ŞƏRHLƏR: Araşdırma, mükafat dövründə nöroplastik və davranış dəyişikliyinin cinsi fəaliyyətdən yarana biləcəyini göstərir. Bunlara nöron şöbələrinin böyüməsi və dərmanlara güclü reaksiya daxildir. Hər zamanki kimi, təbii gücləndiricilər və dərmanlar beynə oxşar təsirə malikdirlər.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.
Biol Psixiatriya. 2010 May 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dek 16.
Anatomiya və Hüceyrə Biologiyası Bölümü, Schulich Tibb və Stomatologiya Məktəbi, Batı Ontario Universiteti, London, Ontario, Kanada.
ÖZET
ƏMƏK FƏALİYYƏTİ: Təbii mükafat və sui-istifadəsi dərman vasitələrində nöronal dəyişikliklərə səbəb olan mezolimbik sistemə birləşir. Burada təbii mükafat və dərmanla əlaqədar cavabların təsirindən sonra bu sistemdə plastisitə test edilmişdir.
METODLAR: Kişi sıçanlarında cinsi təcrübənin d-amfetamin (AMPH) və Golgi-impregnated dendrites və nucleus accumbens (NAc) hüceyrələri damarları ilə bağlı davranış həssaslığına və şərtlərinə uyğun yer üstünlüyünə təsiri təsbit edildi. Üstəlik, bu parametrlər üzrə təcrübəli kişilərdə cinsi davranışdan qaçınmanın təsirləri test edilmişdir.
NƏTİCƏLƏR: Birincisi, təkrarlanan cinsi davranış həssaslaşdırılmış lokomotor reaksiyaya səbəb oldu AMPH-ə cinsi qaranlıq nəzarət predmetləri ilə müqayisədə 1, 7 və 28 gün keçdikdən sonra sonuncu birləşmə iclası keçirildi. İkincisi, cinsi cəhətdən təcrübəli heyvanlar AMPH-nin aşağı dozaları üçün cinsi əxlaqsız kişilərdən daha yaxşı mükafat dəyərinin göstəricisidir. Son olaraq, Golgi-Cox analizi, NAc nüvəsində və cinsi təcrübədə olan qabıqda dendrit və spin sayının artdığını nümayiş etdirdi. Sonuncu iki dəyişiklik 7-10 gün davam edən bir dövrdən asılı idi.
NƏTİCƏLƏR: Cinsi təcrübə təkrarlanan psixostimulyatorlara məruz qalan mesolimbik sistemdə funksional və morfoloji dəyişiklikləri yaradır. Bundan başqa, cinsi mükafatın itirilməsi də mezolimbik sistemin nöroplastikasına də təsir göstərə biləcəyini irəli sürən NAc neyronların dərman və dendritik arbors üçün artan mükafat üçün təkrarlanan cütləşmədən sonra cinsi davranışdan çəkinmə vacibdir. Bu nəticələr, mezolimbik sistemdə bəzi dəyişikliklərin təbii və dərman mükafatı üçün ümumi olduğunu və ümumi möhkəmləndirilməsində rol oynaya biləcəyini göstərir.
Copyright 2010 Bioloji Psixiatriya Cəmiyyəti. Elsevier Inc. tərəfindən nəşr olunur. Bütün hüquqlar qorunur.
GİRİŞ
Nüvəli accumbens (NAc) və mediyal prefrontal korteks (mPFC) proqnozları ilə ventral tegmental bölgədə (VTA) dopaminergik nöronlardan ibarət olan mesolimbik dopamin (DA) sistemi, davranışın motivasiya edən və mükafatlandırıcı aspektlərində mühüm rol oynayır təcavüz (1), qidalanma (2-7), içməli (8), cütləşmə (9-11) və sosial bağlama (12-13). İstehlakçı dərmanları mesolimbic DA sisteminə uyğun gəlir (14-15). Bununla yanaşı, təkrarlanan dərman preparatı bu yollarda neyronal dəyişikliklərə gətirib çıxara bilər ki, bu da öz növbəsində narkotik relapsına qarşı həssaslığın artırılmasında və ya narkotikdən narkotik maddə asılılığına keçidində pozitiv rol oynayır16-18). R davranış təsiridərman preparatı psevdostimulantlara və opiyalara qarşı həssaslaşdırılmış lokomotor reaksiyanı ehtiva edir (19-21), inkişaf etmiş klimalı dərman mükafatı (22-24), Birəvvəlcədən qəbul edilən narkotik vasitələrlə əlaqədar istəklər üçün operativ cavabların artması (25). Bununla yanaşı, təkrarlanan dərman administrasiyası dendritik morfologiyada və mesolimbik dövründə ürək damarlarının sıxlığında uzunmüddətli dəyişikliklərə səbəb olurt (16, 26-31), və gen ifadə dəyişiklikləri incidir (32-35). Nəhayət, təkrarlanan dərman preparatı midbrain dopamin nöronları üzərində uyarıcı və inhibitor sinapslarda sinaptik gücü dəyişir (36-41), NAc-da nöronlar42-44). Mezolimbik sistemində oxşar dəyişikliklər təbii mükafatlara təkrar məruz qalması ilə baş verir. Belə dəyişikliklərin sui-istifadəyə uyğundur və ya bənzərsiz olub olmadığını müəyyənləşdirmək, mükafatın mükəmməlləşdirilməsi ilə müqayisədə müəyyən bir mükafatın axtarılmasına qarşı olan fərqlərin əsasını təşkil edən hüceyrəli mexanizmlərin daha yaxşı başa düşülməsinə gətirib çıxara bilər.
