Джон Д. Саламоне, Mercè Correa
Неврон - 8 ноември 2012 г. (том 76, брой 3, стр. 470-485)
Oбобщение
Известно е, че допаминът Nucleus accumbens играе роля в мотивационните процеси, а дисфункциите на мезолимбичен допамин могат да допринесат за мотивационни симптоми на депресия и други заболявания, както и за характеристики на злоупотребата с вещества. Макар че е станало традиционно етикетирането на допаминови неврони като „възнаграждаващи” неврони, това е свръх генерализация и е важно да се разграничат аспектите на мотивацията, които са диференциално засегнати от допаминергичните манипулации. Например, accumbens допамин не медиира основната хранителна мотивация или апетит, но участва в апетитни и отблъскващи мотивационни процеси, включително поведенческо активиране, усилие, подход на поведение, продължителна ангажираност на задачите, павловски процеси и инструментално учене. В този преглед ще обсъдим сложните роли на допамина в поведенческите функции, свързани с мотивацията.
Основен текст
Nucleus accumbens допамин (DA) е замесен в няколко поведенчески функции, свързани с мотивацията. И все пак спецификата на това участие е сложна и понякога може да бъде трудно да се разграничи. Важно съображение при тълкуването на тези находки е способността за разграничаване на различни аспекти на мотивационната функция, които са диференциално засегнати от допаминергичните манипулации. Въпреки че вентралните тегментални неврони традиционно са били обозначени като „възнаграждаващи” неврони и мезолимбичен DA, наричана „система за възнаграждение”, това неясно обобщение не е съчетано със специфичните констатации, които са били наблюдавани. Научният смисъл на понятието „награда” е неясен и връзката му с понятия като укрепване и мотивация често е лошо определена. Фармакологичните изследвания и проучванията за изчерпване на DA показват, че мезолимбичният DA е критичен за някои аспекти на мотивационната функция, но с малко или никакво значение за другите. Някои от мотивационните функции на мезолимбичната DA представляват области на припокриване между аспектите на мотивацията и характеристиките на моторния контрол, което е в съответствие с добре познатото участие на nucleus accumbens в локомоция и свързани процеси. Освен това, въпреки огромната литература, свързваща мезолимбиката DA с аспекти на нежеланата мотивация и учене, литература, която датира от няколко десетилетия (напр. Salamone et al., 1994), установената тенденция е да се подчертае участието на допаминергиката в награждаването, удоволствието, пристрастяването и обучението, свързано с възнаграждение, с по-малко разглеждане на участието на мезолимбичен ДА в отблъскващи процеси. Настоящият преглед ще обсъди участието на мезолимбичен DA в различни аспекти на мотивацията, с акцент върху експерименти, които пречат на предаването на DA, особено в nucleus accumbens.
Мезолимбичен DA и мотивация: променящият се теоретичен пейзаж
Ако не друго, хората са упорити разказвачи на истории; в края на краищата ние сме потомци на хора, които седяха около огъня през нощта и се наслаждаваха от ярки митове, приказки и устни истории. Човешката памет е по-ефективна, ако случайни факти или събития могат да бъдат вплетени в смисления гоблен на една последователна история. Учените не са по-различни. Ефективната университетска лекция или научен семинар често се нарича „добра история“. Така е и с научните хипотези и теории. Изглежда, че нашият мозък жадува за реда и съгласуваността на мисълта, предлагани от проста и ясна научна хипотеза, подкрепена с достатъчно доказателства, за да стане правдоподобна. Проблемът е - какво ще стане, ако съгласуваността на историята се засили чрез прекомерно тълкуване на някои констатации и пренебрегване на други? Постепенно парчетата от пъзела, които не се побират, продължават да изяждат цялото, като в крайна сметка правят цялата история ужасно неадекватна.
Може да се твърди, че този вид еволюция е настъпила по отношение на хипотезата на DA за „награда“. Може да се изгради „история“, която да протече по следния начин: основният симптом на депресията е анхедонията и тъй като DA е „предавател на награди“, който медиира хедонични реакции, тогава депресията се дължи на намаляване на регулираното от DA преживяване на удоволствие . По същия начин се предполага, че пристрастяването към наркотици зависи от преживяването на удоволствие, предизвикано от наркотици, които похищават „системата за възнаграждение” на мозъка, която се медиира от предаването на DA и еволюира, за да предаде удоволствието, предизвикано от естествени стимули като храна. Това дори предполага, че блокирането на DA рецепторите може да предложи лесно ефективно лечение на пристрастяването. И накрая, може да се предложи и „история“, изградена на предпоставката, че DA невроните реагират изключително на приятни стимули като храна и че тази дейност медиира емоционалната реакция на тези стимули, което от своя страна е в основата на апетита за консумация на храна. Такива истории не са „сламени мъже“, които са изкуствено конструирани за тези пасажи. Но за съжаление, въпреки популярността им, нито една от тези идеи не е напълно подкрепена от внимателен преглед на литературата.
За да вземем примера на допаминергичното участие в депресията, може да започнем да деконструираме тази идея, като посочваме, че „анхедония” при депресия често се тълкува погрешно или се заблуждава от клиницистите (Treadway и Zald, 2011). Няколко проучвания показват, че депресираните хора често имат сравнително нормално самооценяващо преживяване на срещи с приятни стимули и че, освен проблемите с опита от удоволствието, депресираните хора изглежда имат увреждания в поведенческото активиране, поведение за търсене на възнаграждение и усилие (Treadway и Zald, 2011). Всъщност, повечето депресирани хора страдат от осакатяващо съзвездие от мотивационни увреждания, което включва психомоторно забавяне, анергия и умора (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), и значителни доказателства сочат DA при тези симптоми (Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007). Тези наблюдения, съчетани с литературата, показващи, че няма просто съответствие между дейността на DA и хедоничния опит (напр. Smith et al., 2011) и проучванията, свързващи ДА с поведенческото активиране и упражняване на усилия (Salamone et al., 2007; виж дискусията по-долу), да доведем до заключението, че допаминергичното участие в депресията изглежда по-сложно, отколкото би било позволено от простата история.
По същия начин е ясно, че значителна част от изследванията за наркотичната зависимост и пристрастяването не съответстват на традиционните принципи на хипотезата на наградата за ДА. Няколко проучвания показват, че блокадата на DA рецепторите или инхибирането на синтеза на DA не води до последователно притъпяване на самоотчитаната еуфория или „високо” индуцирано от лекарства на злоупотреба (Gawin, 1986; Brauer и De Wit, 1997; Haney et al., 2001; Nann-Vernotica et al., 2001; Wachtel et al., 2002; Leyton et al., 2005; Venugopalan et al., 2011). Последните проучвания са идентифицирали индивидуални различия в поведенческите модели, показани от плъхове по време на подхода на Павловия подход, които са свързани със склонността към самостоятелно прилагане на лекарства. Плъхове, които показват по-голяма реакция на условните сигнали (сигнални тракери), показват различни модели на допаминергична адаптация към обучението в сравнение с животните, които са по-отзивчиви към основния усилвател (целеви тракери; Flagel et al., 2007). Интересното е, че плъховете, които показват по-голям условен подход на Павлов към апетитен стимул и показват по-силно стимулиращо кондициониране на лекарствените сигнали, също проявяват по-голям страх в отговор на сигнали, предсказващи шок и по-силен контекстуален страх (Morrow et al., 2011). Допълнителни проучвания поставят под съмнение някои отдавна застъпени мнения за нервните механизми, които лежат в основата на пристрастяването, за разлика от първоначалните засилващи характеристики на лекарствата. Все по-често се наблюдава пристрастяване по отношение на механизмите за формиране на неостриатален навик, изградени на базата на екстензивно приемане на наркотици, което може да бъде относително независимо от инструменталните непредвидени обстоятелства или първоначалните мотивационни характеристики на подсилващите лекарства (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Тези възникващи възгледи за невронните основи на наркоманията и нейното потенциално лечение, се развиха далеч отвъд оригиналната история, предложена от хипотезата на ДА за "награда".
