КОМЕНТАРИ: изследване на изследването за тонизиращо (изходно) спрямо фазово (спайк) допамин.
Neuropharmacology. 2007 Oct; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.
Гото Y, Отани S, Грейс АА.
източник
Катедра по психиатрия, Университет Макгил, Изследователска и обучителна сграда, 1033 Pine Avenue West, Монреал, Квебек H3A 1A1, Канада. [имейл защитен]
абстрактен
Допаминът е претърпял задълбочено проучване поради известното му участие в редица неврологични и психични разстройства. По-специално, проучванията върху патологични състояния са фокусирани върху ролите с висока амплитуда, фазово предизвикано освобождаване на допамин в области като префронталния кортекс и стриатума. Изследванията обаче показват, че освобождаването на допамин може да бъде по-сложно, отколкото просто фазово освобождаване; по този начин има и тонизиращо, фоново освобождаване на допамин, при което промените в тоничното освобождаване на допамин вероятно имат уникални и важни функционални роли. За съжаление обаче, тоничното освобождаване на допамин е получило относително малко внимание. В този преглед обобщаваме последните проучвания и обсъждаме как модулацията на допаминовата система, както по отношение на фазовото активиране, така и на отслабването на тоничния допамин, е важна за функциите на мозъчните области, получаващи тази допаминова инервация, и че дисбалансите в тези механизми на освобождаване на допамин. може да играе значителна роля при психиатрични разстройства като шизофрения.
Ключови думи: лимбична система, префронтален кортекс, ядрени акумулатори, когнитивни функции, животински модел, шизофрения
1. Въведение
От описанието му в мозъка от Carlsson в 1957 (Carlsson et al., 1957), ролите на допамин (DA) са широко проучени поради демонстрираното участие на тази предавателна система в многоизмерни мозъчни функции като обучение и памет (Grecksch). и Matties, 1981), мотивация (Everitt и Robbins, 2005) и емоционално поведение (Nader и LeDoux, 1999). Освен това, разрушаването на ДА системите е замесено при големи неврологични и психиатрични разстройства, включително болест на Паркинсон и шизофрения (Hornykiewicz, 1966). В нашите неотдавнашни проучвания, ние предлагаме уникална перспектива за функционалната значимост на регулацията на ДА системата, в която ние предполагаме, че "намаляване" на ДА освобождаване може да бъде толкова важно, колкото "увеличаване" на ДА освобождаване при модулиране на поведението.
2. Изпичане на допамин и освобождаване на допамин
DA невроните показват два различни режима на изстрелване на колоса: тонична единична активност на шипове и изстрелване на шипове (Грейс и Бъни, 1984a; Грейс и Бъни, 1984b). Тоничното изпичане се отнася до спонтанно възникващата базова активност на скока и се задвижва от подобни на пейсмейкър мембранни течения на DA неврони (Grace and Bunney, 1984b; Grace и Onn, 1989). Обаче, тези DA неврони са под влиянието на много мощен GABAergic инхибиране, предотвратявайки някои DA неврони да стрелят спонтанно в базалното състояние (Grace and Bunney, 1979). Доказано е, че тоничното изпичане на DA неврони лежи в основата на базовото ниво на тонична концентрация на DA в стриатума (напр. 10-20 nM в областта на стриатията (Keef et al., 1993)). Проучванията показват, че това се осъществява чрез избягване на DA от синапса в екстрасипнотичното пространство (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Следователно, концентрацията на тоничен екстрацелуларен DA е зависим от броя на DA неврони, демонстриращи спонтанна тонична активност на спайк (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).
