Şərhlər: Parkinsonun bir siçan modelində, koşu bandı idmanı dopamin D2 reseptorlarını artırdı. Bağımlılıklar qismən həssaslaşmanın səbəbi olan D2 reseptorlarının azalmasına səbəb olur. İdman etmək üçün başqa bir səbəb.
Hərəkat pozuntuları
Həcmi 25, Issue 16, pages 2777-2784, 15 dekabr 2010
mücərrəd
Mövcud işin məqsədi intensiv qaçqın tutma hərəkətinə məruz qalmış MPTP siçanlarının bazal ganglionları içərisində dopamin D2 reseptorunda (DA-D2R) ifadə edilən dəyişikliyin araşdırılması idi. Sinaptoneurosomların Qərb immunoblotinq analizindən istifadə edilməsi vivo ilə DA-D2R xüsusi ligandını istifadə edən pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET)18F] fallypride, yüksək sıxlıqlı koşu bandı məşqinin şişkinliklə müalicə edilən siçanlara nisbətən MPTP-də ən çox ifadə edilən striatal DA-D2R ifadəsinin artmasına səbəb olduğunu təsbit etdik. DA-D2R-də dopaminin tükənmiş bazal ganglionunda hərəkətə səbəb olan dəyişikliklər bu reseptorun orta spiny nöronların (MSNs) funksiyasının və davranış bərpasının modulyasiya edilməsində potensial rolu ilə uyğun gəlir. Vacibdir ki, bu tədqiqatın nəticələri PET görüntüləməsini [18F] yüksək qətiyyətli treadmill təlim keçən Parkinson xəstəliyi (PD) olan şəxslər DA-D2R dəyişikliklər araşdırmaq fallypride.
Parkinson xəstəliyində (PD) xəstələrdə motor hərəkətini yaxşılaşdırır.1-3 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) siçanı kimi heyvan modelləri, motor davranışında hərəkətə səbəb olan inkişafın molekulyar mexanizmlərini araşdırmaq üçün kritik bir vasitə təmin edir.4-6 Dopamin D1 və D2 reseptorları (DA-D1R və DA-D2R) striatal orta spiny nöronlarda (MSN) dopaminin əsas hədəfləri və fizioloji xüsusiyyətləri və hüceyrə siqnallarını modullaşdırırlar. Xüsusilə DA-D2R, dorsolateral striatumda motor funksiyasının kodlaşdırılmasına gətirib çıxaran glutamateriq və dopaminergik nörotransmiyanın inteqrasiyasını ehtiva edən uzunmüddətli depressiya (LTD) -nin sinaptik plastisitə formasında böyük rol oynayır. DA-D2R-nin motor nəzarətində rolu nəzərə alındıqda, motor funksiyasındakı inkişafın yaxşılaşdırılmasının bir hissəsi striatal DA-D2R ifadəsinin artmasına səbəb ola biləcəyini araşdırmağa çalışdıq.
DA-D2R radiotracers ilə pozitron emissiya tomoqrafiyası (PET) - insanlarda həyata keçirmə təsirinə dair uzunmüddətli tədqiqatlar aparmağı təklif edir. Əvvəlki tədqiqatlar aerobik məşqlə normal fərdlərdə dopamin sərbəstliyini ölçməyə cəhd göstərdi7 və bağlamada dəyişiklik yoxdur [11C] raclopride müşahidə olunub, müəlliflərə dopamin səviyyələrində az dəyişiklik meydana gəldiyini söyləmək üçün rəhbərlik etmişdir. Bununla belə, DA-D2R ifadəsində və sinaptik fəaliyyətdə məşqlərin təsiri öyrənilməmişdir. PET-görüntüləmə ligandı [18F] fallypride, DA-D2R və DA-D3R üçün yüksək yaxınlıq və spesifiklik səbəbindən bunu araşdırmaq üçün əla vasitədir və fərqli olaraq [11C] raclopride, endogen dopaminin bazal səviyyələri ilə asanlıqla yerindən deyil.7-10 Bu, reserpinin əvvəlcədən istifadəsi ilə təsdiqlənmişdir (endogen dopamini boşaltmaq üçün)18F] fallypride bağlayıcı,9,11 lakin əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır [11C] raclopride bağlayıcıdır8 müəyyən bir məcburi yaxınlıqdakı bir dəyişikliyəKd) reseptor sayından çoxBmax).