След десетилетия на научни изследвания и продължаващи теоретични разработки, имаше значително концептуално преструктуриране в областта на изследванията на ДА. Значителни доказателства сочат, че интерференцията с мезолимбичното предаване на DA оставя фундаментални аспекти на мотивационния и хедоничен отговор към непокътнатите храни (Berridge, 2007; Berridge и Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Сега се счита, че поведенческите мерки, като например прогресивните точки за прекъсване на съотношението и праговете за самостимулиране, които някога са били полезни като маркери на функциите „награда“ или „хедония“ на ДА, отразяват процеси, включващи усилие, възприемане на усилието свързани или алтернативни разходи и вземане на решения (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Няколко скорошни електрофизиологични доклада са показали отзивчивост на предполагаеми или идентифицирани вентрални тегментални DA неврони към нежелани стимули (Анстром и Удуърд, 2005; Brischoux et al., 2009; Мацумото и Хикосака, 2009; Bromberg-Martin и др., 2010; Шулц, 2010; Lammel et al., 2011). Много изследователи сега подчертават участието на мезолимбиката и нигротрията DA в усилващо учене или формиране на навици (Wise, 2004; Ин и сътр., 2008; Belin et al., 2009), вместо хедония per se. Всички тези тенденции допринесоха за драматичното пренаписване на историята на допаминергичното участие в мотивацията.
Мотивационни процеси: историческа и концептуална основа
Терминът мотивация се отнася до конструкция, която се използва широко в психологията, психиатрията и неврологията. Както в случая с много психологически концепции, дискусията за мотивацията произхожда от философията. При описанието на причинни фактори, които контролират поведението, немският философ Шопенхауер, 1999 обсъди концепцията за мотивация по отношение на начина, по който организмите трябва да бъдат в състояние да „избират, да се възползват и дори да търсят средствата за удовлетворение”. Мотивацията също е жизненоважна област по време на първоначалното развитие на психологията. Ранните научни психолози, включително Уунд и Джеймс, включиха мотивацията като предмет в техните учебници. Неохавиористите като Хъл и Спенс често използват мотивационни концепции като стимул и шофиране. Young, 1961 дефинира мотивацията като „процес на възбуждане на действия, поддържане на активността в ход и регулиране на модела на дейност.” Според по-нова дефиниция, мотивацията е „набор от процеси, чрез които организмите регулират вероятността, близостта и наличието на стимули "(Salamone, 1992). Общо казано, съвременната психологическа конструкция на мотивацията се отнася до процесите, свързани с поведението, които позволяват на организмите да регулират както външната, така и вътрешната среда (Salamone, 2010).
Може би основната полезност на конструкцията на мотивацията е, че тя предоставя удобно резюме и организационна структура за наблюдаваните характеристики на поведение (Salamone, 2010). Поведението е насочено към или далеч от определени стимули, както и от дейности, които включват взаимодействие с тези стимули. Организмите търсят достъп до някои стимулиращи условия (напр. Храна, вода, пол) и избягват други (напр. Болка, дискомфорт) по активен и пасивен начин. Нещо повече, мотивираното поведение обикновено се извършва във фази (Таблица 1). Крайната фаза на мотивираното поведение, която отразява директното взаимодействие с целевия стимул, обикновено се нарича консуматорска фаза. Думата „консумиращо“ (Крейг, 1918) не се отнася за „потребление“, а за „консумация“, което означава „да завърши“ или „да завърши“. С оглед на факта, че мотивационните стимули обикновено са на разположение на някакво физическо или психологическо разстояние от организма, Единственият начин да получите достъп до тези стимули е да се ангажирате в поведение, което ги сближава, или правят тяхното появяване по-вероятно. Тази фаза на мотивираното поведение често се нарича „апетитен“, „подготвителен“, „инструментален“, „подход“ или „търсене“. По този начин изследователите понякога правят разлика между „приемане“ и „търсене“ на естествен стимул, като например храна (напр. Фолтин, 2001), или на подсилващо лекарство; всъщност терминът „поведение, търсещо наркотици“ се е превърнал в обща фраза на езика на психофармакологията. Както е обсъдено по-долу, този набор от различия (напр. Инструментален спрямо консуматорски или търсещ срещу вземане) е важен за разбирането на ефектите от допаминергичните манипулации върху мотивацията за естествени стимули, като храна.
В допълнение към „насочените” аспекти на мотивацията (т.е., че поведението е насочено към или далеч от стимулите), мотивираното поведение също има „активиращи” аспекти (Cofer и Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Паркинсон и др., 2002; Таблица 1). Тъй като организмите обикновено се отделят от мотивационните стимули на голямо разстояние или чрез различни препятствия или разходи за отговор, участието в инструментално поведение често включва работа (напр. Хранене, лабиринт, натискане на лоста). Животните трябва да отделят значителни ресурси за поведение, търсещо стимул, което следователно може да се характеризира със значителни усилия, т.е. скорост, постоянство и високи нива на работа. Въпреки че усилията на тези усилия понякога могат да бъдат сравнително кратки (напр. Хищник, който се отблъсква от плячката си), при много обстоятелства той трябва да се поддържа в продължение на дълги периоди от време. Способностите, свързани с усилията, са силно адаптивни, защото в естествената среда оцеляването може да зависи от степента, до която организмът преодолява разходите за отговор на времето или работата. Поради тези причини поведенческото активиране се счита за основен аспект на мотивацията в продължение на няколко десетилетия. Психолозите отдавна използват концепциите за стимулиране и стимулиране, за да подчертаят енергизиращия ефект на мотивационните условия върху мерките на инструменталното поведение, като например скоростта на бягане в лабиринта. Cofer и Appley, 1964 Предполага се, че съществува механизъм за предвиждане-ободряване, който може да бъде активиран от условни стимули и който е функционирал, за да активира инструменталното поведение. Планираното представяне на основни мотивационни стимули, като например пелети за подсилване на храна, може да предизвика различни дейности, включително пиене, движение и движение на колела (Робинс и Коуб, 1980; Salamone, 1988). Няколко изследователи са проучили въздействието на работните изисквания върху изпълнението на инструментални задачи, което в крайна сметка е помогнало да се положат основите за разработването на икономически модели на оперантно поведение (напр. Hursh et al., 1988). Етолозите също са използвали подобни концепции. Хранещите животни трябва да изразходват енергия, за да получат достъп до храна, вода или материал за гнездене, а оптималната теория за хранене описва как количеството на усилието или времето, изразходвано за получаване на тези стимули, е важен определящ фактор за поведението на избора.
Съществува значителна степен на концептуално припокриване между процесите на двигателен контрол и активиращите аспекти на мотивацията. Например, лишаването от храна може да ускори скоростта на бягане в лабиринт. Това отразява ли условия, които са мотивационни, двигателни или някаква комбинация от двете? Локомоторната дейност очевидно е под контрола на невронни системи, които регулират движението. Въпреки това, двигателната активност при гризачите също е много чувствителна към въздействието на мотивационни условия като новост, лишаване от храна или периодично представяне на малки хранителни пелети. Освен това, ако даден организъм е изправен пред предизвикателство, свързано с работата, по време на инструментално изпълнение, той често отговаря на това предизвикателство, като полага по-големи усилия. Увеличаването на изискванията за съотношение на оперантни графици до определен момент може да създаде значителен натиск нагоре върху степента на реакция. Изправянето пред препятствие, като бариера в лабиринта, може да накара гризачите да увеличат усилието си и да прескочат бариерата. Освен това, представянето на павловски условен стимул, свързан с първичен мотивационен стимул като храна, може да послужи за подбуждане на подход или усилване на инструментална активност, ефект, известен като Павлов на инструментален трансфер (Colwill и Rescorla, 1988). По този начин, невронните системи, които регулират моторната продукция, изглежда действат по поръчка на онези невронни системи, които насочват поведението към или извън конкретните стимули (Salamone, 2010). Разбира се, термините „моторно управление” и „мотивация” не означават точно едно и също нещо, и лесно могат да се намерят точки на невъзможност за припокриване. Въпреки това е очевидно, че има и основно припокриване (Salamone, 1992, Salamone, 2010). В светлината на това наблюдение е полезно да се счита, че мотивацията и движението на английските думи в крайна сметка произтичат от латинската дума movere, за да се движи (т.е. Моти е миналото причастие на movere). Както при разграничението между инструментално и консуматорско поведение (или търсене срещу поемане), диференциацията между активационните и насочените аспекти на мотивацията е широко използвана за описване на ефектите от допаминергичните манипулации (Таблица 1). Разнообразният характер на мотивационните процеси е важна характеристика на литературата, в която се обсъждат поведенческите ефекти на допаминергичните манипулации, както и това, което се фокусира върху динамичната активност на мезолимбичните DA неврони.