Dərmanlardan başqa stimulların mesolimbik sistemdə nöronal dəyişikliklərə gətirib çıxara biləcəyi hipotezini dəstəkləyən stressli stimulların dopamin sistemlərini aktivləşdirməsi45-47) və psixomotor stimulant həssaslığına səbəb olur (21, 48-50) və özünü idarəetmə modellərində relaps (51-54). Bununla belə, az sayda tədqiqat təbii mükafatlandırıcı davranışların DA sistemində funksional dəyişikliklər yarada biləcəyini araşdırıb (6, 55-56). Buna görə cinsi təcrübənin lokomotor həssaslaşdırma, şərti yerin üstünlükləri və NAc nöronlarının dendrit morfologiyasına təsiri ilə kişilərin cinsi təcrübəsi mesolimbic DA sistemində neyronal dəyişikliklərə səbəb olan hipotez test edilmişdir. Bundan əlavə, biz cinsi davranışdan (cinsi mükafat) olan bir abstinensiya dövrünün, bu dəyişmələrin başlaması üçün vacibdir və son müşahidələrə əsaslanaraq, dərmanlardan çəkinmənin təkrarlanan dərmana məruz qalması ilə bağlı nöral plastisiyanın inkişafında əsas rol oynadığını (40, 57-59).
METODLARI
Heyvanlar
Yetkin kişi Sprague Dawley sıçanları (210-250 qram) Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, ABŞ) və Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) və tunel boruları ilə Plexiglas kafeslərində yerləşdirilib. Erkən kişilərin tədqiqatın başlanğıcında tək yaşadıqları təcrübə 2 istisna olmaqla, kişilər eyni cins cütlərdə sınaqlarda (təcrübələr 5-1) yerləşdirildi. İstilik tənzimlənən koloniya otağı 12 / 12 hr yüngül qaranlıq dövrdə ərzaq və su ilə təmin olunmuşdur ad libitum davranış testində istisna olmaqla. Çiftleşme davranış sessiyaları üçün stimullu qadınlar (210-220 qram) ikitərəfli ovariectomized idi və 5% estradiol benzoat və 95% xolesterol olan bir subkutan implant qəbul edildi. 500mg progesteronun 0.1 ml susam yağı içərisində testdən təxminən 4 saat əvvəl cinsi qəbuledicisi induksiya edilmişdir. Bütün prosedurlar Cincinnati Universiteti və Qərb Ontario Universitetinin Animal Qulluq və İstifadə Komitələri tərəfindən təsdiq edilmiş və araşdırma aparmaq üçün ürək-damar heyvanlarını əhatə edən NIH və CCAC qaydalarına uyğundur.
Dərman müalicəsi
D-Amfetamin (AMPH) sulfat (Sigma, Sent-Luis, MO) steril 0.9% salin (SAL) ilə həll edilmişdir. Heyvanlar 0.5-5.0 mg / kq ağırlığında, pulsuz bazaya əsasən hesablanmış, 1mL / kiloqram ağırlıq həcmində olan AMPH dozalarını aldılar. Nəzarət heyvanları SAL qəbul edildi. Işık aparatına yerləşdirilməzdən əvvəl bütün inyeksiya işıq fazının (işıqdan sonra 2-6 saat sonra) ilk yarısında derialtı olaraq verildi.
Locomotor Fəaliyyət Testi
Lokomotor fəaliyyəti Segal və Kuczenski tərəfindən hazırlanmış otaqlarda modelləşdirilmiş, xüsusi hazırlanmış lokomotor fəaliyyət bölmələri (LAC)60). Lokomotor fəaliyyəti 16 × 16 photobam array (San Diego Instruments, San Diego, CA) istifadə edərək ölçüldü və dəqiqə keçidləri olaraq ifadə edildi. Hər kəs heyvanın hər hansı birində "aktiv zonalara" daxil olduqda, kölgəli sahələr şəklində təsvir olunmuşdur. Şəkil 1A (61).
Cinsi davranış testi
Bütün təcrübələrdə cinsi səliqəli kişi siçovulları təsadüfi olaraq cinsi təcrübəyə malik olan və ya naif qalmış qruplara bölündü. Təcrübə üçün qaranlıq mərhələin birinci yarısında (bütün işıqlandırma işıqları 3-8 saat sonra) qırmızı işıq altında işlənmişdir. Cinsi cəhətdən qorunan heyvanlar cinsi təcrübəli kişilər kimi eyni otaqlarda saxlanılaraq, eyni dərəcədə narahatlıq dərəcəsinə, ətraf mühit yeniliyinə və təcrübəli heyvanlar kimi uzaq qadın qoxularına məruz qalıblar. Bütün təcrübələr üçün cinsi təcrübəli kişilərin qrupları cinsi təcrübəyə (ejakulyasiya sayılarına, son gecikmə sessiyasında boşalma və intromissiya üçün gecikmələrə əsaslanaraq) uyğunlaşdırılmışdı.
