Bağımlılıkta mesokortikolimbik sistemdə glutamateriqik sinaptik plastisitə (2015)

Ventral tegmental sahədə sinaptik plastisitə (VTA)

Sinaptik ötürülmənin dəyişməsi artıq bir asılılıq dərmana məruz qaldıqdan sonra baş verir. Tək bir vivo ilə bir asılılıq dərmanına məruz qalma, VTA'nın DA nöronlarına glutamateriqik sinapslarda sinaptik gücün artmasına səbəb olur. Kokain tək bir kontrasiyaya yol verilmişdir vivo ilə sümük və siçovullara və 24 h sonra, bu heyvanların midbrain dilimlərində dopaminergik neyronlarda həyəcanlı postsinaptik cərəyanlar (EPSCs) sinaptik gücün dəyişməsini izləmək üçün qeyd edildi (Ungless və digərləri, 2001). VTA DA nöronlarında AMPAR- NMDAR-vasitə ilə reallaşan EPSC-lərin (AMPAR / NMDAR nisbəti) nisbəti əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır. Bu artım AMPAR cərəyanlarının artımını və ya NMDAR cərəyanlarının azalmasını və ya hər ikisinin birləşməsini əks etdirə bilər. Əslində, AMPAR cərəyanlarının artması və azaldılmış NMDAR cərəyanlarının yaranması və bir asılılıq dərmanına məruz qaldıqdan sonra artan AMPAR / NMDAR nisbətinə səbəb olur. Ungless et al. (2001) AMPAR ötürülməsi glutamateriqik sinapslarda VTA-nın DA nöronlarına üzərində artdığını göstərmişdir, çünki AMPAR vasitəsi ilə hazırlanmış miniatür EPSC-lərin (mEPSC) amplitüd və tezliyi əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır vivo ilə kokainə məruz qalma. Bundan əlavə, VPA DA neyronlarına AMPA-nın exogenously tətbiq olunan AMPA-nın şirəli ilə enjekte edilmiş siçanlardan olan dilimlə müqayisədə kokain inyeksiyası qəbul edən siçanlardan daha geniş AMPA-nı meydana gətirdikləri cərəyanlara gətirib çıxardığı nəticələr də dəstəkləndi. Əhəmiyyətli olaraq, AMPAR-mediatlı cərəyanların kokainlə bağlı uzun müddətli potensiasiyası VTA-nın DA nöronları üçün spesifik olaraq göstərilmişdir, çünki hipokampusa və ya VTA-da GABA nöronlarında heç bir potensialın tapılmamışdır. AMPAR / NMDAR nisbətində kokain səbəbli artımlar, kokainin bir NMDAR antagonisti ilə birlikdə tətbiq edildiyi zaman meydana gəlmədi və AMPAR / NMDAR nisbətinin artımının NMDAR aktivliyinə bağlı olduğunu göstərdi. Beləliklə, kokainə tək məruz qalma NMDAR-a bağlı uzunmüddətli potensiasiyaya (LTP) bənzər VTA DA neyronları üzərində həyəcanlı sinapslarda sinaptik plastisiyanı yaradır. Buna əsasən, narkotik maddələrə səbəb olan sinaptik plastisiyanlar sonradan LTP-ni işə salır və bu iki növ plastisitin əsas mexanizmləri bölüşdürürlər (Ungless və digərləri, 2001; Liu və digərləri, 2005; Argilli və digərləri, 2008; Luu və Malenka, 2008).

Kəşf etdikdən sonra vivo ilə kokainə səbəb olan plastisitə, istifadənin digər dərmanları VTA-nın eksitatör ötürülməsində eyni dəyişikliklərin olub-olmadığını araşdırdı. From vitro tədqiqatlar artıq bilinirdi ki, hətta az dozda nikotinin tətbiq edilməsi LTTA-ni həyəcanlı sinapslarda VTA DA neyronlarına (Mansvelder və McGehee, 2000), bu fikri dəstəkləyirik. Həqiqətən, bu günə qədər sınaqdan keçirilmiş bütün asılılıq dərmanlar (morfin, nikotin, benzodiazepinlər və etanol arasında) AMPAR ötürülməsinin VTA DA nöronlarında 24 h sonra potensiallaşdırmasına səbəb olur vivo ilə bir dozun tətbiq edilməsi (Saal və digərləri, 2003; Tan və digərləri, 2010). AMPAR / NMDAR əmsalları sonra artmadı vivo ilə Qeyri-addictive psixoaktiv preparatlar fluoksetin və karbamazepin (Saal və digərləri, 2003). Fərqli molekulyar təsir mexanizmləri olan müxtəlif dərman dərmanları, VTA DA nöronlarında oxşar tipli sinaptik plastisitə gətirib çıxarır ki, sinaptik plastisiyanın bu forması bu dərmanların asılılıq xüsusiyyətlərinə aid ola bilər.

Artan AMPAR / NMDAR əmsallarının əsasını təşkil edən mexanizmlərə dair əlavə tədqiqatlar göstərir ki, narkotik maddə ilə bağlı sinaptik plastisitə üçün lazım olan NMDAR aktivasiyası DA D₅ D vitamininin tətbiqindən sonra heç bir kokain səbəbli potensiasiya tapılmadığı üçün qəbul edilməmişdir₁/D₅ reseptor antagonisti və ya D₅ reseptorun knockout siçanları (Argilli və digərləri, 2008). Nikotinə səbəb olan sinaptik plastisitə vitro də DA D-dən asılıdır₅ reseptorları (Mao və digərləri, 2011). Təkmilləşdirilmiş AMPAR ötürülməsi aşağıdakı GluA2-lərin olmaması ilə nəticələnir: vivo ilə asılılıq dərmanlarına məruz qalma (Bellone və Lüscher, 2006; Argilli və digərləri, 2008). Fitzgerald et al. (1996) artıq VTA'nın DA neyronlarına glutamateriqik sinapslarda dərmanla bağlı plastisitin GluA2-ə malik olmayan AMPAR-lərə keçidini göstərmişdir. GluA1 alt birimlerinin ifadesi, lakin GluA2 alt birimlerinin ifadesi, kokaine maruz kaldıktan sonra VTA DA nöronlarında artmışdır (Fitzgerald ve ark. 1996). GluA2-ə malik olmayan AMPARs, Bellone və Lüscher (2006) GluA2-ə malik olmayan AMPAR-lərin ayrı-ayrı biyofiziki xüsusiyyətlərindən istifadə etmişdir. GluA2-ə malik olmayan AMPAR-ları Ca təşkil edir²⁺-yaşıdlı, daha çox iletkenlik içərisində, içəri düzəldilir və polyaminlər tərəfindən bloklanır (Washburn və Dingledine, 1996; Isaac və digərləri, 2007). AMPAR vasitəçiliyində olan EPSC-lərin düzəldilməsi kokain tətbiqindən sonra artmışdır və poliamin toksininin Joro spider toksininin (JST) kokainlə işlənmiş siçanlarda AMPAR-vasitəçiliyin EPSC-lərinin qismən bloklanması GluA2-ləğv edən AMPARs (Bellone və Lüscher, 2006). Bu reseptorlar mövcud GluA2 olan AMPAR hovuzunun üst hissəsinə yerləşdirilə bilər və ya AMPAR'ların sinaptik sabitliyində ümumi sayını saxlayaraq GluA2 tərkibli reseptorları əvəz edə bilərlər. GluA2 alt birimlerinin immunogold etiketlemesi, GluA2 içeren AMPAR'ların sitoplazmik havuzunun kokain maruz kaldıktan sonra arttırıldığını, sinapsda GluA2 etiketlenmesini azalttığını (Mameli ve ark. 2007). Buna görə, GluA2-eksik AMPAR'ların yüksək tək kanallı ötürülməsinin yüksək olması səbəbindən AMPAR ötürülməsini gücləndirən GluA2-AMPARs üçün GluA2-in tərkibinə mübadiləsi səbəb olur.

Əvvəlcə AMAÇ-mediatlaşdırılmış VTA DA neyronların ötürülməsinin ilacın tətbiq olunmasından sonra 24 saat həddən artıq dərman ötürülməsi potensiallaşdırıldığını bildirən tədqiqatlar, lakin dərmana məruz qaldıqdan sonra sinapsın güclənməsinin faktiki vaxtı nədir? Argilli et al. (2008) AMAPAR potensiasiyasının 3 h (Argilli və s., s.) daxilində tapıldığı üçün sinaptik plastisiyanın administrasiyadan sonra daha sürətlə meydana gəldiyini təsbit etdi. 2008). 5 gündən sonra 10 gündən sonra sinaptik potentiasiya hələ də müşahidə olunduğundan kokainə səbəb olan sinaptik plastisitik keçiddir (Ungless və digərləri, 2001). VTA DA neyronlarına glutamateriqik sinapslarda təxminən bir həftə keçdikdən sonra normallaşdığından, dərmana səbəb olan dəyişikliklərə qarşı bir proses iştirak etməlidir. Maraqlıdır ki, kokainə səbəb olan sinaptik plastisitə VTA-da mGluR1 reseptorlarının aktivləşdirilməsi ilə geri çevrilir. Daha spesifik olaraq, mGluR1 pozitiv modulatorunun intraperitoneal inyeksiya etdiyi kokainlə əmələ gələn AMPAR subunitinin yenidən bölüşdürülməsi (Bellone və Lüscher, 2006). Digər tərəfdən VTA nöronlarında mGluR1 funksiyasının lokal pozulması VTA-nın kokain-uyarılmış potensiasiyasını uzadı (Mameli və digərləri, 2009). Beləliklə, dərmanlara məruz qaldıqdan sonra glutamateriqik sinaptik transmissiya GluA2-ə malik olmayan AMPAR-lərin aşağı sürətlə GluA2-də olan AMPARs ilə dəyişdirilməsindən ibarət olan mGluR-asılı MMC tərəfindən normallaşdırılır (Mameli et al., 2007).

Bu günə qədər AMPAR ötürülməsi gücləndirilmiş AMPAR / NMDAR nisbətlərinin artması səbəbi olaraq müzakirə edilmişdir. vivo ilə narkotikə məruz qalma. Lakin, GluA2-çatışmayan AMPAR'ların yerləşdirilməsi, həqiqətən AMPAR / NMDAR nisbətini + 40 mV səviyyəsində azaldır, çünki GluA2 olmayan AMPAR poliamin bloku səbəbindən müsbət membran potensiallarında zəif davranır. Buna görə, AMPAR / NMDAR əmsallarının artması qismən NMDAR cərəyanlarının azalması ilə nəticələnə bilər. Həqiqətən, AMPAR / NMDAR əmsallarının artması da NMDAR ötürülməsinin azalması ilə əlaqədardır (Mameli və digərləri, 2011). Bu azalma bir NMDAR alt birləşmə kompozisiyasından gəlir. GluN2B-dən GluN2A əmsalları kokainə məruz qaldıqdan sonra artmışdır (Yuan və digərləri, 2013). Bundan əlavə, çox aşağı Ca olan GluN3A tərkibli NMDARs²⁺ permeability, kokain pozuntusundan sonra sinapsın içərisinə daxil edilir (Yuan və digərləri, 2013). Birlikdə bu məlumatlar göstərir ki, kokain GluN1 / GluN2As və GluN3 / GluN1A / GluN2Bs əvəz edən tri-heteromerik GluN1 / GluN2B / GluN2A tərkibli NMDARsların sinaptik yerləşdirilməsini aparır. NMDAR ötürülməsində AMPAR ötürülməsi və kokainlə bağlı dəyişikliklərdən hər iki kokainin meydana gətirdiyi dəyişikliklərin GluN3A tərkibli NMDAR'ların yerləşdirilməsindən asılı olduğu aşkar edilmişdir, çünki GluN3A knockout siçanlarında heç bir kokainə səbəb olmayan plastisiyadan və ya bir adeno ilə əlaqəli viral bir anti-GluN3A qısa saç tökmə RNA (Yuan və digərləri, 2013). Nəhayət, kokainlə əmələ gələn AMPAR alt bölməsinin yenidən bölüşdürülməsini əks etdirən mGluR1 aktivasiyası da NMDAR alt birliyini yenidən bölüşdürdü (Yuan et al., 2013). Beləliklə, GluN3A-nın tərkibində olan AMPAR-lərin sinaptik yerləşdirilməsi kokainlə bağlı plastisitin ifadəsi üçün vacibdir.