Дисоциативен характер на въздействията на намеса в Nucleus Accumbens DA предаване
Като се опитваме да разберем литературата за мотивационните функции на accumbens DA, трябва да разгледаме няколко от концептуалните принципи, посочени по-горе. От една страна, трябва да признаем, че мотивационните процеси могат да се разделят на съставни части и че манипулациите с трансмисията на Akumbens DA понякога са способни да разцепят тези компоненти като приложението на диамантен нож, като същевременно се променят някои, докато други остават незасегнати (Salamone и Correa, 2002; Беридж и Робинсън, 2003; Smith et al., 2011). От друга страна, ние също трябва да осъзнаем, че мотивационните процеси си взаимодействат с механизми, свързани с емоции, учене и други функции и че няма точно картографиране от точка до точка между поведенческите процеси и невронните системи. По този начин, някои от ефектите на допаминергичните манипулации могат да бъдат най-ефективно разбрани от гледна точка на действия върху специфични аспекти на мотивацията, двигателната функция или обучението, докато други ефекти могат да бъдат по-квадратни в областите на припокриване между тези функции. И накрая, трябва също да се има предвид, че е малко вероятно akumbens DA да изпълнява само една много специфична функция; трудно е да си представим сложна машина като мозъка на бозайниците, работеща по толкова прост начин. По този начин, accumbens DA вероятно изпълнява няколко функции и всеки конкретен поведенчески или невронаучен метод може да е много подходящ за характеризиране на някои от тези функции, но лошо подходящ за други. С оглед на това може да бъде предизвикателство да се събере съгласувана гледна точка.
Мозъчните манипулации могат да променят подкомпонентите на поведенческия процес по много специфичен начин. Този принцип е много полезен в когнитивната невронаука и е довел до важни различия по отношение на процесите на разпадаща се памет (т.е. декларативна срещу процедурна памет, работеща спрямо референтната памет, зависими от хипокампа срещу независими процеси). Напротив, тенденцията в голяма част от литературата, която обсъжда поведенческите функции на accumbens DA, е вместо това да използва доста тъпи концептуални инструменти, т.е. много общи и неясни термини като „награда“, за да обобщи действията на наркотиците или други манипулации. Наистина, терминът "награда" е критикуван подробно на друго място (Кенън и Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Ин и сътр., 2008; Salamone et al., 2012). Въпреки че терминът възнаграждение има значение като синоним на „подсилване“, няма последователно научно значение на „награда“, когато се използва за описване на невро-поведенчески процес; някои го използват като синоним на „подсилване“, докато други го използват за означаване на „основна мотивация“ или „апетит“, или като слабо прикрит синоним на „удоволствие“ или „хедония“ (за исторически преглед на хипотезата „anhedonia“). , Виж Wise, 2008). В много случаи думата „награда” изглежда се използва като общ термин, който се отнася до всички аспекти на апетитното учене, мотивация и емоция, включително и обусловени и безусловни аспекти; тази употреба е толкова широка, че по същество е безсмислена. Може да се твърди, че прекомерното използване на термина „награда” е източник на огромно объркване в тази област. Докато една статия може да използва възнаграждение като удоволствие, друг може да използва термина, за да се позове на укрепване, но не и на удоволствие, а трети може да се отнася до апетитната мотивация по много общ начин. Това са три много различни значения на думата, които объркват дискусията за поведенческите функции на мезолимбичния DA. Освен това, етикетирането на мезолимбичен ДА като “система за възнаграждение” служи за омаловажаване на ролята му в отблъскваща мотивация. Може би най-големият проблем с понятието „награда” е, че в много читатели той пробужда понятието за удоволствие или хедония, дори ако това е непреднамерено от автора.
Настоящият преглед е фокусиран върху участието на accumbens DA в характеристиките на мотивацията за естествени подсилващи средства като храна. Като цяло, няма съмнение, че accumbens DA участва в някои аспекти на мотивацията на храните; но кои аспекти? Както ще видим по-долу, ефектите от интерференцията с предаването на акамбенс DA са силно селективни или дисоциативни по своята същност, нарушавайки някои аспекти на мотивацията, като оставяме другите непокътнати. Останалата част от този раздел ще се съсредоточи върху резултатите от експерименти, при които се използват допаминергични лекарства или невротоксични средства за промяна на поведенческата функция.
Въпреки че е общоприето, че изчерпването на преден мозък може да влоши храненето, този ефект е тясно свързан с изчерпване или антагонизъм на DA в сензорно-моторни или моторно-свързани области на латерално или вентролатерално неостриатум, но не и nucleus accumbens (Dunnett и Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Скорошно проучване на оптогенезата показа, че стимулирането на вентрални тегментални GABA неврони, което води до инхибиране на DA неврони, действа за потискане на приема на храна (van Zessen et al., 2012). Все пак, не е ясно дали този ефект се дължи конкретно на допаминергични действия, или ако той зависи от нежелани ефекти, които също се получават при тази манипулация (Tan et al., 2012). В действителност, изчерпването и антагонизмът на accumbens DA са показани многократно, за да не се намали значително поемането на храна (Ungerstedt, 1971; Koob et al., 1978; Salamone et al., 1993; Baldo et al., 2002; Baldo и Kelley, 2007). Въз основа на техните констатации, че инжектирането на D1 или D2 фамилни антагонисти в сърцевината на аккумбенс или увредената двигателна активност на черупката, но Baldo et al., 2002 твърди, че антагонизмът на DA не е премахнал основната мотивация за ядене.Salamone et al., 1993). Освен това, ефектите на DA антагонистите или на изчерпването на DA на усиленото с храната инструментално поведение не са много сходни с ефектите на лекарствата, потискащи апетита (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008), или укрепващата девалвация, осигурена от префамилирането (Salamone et al., 1991; Aberman и Salamone, 1999; Пардо и др., 2012). Лекс и Хаубер, 2010 демонстрираха, че плъхове с изчерпване на DA са чувствителни към обезценяване на подсилването на храната по време на инструментална задача. Освен това, Wassum et al., 2011 показват, че DA антагонистът флупентиксол не повлиява вкусовите качества на хранителните награди или увеличаването на вкусовите качества на възнаграждението, предизвикани от пренасочването в мотивационното състояние, предизвикано от увеличеното лишаване от храна.
Значителни доказателства показват също, че nucleus accumbens DA не е пряко посредник в хедоничната реактивност към храната. Огромна работа от Berridge и колеги показа, че системното прилагане на DA антагонисти, както и DA изчерпване на цялото предно или предно мозък, не притъпяват апетитната реактивоспособност на вкуса за храна, което е широко приета мярка за хедонична реактивност към сладки разтвори. (Беридж и Робинсън, 1998, Беридж и Робинсън, 2003; Berridge, 2007). Нещо повече, нокдаун на транспортера на ДА (Peciña et al., 2003), както и микроинжекции на амфетамин в nucleus accumbens (Smith et al., 2011), които и двете повишават извънклетъчния DA, не успяват да подобрят реакционната способност на апетитния вкус към захарозата. Sederholm et al., 2002 съобщават, че D2 рецепторите в shellus accumbens shell регулират реактивността на отблъскващия вкус, и че стимулирането на рецептора на D2 на мозъка е потискало консумацията на захароза, но нито една популация от рецептори не медиира хедоничния дисплей на вкуса.