В договора, фазовото активиране на DA системата, представена от модела на изстрелване на взривни шипове, зависи от глутаматергично възбуждащо синаптично задвижване на DA неврони от редица области, включително Pedunculopontine tegmentum (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et al.). , 1995) и субталамусното ядро (Smith and Grace, 1992). Изстрелването на пръсващ спусък предизвиква висока амплитуда (например стотици μM до mM нива), преходно, фазово освобождаване на интразинаптично DA в целевите области (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Това освобождаване с висока амплитуда DA обаче е предложено да бъде подложено на силно, незабавно връщане в предварително синаптичните терминали чрез DA транспортери (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995), и следователно, фазовото освобождаване на DA ще действа преходно в синаптичната цепнатина и в непосредствена близост до синапса (Floresco, et al., 2003; Grace, 1991; Chergui et al., 1994; Venton et al., 2003).
Поредица от електрофизиологични проучвания на Schultz (Schultz et al., 1993; Tobler et al., 2003; Waelti et al., 2001) са показали поведенчески корелации на тонично и избухване на колоса от DA неврони. По този начин, DA неврони проявяват избухване на избухване на шипове, което се задейства от представянето на неочаквани награди или сензорни сигнали, предсказващи такива награди (Schultz et al., 1993). В договора, проучванията също така разкриха, че преходно потискане на тоничното изстрелване на колос в DA неврони възниква в отговор на пропускането на очакваните награди (Tobler et al., 2003) или отблъскващи стимули (Grace and Bunney, 1979; Ungless et al., 2004). Шулц предполага, че тези модели на изстрелване на DA могат да се използват като обучителни сигнали в целевите мозъчни структури (Waelti et al., 2001). Независимо от това, ясно изразеното функционално въздействие на освобождаването на ДА, което се проявява в отговор на избухването на взривове в сравнение с потискането на активността на тоничния скок на DA невроните в целевата област, е неясно.
3. Допаминовата модулация на аферентния вход в nucleus accumbens
За изясняване на функционалната значимост на предаването на DA система от гледна точка на съобщенията, предавани чрез пулсираща стрелба срещу потискане на тоничното изгаряне на DA неврони в целевите райони, ние изследвахме влиянието на тоничното и фазовото освобождаване на DA върху модулирането на аферентни входове в ядрото accumbens (NAcc), където е налице плътна DA иннервация от вентралната тегментална област (VTA) (Voorn et al., 1986). Счита се, че NAcc регулира поведение, насочено към целта (Mogenson et al., 1980), тъй като получава конвергентни синаптични входове от лимбичните структури и PFC (Finch, 1966; Френски и Totterdell, 2002). По този начин, NAcc се намира там, където контекстуалната и емоционалната информация, обработена в лимбичните структури и моторното планиране, обработена в PFC, може да бъде интегрирана (Грейс, 2000).
Използвайки in vivo електрофизиология, комбинирана с фармакологични манипулации на DA системата в NAcc, ние открихме, че селективната модулация на лимбични и PFC входове е медиирана от DA D1 и D2 рецепторите, съответно (Goto и Grace, 2005). По този начин, активирането на D1 рецепторите улеснява лимбичните входове в NAcc без да се засягат PFC входовете, въпреки че блокадата на D1 рецепторите с D1 антагонист не дава значителни ефекти нито на лимбични, или на PFC входове. За разлика от това, ние открихме, че активирането и инактивирането на D2 рецепторите отслабват и улесняват, съответно, реакциите, медиирани от входовете на PFC, без да засягат лимбичните входове. Това предполага, че за разлика от D1 рецепторната стимулация, стриталните D2 рецептори са под влиянието на DA при базовото състояние и могат да се модулират нагоре или надолу от това състояние. Освен това, ние също така манипулирахме фазово и тонично освобождаване на DA в NAcc с активиране и инактивиране на ядрата на базалните ганглии, които регулират тези различни модели на активност, както наскоро съобщаваме (Floresco et al., 2003). Селективно улесняване на лимбичните входове се наблюдава, когато се увеличава фазовото освобождаване на DA (медиирано от избухването на DA невронен взрив), докато увеличаването и намаляването на тоничното освобождаване на DA селективно отслабва и улеснява, съответно, PFC входовете. Взети заедно, тези наблюдения предполагат, че фазовото освобождаване на DA активира D1 рецепторите, за да се улеснят лимбичните входове, докато тоничното освобождаване на DA има двупосочни ефекти върху PFC входовете чрез D2 рецептори, с увеличаване на тоничната D2 стимулация, улесняваща PFC аферентните входове и намаляващо тонизиращо стимулиране на D2. PFC входове.