1 sınağı
1 və 2 təcrübələri intermitan çiftleşmə və ətraf mühitin təsirlərini test etmək üçün müxtəlif paradiqmalardan istifadə etmişdir. Təcrübə 1-da, cinsi təcrübəli qruplardakı heyvanlar 5-3 gün aralığında olan 4 intervallı cütləşmə sessiyalarını aldılar. 3-60 gün ərzində, onların hansı evdə olursa-olsun 0.5 copulat seriyası (məsələn, ejakulyasiya daxil olmaqla) və ya 6 dəqiqə üçün qəbuledici qadınlar ilə ev kafeslərində matedlər. Beşdən çox kümülatif kopulatuar seriyasını bitirən heyvanlar cinsi təcrübəli hesab olunurdu. Cinsi əxlaqsız heyvanlar qadın tərəfdaşları qəbul etmədi. Son birləşmə sessiyasından bir həftə sonra, cinsi təcrübəli və naif heyvanlar AMPH (XNUMX mg / kq) və ya dörd qrup (Naifen Amfetamin: NA; Təcrübəli Amfetamin: EA; Naïve Saline: NS; Təcrübəli Salin: ES; n = XNUMX hər biri).
2 sınağı
Bu sınaq 1 sınaqdan üç üsulla fərqləndi: 1. Heyvanlar ardıcıl günlərdə bir boşalmaya məcbur edildi; 2. Heyvanlar AMP-in (LAC-larda) olduğu eyni qəfəsdə məğlub olduqları; 3. AMİP-dən sonra lokomotor fəaliyyət cinsi təcrübədən sonra üç dəfə təhlil edilmişdir. Cinsi cəhətdən təcrübəli heyvanlar LAC-lərdə ardıcıl olaraq 7 ardıcıllıqla oturma sessiyaları aldılar və lokomotor fəaliyyəti LACs yerləşdirilməsi və qadınların tətbiqi arasında 15 dəqiqə ərzində qeyd edildi. Cinsi cəhənnəmlik heyvanlar LAC-larda yeddi ardıcıl seans üçün cütləşmədən yerləşdiriliblər. Son sınaqdan sonrakı gündən (Təcrübə Günü 8) sonra heyvanlar AMPH (0.5 mg / kq) və ya SAL (Naïve Amfetamin: NA; Təcrübəli Amfetamin: EA; Naïve Saline: NS; və təcrübəli Salin: ES; n = 8-9 hər) və lokomotor fəaliyyəti qeyd edildi. Heyvanlar LAC-larda yekun çiftleşmə sessiyasından (Day 14) sonra bir həftə sınaqdan keçirildi. Günü 8-da AMPH qəbul edən heyvanlar günü 14-da SAL qəbul etdi və günün 8-da SAL-ı qəbul edən heyvanlar Günü 14-də AMPH aldı. Bir gün sonra, RİA-nın çıxarılması üçün (bu hesabata daxil edilməyən məlumatlar) naif və təcrübəli heyvanların yarısı qurban verildi. Son birləşmə sessiyasından (Day 35) bir ay sonra heyvanların qalan yarısı (Naïve, n = 8, Təcrübəli, n = 9) AMPH qəbul edib və lokomotor fəaliyyəti qeyd edildi.
Məlumat Təhlili
Lokomotor Fəaliyyət
Məlumat 3 dəqiqəlik AMN və ya SOL inyeksiyasından sonra 90 dəqiqələrində yığılmışdır. Nəticələr hər bir qrup üçün ortalama ± SEM olaraq göstərilir və iki yollu ANOVA (sınaq 1, təcrübə 2 gün 8-14: amillər: cinsi təcrübə, dərman müalicəsi) və ya birtərəfli ANOVA (2 gün 35 və cinsi təcrübə); Post-hoc müqayisələr p-dəyəri <0.05 olaraq təyin olunmuş Fisher LSD testlərindən istifadə edilmişdir.
Kondisiyalaşdırılmış Yerin Tercihi (CPP) Testi
Aparat
CPP, görkəmli və toxunma ipuçları ilə fərqlənən iki böyük, xarici kameradan (28 × 22 × 21cm) ibarət üç komponentli aparatda (Med Associates Inc., St Albans, VT, ABŞ) bölmə (13 × 12 × 21cm). Qurğu lokomotor fəaliyyətin izlənilməsi və ölçülməsinin avtomatlaşdırılmış təhlili üçün foto şüaları ilə təchiz edilmişdir.
Kondisioner və test
CPP kondisionerləşdirmə və test işıq dövrünün ilk yarısı ərzində aparılmışdır. Hər heyvanın ilkin seçimini müəyyən etmək üçün bir pretest keçirildi. Hər iki palatada keçirilən vaxt arasında əhəmiyyətli fərqlər yox idi. Ertəsi gün kişi siçovulları ya AMPH-eşli kameraya və ya 30 dəqiqə üçün SAL-eşli kameraya bağlanmışdı. Ertəsi gün siçovulların əks müalicəni balanslaşdırılmış şəkildə aldı. Son gündə pretest üçün qaydaya uyğun olan bir posttest keçirildi.