Ако nucleus accumbens DA не медиира апетита за храна сам по себе си или индуцираните от храната хедонични реакции, тогава какво е нейното участие в хранителната мотивация? Съществува значително съгласие, че изчерпването на ДА или антагонизмът оставят основните аспекти на индуцираната от храната хедония, апетит или първична хранителна мотивация непокътнати, но въпреки това засягат критичните характеристики на инструменталното (т.е. търсене на храна) поведение (Таблица 1; Фигура 1) . Изследователите предполагат, че nucleus accumbens DA е особено важен за поведенческо активиране (Koob et al., 1978; Робинс и Коуб, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007; Calaminus и Hauber, 2007; Лекс и Хаубер, 2010), усилие по време на инструментално поведение (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Mai et al., 2012), Pavlovian към инструментален трансфер (Паркинсон и др., 2002; Everitt и Robbins, 2005; Лекс и Хаубер, 2008), поведение на гъвкав подход (Никола, 2010), разходите за енергия и регулирането (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012), и използването на възнаграждаващо обучение (Beeler et al., 2010). Изчерпванията и антагонизма на Accumbens DA намаляват спонтанната и нововъзникналата локомоторна активност и отглеждане, както и индуцирана от стимуланти активност (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Дейности като прекомерно пиене, бягане с колела или двигателна активност, които се предизвикват чрез периодично представяне на хранителни гранули на животни, лишени от храна, се намаляват от изчерпването на DA (Робинс и Коуб, 1980; McCullough and Salamone, 1992). В допълнение, ниските дози на DA антагонисти, както и антагонизма или изчерпването на DA, намаляват усилената храна при някои задачи, въпреки факта, че приемът на храна се запазва при тези условия (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2002; Ikemoto и Panksepp, 1996; Koch et al., 2000). Ефектите от изчерпването на ДА на алкохола върху поведението, подсилено с храна, варират значително в зависимост от изискванията на задачата или графика за укрепване. Ако първичните ефекти на изчерпванията на DA са свързани с намаляване на апетита за храна, тогава може да се очаква, че фиксираното съотношение 1 (FR1) трябва да бъде много чувствително към тази манипулация. Въпреки това, този график е относително нечувствителен към ефектите от компрометираното предаване на DA в accumbens (Aberman и Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Никола, 2010). Един от най-важните фактори, пораждащи чувствителност към ефектите на изчерпванията на акумулентите DA върху поведението, подсилено с храна, е размерът на изискването за съотношението (т.е. броя на необходимите преси на лоста за усилване; Aberman и Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). В допълнение, блокадата на акумбенс DA рецептори влошава ефективността на инструменталния подход, предизвикан от представяне на сигнали (Wakabayashi et al., 2004; Никола, 2010).
Способността на антагонистите на ДА или намаляването на ДА да дисоциира между консумацията на храна и инструменталното поведение, подсилено с храна, или между различните инструментални задачи, не е някакъв тривиален детайл или епифеномен резултат. Напротив, той показва, че при условия, при които може да се наруши инструменталното поведение, подсилено с храна, фундаменталните аспекти на мотивацията на храните са все пак непокътнати. Редица изследователи, които са писали за фундаменталните характеристики на подсилващите стимули, са стигнали до заключението, че стимулите, действащи като положителни подсилващи, имат тенденция да бъдат относително предпочитани, или да предизвикат подход, насочено към целта или консуматорско поведение, или да генерират висока степен на търсене и че тези ефекти са основен аспект на положителното укрепване (Dickinson и Balleine, 1994; Salamone и Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Както е посочено в поведенческия икономически анализ, предложен от Hursh, 1993: „Отговарянето се разглежда като второстепенна зависима променлива, която е важна, тъй като играе важна роля в контрола на потреблението.“ По този начин, резултатите, описани по-горе, показват, че ниските дози DA антагонисти и натрупването на DA не намаляват основните аспекти на първичната или безусловната мотивация и подсилване на храната, но правят животните чувствителни към някои характеристики на изискването за инструментален отговор, тъпа реакция на условни сигнали, и намаляване на склонността на животните да работят за подсилване на храната.
Една от проявите на дисоциативния характер на поведенческите ефекти на ниските системни дози антагонисти на DA и изчерпването или антагонизма на акумените DA е, че тези условия влияят върху относителното разпределение на поведението при животните, отговарящи на задачи, които оценяват вземането на решения въз основа на усилията (Salamone et al., 2007; Floresco et al., 2008; Mai et al., 2012). Една задача, използвана за оценка на ефектите на допаминергичните манипулации върху разпределението на отговора, предлага на плъховете избор между натискане на лоста, подсилено с доставяне на относително предпочитана храна, в сравнение с приближаването и консумирането на едновременно налична, но по-малко предпочитана храна (Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2007). При базови или контролни условия, обучените плъхове получават по-голямата част от храната чрез натискане на лоста и консумират малки количества храна. Ниски до умерени дози на DA антагонисти, които блокират или D1 или D2 подтиповете на семейните рецептори произвеждат съществена промяна в разпределението на отговора при плъхове, изпълняващи тази задача, намалявайки усиленото с храна натискане на лоста, но значително увеличавайки приема на чау (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008). Тази задача е потвърдена в няколко експеримента. Дозите на DA антагонисти, които произвеждат преминаване от натискане на лоста към прием на храна, не влияят на общия прием на храна или променят предпочитанията между тези две специфични храни при тестове за избор на свободно хранене (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). За разлика от това, потискащите апетита от различни класове, включително фенфлурамин и канабиноидни антагонисти на CB1 (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), не успяха да увеличат приема на храна при дози, които потискаха натискането на лоста. За разлика от ефектите на DA антагонизма, предварителното хранене, което е вид подсилваща девалвация, намалява както натискането на лоста, така и приема на храна (Salamone et al., 1991). Тези резултати показват, че интерференцията с предаването на DA не само намалява първоначалната мотивация или прием на храни, но вместо това променя разпределението на отговора между алтернативни източници на храна, които се получават чрез различни отговори. Тези поведенчески ефекти зависят от accumbens DA, и се произвеждат от изчерпвания на акамбенс DA и локални инфузии на D1 или D2 семейни антагонисти в сърцевината или обвивкатаSalamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Разработена е и процедура на Т-лабиринт, за да се проучи изборът, свързан с усилията. За тази задача, двата подбора на лабиринта водят до различни уплътнителни плътности (например 4 срещу 2 хранителни пелети или 4 срещу 0) и при някои условия се поставя бариера в рамото с по-висока плътност на подсилване на храната. да наложат предизвикателство, свързано с усилията (Salamone et al., 1994). Когато рамото с висока плътност има бариера на мястото си и ръката без преградата съдържа по-малко усилващи елементи, намалява избора на DA / изчерпване или антагонизъм и избира по-ниска цена / ниска наградаSalamone et al., 1994; Denk et al., 2005; Пардо и др., 2012; Mai et al., 2012). Когато нямаше бариера в лабиринта, гризачите предпочитаха ръката с висока подсилваща плътност и нито антагонизмът на DA рецептора, нито намаляването на DA accumens DA променяха избора си (Salamone et al., 1994). Когато ръката с бариерата съдържаше 4 пелети, но другата ръка не съдържаше пелети, плъхове с изчерпвания на DA са избрали рамото с висока плътност, изкачиха бариерата и консумираха пелетите. В едно скорошно проучване с T-лабиринт с мишки, докато халоперидол намалява избора на ръката с бариерата, това лекарство няма ефект върху избора, когато и двете ръце имат бариера на място (Пардо и др., 2012). По този начин, допаминергичните манипулации не променят предпочитанията си въз основа на степента на усилване и не засягат дискриминацията, паметта или инструменталните процеси на обучение, свързани с предпочитанията на ръката. Bardgett et al., 2009 разработи задача за намаляване на усилието на Т-лабиринт, при която количеството храна в ръката на лабиринта с висока плътност се намалява при всеки опит, при който плъховете избират тази ръка. Дисконтирането на усилието беше променено чрез прилагане на D1 и D2 семейни антагонисти, което прави по-вероятно плъховете да изберат ниско армиране / ниска цена. Увеличаването на предаването на DA чрез администриране на амфетамин блокира ефектите на SCH23390 и халоперидол, както и на предубедени плъхове към избора на високо армирано / високорисково рамо, което е в съответствие с проучванията с избор на оператор, използващи мишки с нокдаун DA транспортер (Cagniard et al., 2006).
Един от важните въпроси в тази област е степента, в която животните с нарушена DA предаване са чувствителни към работните изисквания в задачи, свързани с усилието, или към други фактори, като например забавяния във времето (напр. Denk et al., 2005; Wanat et al., 2010). Като цяло, ефектите от антагонизма на ДА върху дисконтирането на забавянето са доказано доста смесени (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011), И Winstanley et al., 2005 съобщиха, че изчерпванията на DA не са засегнали дисконтирането за забавяне. Floresco et al., 2008 демонстрира, че DA антагонистът халоперидол променя дисконтирането на усилието, дори когато те контролират ефектите на лекарството върху реакцията на забавяне. Wakabayashi et al., 2004 установи, че блокадата на nucleus accumbens D1 или D2 рецепторите не влошават производителността при прогресивен интервален график, който включва изчакване на по-дълги и по-дълги интервали от време, за да се получи подсилване. Освен това, проучвания с тандемни графици на армиране, които имат изисквания за съотношение, свързани с изискванията за времеви интервал, показват, че изчерпването на натрупаните DA прави животните по-чувствителни към добавените изисквания за съотношение, но не правят животните чувствителни към изискванията за времеви интервал от 30–120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).