Məqsədli potensialın (BP)18F] fallypride dopaminin tükənməsi səbəbindən dəyişikliklərə davam edir, bununla əlaqədar az təsir göstərə bilər Kd or Bmax bazal və ya tükənmiş vəziyyətdə, biz [18F] hipotezini test etmək üçün fallypride, DA-D2R ifadəsinin MPTP siçan modelində intensiv məşqlərlə artır.9,10,12,13 Ayrıca, PET görüntüleme tədbirlərimizi dəstəkləmək üçün eyni heyvanlarda sinaps səviyyəsində DA-D2R protein ifadəsində dəyişiklikləri ölçmək üçün sinaptoneurosomal hazırlıqların Qərb immunoblot analizinin tamamlayıcı texnikasından istifadə etdik. Burada DA-D2R ifadəində həyata keçirmə təsiri və [18F] salin və ya MPTP ilə müalicə olunan siçan qruplarında fallypride.
METODLARI
Heyvanlar, Müalicə Qrupları və MPTP İdarəsi
57-nin 6 həftəlik (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) kişi C8BL / 12 siçanlar 12 h işıqlı / 164 h qaranlıq dövrü altında temperatur nəzarətli bir otaqda qruplaşdırılmışdır. Bütün prosedurlar USC IACUC tərəfindən təsdiqlənmişdir ki, laboratoriya heyvanlarının qorunması və istifadəsi üzrə NIH təlimatına uyğun olaraq həyata keçirilmişdir. 1 siçanları ümumi olaraq dörd müalicə qrupunda istifadə edilmişdir: (42) salin (n = 2), (55) salin plus exercise (n = 3), (57) MPTP (n = 4) və (42) MPTP plus həyata keçirir (n = 20). Lezyonlar üçün, 0.9-h intervalı və ya 2 ml 0.1% 4 intraperitoneal injection 0.9% NaCl, 10% salin ildə dissolved 82.2 mg / kq MPTP (serbest bazası, Sigma-Aldrich, St Louis, MO), dördüncü intraperitoneal injection qəbul etdi nəzarət kimi. Lezyon striatal dopamin səviyyələrinin HPLC analizi ilə təsdiqlənmişdir. 48.0 gündən sonra MPTP administrasiyasında şoraq siçanlarına (8.4 ± 269.5 ng / mq protein) nisbətən MPTP siçanlarında (24.9 ± 69.8 ng / mq protein) 11.7% dopamin tükənməsi olmuşdur. Çalışmanın sonunda, MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg protein) ilə müqayisədə, MPTP ilə plus siçan arasında (xNUMX ± 315.2 ng / mq protein) striatal dopamin səviyyələrində əhəmiyyətli fərq yoxdur. Şoranla müqayisədə şirin və yumşaldıcı siçanlarda (9.0 ± 246.9 ng / mq protein) striatal dopaminin əhəmiyyətli dərəcədə artması olub (19.8 ± XNUMX ng / mq protein) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).