Glutamatergic girişlərə əlavə olaraq, VTA DA nöronları yerli internöronlardan və NAc və ventral pallidumdan gələn proqnozlardan (VP; Kalivas et al. 1993; Steffensen və digərləri, 1998). VTA DA nöronları üzərindəki bu inhibitor sinapslar ayrıca asılılıq dərmanlarına məruz qaldıqdan sonra sinaptik plastisiyaya məruz qalır. Morfin, kokain və nikotinin hamısı müxtəlif vaxt kursları ilə olsa da, VTA DA neyronlarına GABAerqik sinapsların uzun müddətli potensiasiyasını pozduqları göstərilmişdir (Niehaus və digərləri, 2010). Digər tərəfdən, VTA-da inhibitor interneurons üçün GABAergic girişlər sonra potensiasiya olunur vivo ilə dərmanlara məruz qalır və bununla da DA nöronları (Tan və digərləri, 2010; Bocklisch et al., 2013). Birlikdə, VTA DA neyronlarına glutamateriqik sinapslarda artan AMPAR / NMDAR nisbəti, GABAerqik sinapsların LTP'sinin VTA DA nöronlarına salınması və VTA DA neyronlarının GABAerqik sinapsların VTA internöronlara salınması yolu ilə disinhibasiyası, ehtimal ki, VTA DA nöronları. Nikotin vəziyyətində VTA DA neyronlarına GABAerqik giriş GABAerjik nöronlara nikotinik asetilkolin reseptorlarının (nAChRs) desensitizasiyası ilə daha da azalır (Mansvelder və digərləri, 2002). NAChR'lerin aktivasyonu GABAerjik nöronları depolarize ettiğinden, bu desensitizasyon GABAerjik transmisyonun depresyonuna yol açar. Bu təsir, normal olaraq endogen xolinergik ötürülmə ilə heyran olan GABAergic nöronların alt hissəsində ən böyükdür. NAChR desensitizasiyasına görə GABAerqik girişlərin depressiyası VTA DA nöron həyəcanının artmasına kömək edə bilər, baxmayaraq ki, GABA və DA nöron fəaliyyəti arasında daha çox kompleks qarşılıqlı rol oynaya bilər (Tolu və digərləri, 2013).

VTA-da dərmana səbəb olan sinaptik plastisitə bütün VTA DA nöronlarını bərabər təsir edən qlobal səviyyədə baş vermir. Son nəticələr göstərir ki, narkotiklər fərqli olaraq müxtəlif hədəf sahələrə proqnozları olan VTA DA nöronlarının müxtəlif subpopulyasiyalarına təsir göstərir (Lammel və digərləri, 2013). NAc kabuğuna proqnozlaşdırılan lakin DA nöronları mPFC-yə proqnozlaşdırılan sinapsları olmayan DA neyronları üzərində seçilmiş bir şəkildə kokainli glutamateriqik sinapslar (Lammel və digərləri, 2011). MPFC-yə proqnozlaşdırılan DA neyronları üzərində həyəcan siqnalları, lakin VERA-da fərqli DA nöronun alt-populyasiyalarına təsir göstərən və həssas stimulların təsir göstərdiyini göstərir. Dərman vasitələrinin təsirinə məruz qalan NAc qabığına proqnozlaşdırılan DA nöronları laterodorsal tegmentumdan daxil olurlar, buna baxmayaraq, həzm edən stimullardan təsirlənən mPFC-ə proqnozlaşdırılan DA nöronları yanal nebenula (Lammel et al. ., 2012).

Vahid vivo ilə narkotik maddələrə məruz qalma, dərmanların bədəndən təmizlənildikdən sonra hələ də mövcud olan sinaptik dəyişikliklərə gətirib çıxarır, ən azı 5 gündür. Lakin, bu, addiction baxımından uzun davam edən davranış təsiri izah etmək üçün çox qısa ömürlüdür. Etəkrarlanan kokain idarəsindən sonra (yeddi günlük injection) sonra, VTA DA nöronlarında AMPAR / NMDAR nisbətində kokainlə bağlı artım keçiddir və kokain idarəsinin dayandırılmasından on gün sonra müşahidə edilə bilən sinaptik potensiasiya kimi tək bir injection (Borgland və s., 2004). Bununla belə, bütün bu tədqiqatlarda qeyri-müntəzəm narkotik maddələri istifadə edilmişdir. Bağımlılıklı dərmanların özünü idarə etməsi, qeyri-müntəzəm dərmanların tətbiqindən daha uzun müddətdir. Kokainin özünü idarə etməsindən 3 aylıq bir müddətdən sonra, sıçanlarda VTA DA nöronlarında kokain səbəb olduğu sinaptik potensiasiya hələ də mövcud idi (Chen et al., 2008). Uyuşturucu bağımlılığı sonrası VTA nöronlarında uyuşturucuya bağlı sinaptik potansiyasyonun bu davamlılığı, bu fenomen bağımlılık davranışının inkişafını sürdüren bir temel faktör olabileceğini düşündürmektedir.

VTA-da dərman vasitələrinə səbəb olan sinaptik plastisiyadan əmələ gələn birbaşa davranış dəyişiklikləri hansılardır? DA neyronlarında seçilmiş GluA1 alt birliyinin və ya GluN1 alt birliyinin genetik silinməsi olan siçanlar VTA DA neyronlarında narkotik səbəb olduğu plastisiyaya malik olmadıqlarını, lakin kokain hələ normal şərti yerin üstünlükünü (CPP) və davranışçı həssaslığı bu siçanlarda (Engblom et al., 2008). Digər bir araşdırmada yalnız DA nöronlarında olan GluN1 alt birliyindən məhrum olan siçanlar da normal davranış həssaslığını göstərdi, lakin CPP bu siçanlarda ləğv edildi (Zweifel və digərləri, 2008), Engblom et al. (2008). Araşdırmalar arasındakı bu uyğunsuzluq CPP protokollarından fərqli ola bilər. Ümumilikdə, VTA DA nöronlarında dərmana səbəb olan sinaptik plastisitin dərmana məruz qalmasının qısa müddətli davranış təsirlərinə vasitəçilik etdikləri sübutu çox məhduddur. Lakin, VTA DA nöronlarında dərmanla əlaqəli sinaptik plastisitə son mərhələdə asılılıq davranışları üçün əhəmiyyətli bir ilk addım ola bilər. DA neyronlarında GluN1-dən az olan siçanlarda CPP-də narkotik axtarma davranışının bərpası ləğv edildi (Engblom et al., 2008). Bundan əlavə, uzun müddətli kokain çıxarıldıqdan sonra baş verən davranış həssaslığının gecikməsinin artması GluN1 knockout siçanlarında meydana gəlmədi (Zweifel və digərləri, 2008). Bu mərhum mərhələdə davranış dəyişiklikləri, ehtimal ki, VTA-nın sinaptik plastisitəsinin birbaşa nəticəsi deyil, lakin VTA-nın sinaptik plastisiyasından tetiklənən digər beyin bölgələrindəki sinaptik dəyişikliklərdən daha çox ehtimal olunur. VTA-da dərmana səbəb olan sinaptik plastisitə digər beyin sahələrində sonrakı sinaptik plastisiyaya gətirib çıxarır ki, bu da VTA-nın özündə sinaptik plastisiyaya nisbətdə asılılıqda görülən davranış dəyişiklikləri üçün daha vacibdir (aşağıda bax). VTA-da, sui-istifadəsi fəaliyyətə bağlı plastisiyaya dair qaydaları dəyişir və bununla da həmin dövrdə mezokortikolimbik dövriyyədə aşağı axın dəyişiklikləri təmin edir (Creed və Lüscher, 2013). TAşağıdakı beyin bölgələrində, xüsusilə NAc və PFC-də dəyişikliklər sonra addiction baxımından olan uzunmüddətli davranış anomaliyaları ilə bağlıdır düşünülür.

VTA-dakı narkotik maddələrlə əlaqəli sinaptik plastisiyanın potensiala nisbətdə əmələ gətirən plastisiyanı tənzimləmək üçün potensialı AMPAR və NMDAR alt birləşmələrinin yenidən bölüşdürülməsinə əsaslanır (Yuan və digərləri, 2013). Normal olaraq, LTP NMDAR-ə asılıdır və presynaptik glutamatın yayılması postinaptik membranın depolarizasiyası ilə üst-üstə düşdüyündə inqrediyir, çünki Mg²⁺NMDAR-ların bloku depolarize membran potensiallarında azad olunur, bu da Ca-yə imkan verir²⁺ giriş. Lakin, kokain NMDAR subunit kompozisiyasının bir keçidini yaradır və çox az Ca²⁺ geçirgenlik (Yuan et al., 2013). Buna görə də, NMDAR-lərin aktivləşdirilməsi LTP-ni daha da dərinləşdirmir. Digər tərəfdən, kokain GluA2-in olmayan AMPAR'ların sinaptik yerləşdirilməsini idarə edir,²⁺-yaşlıdır. Buna görə, kokain məruz qaldıqdan sonra LTP bir forması AMPARs vasitəsilə kalsium girməsinə əsaslanan və NMDAR'lardan asılı olan VTA nöronlarında səbəb ola bilər (Mameli və digərləri, 2011). Lakin, GluA2 olmayan AMPAR'lar müsbət membran potensiallarında poliamin bloku səbəbindən müsbət membran potensiallarında zəif davranırlar. Hiperpolarizasiya nə qədər böyükdürsə, daha asan GluA2-lıq AMPARs kalsium keçirir. Buna görə, kokain fəaliyyətə bağlı sinaptik potensiasiya qaydalarını dəyişdirməyə səbəb olur, çünki LTP indüksiyası artıq depolarizasiya əvəzinə postsinaptik hüceyrənin hiperpolarizasiyası ilə presinaptik aktivliyin birləşməsini tələb edir (Mameli et al. 2011). Bu sui-istifadə bütün narkotiklər üçün doğru olub-olmaması test olunmağa davam edir.