В обобщение, резултатите от изследванията на Т лабиринт и оперантен избор при гризачи подкрепят идеята, че ниските дози антагонисти на ДА и изчерпванията на ДА дават фундаментални аспекти на първичната мотивация и усилване, но въпреки това намаляват поведенческото активиране и водят до преразпределяне на инструменталните им средства избор на отговор въз основа на изискванията за отговор на задачата и избор на алтернативи за по-ниски разходи за получаване на подкрепящи елементи (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Значителни доказателства показват, че мезолимбичната DA е част от по-широка схема, регулираща функциите на поведенческо активиране и усилие, което включва други предаватели (аденозин, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et al., 2012) и мозъчните участъци (базалатерална амигдала, предна част на зъбния кортекс, вентрален палидум; Walton et al., 2003; Floresco и Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008; Hauber и Sommer, 2009).
Участие на мезолимбичен ДА в апетитна мотивация: динамична активност на ДА системи
Въпреки че понякога се казва, че освобождаването на nucleus accumbens DA или активността на вентралните тегментални DA неврони се предизвикват чрез представяне на положителни подкрепящи вещества като храна, литературата, описваща реакцията на мезолимбичен DA върху апетитните стимули, е всъщност доста сложна (Hauber, 2010). В общ смисъл, представянето на храната увеличава активността на невроните на DA или освобождаването на DA? В широка гама от условия и чрез различни фази на мотивирано поведение, кои фази или аспекти на мотивацията са тясно свързани с подбуждането на допаминергична активност? Отговорът на тези въпроси зависи от сроковете на измерване и специфичните условия на поведение, които се изучават. Колебанията в активността на ДА могат да се извършват в множество времеви интервали и често се прави разлика между „фазова“ и „тонична“ активност (Грейс, 2000; Floresco et al., 2003; Гото и Грейс, 2005). Електрофизиологичните техники за запис са в състояние да измерват бърза фазова активност на предполагаемите DA неврони (напр. Шулц, 2010) и методите на волтаметрията (напр. бърза циклична волтаметрия) записват DA "преходни процеси", които са бързи фазови промени в извънклетъчната DA, за които се смята, че представляват освобождаване от залпове от DA активност на невроните (напр. Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Браун и др., 2011). Също така се предполага, че бързите фазови промени в освобождаването на DA могат да бъдат относително независими от изпичането на DA от невроните и могат вместо това да отразяват синхронизираното изгаряне на холинергичните стритални интерневрони, които насърчават освобождаването на DA чрез пресинаптичен никотинов рецепторен механизъм (Райс и др., 2011; Threlfell et al., 2012; Surmeier и Graybiel, 2012). Методите на микродиализа, от друга страна, измерват извънклетъчната DA по начин, който представлява нетния ефект на механизмите на освобождаване и поглъщане, интегрирани в по-големи единици време и пространство по отношение на електрофизиологията или волтаметрията (напр. Hauber, 2010). Така често се предполага, че методите за микродиализа измерват “тоничните” нива на DA. Независимо от това, с оглед на факта, че микродиализата може да измерва колебания, свързани с поведението или лекарствата (напр. Увеличенията, последвани от намаления) при извънклетъчната DA, които се провеждат в продължение на минути, може би е най-полезно да се използва терминът „бързо фазово“, за да се говори за бързите промени в свързаната с DA активност, която може да бъде измерена с електрофизиология или волтаметрия, и "бавна фаза" по отношение на промените, които се извършват през по-бавния времеви мащаб, измерени с методи за микродиализа (напр. Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).
Електрофизиологичните проучвания показват, че представянето на нови или неочаквани хранителни усилватели е придружено от преходно повишаване на активността на предполагаемите вентрални тегментални DA неврони, но че този ефект отпада с редовно представяне или повтаряща се експозиция чрез обучение (Schultz et al., 1993; Шулц, 2010). Използвайки методите на волтаметрията за измерване на бързи фазови промени в освобождаването на DA, Roitman et al., 2004 показва, че при обучени животни излагането на условен стимул, сигнализиращо, че натискането на лоста би довело до доставяне на захароза, е придружено от увеличаване на DA транзиентите, но действителното представяне на подсилващия захароза не е било. Подобна констатация бе съобщена преди години от Нишино и др., 1987, които са изучавали натискането на лоста с фиксирано съотношение на свободния оперант при маймуни и са забелязали, че активността на предполагаемите вентрални тегментални DA неврони е повишена по време на натискането на лоста в обучени животни, но всъщност намалява по време на подсилването. Непредвидена доставка на храна, както и представяне на знаци, които предвиждат доставка на храна, увеличена бърза фазова сигнализация, измерена чрез волтаметрия в ядрото на nucleus accumbens (Браун и др., 2011). DiChiara и колегите му показаха, че излагането на нови вкусни храни преходно увеличава извънклетъчната DA в shellus accumbens черупка, измерена чрез микродиализа, но този отговор бързо привиква (напр. Bassareo et al., 2002). Една скорошна микродиализна хартия показа, че представянето на подсилващи храните с високо въглехидрати храни на преди изложените плъхове не води до промяна в извънклетъчната DA в ядрото на обвивката или в черупката (Segovia et al., 2011). Обратно, придобиването и поддържането на натискане на лоста с фиксирано съотношение е свързано с увеличаване на освобождаването на DA (Segovia et al., 2011). Подобен модел беше показан, когато бяха измерени маркери на сигнална трансдукция, свързана с DA (c-Fos и DARPP-32) (Segovia et al., 2012). Взети заедно, тези проучвания не подкрепят идеята, че представянето на храна само по себе си, включително и на вкусни храни, равномерно увеличава освобождаването на аккуменс DA в широк спектър от условия.
Независимо от това, значителни доказателства показват, че повишаването на предаването на DA е свързано с представянето на стимули, свързани с естествени подсилващи средства, като храна, или с изпълнението на инструментално поведение; това е наблюдавано в проучвания, включващи микродиализа (Sokolowski и Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), волтаметрия (Roitman et al., 2004; Браун и др., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) и електрофизиологични записи по време на свободен оператор (Нишино и др., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 съобщава, че бързото фазово освобождаване на DA в nucleus accumbens, измерено чрез волтаметрия, възникнало по време на появата на сигнала, който сигнализира за подсилване на наличността, както и реакцията на натискане на лоста, и че възбуждащите ефекти на това фазово освобождаване върху невроните на accumbens са притъпени чрез инактивиране на избухване в вентрални тегментални DA неврони. Освен това, значителна част от електрофизиологичните изследвания са идентифицирали някои от състоянията, които активират изригващата стрелба в предполагаеми вентрални тегментални DA неврони, включително представяне на стимули, които са свързани с основния усилвател, както и условия, които имат по-висока армировъчна стойност по отношение на очакване, генерирано от предишния опит (Schultz et al., 1997). По-късното наблюдение е довело до хипотезата, че активността на DA неврона може да представлява вида сигнал за прогнозна грешка, описан от някои модели на обучение (напр. Rescorla и Wagner, 1972). Този модел на активност в предполагаемите DA неврони е предоставил формална теоретична основа за включването на бързо фазово DA сигнализиране в укрепващи обучителни модели (Schultz et al., 1997; Bayer и Glimcher, 2005; Niv, 2009; Шулц, 2010).
Въпреки че основният фокус на настоящата статия е върху ефектите от допаминергичните манипулации върху отделни аспекти на мотивацията, полезно е да се разгледа значението на бързото фазово и бавно фазово (т.е., "тонично") сигнализиране за интерпретиране на ефектите от условията, които пречат с DA предаване. Различните времеви интервали на допаминергична активност могат да изпълняват много различни функции и следователно ефектите от дадена манипулация могат много да зависят от това дали тя променя бързо или бавно фазова активност или изходни нива на DA. Изследователите са използвали различни фармакологични или генетични манипулации, за да повлияят по различен начин на бърза фазова DA активност спрямо DA освобождаване на по-бавни времеви скали (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) и са докладвали, че тези манипулации могат да упражняват различни поведенчески ефекти. Например, Grieder et al., 2012 показват, че селективна интерференция с фазова DA активност предотвратява експресията на условните отклонения на място за оттегляне от единична остра доза никотин, но не и за оттегляне от хроничен никотин. За разлика от това, блокадата на D2 рецепторите влошава изразяването на условната отблъскване по време на хроничното, но не и остро оттегляне. Zweifel et al., 2009 докладва, че селективна генетична инактивация на NMDA рецептори, която притъпява избухването в VTA DA неврони, нарушава придобиването на зависим от апетит учене, но не нарушава поведението на работа за подсилване на храната при прогресивно съотношение. В действителност, редица поведенчески функции, свързани с DA, са запазени при животни с нарушена бърза фазова DA активност (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Тези наблюдения имат значение за интегриране на информация от проучвания за бърза фазова активност с тези, които се фокусират върху ефектите на DA антагонизма или изчерпването. На първо място, те предполагат, че човек трябва да бъде предпазлив в обобщаването на концепциите, генерирани в изследванията на електрофизиологията или волтаметрията (например, че освобождаването на ДА действа като „обучителен сигнал“) към поведенческите функции, които са нарушени, когато се използват изчерпвания на наркотици или ДА. да наруши предаването на DA. Освен това, те показват, че изследванията на бърза фазова активност на мезолимбичните DA неврони могат да експлицират условията, които бързо увеличават или намаляват DA активността или осигуряват дискретен DA сигнал, но не ни информират стриктно за широкия спектър от функции, изпълнявани от DA предаване в множество срокове или онези, които са засегнати от прекъсване на предаването на DA.