3 sınağı
Cinsi cəhətdən təcrübəli qruplardakı heyvanlar test xəncərlərində 5 ardıcıl gündəlik çiftleşmə seansını aldılar. Günün ilk günündə 1 günü təyin edildi. Control males cinsi cəhənnəmdə qaldı, lakin 1 ardıcıl gün üçün hər gün 5 saat üçün təmiz bir test kafesinə yerləşdirildi. Heyvanlar AMPH-in müxtəlif dozalarını alan qruplara bölündü (mg / kq) (N0.5, N1.0, N2.5 və ya N5.0, n = 7-8; Təcrübə: E0, E0.5, E1.0, E2.5 və ya E5.0, n = 6 -9 hər biri). Pretest gün 14, 15 və 16 günlərində sınaq sınaqları və 17 günündə posttest meydana gəldi. Bu cədvəl kondisionerdən əvvəl cinsi davranışdan xilas olmaq üçün 10 gün icazə verdi.
4 sınağı
Cinsi təcrübəli kişilər 5 ardıcıl günləri ilə Experiment 3-a eyni çiftleşmə ilə cinsi təcrübə qazanmışlar. 4 eksperimenti ilə əsas fərqlilik heyvanların cinsi təcrübəyə malik olmasına baxmayaraq CPP testinin baş verməsi idi və cinsi davranışdan uzaq durmağın heç bir dövrü yox idi. Bunun əvəzinə kondisioner sınaqları ilk 3 cütləşmə sessiyalarını izləməyə başladı. Heyvanlar AMPH-in müxtəlif dozalarını alan qruplara bölündü (mg / kq) (N0.5, N1.0, N2.5 və ya N5.0, n = 6-8; Təcrübə: E0, E0.5, E1.0, E2.5 və ya E5.0, n = 7 -11 hər biri).
Məlumat Təhlili
CPP skorları hər bir imal üçün testdən sonrakı sınaqdan çıxarıldıqda cütlənmiş otaqda sərf olunan müddət (saniyə) olaraq hesablandı. Qrup vasitələri hesablanmış və cütləşdirilməmiş t testləri istifadə edilərək SAL ilə müalicə olunmuş qrupla (E0) müqayisə edilmişdir. Bütün təcrübələr üçün əhəmiyyət p <0.05 dəyərində təyin olundu.
Golgi Denemesi
5 sınağı
Cinsi təcrübəli qruplardakı kişilər, bir qəbuledici qadınla bir test kafesinə yerləşdirilib və 60 ardıcıl günlər ərzində, birincilində hansı meydana gəldikdə, bir boşalma və ya 7 dəqiqə qədər birləşməyə icazə verildi. Nəzarətdə olan kişilər cinsi cəhətdən sadiq qaldılar, ancaq ev kafesindən alındılar və hər gün ardıcıl yeddi gün üçün hər gün 30 dəqiqə üçün təmiz test kafesinə yerləşdirildi. Təcrübəli və ya naif heyvanların qrupları son birləşmə sessiyasından və ya test kafesindən sonra bir gün (N1; n = 5; E1; n = 7) və ya 7 gün (N7, E7; n = 5 hər) qurban verildi. Cinsi təcrübəli qruplar təcrübədə fərqlənmədi.
Toxuma prosesi
Son çiftleşmə sessiyasından və ya test kafesinə məruz qaldıqdan bir gün və ya bir həftə sonra heyvanlara bir nanotium pentobarbital (ip) aşırı dozası verilib və 500 mL salin ilə perfüzə edilmişdir. Beyinlər Pugh və Rossi-dən adaptasiya edilmiş bir üsulla Goggi-Cox boyama üçün işlənmişdir (62). Daha ətraflı məlumat üçün baxın 1 əlavə edin.
Məlumatların təhlili
Camera Lucida təsvirləri hər bir heyvanın kaudal NAc nüvəsi və kabuk alt bölgələrində 5-7 nöronlardan hazırlanmışdır. Dendritik dalların bütün və ya əksəriyyəti görünən və qonşu hüceyrələrdən ayırmaq üçün asan olan hüceyrələr seçildi. Dendritik şöbələr santrifüj əmri ilə63) və heyvan başına ortalamalar hesablandı. Dendritik spinlər hər bir xNUMX μm uzunluğunda hər iki hüceyrə üçün 2 ədəd ikinci dərəcəli dendritə (heyvan başına 40-4 hüceyrələr) miqdarda ölçüldü. Qrup vasitəsi iki tərəfli ANOVA (faktorlar: cins təcrübəsi və istifadəsi dövrü) və Fisher LSD testləri ilə müqayisə edilmişdir. post hoc analizi.
NƏTİCƏLƏR
1 sınağı
Experiment 1-in məqsədi cinsi təcrübənin kişi sıçanlarda AMPH-yə lokomotor reaksiyaya təsirinin təsirini müəyyənləşdirmək olub. 90 dəqiqəlik dövr ərzində lokomotor fəaliyyəti 0.5 mg / kg AMPH və ya SAL ilə müalicədən sonra cinsi təcrübəli və sadə sıçanlarda ölçüldü. 1 Experiment-in nəticələrinə baxın Şəkil 1. Hər iki cinsiyyət təcrübəsi (F.1,22= 15.88; p = 0.0006) və dərman müalicəsi (F.1,22= 45.00; p <0.0001) lokomotor fəaliyyətə əhəmiyyətli təsir göstərmiş və cinsi təcrübə ilə dərman müalicəsi arasında ikitərəfli qarşılıqlı təsir müşahidə edilmişdir (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Xüsusilə, həm naif, həm də təcrübəli heyvanlar, müvafiq SAL nəzarətlərinə nisbətən AMPH-ə ciddi dərəcədə artmış lokomotor cavab göstərdilər. Bundan əlavə, seksual təcrübəli siçovulların nais heyvanlara nisbətən AMPH-ə artan lokomotor reaksiyası göstərilir. Seksual və təcrübəli siçovulların SAL'a olan cavabında fərqlənmədi.