Yuxarıda qeyd edildiyi kimi, VTA-da glutamateriqik sinaptik plastisitə mesocorticolimbic sisteminin digər hissələrində sonrakı sinaptik plastisiyanı tetikler. Mezokortikolimbik sisteminin digər bölgələrindəki sinaptik plastisiyadan əvvəl sinaptik dəyişikliklər VTA'da baş verir. Əlavə olaraq, VTA-nın dəyişmələri vahid məruz qaldıqdan sonra baş verir, buna baxmayaraq, aşağı səthlərdə plastisitə ümumiyyətlə bir neçə dərmana məruz qalır (Kourrich et al., 2007), baxmayaraq ki, Mato et al. (2004) siçanlarda tək olduğunu göstərdi vivo ilə THC administrasiyası NAc-da sinaptik plastisiyanı dəyişdi (Mato və digərləri, 2004). Bundan əlavə, NAc-da kokain-uyarılmış sinaptik plastisitə yalnız VTA-nın sinaptik plastisiyası davamlı olduqda baş verir. (Mameli və digərləri, 2009). MGluR1'in pozitiv modulatorunun intraperitoneal inyeksiya yolu ilə VTA-da sinaptik plastisiyanı əks etdirən NAc-də sinaptik plastisiyanı qarşısını aldı (Mameli və digərləri, 2009). Digər tərəfdən, VTA-da dərmana uyğundur potensiasiyasını uzatdıran VTA nöronlarında mGluR1 funksiyasının lokal pozulmasının ardından, birdəfəlik kokainin NAc-də sinaptik plastisiyaya yol açması kifayət idi, bu normal halda deyildir. Bu tapıntılar, narkotik maddələrə səbəb olan sinaptik plastisitənin hiyerarxik bir təşkilatını, VTA'yı ilk plastisiyaniya stansiyasındakı, mesocorticolimbic sisteminin aşağı istiqamətlərində glutamateriqik sinaptik plastisitikası ilə izah edir. Bu sonrakı plastisiyanın mərhələlərinin əsasını təşkil edən mexanizmlər aşağıdakı hissədə müzakirə olunur.

Nüvə akumbensindəki narkotik maddələrə səbəb olan sinaptik plastisitə

NAc əsas neyronları, GABAergic orta spiny nöronlar (MSN), kortikal və limbik beyin bölgələrindən glutamateriqik girişləri, o cümlədən PFC və amigdala (Groenewegen və digərləri, 1999). Bir neçə tədqiqatın nəticəsi göstərir ki, NAc-da glutamaterjik ötürülmə narkotik vasitələrin axtarışı üçün mühüm rol oynayır. AMPA-nın NAc-yə mikro-enjeksiyonu kokain axtarış davranışının əhəmiyyətli dərəcədə bərpa olunduğunu göstərir, AMPAR antagonistinin NAc-yə mikroinjectionu isə kokain axtarışını bərpa etməyə mane olur (Cornish və Kalivas, 2000; Ping və digərləri, 2008). Bundan əlavə, NAc daxilində fəaliyyətin davranış həssaslığına vasitəçilik etməsi düşünülür (Koya və digərləri, 2009, 2012). NAc-da glutamateriqik siqnalizasiya addictive davranışda mühüm rol oynadığından, NAc MSN-lərdə glutamateriqik sinapslarda sinaptik plastisitin asılılığı ilə əlaqəli ola bilər.

VTA-dan fərqli olaraq, bir kokain enjeksiyonu, NAc'ta sinaptik plastisiteyi doğurmaq üçün kifayət deyil (Kourrich et al. 2007). Yalnız kokainlə müalicə olunduqdan sonra, NAc MSN'lərdə glutamateriqik sinapslarda sinaptik gücün dəyişməsi baş verir. Bu sinaptik plastisiyanın istiqaməti dərmanların çəkilmə müddətindən asılıdır (Kourrich et al., 2007). Kourrich et al. (2007) kişi siçanlarına beş dəfə bir dəfə gündəlik kokain inyeksiya tətbiq etdi və son inyeksiyadan sonra 24 h və 10-14 günlərində NAc qabıq neyronlarında AMPAR / NMDAR nisbətini qiymətləndirdi. Erkən çəkilmə zamanı 24 h son injectiondan sonra AMPAR / NMDAR nisbətlərində əhəmiyyətli bir azalma kokainlə işlənmiş siçanların NAc qabıq neyronlarında aşkar edilmişdir. Lakin, 10-14 günün dərmansız dövründən sonra NAC qabığının nöronlarında AMPAR / NMDAR əmsalları artırılmışdır. Bundan əlavə, bir təkrar narkotik təkrar məruz qalma AMPAR / NMDAR nisbətləri 1 gün sonra azalmağa gətirib çıxararaq, sinaptik potensiasiyanı bir anda geri çevirdi. Narkotik vasitələrdən azad dövrdən sonra əlavə kokain məruz qaldıqdan sonra sinaptik depressiya da əvvəlki tədqiqatlarda təsvir edilmişdir (Thomas və digərləri, 2001; Brebner və digərləri, 2005). Thomas et al. (2001) AMPAR / NMDAR nisbətində azalma AMPAR ötürülməsinin azaldılmasını əks etdirdi.

Uzun müddət çəkildikdən sonra NAc kabuk nöronlarında artan AMPAR / NMDAR nisbətlərinin səbəbini müəyyən etmək üçün Kourrich et al. (2007) AMPAR vasitəçiliyi olan MEPSC-lər qeyd etmişdir. AMPAR vasitəçiliyi olan mEPSC-lərin amplitudası və tezliyi kokainlə işlənmiş siçanlarda əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır (Kourrich et al. 2007uzun müddət çəkilməsindən sonra AMPAR-mediatlaşdırılmış sinaptik ötürülmənin gücləndirilməsini təklif edir. Bu nəticələr Boudreau və Wolf (Boudreau və Wolf, 2005), 21 gün çəkildikdən sonra sıçanlar NAc'sında AMPAR alt birimlərinin artmış hüceyrə səthini tapdı. Uzunmüddətli çəkildikdən sonra NAc qabığında bu dərmana səbəb olan sinaptik potentləşdirmənin əsas mexanizmləri bilinməsə də, sinaptik potensiasiya ERK fosforilyasiya yolu ilə ekstraselüler siqnal tənzimlənən kinaz (ERK) yolunun aktivləşdirilməsindən asılı olduğu məlumdur (Pascoli et al., 2012). AMPAR MEPSC-lərinin artan tezliyi, cütlənmiş pulse nisbətinin (presynaptic funksiyası üçün bir ölçü) dəyişməyəcəyi ilə birlikdə birləşərək, kokainə təkrar məruz qalması NAc MSN'lərdə yeni sinapsların meydana gəlməsinə səbəb ola bilər. Bu, kokain, amfetamin və nikotinə təkrar məruz qaldıqdan sonra NAc MSN-larda dendritik spinlərin sayının artdığına dair məlumatlar tərəfindən dəstəklənir (Robinson və Kolb, 2004). Beləliklə, təkrarlanan kokain məruz qalma, NAc qabığında sinapsik potensialın yaranmasına gətirib çıxarır, bəlkə də yeni sinapsların meydana gəlməsi səbəbindən, təkrar yenidən ifşa edilən kəskin sinaptik depressiya ilə müşayiət olunur. Bununla belə, uzun müddətdən sonra çəkilmə və təkrar narkotik təkrar məruz qaldıqdan sonra NMDAR ötürülməsi dəyişilməzdir (Kourrich et al. 2007). Bundan əlavə, AMPAR-vasitəçiliyin EPSC-lərin düzəldilməsi indeksinin uzun müddət çəkilməsindən sonra və əlavə kokain pozuntusundan sonra kokainlə işlənmiş siçanlarda dəyişməməsi səbəbindən synapsda GluA2-AMPARs mövcud olmadığında heç bir sübut tapılmadı.

Bu tədqiqatlar sinaptik plastisiyanı təmin etmək üçün qeyri-konstruktiv dərman vasitələrindən istifadə edirdi. Kokainin özünü idarə etməsindən sonra, kokaindən erkən çəkilmə zamanı NAc qabığında eksitatör ötürülməsinin sinaptik depressiyası aşkar edilmişdir (Schramm-Sapyta və digərləri, 2006), uzun müddətdən sonra çəkilmədən sonra AMPAR ötürülməsinin artması (Conrad və s. 2008). Bununla belə, Kourrich et al. (2007), bu artım GluA2-ə malik olmayan AMPAR-lərin sinaptik yerləşdirilməsi ilə əlaqədardır. B1 gündən sonra çəkildikdən sonra NAc-da yerüstü və intrasellüler GluA45 səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır, və AMPAR-mediatlaşdırılmış EPSC-lərin içərisində düzəldilməsi kokainlə işlənmiş siçovulların NAc nüvəsində əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır (Conrad və s. 2008). GluA2 səviyyələri dəyişdirilmədiyi üçün GluA2-un eksik AMPAR'ları GluA2-də olan AMPAR-lərin mövcud hovuzuna yerləşdirilir. Kourrich və ark., 10-14 gün çəkildikdən sonra sinaptik dəyişiklikləri qiymətləndirərkən, Conrad və s. 42-47 gün çəkildikdən sonra sinaptik dəyişiklikləri yoxladıqdan sonra, NAc-da GluA2-in olmayan AMPAR-lərin sinaptik yerləşdirilməsi yalnız davamlı çəkilmə müddətindən sonra baş verir. Bu, NAc GluA1 səviyyəsinin 21 gün çəkildikdən sonra yalnız bir qədər artdığını göstərərək, GluA1 səviyyəsinin çəkilməsindən sonra tədricən artdığına işarə edir (Conrad və s. 2008). Mameli et al. (2009) fikirini dəstəkləyir GluA2-ə malik olmayan AMPAR təkrar kokain ifrazından uzaq çəkildikdən sonra sinapslara daxil edilir. 35 gündən sonra qeyri-əlaqəli kokain idarəsi və kokainin özünü idarə etməsindən sonra, NAc MSN-də artan düzəldici indeks tapıldı (Mameli və digərləri, 2009). Beləliklə, NAc MSN-lərində sinaptik AMPAR alt-səviyyədə kokain pozuntusundan sonra bir neçə həftə dəyişir.

Həm Thomas et al. (2001) və Kourrich et al. (2007AMPAR ötürülməsinin azaldılmasına aid edilən erkən çəkilmə zamanı kokainlə işlənmiş siçanların NAc qabıq neyronlarında AMPAR / NMDAR nisbətlərində əhəmiyyətli bir azalma aşkar edilmişdir (Thomas və digərləri, 2001). Bununla yanaşı, azaldılmış AMPAR / NMDAR nisbəti də səssiz sinapsların meydana gəlməsinə səbəb ola bilər. Səssiz sinaps NMDARs olan glutamateriqik sinapslardır, amma funksional AMPAR (Isaac et al., 1995). Thomas et al. (2001) NMDAR ötürülməsində hər hansı bir kokain səbəbli dəyişiklik tapmadı, lakin bu, səssiz sinapsların sayının kokain pozuntuları ilə artması ehtimalını istisna etmir. Həqiqətən, təkrarlanan qeyri-əlaqəli kokain pozuntusundan sonra NAc qabığının MSN-lərində səssiz sinaps sayı artmışdır (Huang et al., 2009). Kokain müalicəsinin üçüncü günündə səssiz sinapsların yüzdə birində əhəmiyyətli bir artım meydana gətirən bu yeni səssiz sinapslar kokain ifşa edilərkən tədricən yaradılıb. Güclü sinapsların kokainlə əlaqəli nəsli yeni GluN2B-də olan NMDAR'ların (Huang et al. 2009). GluN2B səthi və ümumi səviyyələri, lakin GluN2A deyil, məcburi GluN1 alt birləşmələrinin artan səth səviyyəsiylə birlikdə artırılmışdır. Bundan başqa, seçici olaraq GluN2B-də olan NMDAR'ları inhibe etdikdən sonra, səssiz sinapslarda heç bir artım aşkar edilmədi. Çıxarma zamanı səssiz sinapsların sayı yenidən azalıb (Huang et al., 2009). Ancaq bu, mütləq meydana gələn sinapsların yenidən ortadan qalxdığı anlamına gəlmir. Bu da yeni yaranan səssiz sinapsların (GluA2-eksik) AMPAR-lərin sinaptik yerləşdirilməsi ilə əlaqədardır. Bu AMPAR alt birimlərinin artan hüceyrə səthinin ifadəsi və uzun müddət çəkildikdən sonra NAc qabıq neyronlarında artan AMPAR / NMDAR nisbətinin arxasında olan mexanizmlərdən biri ola bilər. Beləliklə, AMPAR / NMDAR nisbətində müşahidə edilən dəyişikliklər və səssiz sinaps sayında müşahidə edilən dəyişikliklər əl-ələ verilə bilər. Bundan əlavə, səssiz sinapsların meydana gəlməsi sonradan sinaptik plastisiyanı asanlaşdıra bilər.