Участие на мезолимбичните и неостриатните механизми в апетитното инструментално обучение
Въпреки че може да се дефинира мотивацията в термини, които я правят различна от другите конструкции, трябва да се признае, че при пълното обсъждане на поведенческите характеристики или невронните основи на мотивацията, трябва да се вземат предвид и свързаните с тях функции. Мозъкът няма диаграми или демаркации, които да разделят ядрото на психологическите функции на дискретни, неприпокриващи се невронни системи. По този начин е важно да се разбере връзката между мотивационните процеси и други функции като хомеостаза, алостазис, емоция, познание, учене, усилване, усещане и двигателна функция (Salamone, 2010). Например, Panksepp, 2011 подчерта, че емоционалните мрежи в мозъка са сложно преплетени с мотивационни системи, включени в процеси като търсене, гняв или паника. В допълнение, търсенето / инструменталното поведение не се влияе само от емоционалните или мотивационни свойства на стимулите, но също така, разбира се, и от процесите на обучение. Животните се учат да участват в специфични инструментални отговори, които са свързани с конкретни засилващи резултати. Като критична част от асоциативната структура на инструменталната обусловеност, организмите трябва да научат кои действия водят до стимулите (т.е. асоциациите за действие-резултат). По този начин мотивационните функции се преплитат с моторни, когнитивни, емоционални и други функции (Mogenson et al., 1980). Въпреки че настоящият преглед е фокусиран върху участието на мезолимбичен DA в мотивацията за естествени подсилващи, също така е полезно да има кратко обсъждане на предполагаемото участие на мезолимбичен DA в инструменталното обучение.
Би могло да се мисли, че би било сравнително лесно да се демонстрира, че nucleus accumbens DA медиира усилващото обучение или е критично ангажиран в процесите на синаптична пластичност, които лежат в основата на свързването на оперантен отговор с доставянето на усилващо средство (т.е. асоциации за действие-резултат). Но тази област на изследване е толкова трудна и сложна за тълкуване, колкото мотивационното изследване, разгледано по-горе. Например, Смит-ро и Кели, 2000 показа, че едновременната блокада на DA D1 и NMDA рецепторите в ядрото accumbens ядрото забави придобиването на инструментален лост. В допълнение, манипулации с постсесия, които засягат консолидацията на паметта, също повлияха на придобиването на натискане на инструменталния лост (Hernandez et al., 2002). Въпреки това, при прегледа на литературата относно nucleus accumbens и инструменталното обучение, Ин и сътр., 2008 заключи, че „акамбенсът не е нито необходим, нито достатъчен за инструментално учене.“ Belin et al., 2009 отбеляза, че лезиите и лекарствените манипулации на ядрото на ядрото на ядрото могат да повлияят на придобиването на инструментално поведение, подсилено от естествени стимули, но заяви, че „точните психологически приноси“ на натрупванията и други мозъчни структури остават неясни. Въпреки че има много проучвания, които показват, че лезиите на клетъчното тяло, антагонистите на DA или изчерпването на DA могат да повлияят на резултатите от обучението при процедури като предпочитание на място, придобиване на натискане на лост или други процедури, това само по себе си не показва, че ядрото натрупва неврони или мезолимбичното предаване на DA са от съществено значение за специфичните асоциации, които са в основата на инструменталното обучение (Ин и сътр., 2008). Специфичните ефекти, свързани с инструменталното обучение, могат да бъдат демонстрирани чрез оценки на ефектите от подсилващата девалвация или деградация при непредвидени случаи, които често не се провеждат във фармакологични изследвания или проучвания за лезии. Като се има предвид това, важно е да се отбележи, че лезиите на клетъчното тяло или в ядрото, или в черупката на accumbens не променят чувствителността към деградация в непредвидени случаи (Corbit et al., 2001). Лекс и Хаубер, 2010 Установено е, че плъхове с изчерпване на ядрото accumbens DA са все още чувствителни към подсилваща девалвация и са предположили, че акобумсенсът DA не би могъл да бъде от решаващо значение за кодиране на асоциациите за действие-резултат. Въпреки че не е ясно дали accumbens DA е критичен за връзките между отговора и усилвателя, значителни доказателства сочат, че nucleus accumbens DA е важен за Pavlovian подход и Pavlovian за инструментален трансфер (Паркинсон и др., 2002; Wyvell и Berridge, 2000; Dalley et al., 2005; Лекс и Хаубер, 2008, Лекс и Хаубер, 2010; Ин и сътр., 2008). Такива ефекти могат да осигурят механизми, чрез които условните стимули могат да упражняват активиращи ефекти върху инструменталния отговор (Робинс и Еверит, 2007; Salamone et al., 2007), както е обсъдено по-горе. Активиращите или възбуждащи ефекти на условните стимули могат да бъдат фактор за усилване на вече придобит инструментален отговор, но също така могат да действат за насърчаване на придобиването чрез увеличаване на изходния отговор и променливостта на поведението, като по този начин се създава повод за повече възможности за сдвояване на отговор с подсилване. Една неотдавнашна статия показа, че оптогенетичната стимулация на вентралните тегментални DA неврони не осигурява положително усилване на натискането на инструменталния лост самостоятелно и не влияе върху приема на храна, но усилва появата на усилен с храна лост с натискане на активен лост по време на придобиване и увеличаване изход от предварително погасени инструментални отговори (Adamantidis et al., 2011).
Интересно е, че въпреки нокаута на DA D1 рецепторите затъмняват придобиването на поведение на павловски подход, нокаутът на NMDA рецепторите, което води до 3-кратно намаляване на бързото фазово освобождаване на DA, предизвикано от представянето на свързаните с храни сигнали, не забавя придобиването на павловски подход (Parker et al., 2010). Това показва, че връзката между бързото фазово освобождаване на DA и ученето остава несигурна. Бъдещите проучвания трябва да изследват ефектите от манипулациите, които засягат бързо фазово DA сигнализиране, като се използват процедури, които директно оценяват засилването на обучението (т.е. девалвация на усилвателя и деградация на непредвидени ситуации). Освен това генетичните и фармакологичните методи, които водят до потискане на бързата фазова DA активност, следва да бъдат допълнително оценени за техните действия върху поведенческото активиране и свързаните с усилията аспекти на мотивацията.
Участие на мезолимбичен DA в аверсивна мотивация и учене: динамична активност на DA системи
Един бегъл преглед на някои статии в литературата на DA може да остави впечатлението, че мезолимбичният DA е селективно включен в хедонични процеси, апетитна мотивация и укрепване, свързано с обучението, като изключва отблъскващи аспекти на ученето и мотивацията. Такова мнение обаче би било в противоречие с литературата. Както е описано по-горе, значителни доказателства показват, че предаването на DA accumbens не директно медиира хедонични реакции към дразнители. Освен това, има много голяма литература, показваща, че мезолимбичната DA е включена в отблъскваща мотивация и може да повлияе на поведението в неблагоприятни учебни процедури. Редица различни отблъскващи състояния (напр. Шок, щипка на опашката, стрес на сдържане, нежелани условни стимули, нежелани лекарства, социално поражение) могат да увеличат освобождаването на DA, измерено чрез методи за микродиализа (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994; Tide и Miczek, 1996; Young, 2004). В продължение на много години се смяташе, че вентралната тегментална DA невронна активност не се повишава от нежелани стимули; Въпреки това, последните проучвания показват, че електрофизиологичната активност на предполагаемите или идентифицирани DA неврони се увеличава от нежелани или стресови състояния (Анстром и Удуърд, 2005; Brischoux et al., 2009; Мацумото и Хикосака, 2009; Bromberg-Martin и др., 2010; Шулц, 2010; Lammel et al., 2011). Макар че Roitman et al., 2008 докладват, че нежеланият вкус (хинин) намалява транзиентите на DA в nucleus accumbens, Anstrom et al., 2009 наблюдава, че социалният поражен стрес е придружен от увеличаване на бързата фазова DA активност, измерена както чрез електрофизиология, така и с волтаметрия. Несигурността остава за това дали съществуват отделни DA неврони, които реагират диференциално на апетитни и отблъскващи стимули, и каква част от невроните отговарят на всеки, но изглежда има малко съмнение, че мезолимбичната активност на DA може да бъде повишена от поне някои аверсивни състояния и следователно не е специално свързан с хедония или положителна армировка.