30 dəqiqə və 3 dəqiqələrin daha kiçik vaxt aralıklarında AMMP-yə lokomotor cavabların təhlili Şəkil 1, panelləri CF. Cinsi təcrübəli kişilər 90 dəqiqə sınaq müddəti ərzində naip siçovullarla müqayisədə AMPH-yə artan lokomotor cavab göstərmişlər. Bundan əlavə, seksual təcrübəli sıçanlar 90 dəqiqəlik test dövrü ərzində onların SAL nəzarətlərinə nisbətən AMPH-ə artan lokomotor cavab göstərdilər, sadiq heyvanlar yalnız son 30 dəqiqəlik intervaldaŞəkil 1; p-dəyərlər rəqəm əfsanəsində göstərilmişdir).
2 sınağı
Təcrübə 2-in məqsədi cinsi təcrübənin ardıcıl günlərdə və eyni zamanda AMP-ə məruz qaldığı mühitdə heyvanlarda lokomotor həssaslaşmanın nəticəsi olduğunu yoxlamaq idi. Cinsi əlaqəli mühitə məruz qalma hər bir çiftleşmə seansından əvvəl 15 dəqiqə ərzində lokomotor fəaliyyəti artırdı (Əlavə 1 şəklində S1), cinsi davranış və ətraf mühit arasında öyrənilmiş əlaqəni nümayiş etdirir. Bundan əlavə, təcrübə 2 cinsi təcrübəli kişi siçovulların AMPH üçün lokomotor sensitization temporal model tədqiq. AMPH və ya SAL üçün lokomotor cavab bir gün (Day 8), bir həftə (Day 14) və bir ay (Day 35) sonuncu cütləşmə sessiyasından sonra ölçüldü. 1-da olduğu kimi, cinsi təcrübəli siçovulların da AMİF-ə sadiq heyvanlara nisbətən daha böyük bir lokomotor reaksiya göstərdilər. Bundan əlavə, bu təsir bütün üç test günündə aydın oldu. Şəkil 2 son 60 dəqiqə ərzində ən güclü fərqlərin müşahidə olunduğu testlər zamanı lokomotor fəaliyyəti nümayiş etdirilir və ilk 30 dəqiqə məlumatları göstərilir Şəkil S2 (Əlavə 1). Təcrübəli və təcrübəli heyvanlar sınaq günlərinin hər hansı birində SNT-ə cavabında fərqlənməmişlər və AMP-lə alınan siçovulların SAL nəzarətlərinə nisbətən artmış lokomotor fəaliyyəti nümayiş etdirmişlər (Şəkil 2; p-dəyərlər rəqəm əfsanəsində göstərilmişdir).
3 sınağı
3 eksperimenti kondisyonlu AMPH mükafatına cinsi təcrübənin təsirini araşdırdı. AMPH CPP, cinsi iradəli və təcrübəli kişilərdə sonuncu çiftleşmə sessiyasından sonra 10 gün sınaqdan keçirildi. Cinsi cəhətdən təcrübəli heyvanlar inkişaf etmiş kondensasiya edilmiş AMPH mükafatını göstərirlər. Xüsusilə, cinsi təcrübəli kişilər AMNP-eşli kameraya 0.5 və 1.0 mg / kq olan aşağı dozalarda, lakin 2.5 və ya 5.0 mg / kg yüksək dozalarda deyil, güclü bir üstünlük təşkil edirlər. Əksinə, cinsi əxlaqlı kişilər AMPH-eşli kameraya yüksək dozalarda, 2.5 və 5.0 mg / kq ilə güclü üstünlük təşkil edirlər və aşağı dozalarŞəkil 3A; p-dəyərlər rəqəm əfsanəsində göstərilmişdir).
4 sınağı
3-in eksperimenti göstərir ki, cinsi təcrübənin bir müddətdən sonra davam etməsi, inkişaf etmiş kondensasiya edilmiş AMP mükafatına gətirib çıxardı. 4 eksperimenti cinsi təcrübənin kondisyonlu AMPH mükafatına təsirinin bu dövrdən asılı olmağından asılı olub olmadığını araşdırdı. Nəticələr göstərdi ki, cinsi təcrübəli heyvanlar AMPH-nin artımlı mükafat dəyərini göstərməmişdir. Cinsi təcrübəli və mürəkkəb heyvanlar AMNP-eşli kameraya yüksək dozada olan 2.5 və 5.0 mg / kq ilə güclü üstünlük göstərdilər. Buna baxmayaraq, cinsi təcrübəli və ya naiyalı kişilərin aşağı 0.5 və 1.0 mg / kq dozada yüksək CPP skorunu göstərməmişdir. 0.5 mg / kg ən aşağı dozası belə bir təvazökar cavab vermişdi, amma AMPH-eşli kameraya görə yalnız cinsi təcrübəli heyvanlardaŞəkil 3B; p-dəyərlər rəqəm əfsanəsində göstərilmişdir).