Treadmill Exercise
Lezzyondan 5 gün sonra başlamışdır. 100-sm motorlu treadmill (Exer 6M, Columbus Instruments, OH), 6 həftələrində (5 gün / həftə) artım sürəti ilə iki məşq qrupundan (saline plus exercise və MPTP plus exercise) siçan müddətinə çatdı 60 min / gün və 18-20 m / min sürəti.5,6
Maqnetik Rezonans Görüntüləmə
1-T mikro-MRİ sistemi (Bruker Biospin, Billerica, MA) ilə siçan beyin üç ölçülü həcmli T7 ağırlıqlı maqnetik rezonans (MR) görüntüsü əldə edildi. Image alınma parametrləri: TE = 46.1 ms, TR = 6292.5 ms, 0.4-mm dilim qalınlığı, 0.45-mm interslice qalınlığı, 128 × 128 × 128 matris ölçüsü.
Radiokimya
Sintezi [18F] fallypride, əvvəlcə tosil prekürsörünün nükleofilik əvəzetmə reaksiyası vasitəsilə [18F] xüsusi hazırlanmış radiokimya aparatını istifadə edir.12 Təmizləmə, C8 (2) Phenomenex Luna sütununda mobil faz (55: 45) kimi asetonitril və sodyum fosfat tamponu istifadə edərək tərs fazalı HPLC ilə əldə edilmişdir. UV absorbansı 254 nm və AUFS 0.05 ölçülür. Radioaktiv pik (tutma vaxtı 17 min)18F] fallypride, toplanmış və həlledici bir fırlanan buxarlayıcıda çıxarılmışdır. Son məhsul pyrogenicity, sterility, pH və qaz xromatoqrafiya ilə üzvi həlledicilərin çıxarılması üçün test edilmişdir. Xüsusi fəaliyyət və radiokimyəvi təmizliyi bir C8 (2) Phenomenex Luna analitik istifadə edərək, bir Waters HPLC sistemi ilə qiymətləndirilmişdir. Xüsusi fəaliyyət 3,000-12,000 Ci / mmol aralığında idi.
PET Ölçmələri və Şəkil Təhlili
PET görüntüləmə üçün 20 siçan istifadə edildi (n = 6 salinası, n = 3 salin plus məşq, n = 5 MPTP və n = 6 MPTP plus exercise). Tarama, 4-min siyahı rejiminin alınması protokolu ilə Concorde microPET R60 skaneri (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) ilə alındı. 68Ge qaynağı. [18F] fallypride (10.92-11.28 MBq) emissiya taramasının başlanğıcında quyruq damarı (tək bolus) vasitəsilə enjekte edilmişdir. Siçanlar 2% isofluorane və 98% oksigenlə ələ keçirildi. Dinamik siyahı rejimi məlumatları 26 çərçivəsində (6 × 20 san, 4 × 40 san, 6 × 1 dəqiqə və 10 × 5 min) sinogramlara görə sıralanıb və OSEM (əmr altkateqoriyalarının gözlənilən maksimallaşdırma) iki təkrarlanması ilə yenidən qurulub və 18 MAP (maksimum posteriori) yenidənqurma alqoritminin təkrarlanması.14 Yenidən qurulan şəkillərin başı içərisində və lineer olaraq interpolasiya edildiyi üçün əkilmişdir Zizotropik 128 × 128 × 63 mm ilə bir 0.4 × 0.4 × 0.4 şəklin çıxarılması üçün istiqamət3 voksellər. Striatumun yüksək qətnamə məcburi potensialı (BP) şəkilləri multilinear toxuma nümunəsi modelindən istifadə edərək yenidən qurulmuş dinamik şəkillərdən hesablanmışdır15 və Logan sahələri16 striatumda yüksək aktivlik və serebellumda (istinad bölgəsində) çox aşağı fəaliyyət göstərmişdir. Maraqların Anatomik bölgələri (striatum və serebellum) Rview (versiya 8.21Beta) istifadə edərək, MRI ilə qeydə alınmış PET şəkillərində hər iki yarımkürədə əllə müəyyən edilmişdir.17 Xüsusi bağlamanın kantifikasiyası [18F] fallypride, BP dəyərindən istifadə edərək yerinə yetirilmişdir ki, bu da balansda spesifik / nonspesifik bağlanma nisbətinin ölçülməsini təmin edir.18,19 Striatumda bağlanma spesifikliyini nümayiş etdirmək üçün, dörd siçan, ligand enjeksiyasından sonra 60 dəqiqə, maye azotda tez dondurulmuş beyinlər, 30-μm qalınlığında bölünmüş və fosfo-imeriyaya tətbiq olunan bölmələr (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Əncir 1). Araşdırmalar göstərir ki,18F] fallypride DA-D2R-ə xüsusi olaraq bağlanır və çox az DA-D3R striatumda olduğu üçün bağlama DA-D2R doluluqunu göstərir.9,10,12,13