В допълнение към физиологичните последици на тоничната и фазова DA модулация на системата, тези отделни състояния на DA активност също показват, че проявяват поведенчески селективни ефекти. По този начин, използвайки поведенческа задача за дискриминация, ние открихме, че улесняването на лимбичните входове в NAcc от фазовия DA освобождаващ активиращ D1 рецепторите е необходимо за изучаване на стратегия за реакция при обучение с усилване, докато намаляването на тоничната DA стимулация на D2 рецепторите е от съществено значение да се даде възможност за преминаване към нова стратегия за отговор, след като се променят критериите за постигане на целите (Goto и Grace, 2005). Следователно, подтискането на тоничното изстрелване на колоса от DA неврони чрез пропускане на очакваните възнаграждения, които би трябвало да доведат до намаляване на тоничното освобождаване на DA в NAcc, може да бъде използвано за селективно улесняване на обработката на кортико-стриаталната информация, която медиира поведенческата гъвкавост (Meck and Benson, 2002).
4. Влияние на стреса върху допамин-зависимата синаптична пластичност
PFC е друг регион, който получава DA иннервация от VTA (Thierry et al., 1973). За разлика от стриатума, тази мезокортикална иннервация на DA в PFC е сравнително оскъдна; въпреки това, поради по-малкия брой места на поглъщане и високия оборот на DA в този регион, DA все още проявява силни електрофизиологични и поведенчески ефекти в този мозъчен регион. Доказано е, че освобождаването на DA в PFC е критично за когнитивните функции като работната памет (Goldman-Rakic, 1995). Освен това се съобщава, че промените в освобождаването на DA в PFC се появяват при излагане на стрес. По този начин, проучванията показват, че освобождаването на DA в PFC се увеличава при остра експозиция на стрес (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), докато когато стресът стане хроничен (например през 2 седмици на стресово състояние), намалява на изходно ниво DA освобождаване в PFC се наблюдава (Gresch et al., 1994). Влиянието на такива увеличения и намаления на освобождаването на ДА върху индуцирането на синаптична пластичност в ПФК мрежи беше изследвано като синаптична пластичност като дългосрочно потенциране (LTP) и депресия (LTD) в PFC: процес, за който е известно, че зависи от DA (Otani et al., 2003). Установихме, че индуцирането на LTP в хипокампалните афференти в PFC, което зависи от активирането на D1 (Gurden et al., 2000), се улеснява с кратък период на експозиция на остър стрес, докато при продължително излагане на стрес индуцирането на LTP се влошава. (Гото и Грейс, 2006). В резултат на това съществува обратна U-образна връзка между индуцирането на синаптична пластичност в пътя на хипокампал-PFC и продължителността на стрес-експозицията, която е свързана с количеството на освобождаване на DA по време на експозицията на стрес. Докато не е ясно дали увеличаването на освобождаването на DA продължава през времето на индуцирането на LTP, DA-индуцираните промени в фосфорилирането на молекулите на втория пратеник като CREB и DARPP-32 (Greengard, 1999), които са необходими за индукция на Известно е, че LTP в този път (Hotte et al., 2007) имат ефекти, които далеч надминават периода на стимулиране на DA рецепторите (Фиг. (Фиг. 1A1A и 2B2B).
Fигнорирай 1
Въз основа на констатации от проучвания върху животни могат да се изведат няколко модела, за да се отчетат някои от направените наблюдения относно възможните биологични механизми на психиатрични разстройства като шизофрения. (A) В нормално състояние при умерено (повече ...)
Фигура 2
Промените в обърнатата U-образна връзка могат да допринесат за патофизиологията на шизофренията. (А) Проучванията показват, че връзката между работната памет и активирането на PFC може също да се прояви като обърната U-форма. В този пример, (още ...)
