuwih ti éta, VTA neuroplasticity mangrupa kritik pikeun motivasi incentive sareng ganjaran ingetan, tapi henteu kanggo dampak hedonic tina paripolah seksual. Tungtungna, neuroplasticity VTA disababkeun ku laku-paripolah alam ganjaran dituturkeun ku waktu singget tina dahar dahar ganjaran opiate ganjaran sahingga ku kituna tiasa mangaruhan kerentanan pikeun ngembangkeun kecanduan narkoba.

Footnotes

  • Nampi Januari 12, 2014.
  • Harita nampi Méi 17, 2014.
  • Katampi Méi 20, 2014.

  • Panalungtikan ieu dirojong ku hibah ti Kanada Institute of Research Kaséhatan ka LMC and Sciences Sciences sarta Pengetahuan Téknik Déwan ka KKP

  • Nu nulis dibewarakeun euweuh competing kapentingan finansial.

  • Susuratan kedah kajawab kana Dr Lique M. Coolen, universitas Mississippi Center Médis, Dinas Fisiologi sareng Biofiżika, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. [email dijaga]

Rujukan

  1. ↵
    1. Agmo A

    Kabiasaan seksual (1997) beurit jalu. Otak res Brain res Protoc 1: 203-209.

  2. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1998) Transisi tina asupan ubar sedeng pikeun digedekeun: parobahan dina titik set hedonic. elmu pangaweruh 282: 298-300.

  3. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Koob GF

    (1999) kanaékan lila-langgeng dina titik set pikeun kokain timer administrasi sanggeus escalation di beurit. Psychopharmacology 146: 303-312.

  4. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Walker JR,
    3. Koob GF

    (2000) kanaékan persistent dina motivasi pikeun nyokot heroin di beurit ku sajarah escalation narkoba. Neuropsychopharmacology 22: 413-421.

  5. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Kenny PJ,
    3. Koob GF,
    4. Markou A.

    (2002) Bukti Neurobiological pikeun allostasis hédonis dikaitkeun sareng escalating pamakéan kokain. Nat Neurosci 5: 625-626.

  6. ↵
    1. Ahmed SH,
    2. Lin D,
    3. Koob GF,
    4. Parsons LH

    (2003) Escalation of kokain timer administrasi henteu gumantung kana inti dirobah kokain-ngainduksi accumbens tingkat dopamin. J Neurochem 86: 102-113.

  7. ↵
    1. Aston-Jones G,
    2. Harris GC

    (2004) Brain substrat pikeun ngaronjatkeun ubar nedunan pasculitan. Neuropharmacology 47: 167-179.

  8. ↵
    1. Balfour abdi,
    2. Yu L,
    3. Coolen LM

    (2004) kabiasaan Sanggama na cues lingkungan kelamin-pakait ngaktipkeun Sistim mesolimbic di beurit jalu. Neuropsychopharmacology 29: 718-730.

  9. ↵
    1. Balfour abdi,
    2. Brown JL,
    3. Yu L,
    4. Coolen LM

    (2006) kontribusi Poténsial of efferents ti cortex prefrontal medial mun aktivasina neural handap kabiasaan seksual di beurit jalu. neurosains 137: 1259-1276.

  10. ↵
    1. Beitner-Johnson D,
    2. Guitart X,
    3. Nestler EJ

    (1992) protéin Neurofilament sarta sistem dopamin mesolimbic: régulasi anu umum ku morfin kronis sareng kokain kronis di daerah tegmental véntral beurit. J Neurosci 12: 2165-2176.

  11. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson te

    (1998) Naon peran dopamin dina ganjaran: dampak hedonic, learning ganjaran, atanapi incentive salience? Otak res otak res blk 28: 309-369.

  12. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson te,
    3. Aldridge JW

    (2009) Ngagalikeun komponen ganjaran: "itmuri sareng", "harepanana", sareng diajar. Curr Opin Pharmacol 9: 65-73.

  13. ↵
    1. Blum K,
    2. Werner T,
    3. Carnes S,
    4. Carnes P,
    5. Bowirrat A,
    6. Giordano J,
    7. Oscar-Berman M,
    8. Gold M.

    (2012) Sex, ubar, sareng batu 'n' roll: hipotésis aktivasina mesolimbik umum salaku fungsi tina gén ganjaran polimorfisme. J psikoaktif Narkoba 44: 38-55.