HPLC və Protein Analizi üçün toxumaların toplanması
Tədqiqatın sonunda beyinlər tez çıxarılıb və dorsal striatum bregma 1.2-dən 0.6-a qədər anatomik bölgələrə uyğun olan corpus kallozum ilə dorsal sərhəd, korpus kallosumun lateral tərəfi yanal sərhəd kimi yanal aspekti və yuxarıda ventral sərhədi.20
Dopamin və onun metabolitlərinin HPLC təhlili
Striatal homojenatlarda dopamin səviyyələri (hər qrupda n = 4) elektrokimyəvi aşkarlıq ilə HPLC tərəfindən müəyyən edilmişdir.6 Sistem, bir 150 × 3.2 mm tərs faza C-18 sütunu (3mi diametri) və CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA) ilə təchiz olunmuş ESA avtomatik samplerdən (ESA, Chelmsford, MA) ibarətdir. -75, 50, 220 və 350 mV-də quraşdırılmış potensiala malik kanal analitik hüceyrə.
Qərb İmmünoblot Analizi
DA-D1R və DA-D2R-in sinaptik ifadəsi üzərində işlənmə effekti səkkiz havuzlu dorsolateral striatumdan hazırlanmış sinaptoneurosom preparatlarında təhlil edilmişdir.21 Bu prosedura eksperimental qrup başına ümumi 24 siçan üçün üç siçan dəsti (n = 3 qrup başına qrup) üzrə aparılmışdır. DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tirosin hidroksilaz (58 kDa), dopamin nəqli (68 kDa) və α-tubulin (50 kDa) üçün zülalların nisbi ifadəsi (yükləmə nəzarəti kimi) Qərb immunoblotu tərəfindən təhlil edilmişdir22 ticari olaraq mövcud olan əsas antikorları (dovşan poliklonal və siçan monoklonal antikorları, Millipore, Temecula, CA) istifadə edirlər. Zülal bantları IRDye bağlanmış affinity təmizlənmiş keçi anti-quş və ya anti-siçan ikincili antikorları ilə görüntülendi680 və ya IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Fluoressensiya siqnalı, infraqırmızı görüntüləmə platforma yaxın LI-COR Odyssey-də filterin taranması və Odyssey 2.1 proqramının (LI-COR Biotexnologiyası, Lincoln, NE) istifadə edilməsi ilə müəyyənləşdirilmişdir. Nəticələr salin qrupu ilə müqayisədə nisbi ifadə səviyyələri kimi göstərilir (100% -ə təyin edilir).
Statistik təhlili
BP-də qruplar arasındakı fərqlər [18F] fallypride, DA-D1R və DA-D2R protein səviyyələri müalicə ilə subyektiv amil (salınmış MPTP) arasında iki tərəfli varyans analizi (ANOVA) və tətbiq olunan faktor kimi həyata keçirilmişdir məşqlər). Maksimal koşu bandı sürət testi üçün, mövzu faktorları (həftə 1, 2, və s.) Arasında vaxt istifadə olunmuşdur və müalicə mövzu faktorunda (MPTP ilə salin) istifadə edilmişdir. Bonferroni post hoc testi maraqların əhəmiyyətini qiymətləndirərkən bir çox müqayisə üçün düzəltmək üçün istifadə edilmişdir. Əhəmiyyətlilik səviyyəsi təyin edildi P <0.05. Qrup fərqlərinin praktik əhəmiyyətini öyrənmək üçün effekt ölçüsü (ES) istifadə edilərək qruplar arasındakı fərqlərin böyüklüyünün qiymətləndirilməsi hesablandı (ES = OrtaQrup 1 - ArtıqQrup 2/ SDbirləşdi). ES, müalicənin təsirini bir populyasiya daxilində əks etdirir və müəyyən meyarlara görə kiçik (<0.41), orta (0.41-0.70) və ya böyük (> 0.70) kimi bildirilir.23 Analiz Windows üçün Prism5 (GraphPad, San Diego, CA) istifadə edilmişdir.