Erkən çəkilmə zamanı AMPAR / NMDAR nisbətlərində azalmaların davranışla əlaqəsi hələ dəqiq deyil. Uyuşturucuya bağlı sinaptik depresyonun NAc kabuk nöronlarının doğal ödüllendirici stimullara daha az həssas olmasına səbəb ola biləcəyi təklif olunmuşdur ki, bu da anhedonia və dysphoria (Van den Oever və digərləri, 2012). Bu, narkotik istəklərini artıra bilər. Sinoptik depressiya nəticəsində tək bir dərmanın təkrar təsirindən sonra davranış nəticəsi davranış həssaslığının kəskin ifadəsi hesab olunur (Brebner və digərləri, 2005). GluA2-in endositozunu pozan bir membran keçirici peptidin intra-NAc infüzyonu ilə sinaptik depressiyanın induksiyasını maneə törətmək amfetamin yenidən ifşa olunmaqla artan lokomotor fəaliyyəti qarşısını aldı.

Uzunmüddətli çəkilmə zamanı AMPAR ötürülməsinin tədricən potensiasiyası "dərman istəklərinin inkubasiya edilməsinə vasitəçilik edə bilər", istifadəsi olan dərmanlardan çəkildikdən sonra ilk aylarda tədricən başlanğıc səbəb olan istək və narkotik istifadəsi artan fenomen (Grimm et al. 2001). AMPAR ötürülməsinin potensiasiyası NAc MSNS-in dərmanla əlaqəli istəklərinə cavab verməsini artırır və bu, inkişaf etmiş nişanlara səbəb olan narkotik istəklərinə və dərman axtarışlarına gətirib çıxarır. Kokainin özünü idarə etməsindən uzaqlaşdıqdan sonra Cue-induced kokain axtarışı GluA2-un eksik AMPAR'ların seçici bir blokerini NAc'ye salmaqla azaldı (Conrad və digərləri, 2008). Bundan əlavə, GluA2-in amigdala-to-NAc sinapslarında AMPAR'ların olmaması vivo ilə Uzunmüddətli çəkilmədən sonra optogenetik stimullaşdırma kokainin özleminin inkübasyonunu azaldı (Lee və digərləri, 2013). Bu daxililəşmənin təsiri səssiz sinapsların olgunlaşmasının da kokainin özlemini inkubasiya etməyə kömək etdiyini göstərən bəzi qeyri-sintez sinapsların yenidən səssizləşməsidir.

NAc-da təsvir edilən dərmana səbəb olan sinaptik dəyişikliklər Bellone və Lüscher (2012) və Dong və Nestler (2014) kokain bağımlılığı zamanı sinaptik ötürülmənin cavanlaşmasının bir fərziyyəsini təklif etmək, normal olaraq erkən beyin inkişafı ilə əlaqəli olan sinaps növləri (Bellone və Lüscher, 2012; Dong və Nestler, 2014). Nümunələr səssiz sinapsların yaranması və GluA2-AMPARs olmayan sinaptik əlavə olunur. Kokainə məruz qalma mesocorticolimbic sistemində sinaps inkişafının kritik bir müddətini yenidən açır. Gənc sinapsların uzunmüddətli təcrübə-bağlı plastik dəyişikliklərə məruz qalma qabiliyyəti daha yüksəkdir. Bu dərmanlar, belə güclü və qeyri-adi uzun davamlı plastik dəyişikliklər əldə edə biləcəyini izah edir, eyni dərəcədə güclü və davamlı dərmanla əlaqəli xatirələrə səbəb olur (Dong və Nestler, 2014). Bu cavanlaşma hipotezi VTA-da sinqtik dəyişikliklərə, məsələn, GluN3A-nın tərkibində olan NMDAR-ların yenidən yaranmasına səbəb olur. Gənc sinapsların təcrübə ilə bağlı olan plastik dəyişikliklərə məruz qalma qabiliyyətinə malik olması gençlerin bağımlılığa daha çox həssas olması səbəblərini də açıqlaya bilər.

Glutamateriqik sinaptik plastisitə dərman dərmanı və çəkilmə zamanı baş vermir. Bununla yanaşı, narkotik vasitələrin istifadəsi üçün replika səbəbli relaps zamanı da baş verir. Kokainlə əlaqəli ipuçlarının kokain olmaması ilə bağlı təqdimatı, kokain özünü idarə etməsi tarixinə malik olan sıçanların NAc nüvəsində də dendritik omba ölçüsündə və AMPAR / NMDAR nisbətində sürətli artımlar meydana gətirdiyi aşkar edilmişdir (Gipson et al. , 2013a). Bu artımlar kokainlə əlaqəli tapşırıq təqdim edildikdən və 15 mində AMPAR / NMDAR nisbətinin artması və baş ürək diametrinin artmasından sonra 15 minədək mövcud idi, bu da narkotik axtaran intensivliyi ilə pozitivdir. Bu, NAc əsas MSN-lərində sürətli replika səbəb olan sinaptik potensiasiyanın relapsın tetikleneceği bir mexanizm ola biləcəyini göstərir. İstifadəyə səbəb olan bərpa işlərinin başlanmasından iki saat sonra, dendritik omba ölçüsü və AMPAR / NMDAR nisbəti pre-relaps səviyyəsinə qayıdırdı. NAc nüvəsinə glutamateriq proqnozları göndərən medial PFC (mPFC) subregionunun prelimbic korteksində (PL), QABar agonistlərinin mikrogenjeksiyasının PL-yə mikroenjeksiyonu həm replika səbəb olan sinaptik dəyişikliklərə və narkotik axtarma (Gipson et al., 2013a). Glutamaterjik PL-to-NAc sinapslarının əmələ gəlməsinin səbəb olduğu faktiki relapsın tetiklenmesi üçün kifayətdirmi, ya da relapsın təyin edilməsi üçün də sinxronik dəyişikliklərin zəruriliyinin olub-olmadığı müəyyən olunmalıdır. Bununla yanaşı, yeni bir araşdırma glutamateriqik mPFC-NAc sinapslarının və relapsın kokainlə bağlı plastisitikası arasında səbəbli bir əlaqə yaradır (Pascoli et al. 2014).

Glutamatergic PL-to-NAc sinapslarında replika səbəb olan fəaliyyətin təsiri, asılılıq dərmanlarından çəkilmə ilə bağlı NAc-də bazal ekstrasellüler glutamat səviyyəsinin azalması ilə artır (Gipson et al. 2014). NAc'taki bazal ekstrasellüler glutamat seviyeleri, glutamatı hücre dışı alanına taşıyan glial sistin glutamat eşanjörünün aşağı yönlü aktivitesi nedeniyle hem kontinent hem de kontrendikasyona uğramamış kokain ve nikotin maruziyetinden sonra azalmaktadır (Kalivas, 2009). Bu presynaptic inhibitor mGluR2 və mGluR3 reseptorları üzrə azalmış glutamat tonunun azalmasına gətirib çıxarır ki, bu da presinsaptik glutamat sindromunun inhibisyonunu azaldır (Gipson et al. 2014). Bu, dərmanla əlaqəli ipuçlarına cavab olaraq glutamatın sinaptik sərbəst buraxılmasına gətirib çıxarır. Bundan başqa, serbest glutamat sinapsdan effektiv şəkildə çıxarılmır, çünki glutamat qəbuluna vasitəçilik edən glial glutamat nəqlçi 1 (GLT-1) ifadəsi dərmanlara məruz qaldıqdan sonra azaldılır (Knackstedt və digərləri, 2010; Shen və digərləri, 2014). Beləliklə, dərmanla əlaqəli ipuçları NAc glutamateriqik sinapslarda həddindən artıq miqdarda glutamata səbəb olur, bu səbəbdən bu ipuçları belə güclü davranış təsiri ola bilər.

NAc-da sinaptik gücün birbaşa dəyişdirilməsi ilə yanaşı, sui-istifadəsi də NAc sinapslarının potensialını sonrakı sinaptik plastisiyaya məruz qoymağı düşünür. Kokain bağımlılığı, NAc nüvəsində glutamateriqik sinapslarda NMDAR-lə bağlı LTP və LTD-nin zəifləməsi ilə əlaqələndirilir (Martin və digərləri, 2006; Moussawi və digərləri, 2009; Kasanetz və digərləri, 2010). LTD NAc nüvəsində zədələnmişdi, lakin NAc kabuğunda deyil, özünü idarə edən kokain olan siçovulların 21 gündən sonra dayandıqdan sonra (Martin və digərləri, 2006). Sinaptik plastisitədə narkotik maddələrə yol açan zəifliklər, insanlarda mənfi sağlamlıq nəticələrinə baxmayaraq, asılılığa xarakterik olan və dərman istifadəsini izah edə biləcək qeyri-adi, kompulsiv davranışlara kömək edə bilər. NMDAR-ə malik olan məhdud bir şirkətin kokain bağımlılığı ilə əlaqəsi xüsusilə məhdudlaşdırıla bilən məhdudiyyətlər göstərən LTD-yə göstərmişdir ki, yalnız kokain özünü idarə edən siçovulların, nəzarətli narkotik qəbulunu təmin edən heyvanlar bərpa olundu (Kasanetz və s. 2010). Etanolun özünü idarə etməsindən sonra oxşar nəticələr aşkar edilmişdir. NMDAR-asılı MMM etanolla sensitləşdirilmiş siçanlarda uzanan çəkilmədən sonra əhəmiyyətli dərəcədə pozulmuşdu, lakin bu davranışa uyğunlaşma təmin etməyən etanolla işlənmiş siçanlarda yox idi (Abrahao et al. 2013). NMDAR-ın birgə agonisti olan D-serin, NMDAR-a bağlı sinaptik plastisitədə dərmanla bağlı pozğunluqda rol oynaya bilər (D'Ascenzo və digərləri, 2014). D-serin, NAc əsaslı və D-serin səviyyələrində NMDAR-asılı LTP və LTD üçün vacibdir, kokainlə işlənmiş siçovulların NAc nüvəsində azalır (Curcio et al., 2013). Kokainlə işlənmiş siçovulların dilimlərindəki D-Serine ilə perfüzyon tamamilə LTP və LTD induksiyasını bərpa etdi. Beləliklə, NAc-da NMDAR-a bağlı sinaptik plastisitədə kokainə səbəb olan çatışmazlıqlar, ən azı qismən, D-serin səviyyəsinin azalmasına səbəb olur.