Използвайки in vitro подготовката на среза, ние предоставихме данни, които имат важни последици по отношение на функционалното въздействие, получено чрез намаляване на тоничното, фоновото освобождаване на DA в PFC (Matsuda et al., 2006). Така, в приготвянето на среза, където DA аферентни се пресичат от клетъчни тела и значително количество остатъчен DA се измива по време на инкубацията, фоновата DA концентрация се очаква да бъде значително по-ниска от тази, присъстваща в интактното, in vivo състояние. Ние открихме, че при такива условия, високочестотната тетанична стимулация, която обикновено е достатъчна да индуцира LTP in vivo, вместо това води до индукция на LTD. Обаче, когато ниска концентрация на DA беше приложена в разтвор за баня, за да имитира тоничния фон DA освобождаване, присъстващо in vivo, високочестотната стимулация сега води до индукция на LTP, което предполага, че нивото на фоновия тоничен DA тон може да определи полярността на синаптична пластичност, която може да бъде индуцирана в PFC мрежи (фиг. 1A). Съобщава се, че подобно намаляване на фоновия DA сигнал се появява в ПФК след хронично излагане на стрес (Gresch et al., 1994). Наистина, нашите предварителни доказателства предполагат, че високочестотната стимулация, която обикновено индуцира LTP в хипокампалните афференти в PFC в in vivo състояние, ще доведе до индукция на LTD, когато животните са изложени на 2 седмици на хронично излагане на студ или стрес (Goto et al., 2007).
5. Последици от тонично и фазово освобождаване на допамин при психични разстройства
Хипофронталност и атенюирано освобождаване на DA в PFC са предложени като патофизиологични фактори при шизофрения (Andreasen et al., 1992; Yang and Chen, 2005), с особена връзка с негативните симптоми на това разстройство (напр. Анхедония, социално оттегляне) ( Andreasen et al., 1992). Подобно хипофронтално състояние също се съобщава при индивиди с разстройства на настроението като депресия (Galynker et al., 1998). Като се има предвид, че е известно, че хроничният стрес индуцира депресивно състояние и следователно е бил използван като животински модел на депресия (Katz et al., 1981), анормална индукция на LTD с отслабване на фоновия тоник DA освобождаване в PFC може да бъде включена при отрицателни симптоми на шизофрения и депресия (фиг. 1B).
Въпреки че се предполага, че хипофронталността присъства при пациенти с шизофрения, има някои доклади, които предполагат, че активността на PFC може да бъде дори по-висока при пациенти с шизофрения, в сравнение с нормални субекти в определени условия, като например извършването на сравнително лесни задачи на оперативната памет (Callicott et al., 2003, Manoach, 2003). Следователно, тези проучвания показват, че съществува обратна U-образна връзка между работната памет и активирането на PFC, и че пациентите на шизофренията могат да проявяват по-нисък капацитет на оперативна памет в сравнение с контролите, което води до по-висока активация с по-прости задачи (Фигура 2A) (Manoach) , 2003). Наистина, ние открихме подобна обратна U-образна връзка между индуцирането на LTP в PFC и ефектите на острия стрес (Goto и Grace, 2006). По-специално, ние също наблюдаваме изместване на тази обратна U-образна връзка към по-голямата уязвимост от остър стрес в животинския модел на шизофренията (Фиг. 2B) (Гото и Грейс, 2006). В действителност, известно е, че пациентите с шизофрения показват характеристика на по-голяма уязвимост към стреса, която е свързана със склонността към рецидив (Rabkin, 1980).
6. заключение
Увеличаването и намаляването на освобождаването на DA може да има значително различно въздействие върху мозъчната функция, което може да бъде както "Yin", така и "Yang" в зависимост от състоянието на организма. Следователно, разглеждане на двупосочния характер на промяната на ДА е важно за нормалните функции на мозъчните участъци, получаващи ИН инверсия, включително NAcc и PFC. Анормален баланс на освобождаване на DA, особено в PFC, може да играе значителна роля в патофизиологията на психиатричните разстройства като шизофрения и депресия.