NƏTİCƏLƏR
Yüksək Güclü Treadmill İşi MPTP-Lezyonlu Siçanlarda Təkmilləşdirilmiş Motor Davranışı
MPTP-lezyondan və məşqlərə başlamadan əvvəl iki məşq qrupunda bütün siçanların orta bazal həddi oxşar idi (salin plus məşq: 11.7 ± 1.1 m / min və MPTP plus məşq: 11.2 ± 1.1 m / min). 6 həftəsində gündəlik məşq 1 vasitəsilə 4 həftələrində MPTP və plus siçanlarına nisbətən daha yüksək maksimal sürəti göstərən salin və siçan ilə hər iki qrupda maksimal treadmill sürətlərini yaxşılaşdırdıƏncir 2). Lakin, MPTP və plus siçanları 5 (MPTP plus məşq: 17.2 ± 3.6 m / min və salin plus məşq: 22.0 ± 1.5 m / min) və həftədə 6 (19.2 ± 1.2 m) həftə ərzində salin və yumşaldıcı siçanlar kimi eyni maksimal qaçış sürətinə malik idi / min və 22.2 ± 0.9 m / min). Daha əvvəl bildirildiyi kimi, treadmill təliminə keçməyən MPTP-lioned siçanlar 7.0 həftəlik məşq dövrünün sonunda 0.3 ± 6 m / min maksimal sürəti ilə motor davranışının spontan bərpasını göstərməmişdir.5
Yüksək Güclü Treadmill Çalışması Striatal DA-D2R artdı, lakin DA-D1R Protein
Yüksək intensivliyə görə treadmill həyata keçirilməsi Western blot analizi ilə göstərilən dorsal striatumdan sinaptoniyurosomal preparatlarda DA-D2R və DA-D1R səviyyələrini fərqli şəkildə təsir etmişdir (Əncir 3). MPTP plus səth siçanları MPTP siçanlarla müqayisədə striatal DA-D48.8R-də 2% artım göstərdi (Şəkil 3BDA-D2R protein səviyyəsində məşq və MPTP lezyonlarının əhəmiyyətli təsirləriF(1,8) = 6.0; P <0.05). Əksinə, qruplar arasında DA-D1R protein səviyyələrində heç bir məşq təsiri olmadı (Şəkil 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). Yalnızca MPTP lezyonu DA-D2R (ya daF(1,8) = 0.0; P = 0.88) və ya DA-D1R ifadə (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Bundan əlavə, midbrain dopaminergik liflərin bütövlüyünün iki müxtəlif protein markeri, tirosin hidroksilaz (TH; Şəkil 3C) və dopamin daşıyıcısı (DAT; Şəkil 3D), MPTP'nin striatal TH proteinini əhəmiyyətli dərəcədə azaldığınıF(1,8) = 757.3; P <0.05) və DAT ifadəsi (F(1,8) = 218.0; P <0.05).