  14. ↵
    1. Chu NN,
    2. Zuo YF,
    3. Meng L,
    4. Lee DY,
    5. Han JS,
    6. Cui CL

    (2007) stimulasi listrik periferal malikkeun pangurangan ukuran sél sareng ningkat tingkat BDNF di daerah tegmental véntral di beurit-morfin kronis kronis. otak res 1182: 90-98.

  15. ↵
    1. Davis BA,
    2. Fitzgerald kuring,
    3. Brown JL,
    4. Amstalden KA,
    5. Coolen LM

    (2007) aktivasina tina POMC neuron nalika gairah umum tapi henteu kalakuan seksual di beurit lalaki. Behav Neurosci 121: 1012-1022.

  16. ↵
    1. Fiorino dF,
    2. Coury A,
    3. Phillips AG

    robah (1997) Cim dina intina accumbens dopamin efflux salila pangaruh Coolidge di beurit jalu. J Neurosci 17: 4849-4855.

  17. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson te,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA,
    8. Clinton SM,
    9. Phillips PE,
    10. Akil H.

    (2011) A peran selektif pikeun dopamin dina pembelajaran rangsangan-ganjaran. alam 469: 53-57.

  18. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Pitchers KK,
    3. Balfour abdi,
    4. Coolen LM

    (2010a) Pergaulan pleasures: review tina épék obat on kabiasaan kelamin manusa jeung model sato. Horm Behav 58: 149-162.

  19. ↵
    1. Frohmader KS,
    2. Wiskerke J,
    3. Wijaksana RA,
    4. Lehman Bungbulang,
    5. Coolen LM

    (2010b) Methamphetamine tindakan on subpopulations of neuron régulasi kabiasaan seksual di beurit jalu. neurosains 166: 771-784.

  20. ↵
    1. Harris AC,
    2. Gewirtz JC

    (2004) Ngareureuwas luhur: ditarikna tina morfin akut: modél panarikna sareng kahariwang opiate. Psychopharmacology 171: 140-147.

  21. ↵
    1. Harris GC,
    2. Aston-Jones G.

    (2003) motivasi dirobah sarta diajar di handap ditarikna opiate: bukti kanggo dysregulation berkepanjangan pamrosésan ganjaran. Neuropsychopharmacology 28: 865-871.

  22. ↵
    1. Hayward MD,
    2. Pintar JE,
    3. Low MJ

    (2002) deficit ganjaran selektif dina mencit anu kakurangan béta-endorphin sareng enkephalin. J Neurosci 22: 8251-8258.

  23. ↵
    1. Hoebel BG,
    2. Avena NM,
    3. Bocarsly abdi,
    4. Rada P.

    (2009) Kecanduan Alam: model behavioral sareng sirkuit dumasar kana kecanduan gula di beurit. J mikaresep Med 3: 33-41.

  24. ↵
    1. Hyman SE,
    2. Malenka RC,
    3. Nestler EJ

    mekanisme (2006) neural tina kecanduan: peran learning nu patali ganjaran jeung memori. Annu blk Neurosci 29: 565-598.

  25. ↵
    1. Ikemoto S,
    2. Kohl RR,
    3. McBride WJ

    Reséptor blokade (1997) GABA (A) di daerah antrim tegmental véntral naek ka tingkat ekstrasélular dopamin dina accumbens inti beurit. J Neurochem 69: 137-143.

  26. ↵
    1. Jaworski J,
    2. Spangler S,
    3. Seeburg DP,
    4. Hoogenraad CC,
    5. Sheng M.

    (2005) Kontrol arborization déndritik ku target phosphoinositide-3′-kinase-Akt-mamalia jalur rapamycin. J Neurosci 25: 11300-11312.

  27. ↵
    1. Johnson SW,
    2. Kalér RA

    (1992) Opioids ngagumbirakeun neuron dopamin ku jalan hiperolérisasi di interneurons lokal. J Neurosci 12: 483-488.

  28. ↵
    1. Klitenick MA,
    2. DeWitte P,
    3. Kalivas PW

    (1992) Aturan ngeunaan pelepasan dopamin somatodendritic di daerah tegmental véntral ku opioids sareng GABA: nepikeun ulikan in vivo microdialysis. J Neurosci 12: 2623-2632.

  29. ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M.

    (2005) Plasticity of neurocircuitry ganjaran jeung "sisi poék" kecanduan narkoba. Nat Neurosci 8: 1442-1444.