VTA-da olduğu kimi, dərmanların NAc-da qlobal sinaptik dəyişikliklərə gətirib çıxarmayıb, eyni zamanda MSN-lərin fərqli subpopulyasiyalarına təsir göstərə biləcək bəzi sübutlar var (Wolf və Ferrario, 2010; Creed və Lüscher, 2013). Dərman çəkilmə zamanı inkişaf edən NAc qabığında sinaptik potensialın D1-reseptoru ifadə edən MSN-lərə sinapslarda və D2-reseptorlarını ifadə edən MSN-lərə sinapslarda deyil, seçilmişdir (Pascoli et al. 2012). Son zamanlarda D1-reseptorları ifadə edən MSN-lərə sinapslarda bu sinaptik potentiasiya D1R / GluN1 komplekslərinin formalaşmasına bağlıdır (Cahill və digərləri, 2014). D1R / GluN1 birliyini blokirovka etmək, fərdi D1R və NMDAR'a bağlı sinyalleri qoruyarkən sinaptik potensiasiya üçün lazım olan ERK aktivasiyasını maneə törətdi.

Medial prefrontal korteksdə sinaptik plastisitə

VTA-dan gələn DA proqnozlarının başqa bir əsas hədəfi medial prefrontal korteksdir (mPFC). MPFC'nin piramidal nöronları, amigdalanın basolateral nüvəsi (BLA) daxil olmaqla, müxtəlif beyin sahələrindən glutamateriq proqnozlar alır və VTA, NAc-yə glutamateriq proqnozlar göndərir və BLA'ya geri qaytarır (Gabbott et al., 2005; Hoover və Vertes, 2007; Van den Oever və digərləri, 2010). Bağımlılıq azalmış bazal PFC nöronal aktivliyi və ya "hipofrontality" (Volkow və digərləri, 2003), təkrar kokain özünü idarə etdikdən sonra siçovullarda da görünə bilər (Sun və Rebec, 2006). MPFC müxtəlif anatomik və funksional xüsusiyyətləri olan bir dorsal (PL daxil olmaqla) və ventral hissəsi (infralimbic korteks daxil olmaqla) bölünə bilər (Van den Oever və digərləri, 2012). Anatomik olaraq, dorsal mPFC əsasən NAc nüvəsini innervasiya edir, ventral mPFC isə NAc qabığına proqnozlar göndərir (Heidbreder və Groenewegen, 2003). Dorsal və ventral mPFC də bağımlılıq müxtəlif rol oynayır düşünülür. Dorsal mPFC-də fəaliyyət dərman axtarmağa başlamağı düşünür və narkotik vasitələrin istifadəsinə qarşı replika səbəbi üçün vacibdir (Gipson et al., 2013b). Digər tərəfdən, ventral mPFC-də fəaliyyət dərmanla mübarizə reaksiyalarını boğa bilər (Peters və digərləri, 2008; LaLumiere və digərləri, 2012). Ümumiyyətlə, mPFC bu səbəbdən relaps davranışının nəzarətində mühüm rol oynayır.

MPFC-də uyuşturucu uyarılmış sinaptik plastisiteyi tədqiq edən bir neçə tədqiqat aparılmışdır. Buna görə də, mPFC-də dərman preparatına zidd olan sinaptik plastisiyanın rolu barədə yalnız məhdud məlumatlar var. In vitro nikotin bu nöronlara GABAergik girişləri artıraraq siçan mPFC qat V piramidal nöronlara glutamateriqik sinapslarda spike-timing-bağımlı potensiasiya indüksiyası üçün ərəfəsində artım göstərə bilər (Couey et al. 2007). Əksinə, təkrarlanan qeyri-əlaqəli kokain pozuntularından (yeddi günlük injection) çəkilmədən 5 gün sonra LTP-nin induksiyası azaldılmış GABA girişinə görə siçovul mPFC təbəqəsi V piramidal nöronlara eksitatör sinapslarda asanlaşdırılıb (Lu et al. 2010). Bu, beyindəki neyrotrofik faktor (BDNF) tərəfindən vasitəçiliyin - GABA_A mPFC-də qəbul edilən reseptorlar GABAerjik inhibisyonun qarşısını alır. Bu inkişaf etmiş plastisiyanın davranışla bağlılığı geniş şəkildə araşdırılmamış olsa da, mPFC-də LTP indüksiyonunun asanlaşdırılmasının kokain çəkilməsindən sonra davranışçı həssaslığa kömək edə biləcəyi bəzi dolayı sübutlar var (Lu və digərləri, 2010).

MPFC LTP-nin nikotinin kəskin tətbiqi ilə azalmasına baxmayaraq, mPFC-də sinaptik potensiyalasiyanın indeksasiyası kokainə bənzər nikotinin çıxarılması ilə asanlaşdırılır. Dərhal və dərhal sonra vivo ilə nikotin müalicəsi, adolesan siçovulların mPFC'sində glutamateriqik sinaptik potensiasiya azalırkən, bu LTP adolesan dövründə nikotin müalicəsi aldıqdan sonra 5 həftəsində yetkin siçovulların mPFC-də əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır (Goriounova və Mansvelder, 2012). Yeniyetmənin sinaptik potensiyasiyasında nikotinin məruz qalmasının ikitərəfli təsirləri ən çox inhibitor metabotropik glutamat reseptoru 2 (mGluR2) sinaptik səviyyələrində ikitərəfli dəyişikliklər ilə vasitəçilik edir. Ergenlik döneminde nikotin maruziyetinden sonra, sıçan mPFS sinaptik membranlarında mGluR2'un protein düzeyleri, çekilme ilk gününde artmış, lakin nikotine maruz kaldıktan sonra 5 həftə azalmışdır (Counotte ve ark. 2011). MGluR2 agonistlərindən istifadə edərək, sinaptik potensiasiyanın nikotin səbəbli inkişafının qarşısını ala bilər, mGluR2 antagonistləri isə sinaptik potensiasiyanı asanlaşdırdı (Goriounova və Mansvelder, 2012).

LTP induksiyasının qısamüddətli bloku, həmçinin, bu səbəb olan güclü GABAergik inhibisyonun arxasında olan mexanizm olan ergenlik dövründə nikotin məruz qaldıqdan sonra mPFC-də α4 və β2 alt birləşmələri olan nAChR'ların ifadəsində keçid artımına səbəb ola bilər LTP bloku (Counotte və digərləri, 2012). Maraqlıdır ki, sıçan mPFC-də α4 və β2 subunitləri olan nAChR'ların ifadəsində artım yalnız erkən yaşda nikotin məruz qalmasından sonra baş vermişdir və yetkinlik dövründə nikotinə məruz qalmasından sonra (Counotte və digərləri, 2012). Eyni şəkildə, Goriounova və Mansvelder (2012) yeniyetməlik dövründə və yetkinlik dövründə nikotin məruz qalmasının təsirləri arasında fərq göstərmişdir. Yetkinlik dövründə nikotin məruz qalması LTP-də davamlı dəyişikliklərə gətirib çıxarmamışdır. Bununla yanaşı, adolesan nikotin pozğunluğu, amma post-erkən nikotinə məruz qalmaması siçovulların müalicəsindən sonra 5 həftə sonra impulsiv hərəkətdə azalmış diqqətli performans və artımlara səbəb olur (Counotte və digərləri, 2009, 2011). Adolesan zamanı nikotin məruz qalması sinaptik mGluR2 səviyyələrində qalıcı bir azalma və siçovul mPFC-də uzun müddətli potensiasiyanın artırılması üçün yetkinlik dövründə kognitiv çatışmazlıqlara səbəb ola bilər. Ümumilikdə, bu tədqiqatlar göstərir ki, yeniyetməlik uzun müddətli nikotinin PFC-ə təsirləri üçün kritik bir dövrdir.

Uzun müddət çəkildikdən sonra, bir neçə tədqiqatda glutamat qəbuledici subunit dağılımında dəyişikliklər müşahidə edildi. Məsələn, mPFC-də GluA2 / 3, GluA4 və GluN2B ifadələrinin artması XinoxX həftə kinqanın özünü idarə etməsindən asılı olaraq (Tang et al. 2004). Lakin, mPFC-də glutamat reseptor subunitlərinin sinaptik membran ifrazatında uzunmüddətli təsirə malik deyildir (Van den Oever və digərləri, 2008). Uzunmüddətli çəkilmədən sonra glutamat reseptorunun alt hissəsinin bölüşdürülməsindəki dəyişikliklər dərmana uzunmüddətli çıxdıqdan sonra baş verir. Bu, Ben-Kent və digərlərinin araşdırması tərəfindən dəstəklənir. (2009), yenə 2 həftələrindəki soyuqqanlılıqdan sonra GluN2B ifadəini artırdı, ancaq yalnız kokainə gündəlik çıxışı olan siçovullarda (Ben-Kent və digərləri, 2009).

MPFC-nin narkotik vasitələrdən istifadəyə səbəb olan reduksiyasında əhəmiyyətli rol oynadığı düşünülməsinə baxmayaraq, sinoptik plastisiyanın mPF-də narkotik maddə axtarma prosesində baş verən relapsın anında meydana gəldiyini araşdırdı. Xammalın özünü idarə etməsindən 3 həftə çəkilməsindən sonra eroinlə əlaqəli istəklərə yenidən məruz qalmaq siçovulların mPFC-də sürətli sinaptik depressiya meydana gətirdi (Van den Oever və digərləri, 2008). MPFC-də AMPAR subunitlərinin GluA2 və GluA3-in sinaptik membran ifadəsi azaldılmış və klatrin-asılı endositozda iştirak edən AP2m1 klatrin-qat toplama proteininin ifadəsi artırılmışdır. Bu, eroinlə əlaqəli ipuçlarının yenidən təsirlənməsinin GluA2 / GluA3 AMPARs-in klatrin-vasitəçiliyi ilə endositozunun səbəb olduğunu göstərir. Bundan əlavə, mPFC piramidal nöronlarda azalmış AMPAR / NMDAR nisbəti və artan düzəliş indeksi GluA2-də olan AMPAR'ların endositozunun baş verdiyini təsdiqləyib. Bu qiymətləndirmələrdə dorsal və ventral mPFC arasında dissociasiya edilməmişdir. Buna görə də, replika səbəb olan sinaptik depressiyanın bütün mPFC-də və ya yalnız subregions-dən birində olub-olmaması məlum deyil. Lakin, GluA2-də olan AMPAR'ların maneə törədici endositozunun davranış təsiri həm mPFC subregions üçün ayrı qiymətləndirilmişdir. Maraqlıdır ki, GluA2 endositozunu xüsusilə ventral mPFC-də eritroskopik ardıcıllığa zərbə vurmuşdu, dorsal mPFC-də isə GluA2 endositozunu maneə törədirdi (Van den Oever və digərləri, 2008). Bu, GluA2-sızdırmaz AMPAR'ların sürətli endositozu və ventral mPFC-də ortaya çıxan sinaptik depressiyonun eroin axtarmağın səbəb olduğu səbəbdən qaynaqlanır. Bu, ventral mPFC-nin dərman vasitəsi üzərində inhibitor nəzarəti etdiyinə dair fikirlə uyğun gəlir. Ümumiyyətlə, ventral mPFC-də cue-induced sinaptik depresyonun dərman axtarışında inhibitor nəzarəti zəiflədiyini, bununla da eroin axtarışını nizama salmağa vasitəçilik etdiyini fərz edək.