Yüksək intensivliklə hərəkət edən məşq zərbəsi Striatal artımı [18F] Fallypride Binding Potential (BP)
Qərb immunoblotinq reseptor protein ifadə ölçülmüş ümumi antikor epitopları (həm səth və daxili mobil mağazalar) ölçülür baxmayaraq, vivo ilə Yüksək affinity DA-D2R xüsusi radioligand ilə PET-görüntüləmə [18F] fallypride, DA-D2R ligandını bağlamaq üçün məşqlərin təsirlərini təsvir edə bilərƏncir 4). Statistik analizdə məşqlərin əhəmiyyətli bir təsiri olduğu ortaya çıxdı (F(1,16) = 12.3; P <0.05) və MPTP lezyonu (F(1,16) = 160.3; P MPTP ilə məşq arasında əhəmiyyətli bir qarşılıqlı təsir olmadan (0.05)F(1,16) = 3.5; P = 0.07) on [18F] fallypride BP. Bonferroni post hoc analizi, MPTP və MPTP plus səth siçanları arasında BP dəyərlərində əhəmiyyətli fərq göstərdi (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01) və fizioloji və fizioloji fiziki siçanlar arasında əhəmiyyətli bir fərq yoxdur (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Xüsusilə, MPTP plus idman siçanları [73.1% artım göstərdi18F] MPP siçanlarla müqayisədə BP-nin (MPTP plus treyler üçün ortalama BP dəyərləri: 7.1 ± 0.7, MPTP siçanlar üçün ortalama BP dəyərləri: 4.1 ± 0.3) (Şəkil 4B). Bundan əlavə, salin və yumşaldıcı siçanlarda 8.2% artım var [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) salin siçanlarla müqayisədə (12.2 ± 0.3). Bu nəticələrə uyğun olaraq, "təsir ölçüsü" hesablamaları şoran qrupları (ES = 2.61) arasında müşahidə edilən MPTP qrupları (ES = 0.94) arasında daha böyük bir həyata təsiri ortaya qoymuşdur.
MÜZAKİRƏ
Bu tədqiqat göstərir ki, yüksək intensivliklə çalışan treadmill məşqləri [18MPP'li müalicə edilən siçanların striatumunda F-fallypride BP (DA-D2R mövcudluğu). Bunun əvəzinə MPTP-nin heç bir həyata siçan ilə müqayisədə MPTP plus təlim arasında ümumi striatal dopamin səviyyəsində əhəmiyyətli bir dəyişiklik olmadı. [18F] fallypride yüksək seçici DA-D2 / D3R antagonistidir, onun BP vivo ilə Mövcud reseptorların ölçüsü (Bmax) / bağlama yaxınlığı (Kd). DA-D2Rs dorsal striatumda dominant dopamin qəbuledicisi alt növü olduğu üçün,18F] fallypride BP DA-D2R sayında bir artım deməkdir və Qərb immunoblotinqi istifadə edərək protein ifadəində artım və in situ hibridizasiya histokimyasını istifadə edərək striatal DA-D2R mRNA transkript ifadəsində artım göstərən əvvəlki işlərimizlə dəstəklənir.5 BP yüksəlişinin bu təfsiri daha da dəstəklənir ki,18DPamin faresindəki dopaminin dopamin səviyyəsinin aşağı olduğu üçün fəlsəfirin MPTP siçanlarında meydana gəlməsi ehtimalı yoxdur.24 Beləliklə, müəyyən məcburi yaxınlığında dəyişikliklər (Kd) əhəmiyyətsizdir və BP-nin təsirinə məruz qalmayacaqdır. MPTP siçanlarında məşqlərin gücləndirilmiş təsiri yaralanan beynin dopaminin səviyyəsinin artması ilə dopaminergik nörotransmənin optimallaşdırılması cəhdini əks etdirə bilər. MPTP siçanlarının həyata keçirilməsinə cavabdehliklərinin artması, zədələnmiş beynə qarşı daha çox potensialı ortaya qoyur və bu, striatal dövrə sabit qaldıqda vacib ola bilməyəcək nöroplastikliyə məruz qalır. MPTP siçanlarında dopamin səviyyələrinin əhəmiyyətli dərəcədə dəyişməməsi DA-D2R-də kompensasiya dəyişikliyinin inkişaf etmiş motor performansına görə həyata keçirilməsi üçün vacib olduğunu göstərir.