5 sınağı
Təcrübə 5-in məqsədi mesolimbik sistemdə morfoloji dəyişiklikləri, xüsusən də cinsi təcrübədən sonra NAc araşdırmaq idi. Morfoloji dəyişikliklər bir həftədə aydın olduŞəkil 4H, J və L; p-dəyərlər rəqəm əfsanəsində göstərilmişdir), lakin bir gün (Şəkil 4G, I və K), sonuncu cütləşmə sessiyasından sonra. Xüsusilə, NAc nüvəsində və qabığında dendritlərin sayının (artan dendritik dallanmanın göstəricisi) sayında əhəmiyyətli artımlar aşkar edilmişdirŞəkil 4H və J). Bundan əlavə, dendritik spinlərin sayı həm gölmə, həm də əsas bölgələrdə, bir həftə, lakin bir gündən sonra, cinsi təcrübədənŞəkil 4L).
MÜZAKİRƏ
Bu tədqiqat göstərir ki, cinsi təcrübə və cinsi davranışdan sonrakı təcrübədən qaçınmaq, kişi sıçanlarının mesolimbik sistemində funksional və morfoloji dəyişikliklərə səbəb olur. Funksional dəyişikliklər həssaslaşmış bir lokomotor reaksiya və cinsi təcrübədən sonra AMP ilə artmış kondensasiya edilmiş mükafat şəklində aşkar edilmişdir.
Həssaslaşdırılmış lokomotor cavab 1 gün əvvəlində müşahidə olundu və sonuncu oturma sessiyasından sonra 28 günə qədər saxlanıldı. Əksinə, inkişaf etmiş kondensasiya edilmiş AMPH mükafatı yalnız cinsi davranışdan qaçma dövründən sonra ortaya çıxdı. NAc-nin hem çekirdekli hem de kabuk alt bölgelerindeki morfolojik değişiklikler 7 gün, lakin 1 günü deyil, cinsel olaraq deneyimli hayvanlardaki son eşleşme oturumundan sonra gözlenmiştir. Birlikdə bu məlumatlar göstərir ki, cinsi təcrübə mesolimbik sistemdə plastisiyanı incidir və birləşmədən qaçırılma dövrü bəzilərinin inkişafı üçün vacibdir, lakin bütün mezolimbik sistem dəyişiklikləri deyil.
Təbii ödüllendirme davranışları və sui-istifadə edən dərmanlar eyni nöral yollarda hərəkət etdiyini yaxşı başa düşürlər (64). Həqiqətən, sui-istifadənin dərmanı təltif davranışların ifadə edilməsinə təsir göstərmək üçün göstərilmişdir (65-67), o cümlədən kişi siçovul cinsi davranış (67-70). Cinsi davranış və təkrarlanan dərman administrasiyasının motivasiyasında dəyişiklik narkotikdən çəkilmə və ya çəkilmə müddəti ilə yanaşı, dərman təqdim olunduğu mühitə də bağlıdır. Cari tədqiqat göstərir ki, cinsi davranışa məruz qalma sui-istifadələrə qarşı reaksiyanı dəyişir. Cinsi təcrübəli kişi siçovulların AMPH-nin lokomotor effektinə həssas olduğu müəyyən edilmişdir və bu fenomen uzun müddət davamlıdır və çiftleşmədən qaçma dövründən asılı deyildir. Bundan əlavə, həssaslaşdırılmış lokomotor cavab cədvəl və ya çiftleşmə mühitindən asılı olmayaraq, eyni və ya fərqli mühitdə narkotik dərmanı kimi baş verən ardıcıl və ya aralıq münsiflər iclaslarından sonra müşahidə olunmuşdur. Sqadın hamstersdə aparılan araşdırmalar göstərir ki, cinsi təcrübəli qadın hamsters AMPH-in səbəbli lokomotor reaksiyanın daha tez başlanğıcını göstərir Cinsi əxlaqi nəzarətlə müqayisədə (71). Bununla yanaşı, kemirgenlər psevdostimulyantlara cinsi dimorphic cavablar göstərirlər (72-73). Beləliklə, mövcud tədqiqatlar qadın hamstersdə tapıntıları genişləndirir və cinsi davranışlardan sonra psevdostimulyantlara təsir göstərən sürətli sıçrayışlarda, sürətli başlanğıcda və uzunmüddətli lokomotor reaksiya müddətlərində nümayiş etdirir.
Cinsi davranış elementlərinin AMP lokomotoru həssaslaşmasına və sosial qarşılıqlı təsirlərin yetərli olmasına gətirib çıxaran mövcud araşdırmalardan aydın deyildir. Cinsi təcrübə meyarlarına çatmaq üçün uğursuz olan 2-da sınaqdan keçirilmiş heyvanlar (cütləşmə sütunları və intromissions göstərilən, lakin çiftleşmə seansları zamanı 5 boşanmalara əməl etmədilər) həssas cavab vermədi (Əlavə 3 şəklində S1). Buna görə də, kişilərin fiziki qarşılıqlı təsir göstərmədən qəbuledici bir qadına məruz qaldıqları və ya mina və intromytsiyaların nümayiş etdirildiyi əlavə bir təcrübə həyata keçirildi və bunlardan ikisi AMPH-ə həssaslaşdırılmış lokomotor reaksiyalara gətirib çıxardıƏlavə 4 şəklində S1). Beləliklə, ictimai qarşılıqlı əlaqələr cinsi təcrübənin AMPH həssaslığına təsirinə qatqı vermir, əksinə, boşalma da daxil olmaqla kopulyasiya bu plastisitin forması üçün vacibdir.