Благодарности
Тази работа беше подкрепена от наградата на NARSAD за млад изследовател, HFSP краткосрочна стипендия (YG), френски министър на научните изследвания, Национален център за научни изследвания (SO) и USPHS MH57440 (AAG).
Бележки под линия
Това е PDF файл на неиздаден ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на копиране, набиране и преглед на получените доказателства, преди да бъде публикуван в крайната си форма. Моля, имайте предвид, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, както и всички правни откази, които се отнасят за списанието.
СПРАВКИ
1. Andreasen NC, Rezai К, Alliger R, Swayze VW, 2nd, Flaum M, Kirchner P, et al. Хипофронталност при пациенти с невролептично наивност и при пациенти с хронична шизофрения. Оценка с ксенон 133 еднофотонна емисионна компютърна томография и Лондонската кула. Arch Gen психиатрия. 1992; 49 (12): 943-958 [PubMed].
2. Callicott JH, Mattay VS, Verchinski BA, Marenco S, Egan MF, Weinberger DR. Сложност на префронталната кортикална дисфункция при шизофрения: повече, отколкото нагоре или надолу. Am J психиатрия. 2003; 160 (12): 2209-2215 [PubMed].
3. Carlsson A, Lindqvist M, Magnusson T. 3,4-дихидроксифенилаланин и 5-хидрокситриптофан като резерпинови антагонисти. Nature. 1957; 180 (4596): 1200 [PubMed].
4. Chergui K, Suaud-Chagny MF, Gonon F. Нелинейна връзка между импулсния поток, освобождаването на допамин и елиминирането на допамина в мозъка на плъх in vivo. Неврология. 1994; 62 (3): 641-645 [PubMed].
5. Everitt BJ, Robbins TW. Невронни системи за подсилване на наркотичната зависимост: от действия до навици до принуда. Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1481-1489 [PubMed].
6. Finch DM. Неврофизиология на конвергиращите синаптични входове от префронталния кортекс на плъхове, амигдала, средната линия на таламуса и хипокампалната формация върху отделни неврони на опашната / путамен и nucleus accumbens. Hippocampus. 1996; 6 (5): 495-512 [PubMed].
7. Флореско СБ, Уест АР, Аш Б, Мур Х, Грейс АА. Аферентната модулация на изпичането на допаминов неврон диференциално регулира тоничното и фазово предаване на допамин. Nat невроза. 6 (9). 968-973 [PubMed]
8. Френски SJ, Totterdell S. Хипокампални и префронтални кортикални входове моносинаптично се сливат с отделни проекционни неврони на nucleus accumbens. J Comp Neurol. 2002; 446 (2): 151-165 [PubMed].
9. Futami T, Takakusaki K, Kitai ST. Глутаматергични и холинергични входове от pedunculopontine tegmental ядрото до допаминови неврони в substantia nigra pars compacta. Neurosci Res. 1995; 21 (4): 331-342 [PubMed].
10. Galynker II, Cai J, Ongseng F, Finestone H, Dutta E, Serseni D. Хипофронталност и негативни симптоми при голямо депресивно разстройство. J Nucl Med. 1998; 39 (4): 608-612 [PubMed].
11. Goldman-Rakic PS. Клетъчна основа на работната памет. Neuron. 1995; 14 (3): 477-485 [PubMed].
12. Гото Y, Грейс АА. Допаминергична модулация на лимбично и кортикално движение на nucleus accumbens в целенасочено поведение. Nat Neurosci. 2005; 8 (6): 805-812 [PubMed].
13. Гото Y, Грейс АА. Промени в медиалната префронтална кортикална активност и пластичност при плъхове с нарушаване на развитието на кората. Биол Психиатрия. 2006; 60 (11): 1259-1267 [PubMed].