PET görüntüləməsindən istifadə edərək, şəfa müalicə olunmuş siçanlara nisbətən MPTP lezyonundan sonra DA-D2R BP-də azalma müşahidə olunmuşdu. Bu DA-D2R protein ifadəində heç bir dəyişiklik müşahidə olunmayan Qərb immunoblotinqindən fərqli idi. DA-D2R, səth və hüceyrə içi bölmələr arasında dinamik bir tarazlıqda mövcuddur və sonuncu PET radioligandlarına bağlanmaq üçün kifayət deyil. Dopamin tükənmiş vəziyyətdə kompensasiya mexanizmləri, DA-D2R üçün intraselluler hovuzda dəyişikliklərə səbəb ola bilər,18F] fallypride məcburi, lakin Qərb immunoblotting aşkar üçün hələ mövcuddur.
Bulgularımızdan fərqli olaraq DA-D2R-də kompensasiya artımı PD ilə fərdlərdə və qeyri-humanist primatlarda MPTP-nin tətbiqindən sonra və ya sümüklərdə 6-OHDA-da bildirilmişdir.25 DA-D2R'lerin itkisi ədəbiyyatda dopaminergik nöronların dejenerasyonuna görə bildirilir, DA-D2Rs artımı dopaminerjik terminallərdə artan ifadə və / və ya striatopallidal nöronlar və ya kolinergik internöronlar daxilində artan sintez nəticəsində ortaya çıxır. Bizim PET tədqiqatımız və ədəbiyyatımız arasındakı bu uyğunsuzluq, tədqiqatlar arasında yaranan şiddətin fərqliliyinə görə ola bilər.11 Xüsusilə, MPTP ilə bağlı hüceyrə itkisi ilə daha çox sayda presinaptik DA-D2Rs itkisi yalnız lezyonun yaratdığı hər hansı postsinaptik kompensasiya dəyişikliyini əvəz etmək üçün kifayətdir. Alternativ olaraq, DA-D2R BP'sində artımın müşahidə edilməməsi və MPTP (qeyri-həyata keçirilməmiş) siçovullarında ifadə səviyyəsinin müşahidə edilə bilməməsi tədqiqatın sonunda dopamin səviyyəsinin təvazökar bir şəkildə bərpa edilməsindən (82% 10 gündə 68 gündə dopamin tükənməsi) 42 gün sonrasında tükənmə). Bununla belə, MPTP plus siçanlarda olduğu kimi, bu da dopaminin azaldılması (MPTP-dən heç bir səth siçanından fərqlənmir) DA-D2R BP-nin artmasına gətirib çıxarmışdır.
DA-D1Rs və D2Rs-in əksəriyyəti kolesterol internöronları və korteks (və ya talamus) və əsasən nigra pars kompaktadan meydana gələn glutamateriq və dopaminergik neyronların terminalları ilə ifadə olunan əlavə reseptorlar ilə MSN-in dendritik spinləri ilə ifadə edilir.26 Dopaminin əsas rolu MSN-də kortikostriatal və ya talamostriatal glutamateriqik nörotransmissiyanın modellidir. Glutamateriqik nörotransmission DA-D1Rs vasitəsilə artır və DA-D2Rs ilə azalır.27-29 Dopaminin tükənməsi şəraitində, spinler və sinaptik əlaqələr dolayı yolun MSN-lərini olan DA-D2R-də seçici olaraq itirilir.30 Bu zərər, glutamateriqik kortikostriatal nörotransmusiyanın artması səbəbindən MSN-lərdə hiperaktivlik vəziyyəti ilə müşayiət olunur.31-33 PD modelinin heyvan modellərində bu artmış glutamaterqik sürüş parkinsoniyalı motor davranışı ilə əlaqələndirilir.34 Dopaminin və ya onun agonistlərinin tətbiqi ilə bu hipereksiv dövlətin zəifləməsi parkinsoniyalı motor defisitlərinin bərpasına gətirib çıxarır.35,36 Bu hesabatların işığında və nəticələrimizə görə, yüksək intensivliyin həyata keçirilməsinin faydaları DA-D2R ifadəsinin indirekt yolda (lakin DA-D1R birbaşa yol deyil) artması ilə dopaminergik siqnalları artırmaq və mexanizm funksiyasını təkmilləşdirməkdir. glutamaterqik həyəcan sindromunun qarşısını alır.