Həssaslaşdırılmış davranış reaksiyasına əlavə olaraq, cinsi təcrübə AMPH-in şərtlənmiş mükafat dəyərini artırır, lakin cinsi mükafatdan çəkinmədən sonra. CPP istifadə edərək əvvəlki işdə psevdostimulyatorlara və ya opiatlara təkrarlanan təsirlər dərman vasitələrinə səbəb olan lokomotor sensitizasyonuna22-24). 5 gün və ya kokain (10 mg / kq), d-amfetamin (0.5 mg / kq) və ya morfin (5 mg / kg) üçün təkrarlanan administrasiya narkotikdən əvvəlcədən müalicənin dayandırılmasından sonra 3 gün sınaqdan keçirildikdən sonra kokainin mükəmməl təsirlərini həssaslaşdırır . Həssaslaşdırılan təsirin daha az kondisioner sınaqları ilə (3-dan 2-a qədər) və daha az dərman preparatları ilə müqayisədə kondisiyalaşdırılmış üstünlüyü müşahidə etməklə SAL əvvəlcədən müalicə olunan nəzarət heyvanları ilə müqayisə edilmişdir. Təkrarlanan kokain səbəbindən həssaslaşdırılmış kondisiyalaşdırılmış mükafat 7 gün tapıldı, lakin 14 gün deyil, sonuncu kokain əvvəli23). 5 gün morfin (5.0 mg / kq) istifadə edərək analoji tədqiqat dərman preparatından əvvəl 3, 10 və ya 21 gün keçdikdən sonra morfinə genişlənmiş kondisyonlu mükafat cavabını göstərir. Bu genişlənmiş cavab, morfin əvvəldən müalicədən (1) sonra yox idi (24). SÜç nəticələr göstərir ki, ən azı 3 gündən sonra narkotik maddənin çıxarılması zamanı həm psixostimulyantlar, həm də opiat üçün həssaslaşdırılmış və ya həssaslaşdırılmış kondisiyalı mükafat tələb olunurs. Stəkrarlanan dərman administrasiyası kimi səliqəli təcrübə, mükafat qaldırıldıqdan sonra bu həssas dərmanların cavabdehliyindən məsul olan mesolimbic sistemində oxşar neyroamnaptiyaların tədrisi ola bilər. Hal-hazırda mükafat çəkmənin streslə əlaqəli olması və buna görə də müşahidə edilən dəyişikliklərə təsir göstərən psixoloji stressor kimi çıxış etməsi aydın deyil.
Aydındır ki təbii və dərman mükafatlarının təsirləri arasında bir qarşılıqlı əlaqə var. Mükəmməl qarşılıqlı həssaslıq, cinsi davranış və dərmanların uzunmüddətli təsirlərinin ümumi hüceyrə və ya molekulyar mexanizmlər vasitəsi olduğuna işarə edir. Buna görə də, cinsi davranışa bağlı dəyişikliklər cinsi davranışın möhkəmləndirici komponentlərini tənzimləyir və buna görə ümumi olaraq mükafatlandırıcı davranışların müsbət gücləndirilməsi üçün kritik ola bilər. Hcinsi mükafatdan sonrakı bir istifadəyə səbəb ola bilən mükafat axtaran bir dövlətə və ya asılılıq maddələrin təsirlərinə qarşı həssaslığa səbəb ola bilər. (25, 33, 74). Ümumiyyətlə, kişi kemirgenlərindəki cinsi davranış cinsi əlaqə üçün kompulsiv axtarışa səbəb olmayıb, copulation-malaise associative conditioning experiments75), qəsdlərin təsiri test edilməməsinə baxmayaraq.
Dendritik morfologiya öyrənmə və yaddaş sahələrində dərindən araşdırılmışdır (76-77) və asılılıq (59, 78-79) və ətraf mühitin təsirindən80) və hormonal amillər (81-82). Sinaptik girişlər əsasən dendrit və ya dendritik spinlər üzərində olduğundan, onlar təcrübənin səbəb olduğu nöroplastisitenin ən çox ehtimal olunan hədəfidir (26, 83). Təbii dalğalar və ya gonadal hormonlarının verilməsinin bir neçə saat ərzində dendritik dəyişikliklərə səbəb olduğu aşkar edilmişdir (84-87). Müəyyən artikllso, sistemə qarşı həssaslıqlar, belə stress (88) və ya kronik kokain (79), 24 saat ərzində aşkar ediləcək dendritik dəyişikliklərə səbəb olur.