14. Goto Y, Williams G, Otani S, Radley J. Допамин, стрес и пластичност в префронталния кортекс; 40th зимна конференция за изследване на мозъка; Snowmass, CO. 2007.pp. 58-59.
15. Грейс АА. Фазово срещу тонично освобождаване на допамин и модулиране на чувствителността на допаминовата система: хипотеза за етиологията на шизофренията. Неврология. 1991; 41 (1): 1-24 [PubMed].
16. Грейс АА. Проникване на информационния поток в рамките на лимбичната система и патофизиологията на шизофренията. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 31 (23): 330 – 341.
17. Грейс АА, Бъни БС. Парадоксална GABA възбуждане на неграфовите допаминергични клетки: непряка медиация чрез инхибиторни неврони на reticulata. Eur J Pharmacol. 1979; 59 (34): 211-218 [PubMed].
18. Грейс АА, Бъни БС. Контролът на изпичане модел в nigral допамин неврони: избухване стрелба. J Neurosci. 1984a; 4 (11): 2877-2890 [PubMed].
19. Грейс АА, Бъни БС. Контролът на модела на изпичане в негралните допаминови неврони: единично изстрелване на скок. J Neurosci. 1984b; 4 (11): 2866-2876 [PubMed].
20. Грейс А.А., Онн С.П. Морфология и електрофизиологични свойства на имуноцитохимично идентифицирани плъши допаминови неврони, записани in vitro. J Neurosci. 1989; 9 (10): 3463-81 [PubMed].
21. Grecksch G, Matties H. Ролята на допаминергичните механизми в хипокампуса на плъх за консолидиране в яркостна дискриминация. Психофармакология (Berl) 1981; 75 (2): 165 – 168. [PubMed]
22. Greengard P, Алън PB, Nairn AC. Отвъд допаминовия рецептор: каскадата DARPP-32 / протеинова фосфатаза-1. Neuron. 1999; 23 (3): 435-447 [PubMed].
23. Gresch PJ, Sved AF, Zigmond MJ, Finlay JM. Индуцирана от стрес чувствителност на допаминовия и норепинефриновия ефлукс в медиалния префронтален кортекс на плъха. J Neurochem. 1994; 63 (2): 575-583 [PubMed].
24. Gurden H, Takita M, Jay TM. Съществена роля на D1, но не и на D2 рецепторите в NMDA рецепторно-зависимата дълготрайно потенциране на синапсите на хипокампално-префронталния кортекс in vivo. J Neurosci. 2000; 20 (22): RC106 [PubMed].
25. Hornykiewicz O. Допамин (3-хидрокситирамин) и мозъчна функция. Pharmacol Rev. 1966; 18 (2): 925-64. [PubMed]
26. Hotte M, Thuault S, Dineley KT, Хемингс HC, младши, Nairn AC, Jay TM. Фосфорилиране на CREB и DARPP-32 по време на късния LTP при хипокампал до префронтални синуси на кората in vivo. Synapse. 2007; 61 (1): 24-28 [PubMed].
27. Katz RJ, Roth KA, Carroll BJ. Остри и хронични ефекти на стреса върху активността на открито поле при плъхове: последици за модел на депресия. Neurosci Biobehav Rev. 1981; 5 (2): 247 – 251.
28. Keefe KA, Zigmond MJ, Abercrombie ED. In vivo регулиране на извънклетъчния допамин в неостриатума: влияние на импулсната активност и локални възбудителни аминокиселини. J Neural Transm Gen Sect. 1993; 91 (23): 223-240 [PubMed].
29. Ллойд К, Горникевич О. Паркинсонова болест: активност на L-допа декарбоксилаза в дискретни мозъчни области. Science. 1970; 170 (963): 1212-1213 [PubMed].
30. Manoach DS. Дисфункция на префронталната кора по време на работна памет при шизофрения: съчетаване на противоречиви констатации. Schizophr Res. 2003; 60 (23): 285-298 [PubMed].