1. Abrahao KP, Ariwodola OJ, Butler TR, Rau AR, Skelly MJ, Carter E., və digərləri. . (2013). Etanol üçün lokomotor həssaslıq NMDA retseptoruna bağlı sinaptik plastisiyanı nüvəli akumbenslərdə azaldır və etanolun özünü idarə etməsini artırır. J. Neurosci. 33, 4834-4842. 10.1523 / JNEUROSCI.5839-11.2013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
2. Amerika Psixiatriya Assosiasiyası (2013). Psixi Bozuklukların Teşhis ve İstatistiksel El Kitabında: DSM-V. 5th Edn., Arlington, VA: Amerika Psixiatrik Nəşriyyat.
3. Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, İngiltərə PM, Bonci A. (2008). Ventral Tegmental sahəsindəki kokain səbəbli uzunmüddətli potensialın mexanizmi və vaxt kursu. J. Neurosci. 28, 9092-9100. 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
4. Bellone C., Lüscher C. (2006). Kokain tetiklenen AMPA reseptorlarının yenidən bölüşdürülməsi mGluR-asılı uzunmüddətli depressiya ilə in vivo olaraq ters çevrilir. Nat. Neurosci. 9, 636-641. 10.1038 / nn1682 [PubMed] [Çaprazlıq]
5. Bellone C., Lüscher C. (2012). Uyuşturucuya uyan plastiklik: bağımlılıklı ilaçlar postnatal sinaptik inkişafın kritik bir müddətini yenidən açar? Cəbhə. Mol. Neurosci. 5: 75. 10.3389 / fnmol.2012.00075 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
6. Ben-Kent O., Obara I., Ary AW, MA N., Mangiardi MA, Medina RL və digərləri. . (2009). Kokainə geniş yayılmış gündəlik giriş medial prefrontal korteksdə Homer 1b / c və NMDA reseptor subunit ifadəsində fərqli dəyişikliklərə səbəb olur. Synapse 63, 598-609. 10.1002 / syn.20640 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
7. Bocklisch C., Pascoli V., Wong JCY, House DRC, Yvon C., De Roo M. və digərləri. . (2013). Kokain, ventral tegmental sahədə GABA ötürülməsinin potensiasiyası ilə dopamin nöronları ayırır. Elm 341, 1521-1525. 10.1126 / science.1237059 [PubMed] [Çaprazlıq]
8. Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Ventral tegmental sahədə sinaptik qüvvənin kəskin və kronik kokain səbəbli potensiasiyası: fərdi sıçanlarda elektrofizyoloji və davranışla əlaqəli olur. J. Neurosci. 24, 7482-7490. 10.1523 / jneurosci.1312-04.2004 [PubMed] [Çaprazlıq]
9. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Kokainə qarşı davranış həssaslığı, nüvə adacıklarında artan AMPA reseptor səthinin ifası ilə əlaqələndirilir. J. Neurosci. 25, 9144-9151. 10.1523 / jneurosci.2252-05.2005 [PubMed] [Çaprazlıq]
10. Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S. və digərləri. . (2005). Nüvə uzunmüddətli depressiya və davranış həssaslığını ifadə edir. Elm 310, 1340-1343. 10.1126 / science.1116894 [PubMed] [Çaprazlıq]
11. Cahill E., Pascoli V., Trifilieff P., Savoldi D., Kappes V., Luscher C., et al. . (2014). Striatumda D1R / GluN1 kompleksləri sinoptik plastisiteyi və kokainə səbəb olan cavabları nəzarət etmək üçün dopamin və glutamat siqnallarını birləşdirir. Mol. Psixiatriya 19, 1295-1304. 10.1038 / mp.2014.73 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
12. Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et al. . (2008). Kokain, lakin təbii mükafatın özünü idarə etməsi və pasif kokain infuziyası VTA'da davamlı LTP çıxarır. Neuron 59, 288-297. 10.1016 / j.neuron.2008.05.024 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
13. Conde V., Vollmann H., Taubert M., Sehm B., Cohen LG, Villringer A. və digərləri. . (2013). İnshemisferik qarşılıqlı təsirlər vasitəsilə insan beyinində vaxtın asılı birləşmə plastisiyasını əks etdirir. J. Neurophysiol. 109, 2260-2271. 10.1152 / jn.01004.2012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
14. Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Şaham Y., və s. . (2008). GluR2-un olmayan AMPA reseptorlarının meydana gəlməsi kokainin özlemini inkübasyona vasitəçilik edir. Təbiət 454, 118-121. 10.1038 / nature06995 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
15. Cornish JL, Kalivas PW (2000). Nüvə adacığının glutamat ötürülməsi kokain bağımlılığında relaps meydana gətirir. J. Neurosci. 20, 1-5. [PubMed]
16. Couey JJ, Meredith RM, Spijker S., Poortuis RB, Smit AB, Brussaard AB və digərləri. . (2007). Nikotin tərəfindən paylanmış şəbəkə tədbirləri prefrontal korteksdə spike-timing-dependent plastisit üçün ərəfəsini artırır. Neuron 54, 73-87. 10.1016 / j.neuron.2007.03.006 [PubMed] [Çaprazlıq]
17. Counotte DS, Goriounova NA, Li KW, Loos M., van der Schors RC, Schetters D. və s. . (2011). Uzunmüddətli sinaptik dəyişikliklər yeniyetməlik dövründə nikotin məruz qalmasına səbəb olan diqqət çatışmazlığına səbəb olur. Nat. Neurosci. 14, 417-419. 10.1038 / nn.2770 [PubMed] [Çaprazlıq]
18. Counotte DS, Goriounova NA, Moretti M., Smoluch MT, Irth H., Clementi F. və digərləri. . (2012). Adolesan nikotin məruz qalma müddəti müvəqqəti yüksək nisbətdə nikotinik reseptorları artırır və siçovul medial prefrontal korteksdə inhibitor sinaptik ötürülməni modullaşdırır. FASEB J. 26, 1810-1820. 10.1096 / fj.11-198994 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
19. Counotte DS, Spijker S., Van de Burgwal LH, Hogenboom F., Schoffelmeer ANM, De Vries TJ və al. . (2009). Siçovullarda erkən nikotin məruz qalması nəticəsində yaranan uzun davamlı bilişsel çatışmazlıqlar. Nöropsikofarmakoloji 34, 299-306. 10.1038 / npp.2008.96 [PubMed] [Çaprazlıq]
20. Creed MC, Lüscher C. (2013). Drug-uyarılmış sinaptik plastisitə: metaplastikadan kənarda. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 553-558. 10.1016 / j.conb.2013.03.005 [PubMed] [Çaprazlıq]
21. Curcio L., Podda MV, Leone L., Piacentini R., Mastrodonato A., Cappelletti P. və digərləri. . (2013). Kokainlə işlənmiş siçovulların nüvəli akumbensində azalmış D-serin səviyyələri NMDA reseptoruna bağlı sinaptik plastisiyanın induksiyasına mane olur. Brain 136, 1216-1230. 10.1093 / beyin / awt036 [PubMed] [Çaprazlıq]
22. D'Ascenzo M., Podda MV, Grassi C. (2014). D-serinin, NMDA reseptorlarının birgə agonisti kimi, nüvə adacığının rolu: kokain asılılığına aiddir. Cəbhə. Sinaptik Neurosci. 6: 16. 10.3389 / fnsyn.2014.00016 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
23. De Beaumont L., Tremblay S., Poirier J., Lassonde M., Théoret H. (2012). Sıxılmış idmançılarda dəyişməz bidirectional plastisiyalı və az motorlu tədqiqatların azaldılması. Cereb. Cortex 22, 112-121. 10.1093 / cercor / bhr096 [PubMed] [Çaprazlıq]
24. Di Chiara G., Imperato A. (1988). İnsanlar tərəfindən istifadən dərmanlar sərbəst hərəkət edən siçovulların mesolimbik sistemində sinaptik dopamin konsentrasiyalarını üstünlük təşkil edir. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 85, 5274-5278. 10.1073 / pnas.85.14.5274 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
25. Dong Y., Nestler EJ (2014). Kokain asılılığının neyron rejuvenasiya hipotezi. Trends Pharmacol. Sci. 35, 374-383. 10.1016 / j.tips.2014.05.005 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
26. EMCDDA (2013). Avropa Narkotik Hesabatı 2013. Onlayn mövcuddur: http://www.emcdda.europa.eu/attachements.cfm/att_213154_EN_TDAT13001ENN1.pdf.
27. Engblom D., Bilbao A., Sançis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et al. . (2008). Dopamin nöronları üzərində olan glutamat reseptorları kokain axtarışını dayandırır. Neuron 59, 497-508. 10.1016 / j.neuron.2008.07.010 [PubMed] [Çaprazlıq]
28. Fitzgerald LW, Ortiz J., Hamedani AG, Nestler EJ (1996). İstismar və stress dərmanları sümük ventral tegmental sahədə GluR1 və NMDAR1 glutamat reseptor alt birimlərinin ifadəsini artırır: cross-sensitizing agentləri arasında ümumi uyğunlaşma. J. Neurosci. 16, 274-282. [PubMed]
29. Gabbott PL, Warner TA, Jays PRL, Salway P., Busby SJ (2005). Sıçanda prefrontal korteks: subkortikal avtonom, motor və limbik mərkəzlərə proqnozlar. J. Comp. Neurol. 492, 145-177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Çaprazlıq]
30. Gipson CD, Kupçik YM, Kalivas PW (2014). Bağımlılıkta sürətli, müvəqqəti sinaptik plastisitə. Neuropharmacology 76 (Pt B), 276-286. 10.1016 / j.neuropharm.2013.04.032 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
31. Gipson CD, Kupçik YM, Shen H., Reissner KJ, Thomas CA, Kalivas PW (2013a). Kokain öngörüsüyle uyuşturucular tarafından uyarılmış relapse, hızlı, geçici sinaptik potansiyala bağlıdır. Neuron 77, 867-872. 10.1016 / j.neuron.2013.01.005 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
32. Gipson CD, Reissner KJ, Kupchik YM, Smith ACW, Stankeviciute N., Hensley-Simon ME, və s. . (2013b). Nikotin axtarışının bərpası glutamateriqik plastisiyadan vasitəçilik edir. Proc. Natl. Acad. Sci. ABŞ 110, 9124-9129. 10.1073 / pnas.1220591110 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
33. Goriounova NA, Mansvelder HD (2012). Adolesan zamanı nikotin məruz qalması siçovulların prefrontal korteksində zaman keçidinə bağlı olan plastisitədə qısa və uzun müddətli dəyişmələrə gətirib çıxarır. J. Neurosci. 32, 10484-10493. 10.1523 / JNEUROSCI.5502-11.2012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
34. Grimm JW, Ümid BT, Wise RA, Şaham Y. (2001). Neuroadaptation. Çəkildikdən sonra kokainin özlemini inkubasiya. Təbiət 412, 141-142. 10.1038 / 35084134 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
35. Groenewegen HJ, Wright CI, Beijer AV, Voorn P. (1999). Ventral striatal giriş və çıxışların yaxınlaşması və segregasiyası. Ann. NY Acad. Sci. 877, 49-63. 10.1111 / j.1749-6632.1999.tb09260.x [PubMed] [Çaprazlıq]
36. Grundey J., Thirugnanasambandam N., Kaminsky K., Drees A., Skwirba AC, Lang N., et al. . (2012). Siqaret çəkənlərdə nöroplastiklik, çəkilmə zamanı dəyişir və nikotin ekspozisiyası ilə qismən bərpa edilir. J. Neurosci. 32, 4156-4162. 10.1523 / JNEUROSCI.3660-11.2012 [PubMed] [Çaprazlıq]
37. Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Sıçanda medial prefrontal korteks: funksional və anatomik xüsusiyyətlərə əsaslanan dorso-ventral fərqliliyinə dair sübut. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555-579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Çaprazlıq]
38. Hoover W., Vertes R. (2007). Sıçanda medial prefrontal korteksə afferent proqnozların anatomik analizi. Brain Struct. Funkt. 212, 149-179. 10.1007 / s00429-007-0150-4 [PubMed] [Çaprazlıq]
39. Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et al. . (2009). In vivo kokain təcrübəsi səssiz sinaps yaradır. Neuron 63, 40-47. 10.1016 / j.neuron.2009.06.007 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
40. Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). AMPA reseptor funksiyasında və sinaptik plastisitədə GluR2 alt birliyinin rolu. Neuron 54, 859-871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Çaprazlıq]
41. Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Səssiz sinapslar üçün sübutlar: LTP-nin ifadəsinə təsirlər. Neuron 15, 427-434. 10.1016 / 0896-6273 (95) 90046-2 [PubMed] [Çaprazlıq]
42. Johnson SW, Şimali RA (1992). Opioidlər yerli internöronların hiperpolarizasiyası ilə dopamin nöronları həyəcanlandırırlar. J. Neurosci. 12, 483-488. [PubMed]
43. Kalivas PW (2009). Bağımlılığın glutamat homeostaz hipotezi. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561-572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Çaprazlıq]
44. Kalivas PW, Churchill L., Klitenick MA (1993). GABA və enkefalin proqnozu, nüvəli akumbens və ventral pallidumdan ventral tegmental sahəyə qədər. Nörobilim 57, 1047-1060. 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-k [PubMed] [Çaprazlıq]
45. Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et al. . (2010). Bağımlılığa keçid sinaptik plastisitədə davamlı bir pozulma ilə əlaqələndirilir. Elm 328, 1709-1712. 10.1126 / science.1187801 [PubMed] [Çaprazlıq]
46. Knackstedt LA, Melendez RI, Kalivas PW (2010). Ceftriakson glutamat homeostazını bərpa edir və kokain axtarışını geri qaytarır. Biol. Psixiatriya 67, 81-84. 10.1016 / j.biopsych.2009.07.018 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
47. Koç G., Ponzo V., Di Lorenzo F., Caltagirone C., Veniero D. (2013). İnsan kortiko-kortikal əlaqələrin Hebbian və anti-hebbian sünbül timing-asılı plastiklik. J. Neurosci. 33, 9725-9733. 10.1523 / JNEUROSCI.4988-12.2013 [PubMed] [Çaprazlıq]
48. Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokain təcrübəsi, nüvəli akumbensdə bidireksional sinaptik plastisiyanı nəzarət edir. J. Neurosci. 27, 7921-7928. 10.1523 / jneurosci.1859-07.2007 [PubMed] [Çaprazlıq]
49. Koya E., Cruz FC, Ator R., Golden SA, Hoffman AF, Lupica CR və digərləri. . (2012). Seçilən şəkildə aktivləşdirilmiş nüvədə səssiz sinapslar kokain həssaslığından sonra neyronları acumbens edir. Nat. Neurosci. 15, 1556-1562. 10.1038 / nn.3232 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
50. Koya E., Golden SA, Harvey BK, Guez-Barber DH, Berkow A., Simmons DE, et al. . (2009). Kokainlə aktivləşdirilmiş nüvənin akumbens neyronlarının hədəflənmiş pozulması kontekstə xüsusi həssaslaşmanın qarşısını alır. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073. 10.1038 / nn.2364 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
51. Kreple CJ, Lu Y., Taugher RJ, Schwager-Gutman AL, Du J., Stump M. və digərləri. . (2014). Acid-sensing ion kanalları sinaptik ötürülməyə kömək edir və kokainlə uyğundur. Nat. Neurosci. 17, 1083-1091. 10.1038 / nn.3750 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
52. LaLumiere RT, Smith KC, Kalivas PW (2012). Kokainin axtarışında sinir circuit müsabiqəsi: infralimbik korteks və nüvənin akumbens qabığı rolları. Avro. J. Neurosci. 35, 614-622. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07991.x [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
53. Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Dopamin nöron sinapslarının proksionaya xüsusi modulyasiyası, təcavüzkar və mükafatlandırıcı stimullarla. Neuron 70, 855-862. 10.1016 / j.neuron.2011.03.025 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
54. Lammel S., Lim BK, Malenka RC (2013). Heterojen bir midbrain dopamin sistemində mükafat və hüsran. Nörofaroqxnologiya 76, 351-359. 10.1016 / j.neuropharm.2013.03.019 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
55. Lammel S., Lim BK, Ran C., Huang KW, Betley MJ, Tye KM, et al. . (2012). Ventral tegmental sahədə mükafat və nifrətə girişə xüsusi nəzarət. Təbiət 491, 212-217. 10.1038 / nature11527 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
56. LaRowe SD, Myrick H., Hedden S., Mardikian PN, Saladin M., McRae A., et al. . (2007). N-asetilsistein tərəfindən kokain istəkləri azalır mı? Am. J. Psixiatriya 164, 1115-1117. 10.1176 / ajp.2007.164.7.1115 [PubMed] [Çaprazlıq]
57. Lecca S., Meye FJ, Mameli M. (2014). Bağımlılıq və depressiyada yanal xəbərlər: anatomik, sinaptik və davranışlı bir baxış. Avro. J. Neurosci. 39, 1170-1178. 10.1111 / ejn.12480 [PubMed] [Çaprazlıq]
58. Lee BR, Ma Y.Y., Huang YH, Wang X., Otaka M., Ishikawa M., et al. . (2013). Amigdala-accumbens proyektində səssiz sinapsların meydana gəlməsi kokainin özlemini inkubasiya etməyə kömək edir. Nat. Neurosci. 16, 1644-1651. 10.1038 / nn.3533 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
59. Liu Q.- S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Vivo təkrarlanan kokain pozğunluğu midbrain dopamin nöronlarında LTP induksiyasını asanlaşdırır. Təbiət 437, 1027-1031. 10.1038 / nature04050 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
60. Lu H., Cheng P.-L., Lim BK, Khoshnevisrad N., Poo M.-M. (2010). Kokain çəkilməsindən sonra yüksəlmiş BDNF, GABA inhibisyonunu basaraq medial prefrontal korteksdə LTP-ni asanlaşdırır. Neuron 67, 821-833. 10.1016 / j.neuron.2010.08.012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
61. Lu M.K., Tsai C.-H., Ziemann U. (2012). Mühərrik korteksinə cerebellum qoşalaşmış birləşmə stimullaşdırılması insan motor korteksində bidirectional STDP-kimi plastisiyanı incidir. Cəbhə. Hum. Neurosci. 6: 260. 10.3389 / fnhum.2012.00260 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
62. Lüscher C. (2013). Uyuşturucuya bağlı sinaptik plastisite, asılılıq davranışına səbəb olur. J. Neurosci. 33, 17641-17646. 10.1523 / JNEUROSCI.3406-13.2013 [PubMed] [Çaprazlıq]
63. Lüsser C., Malenka RC (2011). Bağımlılıkta narkotik uyuşturucu sinaptik plastiklik: molekulyar dəyişikliklərdən dövrə yenidən qurulmasına qədər. Neuron 69, 650-663. 10.1016 / j.neuron.2011.01.017 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
64. Luu P., Malenka RC (2008). Ventral Tegmental bölgəsində dopamin hüceyrələrində uzun müddətli səthə bağlı uzun müddətli potensiasiya PKC tələb edir. J. Neurophysiol. 100, 533-538. 10.1152 / jn.01384.2007 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
65. Mameli M., Balland B., Lujan R., Lüscher C. (2007). Ventral tegmental sahədə mGluR-LTD üçün GluR2-in sürətli sintezi və sinaptik yerləşdirilməsi. Elm 317, 530-533. 10.1126 / science.1142365 [PubMed] [Çaprazlıq]
66. Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Lüscher C. (2011). Kokain, ventral tegmental sahədə glutamat ötürülməsinin sinaptik plastisiyasına dair qaydaları invertsasiya edir. Nat. Neurosci. 14, 414-416. 10.1038 / nn.2763 [PubMed] [Çaprazlıq]
67. Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et al. . (2009). Kokain-uyarılmış sinaptik plastisitə: VTA-da əzmkarlıq NAc-da uyğundur. Nat. Neurosci. 12, 1036-1041. 10.1038 / nn.2367 [PubMed] [Çaprazlıq]
68. Mansvelder HD, Keath JR, McGehee DS (2002). Sinaptik mexanizmlər, beyin mükafat sahələrində nikotin səbəbli excitability əsaslanan. Neuron 33, 905-919. 10.1016 / s0896-6273 (02) 00625-6 [PubMed] [Çaprazlıq]
69. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Nikotin tərəfindən beyin mükafat sahələrinə həyəcanlı girişlərin uzun müddətli potensiasiyası. Neuron 27, 349-357. 10.1016 / s0896-6273 (00) 00042-8 [PubMed] [Çaprazlıq]
70. Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Ventral tegmental sahəyə dopamin nöronlarına ekskotrafik girişlərin nikotin potensiasiyası. J. Neurosci. 31, 6710-6720. 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
71. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S., Kalivas PW, Malcolm RJ (2007). Kokain asılılığının müalicəsi üçün N-asetilsisteyinin açıq etiketli sınaqı: pilot tədqiqat. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psixiatriya 31, 389-394. 10.1016 / j.pnpbp.2006.10.001 [PubMed] [Çaprazlıq]
72. Maroteaux M., Mameli M. (2012). Kokain lateral habenula nöronlarının proqnoza xüsusi sinaptik plastisiyasını uyğundur. J. Neurosci. 32, 12641-12646. 10.1523 / JNEUROSCI.2405-12.2012 [PubMed] [Çaprazlıq]
73. Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokain özünü idarəsi seçici olaraq nüvə akumbensinin əsasında LTD-ni ləğv edir. Nat. Neurosci. 9, 868-869. 10.1038 / nn1713 [PubMed] [Çaprazlıq]
74. Maskos U., Molles BE, Pons S., Besson M., Guiard BP, Guilloux JP, et al. . (2005). Nikotinin gücləndirilməsi və idrak, nikotinik reseptorların hədəflənmiş ifadəsi ilə bərpa edilmişdir. Təbiət 436, 103-107. 10.1038 / nature03694 [PubMed] [Çaprazlıq]
75. Mato S., Chevaleyre V., Robbe D., Pazos A., Castillo PE, Manzoni OJ (2004). Delta 9THC-yə bir in-vivo məruz qalma endocannabinoid-mediated synaptic plastisiteyi blok etdirir. Nat. Neurosci. 7, 585-586. 10.1038 / nn1251 [PubMed] [Çaprazlıq]
76. Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A. və digərləri. . (2009). N-Asetilsistein kokainlə əlaqəli metaflastikliyi bərpa edir. Nat. Neurosci. 12, 182-189. 10.1038 / nn.2250 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
77. Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). İstismar və stress dərmanları, ventral tegmental sahədə inhibitor sinapslarda LTP-ni pozur. Avro. J. Neurosci. 32, 108-117. 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
78. Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Yenidoğanın kokain-uyarılmış plastiklik nəzarət komponentlərinin kontrast formaları. Təbiət 509, 459-464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Çaprazlıq]
79. Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Kokain-uyarılmış sinaptik potensiasiyanın ters çevrilməsi uyuşturucuya bağlı adaptiv davranışı sıfırlar. Təbiət 481, 71-75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Çaprazlıq]
80. Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbik prefrontal korteks sönən sıçanlarda kokain axtarışını maneə törətməkdən məsuldur. J. Neurosci. 28, 6046-6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
81. Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang MH, Kruzich PJ (2008). AMPA-nın AMPA reseptorları olan nucleus accumbens core və shell GluR1-nun tərkib hissəsi və kokain-axtarış davranışının kokainlə bərpası. Brain Res. 1215, 173-182. 10.1016 / j.brainres.2008.03.088 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
82. Robinson TE, Kolb B. (2004). İstifadəsi maddələrinə məruz qalma ilə bağlı struktur plastisitə. Neuropharmacology 47 (1 əlavə), 33-46. 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025 [PubMed] [Çaprazlıq]
83. Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). İstismar və stress dərmanları dopamin nöronlarında ümumi sinaptik uyğunlaşmaya səbəb olur. Neuron 37, 577-582. 10.1016 / s0896-6273 (03) 00021-7 [PubMed] [Çaprazlıq]
84. Schramm-Sapyta NL, Olsen CM, Winder DG (2006). Kokain özünü idarəsi siçan nüvəsi akumbens qabığında uyarıcı reaksiyaları azaldır. Nöropsikofarmakoloji 31, 1444-1451. 10.1038 / sj.npp.1300918 [PubMed] [Çaprazlıq]
85. Schultz W. (1998). Dopamin nöronların təxminən mükafat siqnalı. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
86. Shen H. W., Scofield MD, Boger H., Hensley M., Kalivas PW (2014). Qlutamatın pozulmasına görə sinaptik glutamatın yayılması eroin relapsına vasitəçilik edir. J. Neurosci. 34, 5649-5657. 10.1523 / JNEUROSCI.4564-13.2014 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
87. Stefan K., Kunesch E., Benecke R., Cohen LG, Classen J. (2002). İnterventional qoşalaşmış assosiasiya stimullaşdırılması nəticəsində yaranan insan motorunun korteks həyəcanının artırılması mexanizmləri. J. Physiol. 543, 699-708. 10.1113 / jphysiol.2002.023317 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
88. Stefan K., Kunesch E., Cohen LG, Benecke R., Classen J. (2000). Eşleştirilmiş birləşmə stimullaşdırılması ilə insan motor korteksində plastisitin induksiyası. Brain 123, 572-584. 10.1093 / beyin / 123.3.572 [PubMed] [Çaprazlıq]
89. Steffensen SC, Svingos AL, Pickel VM, Henriksen SJ (1998). Ventral tegmental sahədə GABAerqik nöronların elektrofizyoloji xarakteristikası. J. Neurosci. 18, 8003-8015. [PubMed]
90. Sun W., Rebec GV (2006). Təkrarlanan kokain özünü idarəsi siçovulların prefrontal korteksində kokainlə əlaqəli məlumatların işlənməsini dəyişir. J. Neurosci. 26, 8004-8008. 10.1523 / jneurosci.1413-06.2006 [PubMed] [Çaprazlıq]
91. Swanson LW (1982). Ventral tegmental sahənin və qonşu bölgələrin proqnozları: sıçanda birləşmiş floresan retrograd izləyicisi və immunofloresans tədqiqatı. Brain Res. Bull. 9, 321-353. 10.1016 / 0361-9230 (82) 90145-9 [PubMed] [Çaprazlıq]
92. Szabo B., Siemes S., Wallmichrath I. (2002). Cannabinoids tərəfindən ventral tegmental sahədə GABAerqi nörotransmission inhibisyonu. Avro. J. Neurosci. 15, 2057-2061. 10.1046 / j.1460-9568.2002.02041.x [PubMed] [Çaprazlıq]
93. Tan KR, Brown M., Labouèbe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et al. . (2010). Benzodiazepinlərin asılılıq xüsusiyyətləri üçün sinir əsasları. Təbiət 463, 769-774. 10.1038 / nature08758 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
94. Tang W., Wesley M., Freeman WM, Liang B., Hemby SE (2004). İtinotropik glutamat retseptorları altındakı dəyişikliklər, sümüklərdə kobud kokainin özünü idarə etməsi və çıxarılması zamanı. J. Neurochem. 89, 1021-1033. 10.1111 / j.1471-4159.2004.02392.x [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
95. Testa-Silva G., Verhoog MB, Goriounova NA, Loebel A., Hjorth J., Baayen JC, et al. . (2010). İnsan sinapsları spike-timing-dependent plasticity üçün geniş temporal bir pəncərə göstərir. Cəbhə. Sinaptik Neurosci. 2: 12. 10.3389 / fnsyn.2010.00012 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
96. Testa-Silva G., Verhoog MB, Linaro D., de Kock CP, Baayen JC, Meredith RM və s. . (2014). İnsanın neokorteksində yüksək bantlı sinaptik rabitə və tezliklərin izlənməsi. PLoS Biol. 12: e1002007. 10.1371 / journal.pbio.1002007 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
97. Thabit MN, Ueki Y., Koganemaru S., Fawi G., Fukuyama H., Mima T. (2010). Hərəkətlə əlaqəli kortikal stimullaşdırma insan motorlu plastikliyə səbəb ola bilər. J. Neurosci. 30, 11529-11536. 10.1523 / JNEUROSCI.1829-10.2010 [PubMed] [Çaprazlıq]
98. Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Nüvəli akumbenslərdə uzun müddətli depressiya: kokainə davranışçı bir həssaslaşmanın neyrot korreti. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223. 10.1038 / nn757 [PubMed] [Çaprazlıq]
99. Tolu S., Eddine R., Marti F., David V., Graupner M., Pons S., et al. . (2013). VTA DA və GABA neyronlarının birgə aktivləşdirilməsi nikotin gücləndirilməsinə vasitəçilik edir. Mol. Psixiatriya 18, 382-393. 10.1038 / mp.2012.83 [PubMed] [Çaprazlıq]
100. Ungless MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). In vivo tək kokain məruz qalması dopamin nöronlarında uzun müddətli potensiasiyaya səbəb olur. Təbiət 411, 583-587. 10.1038 / 35079077 [PubMed] [Çaprazlıq]
101. Birləşmiş Millətlər Təşkilatının Narkotik və Cinayətkarlıq İdarəsi (2014). Dünya Narkotik Hesabatı 2014. Herndon, VA: Birləşmiş Millətlər Təşkilatının nəşri.
102. Van den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, və digərləri. . (2008). Prefrontal korteks AMPA reseptor plastisiyası eroin axtarışında replika səbəbli relaps üçün vacibdir. Nat. Neurosci. 11, 1053-1058. 10.1038 / nn.2165 [PubMed] [Çaprazlıq]
103. Van den Oever MC, Lubbers BR, Goriounova NA, Li KW, van der Schors RC, Loos M. və digərləri. . (2010). Prefrontal korteks piramidal hüceyrələrin hüceyrə matrisi plastisiyası və GABAerqik inhibə olunması eroin axtarışını asanlaşdırır. Nöropsikofarmakoloji 35, 2120-2133. 10.1038 / npp.2010.90 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
104. Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB (2012). "Narkotik asılılığının sinaptik patologiyası", Eksperimental Tibb və Biologiyada Sinaptik Plastisitenin Avansları, eds Kreutz MR, Sala C., redaktorları. (Viyana: Springer Vyana;), 469-491.
105. Verhoog MB, Goriounova NA, Obermayer J., Stroder J., Hjorth JJJ, Testa-Silva G., et al. . (2013). Yetkin insanın neokortikal sinapslarında birləşmə plastisitəsi qaydalarına əsaslanan mexanizmlər. J. Neurosci. 33, 17197-17208. 10.1523 / jneurosci.3158-13.2013 [PubMed] [Çaprazlıq]
106. Volkow ND, Fowler JS, Wang G.-J. (2003). Bağışlayan insan beyni: görüntüləmə tədqiqatları ilə bağlı anlayışlar. J. Clin. İnvestisiya. 111, 1444-1451. 10.1172 / jci200318533 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
107. Volkow N., Li T.-K. (2005). Bağımlılığın nevrologiyası. Nat. Neurosci. 8, 1429-1430. 10.1038 / nn1105-1429 [PubMed] [Çaprazlıq]
108. Washburn MS, Dingledine R. (1996). Poliaminlər və poliamin toksinləri tərəfindən alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik turşusu (AMPA) reseptorlarının bloku. J. Pharmacol. Exp. Ther. 278, 669-678. [PubMed]
109. Williams JM, Galli A. (2006). Dopamin nəqlçisi: psikostimulyant hərəkət üçün həssas bir sərhəd nəzarəti. Handb. Exp. Pharmacol. 175, 215-232. 10.1007 / 3-540-29784-7_11 [PubMed] [Çaprazlıq]
110. Wise RA (2004). Dopamin, öyrənmə və motivasiya. Nat. Rev. Neurosci. 5, 483-494. 10.1038 / nrn1406 [PubMed] [Çaprazlıq]
111. Wolf ME, Ferrario CR (2010). Kokaina təkrar məruz qaldıqdan sonra nüvənin içində akkumtsiyada AMPA reseptor plastisiyası. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 185-211. 10.1016 / j.neubiorev.2010.01.013 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
112. Wolf ME, Tseng KY (2012). Kokainə məruz qaldıqdan sonra VTA və nüvədə kalsium keçid AMPA reseptorları: zaman, necə və nə üçün? Cəbhə. Mol. Neurosci. 5: 72. 10.3389 / fnmol.2012.00072 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
113. Wolters A., Sandbrink F., Schlottmann A., Kunesch E., Stefan K., Cohen LG və digərləri. . (2003). İnsan motor korteksində plastisiteyi tənzimləyən müvəqqəti asimmetrik Hebbian qayda. J. Neurophysiol. 89, 2339-2345. 10.1152 / jn.00900.2002 [PubMed] [Çaprazlıq]
114. Wolters A., Schmidt A., Schramm A., Zeller D., Naumann M., Kunesch E., et al. . (2005). İnsan primer somatosensor korteksində vaxtın dayandırılması. J. Physiol. 565, 1039-1052. 10.1113 / jphysiol.2005.084954 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]
115. Dünya Sağlamlıq Təşkilatı (2008). Xəstəliyin qlobal yükü: 2004 Update. Cenevrə: Dünya Sağlamlıq Təşkilatı Mətbuatı.
116. Yuan T., Mameli M., O 'Connor EC, Dey PN, Verpelli C., Sala C., et al. . (2013). GluN3A tərkibli NMDA reseptorları tərəfindən kokain-uyarılmış sinaptik plastisitin ifadəsi. Neuron 80, 1025-1038. 10.1016 / j.neuron.2013.07.050 [PubMed] [Çaprazlıq]
117. Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). Dopamin nöronlarında plastisite və asılılıq davranışları üçün NMDA reseptorlarının rolu. Neuron 59, 486-496. 10.1016 / j.neuron.2008.05.028 [PMC pulsuz məqalə] [PubMed] [Çaprazlıq]