  30. ↵
    1. Lennette DA

    (1978) Hiji ningkat ningkatna medium immunofluorescence mikroskop. Am J Clin Pathol 69: 647-648.

  31. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT

    (2001) Naloxone attenuates leuwih sering dipake tinimbang tempat anu nguas ngainduksi ku kabayang ngiringan beurit. Physiol Behav 72: 355-358.

  32. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Koh MT,
    4. Flynn G.

    (2002) Pangalaman sateuacanna sareng kerja kabayang ngahasilkeun salamet kasabaran kana pangaruh morfin. Pharmacol Biochem Behav 72: 101-105.

  33. ↵
    1. Matthews RT,
    2. Jerman DC

    (1984) bukti Electrophysiological pikeun éksitasi beurit vétral tegmental aréa dopamin neuron ku morfin. neurosains 11: 617-625.

  34. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Koo JW,
    3. Friedman AK,
    4. Lansink CS,
    5. Robison AJ,
    6. Vinish M,
    7. Krishnan V,
    8. Kim S,
    9. Siuta MA,
    10. Galli A,
    11. Niswender KD,
    12. Appasani R,
    13. Horvath MC,
    14. Neve RL,
    15. Worley PF,
    16. Snyder SH,
    17. Hurd YL,
    18. Cheer JF,
    19. Han MH,
    20. Russo SJ,
    21. et al.

    (2011) Peran keur mTOR signalling katut aktivitas neuronal di morfin-ngainduksi adaptations di dopamin neuron aréa tegmental véntral. Neuron 72: 977-990.

  35. ↵
    1. Mazei-Robison MS,
    2. Nestler EJ

    (2012) Opiate-ngainduksi plasticity molekular jeung sélular aréa tegmental véntral na locus coeruleus katékolamin neuron. Tiis Spring Harb Perspect Med 2: A012070.

  36. ↵
    1. Mehrara BJ,
    2. Baum MJ

    (1990) Naloxone disrupts babasan tapi teu akuisisi ku beurit jalu anu ngarambat tempat réspon réspon pikeun awéwé bikang oestrous. Psychopharmacology 101: 118-125.

  37. ↵
    1. Meisel RL,
    2. Mullins AJ

    (2006) pangalaman Sanggama di rodénsia bikangna: mékanisme sélular tur konsekuensi hanca. otak res 1126: 56-65.

  38. ↵
    1. Miller RL,
    2. Baum MJ

    (1987) Naloxone nyegah preferensi tempat jalangan sareng anu dikawalkeun pikeun awéwé estrous di beurit lalaki pas saatos kastrasi. Pharmacol Biochem Behav 26: 781-789.

  39. ↵
    1. Mitchell JB,
    2. Stewart J.

    (1990) Fasilitasi paripolah seksual di beurit jalu anu dipatalikeun sareng suntikan intra-VTA of opiates. Pharmacol Biochem Behav 35: 643-650.

  40. ↵
    1. Murphy LO,
    2. Blenis J.

    Spésifisitas sinyal (2006) MAPK: tempat anu katuhu dina waktos anu sareng. Tren Biochem Sci 31: 268-275.

  41. ↵
    1. Nestler EJ

    Mékanisme (2012) Transcriptional tina kecanduan narkoba. Clin Psychopharmacol Neurosci 10: 136-143.

  42. ↵
  • ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

    (2013) Beurit uteuk dina koordinat stereotaxic (Academic, Boston), Ed 7.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Balfour abdi,
    3. Lehman Bungbulang,
    4. Richtand nm,
    5. Yu L,
    6. Coolen LM

    (2010a) Neuroplasticity dina Sistim mesolimbic ngainduksi ku ganjaran alam jeung ganjaran dahar saterusna. Biol Psychiatry 67: 872-879.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Frohmader KS,
    3. Vialou V,
    4. Mouzon E,
    5. Nestler EJ,
    6. Lehman Bungbulang,
    7. Coolen LM

    (2010b) DeltaFosB dina inti accumbens mangrupa kritik pikeun nguatkeun balukar tina ganjaran seksual. Gén Brain Behav 9: 831-840.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Schmid S,
    3. Di Sebastiano AR,
    4. Wang X,
    5. Laviolette SR,
    6. Lehman Bungbulang,
    7. Coolen LM

    (2012) pangalaman ganjaran Pengetahuan Alam alters AMPA na NMDA distribution reséptor jeung fungsi dina accumbens inti. PLoS Salah 7: e34700.