Burada, NAc nüvəsi və kabuğunda orta spiny nöronların dendritik morfologiyasına edilən dəyişikliklər 24 saat ərzində müşahidə olunmayıb və bunun əvəzində cinsi təcrübədən sonra qaçmaq tələb olundu. Cinsi tecrübeler ve sonradan davam ettirilemeyen yapısal değişiklikler, psikostimulantlara tekrar tekrar maruz kalma sonrasında görülenleri bənzəyir (16-17, 26, 30). Əksinə, NAc-də DA-nın tükənməsi bir az azalmış dendrit və qabıqda mürəkkəbliyə səbəb olur (18, 89). Beləliklə, cinsi təcrübəyə səbəb olan dəyişikliklər NAc-da endogen DA hərəkətindən asılı ola bilər. Lakin çiftleşmeyle bağlı morfoloji dəyişikliklər, sonuncu çiftleşmə sessiyasından sonrakı 7 günündəydi və cinsi təcrübəli heyvanlarda inkişaf etmiş kondensasiya edilmiş AMPH mükafatı ilə üst-üstə düşdü. Bu məlumatlar göstərir ki, qısa müddətli lokomotor həssaslaşmanın AMPH-yə çatdırılması üçün dendritik arborizasiya və spinlərdə bu artımlar tələb olunmurhəssaslığın saxlanmasında və uzunmüddətli ifadəsində rol oynaya bilər. Təkrarlanan dərman preparatlarının əvvəlki tədqiqatları da NAc-da uzun müddətli həssaslaşdırma və morfoloji dəyişikliklər arasında kəsişmə olduğunu89-94). Funksional əlaqənin morfoloji dəyişikliklərin nə olduğunu hələ dəqiq olaraq qalmayır, lakin funksiya və gen ifadəsində uzun müddətli dəyişikliklərdə rol oynaya bilər.
Xülasə olaraq, burada təqdim olunan məlumatlar cinsi davranış - təbii mükafatlandırıcı stimulun - mesolimbik sistemdə uzunmüddətli neyrokontaktların yarana biləcəyini göstərir. Bizim tapıntılarımız davranışçı plastisiyanı, xüsusilə həssaslaşdırılmış lokomotor reaksiyanı, cinsi təcrübənin dərhal və uzun müddətli nəticəsidir. Bundan başqa, bir abstinensiya dövrü, NAc-da müşahidə edilən morfoloji dəyişikliklər üçün kritik nörodezmodasiya və sonradan inkişaf etmiş kondisyonlu dərman mükafatına imkan verə bilər. Bu davranış və sinir plastisiyası dərmana həssas heyvanlarda göründüyü kimi oxşar, lakin eyni olmayan bir profildən ibarətdir. Bu məlumatlar xüsusilə maraq doğurduğundan, təbii mükafatdan çəkinməyin narkotik maddələrin idarə olunmasına zəif bir dövlətin gətirdiyini göstərir. Təbii davranışların və istifadənin dərmanlarının neuroadaptations'a səbəb olan bu sistemləri necə aktivləşdirdiyini anlamaq, ümumiyyətlə möhkəmləndirilməsi və mükafatlandırılması daha yaxşı bir şəkildə başa düşülə bilər və narkotik asılılığının mexanizmlərinə daha çox fikir verə bilər.
Minnətdarlıq
Dr. Richtand NIH və Qazi İşləri Tədqiqat Xidməti Departamentindən qrant yardımı aldı. Dr. Richtand, Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb və Gerson Lehrman Group adlı məsləhətçi vəzifəsini icra etdiyini bildirdi. Bristol Meyerin Squibb və Schering-Plough Korporasiyasının spikeri bürosuna; Grand Rounds Təqdimatları: Cənubi Dakota və Scius, LLC Universitetinin Sanford Təbib Məktəbi; Janssen İlaç Araşdırmalar Vəqfi və Astra Zeneca İlaçları (yalnız tədqiqat dərmanı) tərəfindən qrant dəstəyi almışdır. Bütün digər müəlliflər bu tədqiqatın dəstəklənməsi üçün aşağıdakı qrantlar istisna olmaqla, biyomedikal maliyyə maraqları və potensial münaqişələr barədə hesabat vermirlər: Milli Səhiyyə İnstitutları (R01 DA014591), Kanada Səhiyyə Araşdırmaları İnstitutu (RN 014705) və Milli Elmlər və Mühəndislik Araşdırma Şurası (NSERC) Discovery Grant (341710), Dr. Lique Coolen və NSERC (360696) şirkətindən PGS-M təqaüdünü Kyle Pitchersə təqdim etdi. Hörmətli Maureen 1 Fitzgerald'a, Golgi işlənmə və Dr. Christine Tenk ilə kömək üçün təşəkkür edirik. əlavə təcrübə 1.
Dəyişikliklər
Yayımcının Rədd cavabı: Bu dərc üçün qəbul edilmiş edilmiş edilməmiş əlyazmanın bir PDF faylıdır. Müştərilərimizə xidmət olaraq, bu əlyazmanın bu erkən versiyasını təqdim edirik. Əlyazma, surətini çıxarmaq, tərtib etmək və son sübut şəklində dərc edildikdən sonra ortaya çıxan sübutların nəzərdən keçirilməsini təmin edəcəkdir. Xatırlayın ki, istehsal prosesi zamanı məzmuna təsir göstərə biləcək səhvlər aşkar edilə bilər və jurnala aid olan bütün hüquqi rəddlər aiddir.
References
;