31. Matsuda Y, Marzo A, Otani S. Наличието на фонов допаминов сигнал превръща дълготрайната синаптична депресия в потенциране в префронталния кортекс на плъх. J Neurosci. 2006; 26 (18): 4803-4810 [PubMed].
32. Meck WH, Benson AM. Дисекция на вътрешния часовник на мозъка: как фронтално-стриаталната верига поддържа времето и премества вниманието. Мозъчен когн. 2002; 48 (1): 195-211 [PubMed].
33. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. От мотивация към действие: функционален интерфейс между лимбичната система и двигателната система. Prog Neurobiol. 1980; 14 (23): 69-97 [PubMed].
34. Morrow BA, Redmond AJ, Roth RH, Elsworth JD. Миризмата на хищници, TMT, показва уникален, стрес подобен модел на допаминергична и ендокринологична активация при плъхове. Brain Res. 2000; 864 (1): 146-151 [PubMed].
35. Nader K, LeDoux J. Допаминергичната модулация на страха: quinpirole уврежда изземването на емоционални спомени при плъхове. Behav Neurosci. 1999; 113 (1): 152-165 [PubMed].
36. Otani S, Daniel H, Roisin MP, Crepel F. Допаминергична модулация на дълготрайна синаптична пластичност при префронтални неврони на плъх. Cereb Cortex. 2003; 13 (11): 1251-1256 [PubMed].
37. Rabkin JG. Стресови събития в живота и шизофрения: преглед на научната литература. Психол Бул. 1980; 87 (2): 408-425 [PubMed].
38. Шулц W, Apicella P, Ljungberg Т. Отговорите на маймунските допаминови неврони за възнаграждаване и обусловени стимули по време на последователни стъпки на изучаване на задача със забавен отговор. J Neurosci. 1993; 13 (3): 900-913 [PubMed].
39. Смит ID, Грейс АА. Роля на субталамусното ядро в регулацията на негралната активност на допаминовите неврони. Synapse. 1992; 12 (4): 287-303 [PubMed].
40. Suaud-Chagny MF, Dugast C, Chergui K, Msghina M, Gonon F. Приемането на допамин, освободен чрез импулсен поток в мезолимби и стритални системи на плъх in vivo. J Neurochem. 1995; 65 (6): 2603-2611 [PubMed].
41. Thierry AM, Blanc G, Sobel A, Stinus L, Golwinski J. Допаминергични терминали в кортекс на плъх. Science. 1973; 182 (4111): 499-501 [PubMed].
42. Тоблер П.Н., Дикинсън А., Шулц У. Кодиране на прогнозираното пропуснато възнаграждение чрез допаминови неврони в условна парадигма на инхибиране. J Neurosci. 2003; 23 (32): 10402-10410 [PubMed].
43. Безсърдечен MA, Magill PJ, Bolam JP. Равномерно инхибиране на допаминови неврони в вентралната тегментална зона чрез отблъскващи стимули. Science. 2004; 303 (5666): 2040-2042 [PubMed].
44. Venton BJ, Zhang H, Garris PA, Philips PE, Sulzer D, Wightman RM. Декодирането в реално време на промените в концентрацията на допамин в каудал-путамена по време на тонично и фазово изгаряне. J Neurochem. 2003; 87 (5): 1284-1295 [PubMed].
45. Voorn P, Jorritsma-Byham B, Van Dijk C, Buijs RM. Допаминергичната инервация на вентралния стриатум при плъх: изследване на светлина и електрон-микроскоп с антитела срещу допамин. J Comp Neurol. 1986; 251 (1): 84-99 [PubMed].
46. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Допаминовите отговори отговарят на основните предположения на теорията за формалното обучение. Nature. 2001; 412 (6842): 43-48 [PubMed].
47. Yang CR, Chen L. Насочване към префронтални кортикални взаимодействия на допамин D1 и N-метил-D-аспартат в лечението на шизофрения. Невролог. 2005; 11 (5): 452-470 [PubMed].
;