  • ↵
    1. Pitchers KK,
    2. Vialou V,
    3. Nestler EJ,
    4. Laviolette SR,
    5. Lehman Bungbulang,
    6. Coolen LM

    (2013) Ganjaran Pengetahuan Alam jeung narkoba kalakuan kana mékanisme palastisitas neural umum sareng DeltaFosB salaku mediator konci. J Neurosci 33: 3434-3442.

  • ↵
    1. Roux PP,
    2. Blenis J.

    (2004) ERK sareng p38 MAPK-diaktipkeun kinase protéin: kulawarga kinase protéin sareng fungsi biologis rupa-rupa. Microbiol Mol Biol blk 68: 320-344.

  • ↵
    1. Russo SJ,
    2. Bolanos CA,
    3. Theobald DE,
    4. DeCarolis NA,
    5. Renthal W,
    6. Kumar A,
    7. Winstanley CA,
    8. Renthal NE,
    9. Wiley MD,
    10. Self DW,
    11. Russell DS,
    12. Neve RL,
    13. Eisch AJ,
    14. Nestler EJ

    (2007) IRS2-Akt jalur di neuron dopamin midbrain ngatur réspon behavioral sareng sélular kana opiates. Nat Neurosci 10: 93-99.

  • ↵
    1. Schultz W

    (2010) langkung ti fungsi neuron dopamin. F1000 Biol rep 2: 2.

  • ↵
    1. Seroogy KB,
    2. Gall CM

    (1993) Babasan neurotrophins ku neuron dopaminergic midbrain. exp Neurol 124: 119-128.

  • ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Bals-Kubik R,
    3. Herz A.

    (1987) Sipat motivational of opioids: bukti yén aktivasina délta-reséptor nyapih prosés tulangan. otak res 436: 234-239.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Nestler EJ

    (1995) Nentang épék morfin jeung neurotrophins, NT-3, NT-4, sareng BDNF, dina neuron locus coeruleus in vitro. otak res 702: 117-125.

  • ↵
    1. Sklair-Tavron L,
    2. Shi WX,
    3. Lane SB,
    4. Harris HW,
    5. Bunney BS,
    6. Nestler EJ

    (1996) morfin kronis nyababkeun parobahan ditingali dina morfologi neuron dopamin mesolimbic. Proc Natl Acad Sci AS 93: 11202-11207.

  • ↵
    1. Spiga S,
    2. Serra GP,
    3. Puddu MC,
    4. Foddai M,
    5. Diana M.

    (2003) Abnormalitas ditarikna morfaksis dina VTA: mikroskop scan scan laser. Eur J Neurosci 17: 605-612.

  • ↵
    1. Swanson LW

    (2004) Peta otak: struktur otak beurit (Akademis, San Diego), Ed 3.

  • ↵
    1. Tenk CM,
    2. Wilson H,
    3. Zhang Q,
    4. Pitchers KK,
    5. Coolen LM

    (2009) ganjaran Sanggama di beurit jalu: efek tina pangalaman seksual on tempat preferensi conditioned pakait sareng éjakulasi na intromissions. Horm Behav 55: 93-97.

  • ↵
    1. Tzschentke TM

    (2007) Ngukur pahala kalayan paradigma tempat kondisional (CPP) paradigma: update dékade ka tukang. mikaresep Biol 12: 227-462.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. van Ree JM

    (1996) motivasi séksual: partisipasi opioid endogenous di daérah penegangan ventral. otak res 729: 20-28.

  • ↵
    1. van Furth WR,
    2. Wolterink G,
    3. van Ree JM

    (1995) Peraturan kalakuan seksual maskulin: ngalibatkeun opioid otak sareng dopamin. Otak res otak res blk 21: 162-184.

  • ↵
    1. Walker JR,
    2. Chen SA,
    3. Moffitt H,
    4. Inturrisi CE,
    5. Koob GF

    (2003) Paparan opioid kronis ngahasilkeun pamaréntahan mandiri dina beurit. Pharmacol Biochem Behav 75: 349-354.

  • ↵
    1. Young KA,
    2. Gobrogge KL,
    3. Liu Y,
    4. Wang Z

    (2011) The neurobiology pasangan beungkeutan: wawasan tina rodent monogamous sosial. hareup Neuroendocrinol 32: 53-69.

    •