Çalışmamızın başlıca nəticəsi, sıx koşu bandı şəklində həyata keçirmə, zədələnmiş beyində ən aydın olan bir müddət olan striatal DA-D2Rs ifadəsinin artması ilə nöroplastikliyi asanlaşdırır. Bulgulara əsasən, qeyri-invaziv bir PET-görüntüləmə anlayışı [18F] fallypride, intensiv koşu bandı məşqinin PD ilə fərdlərdə DA-D2R dəyişmələrinə gətirib çıxarmadığını araşdırmaq üçün istifadə edilə bilər. Bizim tədqiqatımız, PD ilə fərdlərin görüntüləmə və həyata keçirilmə anlayışlarının anlaşılması üçün həm məntiqi, həm də mənalı fikir vermək üçün dopaminin tükənməsinin heyvan modellərində preklinik tədqiqatların dəyərini və translational tədqiqatın əhəmiyyətini vurğulayır.
Minnətdarlıq
Bu iş USC CTSI Tam Pilot Qrant Proqramı və Parkinson Xəstəliklər Fondu, Team Parkinson (Los Angeles), Parkinson Alliance, Whittier Parkinson Xəstəlik Təhsil qrupu, NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) və ABŞ Ordusu NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV USC Neuroscience Lisansüstü Proqramı Merit Təqaüd alıcısıdır. Siçan MRİ ilə kömək üçün Şaban Tədqiqat İnstitutunda Kiçik Animal Imaging Research Core-dən mikro-PET görüntüləməsi və Dr. Rex Moats ilə kömək üçün USC Kiçik Animal Imaging Core-dən Ryan Park və Dr. Peter Conti üçün təşəkkür edirik. Treadmill məşqlərinə kömək üçün Yi-Hsuan (Lilian) Lai-yə və Avery Abernathiyə HPLC analizində təcrübəsi üçün təşəkkür edirik. George və MaryLou Boone, Walter və Susan Doniger və Roberto Gonzalezin saxta dəstəyi üçün USC Parkinson Xəstəlikləri Araşdırma Qrupunun Dostları üçün minnətdarıq.
Dəyişikliklər
Potensial maraqların toqquşması: xəbər verməyəcək bir şey yoxdur.
Qeyddə sübut əlavə edilir: Bu məqalə 19 Oktyabr 2010-da online olaraq nəşr olundu. Sonradan bir səhv təsbit edildi. Bu xəbərdarlıq, hər ikisinin də düzəldildiyini göstərmək üçün onlayn və çap versiyalarına daxil edilmişdir.
Maliyyə açıqlamaları: USC Neuroscience Lisansüstü Proqramı Merit Təqaüd (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ və GP), USC CTSI Tam Pilot Qrant Proqramı (QL, AN, MJ, GP).
Müəllif Rolu: Bütün yazarlar bu əlyazmanın yaranmasında təsirli olmuşlar. Tədqiqat Layihəsi Konsepsiyası: GP, BF, MJ, RL, JW. Layihənin icrası: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Data toplama, emal, statistik analiz: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Əlyazma hazırlığı: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.
References
36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Dopamin və gluta arasında sinaptik plastisitə və fizioloji qarşılıqlı təsirlər
;