Значителен брой доказателства от няколко десетилетия (Salamone et al., 1994) и продължаване на скорошната литература (Faure и сътр., 2008; Zweifel et al., 2011) показва, че намесата в предаването на DA може да влоши придобиването или изпълнението на нежелано мотивирано поведение. Всъщност, в продължение на много години, DA антагонистите преминаха през предклиничен скрининг за антипсихотична активност, основаващ се отчасти на тяхната способност да притъпи избягване на поведението (Salamone et al., 1994). Изчерпванията на DA Accumbens нарушават натискането на лоста за избягване на шок (McCullough et al., 1993). Системните или интрааккуменсови инжекции на DA антагонисти също нарушават придобиването на неприязън към мястото и отблъскване на вкуса (Acquas и Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), както и подготвяне на страха (Inoue et al., 2000; Pezze и Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 съобщава, че нокаутът на NMDA рецепторите, който действа за намаляване на бързото фазово освобождаване на DA, нарушава придобиването на подчинен на реплика страх.
Изследванията на хора също демонстрират роля за вентралния ивица в аспектите на отблъскваща мотивация и учене. Ветерани от войната с пост-травматично стресово разстройство показват повишен кръвен поток в вентралната ивица / nucleus accumbens в отговор на представянето на отблъскващи стимули (т.е. бойни звуци; Liberzon et al., 1999). Проучванията на човешки образи показват, че отговорите на коремните ивици в корема, измерени чрез fMRI, се увеличават в отговор на грешките при прогнозиране, независимо от това дали стимулът предвижда възнаграждаване или нежелани събития (Jensen et al., 2007), и че аверсивни грешки при прогнозиране са блокирани от DA антагониста халоперидол (Menon et al., 2007). Балики и др., 2010 съобщава, че при нормални субекти се появяват фазични BOLD отговори както до началото, така и до компенсирането на болезнен термичен стимул. Delgado et al., 2011 демонстрира, че вентралните стриатални BOLD отговори са увеличени по време на аверсивно кондициониране към първичен аверсивен стимул (шок), както и парична загуба. Изследване на PET, което получава измервания на in vivo изместване на раклоприд за оценка на освобождаването на DA при хора, съобщава, че излагането на психосоциален стрес увеличава маркерите на извънклетъчния DA във вентралния стриатум по начин, който е корелиран с повишено освобождаване на кортизолPruessner et al., 2004). По този начин, човешки визуални изследвания показват също, че вентралната ивица и нейната мезолимбична DA иннервация реагират както на аверсивни, така и на апетитни стимули.
Обобщение и заключения
В обобщение, традиционните идеи за DA като медиатор на „хедония“ и тенденцията да се приравнява предаването на DA с „награда“ (и „награда“ с „хедония“) отстъпват място на акцента върху допаминергичното участие в специфични аспекти на мотивацията. и процеси, свързани с ученето (Фигура 2), включително поведенческо активиране, усилие, подстрекателен подход, прогнозиране на събитие и павловски процеси. Предаването на DA в nucleus accumbens не оказва силно влияние върху хедоничната реактивност на вкусовете, нито изглежда, че медиира първичната хранителна мотивация или апетит (Беридж и Робинсън, 1998; Salamone и Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Освен това, въпреки че допаминергичните манипулации могат да повлияят на поведенческите резултати при животните, обучени на учебни задачи, няма сериозни доказателства, че акауменс DA е критичен за специфичния аспект на инструменталното обучение, което включва връзката между инструменталното действие и усилващия резултат (Ин и сътр., 2008). Въпреки това, accumbens DA е важно за аспектите на апетита, както и на нежеланата мотивация (Salamone et al., 2007; Кабиб и Пуглиси-Алегра, 2012) и участва в процесите на обучение, поне отчасти чрез процеси, които включват подход Павлов и Павлов към инструментален трансфер (Ин и сътр., 2008; Belin et al., 2009). Нарушаването на предаването на Акумбенс DA намалява придобиването на реакции на Павловски подход, които се инициират от сигнали, които предсказват доставянето на храна и намаляват отговорите за избягване, предизвикани от сигнали, които предсказват отблъскващи стимули. Изчерпванията или антагонизма на Аккумбенс намаляват активиращите ефекти на условните стимули и правят животните много чувствителни към свързаните с работата разходи за инструментален отговор (напр. Извеждане на графици за съотношение с големи изисквания за съотношение, бариерно изкачване; Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Barbano et al., 2009). По този начин, nucleus accumbens DA явно участва в аспектите на мотивацията и регулирането на целенасочени действия, но по доста специфичен и сложен начин, който не се изразява от простата дума „награда“. Някои инструментални задачи се възползват от функциите, подчинени на мезолимбичния DA (напр. Активиращи аспекти на мотивацията, усилието) и по този начин увреждането на мезолимбичния DA лесно влияе на изпълнението на тези задачи, като същевременно отговаря на други положително подсилени задачи или мерки за първична храна мотивация, са останали непокътнати.
През последните няколко години картината, която се появи, е, че неостриатумът (т.е. гръбният стриатум) и неговата DA инервация изглежда имат по-ясна връзка с обработката на инструментални асоциации, отколкото ядрото натрупване (Ин и сътр., 2008). Уврежданията на дорсомедиалния неостриат са направили животните нечувствителни както към подсилваща девалвация, така и към нежелана деградация (Ин и сътр., 2005). Показано е, че и двете лезии на клетъчното тяло и изчерпването на ДА в дорсолатералната стриатум увреждат образуването на навик (Ин и сътр., 2004; Faure и сътр., 2005). Участието на неостриат в формирането на навик може да бъде свързано с хипотетичната роля на базалните ганглии за насърчаване на развитието на последователности на действие или „раздробяване” на компонентите на инструменталното поведение (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Идеята, че има преход от вентрална стриатална регулация на инструменталния отговор към неостриални механизми, които регулират формирането на навици, се използва широко, за да даде обяснение на няколко характеристики на наркоманията (вж. Преглед от Belin et al., 2009), а също така е от значение за разбирането на ефектите на естествените подсилващи елементи (Segovia et al., 2012). Въпреки това, в този контекст е полезно да се подчертае, че участието на nucleus accumbens DA в аспектите на инструменталното учене или изпълнение, или включването на неостриатален DA в регулирането на кодирането на асоциациите на действие-резултат или формирането на навик, не означава, че те ефектите се медиират от действия върху първичната мотивация или апетит за естествени подсилващи средства като храна. Например, Смит-ро и Кели, 2000 показа, че комбинираното инжектиране на D1 антагонист и NMDA антагонист в дози, които нарушават придобиването на усилен с храна лост, не оказват влияние върху приема на храна и интерпретират този резултат като демонстриращ липсата на общ мотивационен ефект от тази манипулация. Освен това, интерференцията с предаването на DA в дорсолатерален неостриат е показала, че нарушава формирането на навиците, но оставя целенасочено (т.е. мотивационно предизвикано) реагиране непокътнато (Faure и сътр., 2005). По този начин, участието на неостриален DA в формирането на навици не предоставя доказателства за допаминергичното посредничество на основната хранителна мотивация или апетит. Всъщност приемът на храна е най-силно повлиян от изчерпването на DA във вентролатерален неостриатум и тези увреждания са свързани с двигателни дисфункции, засягащи скоростта на хранене и употребата на предната лапа по време на хранене, и се появяват успоредно с индуцирането на орален тремор, който има характеристиките на паркинсонов покой тремор (Jicha и Salamone, 1991; Salamone et al., 1993; Collins-Praino et al., 2011).
Въпреки че не е обикновен маркер за хедония или първична хранителна мотивация и апетит, DA в nucleus accumbens изглежда регулира множество канали за информация, преминаващи през това ядро и по този начин участва в различни поведенчески процеси, свързани с аспекти на мотивацията. В продължение на десетилетия изследователите предполагат, че структурите на базалните ганглии действат като регулатори на сензомоторната функция, което не означава, че намесата в базалните ганглии води до обикновена парализа или двигателна неспособност, а вместо това се позовава на идеята, че тези структури, включително акумбените, участват при затварянето (т.е. прага) на въздействието на сензорния вход върху поведенческия изход. По същия начин, Mogenson et al., 1980 и колеги предполагат преди години, че nucleus accumbens действа като интерфейс „лимбично-моторни“, осигуряващ връзка между лимбичните области, участващи в емоции и познание, и невронни вериги, регулиращи поведенческия изход. Значителни доказателства от множество източници сочат, че nucleus accumbens действа като портал, филтър или усилвател на информация, преминаваща от различни кортикални или лимбични области по пътя си към различни моторни области на мозъка (напр. Roesch et al., 2009). Проучванията на електрофизиологията и волтаметрията показват, че nucleus accumbens е организиран в ансамбли и микросхеми на специфични за задача неврони, които се модулират от DA (O'Donnell, 2003; Carelli и Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et al., 2009 съобщават, че neurous accumbens неврони интегрират информация за стойността на очакваното възнаграждение с характеристиките на моторната продукция (т.е. скоростта на реакция или избор), които възникват по време на вземането на решения. Освобождаването на ДА може да постави праг за целесъобразни разходи, а при някои обстоятелства може да осигури опортюнистичен стимул за използване на ресурсите (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). Това предложение е в съответствие с предложеното участие на accumbens DA в поведенческата икономика на инструменталното поведение, особено по отношение на вземането на решения за разходите и ползите (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Както е посочено по-горе, организмите обикновено са отделени от основните мотивационни стимули или цели чрез препятствия или ограничения. Друг начин да се каже това е, че процесът на мотивирано поведение изисква организмите да преодолеят „психологическата дистанция” между себе си и мотивационно значимите стимули. Концепцията за психологическа дистанция е стара идея в психологията (напр. Левин, 1935; Шепард, 1957; Liberman и Forster, 2008) и е придобил много различни теоретични конотации в различни области на психологията (например експериментални, социални, личностни и др.). В настоящия контекст, той просто се използва като обща препратка към идеята, че обекти или събития често не са пряко присъстващи или преживяни, и следователно организмите са разделени по множество измерения (например, физическо разстояние, време, вероятност, инструментални изисквания) от тези обекти или събития. По различни начини мезолимбичният DA служи като мост, който дава възможност на животните да пресекат психологическото разстояние, което ги отделя от обектите на целта или събитията. Множество изследователи са изразили това по различни начини или са подчертали различни аспекти на процеса (Everitt и Robbins, 2005; Kelley et al., 2005; Salamone et al., 2005, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009; Phillips et al., 2007; Никола, 2010; Лекс и Хаубер, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et al., 2012; виж Фигура 2), но много от функциите, в които е замесен акуменс DA, включително поведенческо активиране, усилие по време на инструментално поведение, Павлов на инструментален трансфер, реакция на условни стимули, прогнозиране на събитие, поведение на гъвкав подход, търсене и енергия разходите и регулирането, са важни за улесняване на способността на животните да преодоляват препятствията и в известен смисъл да надхвърлят психологическата дистанция. Като цяло, nucleus accumbens DA е важен за извършване на активни инструментални реакции, които се предизвикват или поддържат от условни стимули (Salamone, 1992), за поддържане на усилията при инструментална реакция във времето в отсъствието на първично армиране (Salamone et al., 2001; Salamone и Correa, 2002), както и за регулиране на разпределението на поведенческите ресурси чрез определяне на ограничения върху инструменталните отговори, които са избрани за осигуряване на укрепване въз основа на анализи на разходите и ползите (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al., 2010).
Транслационни и клинични последствия
Паралелно с изследванията върху животни, разгледани по-горе, експериментални и клинични проучвания с хора също започнаха да изясняват някои от мотивационните функции на вентралната и дорзалната стриатална ДА и да сочат потенциалното им клинично значение. Това нововъзникващо изследване върху хора, използвайки изображения, както и фармакологични методи, е довело до резултати, съгласувани с идеята, че стриатичните системи като цяло, и в частност ДА, са включени в аспекти на инструменталното поведение, предвиждането на усилване, поведенческото активиране и усилието. свързани процеси. Knutson et al., 2001 съобщава, че активирането на fMRI накуп е очевидно при хора, изпълняващи хазартна задача, но че повишената активност е свързана с прогнозиране или очакване на наградата, а не с действителното представяне на паричната награда. O'Doherty et al., 2002 наблюдава, че очакването за доставяне на глюкоза е свързано с повишено активиране на fMRI в средата на мозъка и в стриталните DA области, но че тези области не реагират на доставянето на глюкоза. Последните проучвания на образи включват намеса на вентрален ивица в процеса на вземане на решения за разходите и ползите (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway et al., 2012 Установено е, че индивидуалните различия в усилието на усилието при хора са свързани с изобразяващ маркер за пренасяне на стриатална DA. В допълнение, Wardle et al., 2011 показа, че амфетаминът засилва готовността на хората да полагат усилия за получаване на награда, особено когато вероятността за възнаграждение е ниска, но не променя ефекта на величината на възнаграждението върху желанието за полагане на усилия. Неотдавнашна хартия за изображения показа, че дози L-DOPA, които подобряват стриаталното представяне на апетитивно мотивирани действия, не засягат нервното представяне на стойността на армировката (Guitart-Masip et al., 2012). Друг скорошен доклад описва способността на катехоламиновите манипулации да дисоциират между различните аспекти на мотивацията и емоциите при хората (Venugopalan et al., 2011). В това проучване достъпът до пушене на цигари е бил използван като подсилващ и изследователите са манипулирали предаването на DA чрез временно инхибиране на синтеза на катехоламин с изчерпване на фенилаланин / тирозин. Инхибирането на синтеза на катехоламин не притъпява желанието за цигари или предизвиканите от тютюнопушене хедонични реакции. Независимо от това, той има по-ниски прогресивни съотношения за прекъсване на цигарите, което показва, че хората с намален синтез на DA показват намалена готовност да работят за цигари. Освен това, изследванията на изображения показват, че човешките nucleus accumbens / ventral striatum не само реагира на апетитни стимули, но също така реагира на стреса, отвращението и хиперактивността / раздразнителността (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et al., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et al., 2009; Delgado et al., 2011). Взети заедно, тези проучвания показват, че има много сходства между откритията, получени от животински модели и тези, получени от човешки изследвания, от гледна точка на много от мотивационните функции на мезостриалните DA системи.
Тъй като концепциите за ДА продължават да се развиват, изследванията на поведенческите функции на ДА ще имат дълбоки последици за клиничните изследвания на мотивационни дисфункции, наблюдавани при хора с депресия, шизофрения, злоупотреба с вещества и други заболявания. При хората патологичните аспекти на процесите на поведенческо активиране имат значително клинично значение. Умората, апатията, анергията (т.е. самооценката на липсата на енергия) и психомоторното забавяне са чести симптоми на депресия (Марин и др., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006), и подобни мотивационни симптоми също могат да присъстват и при други психиатрични или неврологични заболявания като шизофрения (т.е., „преследване”), оттегляне на стимуланти (Volkow et al., 2001), Паркинсонизъм (Friedman et al., 2007; Шор и др., 2011), множествена склероза (Lapierre и Hum, 2007) и инфекциозно или възпалително заболяване (Dantzer et al., 2008; Милър, 2009). Значителни доказателства както от проучвания при животни, така и от хора показват, че мезолимбичният и стритален DA са включени в тези патологични аспекти на мотивацията (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Милър, 2009; Treadway и Zald, 2011). Неотдавнашна тенденция в изследванията на психичното здраве е да се намали акцентът върху традиционните диагностични категории и вместо това да се съсредоточи върху невронните вериги, опосредстващи специфични патологични симптоми (т.е. подходът към критериите за изследване на домейн; Морис и Кътбърт, 2012). Възможно е продължителните изследвания на мотивационните функции на DA да хвърлят светлина върху нервните вериги, лежащи в основата на някои от мотивационните симптоми в психопатологията, и ще насърчат разработването на нови лечения за тези симптоми, които са полезни при множество разстройства.
;
