КОМЕНТАРИ: Ерик Нестлер излага голяма част от подробностите за DeltaFosB и пристрастяването. (Оттогава бяха открити още неща.) Просто казано, DeltaFosB се издига във веригата за възнаграждения в отговор на хронична консумация на наркотици и някои естествени награди. Неговата еволюционна цел е да го получите, докато получаването е добро (храна и секс) - т.е. Въпреки това, свръхнормалните версии на естествените награди могат да доведат до прекомерна консумация и натрупване на DeltaFosB ... и мозъчни промени, които причиняват повече апетит и повече склонност. Интересното е, че тийнейджърите произвеждат много повече DeltaFosB от възрастните, което е една от причините те да са по-податливи на пристрастяване.
10.1098 / rstb.2008.0067 Фил. Транс. R. Soc. B 12 Октомври 2008 том. 363 не. 1507 3245-3255
+ Присъединяване към автора Катедра по неврология, Медицинският факултет на връх Синай
Ню Йорк, NY 10029, САЩ
абстрактен
Регулирането на генната експресия се счита за правдоподобен механизъм на пристрастяване към наркотици, като се има предвид стабилността на поведенческите аномалии, които определят пристрастено състояние. Сред много фактори на транскрипция, за които е известно, че влияят на процеса на пристрастяване, един от най-добре характеризираните е ΔFosB, който се индуцира в регионите за възнаграждение на мозъка чрез хронично излагане на почти всички злоупотреби с наркотици и медиира сенсибилизирани реакции на излагане на наркотици. Тъй като ΔFosB е високо стабилен протеин, той представлява механизъм, чрез който лекарствата произвеждат трайни промени в генната експресия дълго след преустановяването на употребата на наркотици. В ход са проучвания за изследване на подробните молекулярни механизми, чрез които ΔFosB регулира целевите гени и произвежда техните поведенчески ефекти, Ние подхождаме към този въпрос, използвайки масиви за експресия на ДНК, съчетани с анализ на хромотиновото ремоделиране - промени в посттранслационните модификации на хистони при лекарствено регулирани генни промотори - за идентифициране на гени, които се регулират от лекарства за злоупотреба чрез индукция на ΔFosB и за получаване на прозрение. подробни молекулярни механизми. Нашите констатации установяват ремоделиране на хроматин като важен регулаторен механизъм, който стои в основата на лекарствената индуцирана пластичност, и обещават да разкрият фундаментално нов поглед върху това, как ΔFosB допринася за пристрастяването чрез регулиране на експресията на специфични целеви гени в пътищата за възнаграждение на мозъка.
1. Въведение
Изследването на транскрипционните механизми на пристрастяване се основава на хипотезата, че регулирането на генната експресия е един важен механизъм, чрез който хроничното излагане на наркотици причинява дълготрайни промени в мозъка, които са в основата на поведенческите аномалии, които определят състоянието на зависимост (Nestler 2001). Следствие от тази хипотеза е, че индуцираните от лекарството промени в допаминергичното и глутаматергичното предаване и в морфологията на някои видове невронни клетки в мозъка, които са корелирани с пристрастено състояние, се медиират частично чрез промени в генната експресия.
Работата през последните 15 години даде все повече доказателства за ролята на генната експресия в наркоманията, тъй като няколко транскрипционни фактора - протеини, които се свързват със специфични елементи на отговор в промоторните области на целевите гени и регулират експресията на тези гени - са замесени в лекарствено действие. Известни примери включват ΔFosB (протеин на Fos фамилия), сАМР-отговорен елемент-свързващ протеин (CREB), индуцируем сАМР ранен репресор (ICER), активиращ транскрипционни фактори (ATFs), ранни протеини на отговора на растежа (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1) ), ядрен фактор κB (NFkB) и глюкокортикоиден рецептор (O'Donovan et al. 1999 г.; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Този преглед се фокусира върху ΔFosB, който изглежда играе уникална роля в процеса на пристрастяване, като начин да се илюстрират типовете експериментални подходи, използвани за изследване на транскрипционните механизми на пристрастяване.
2. Индукция на ΔFosB в nucleus accumbens чрез злоупотреба с лекарства
ΔFosB е кодиран от гена fosB (фигура 1) и споделя хомоложността с други факторни фактори за транскрипция на Fos, които включват c-Fos, FosB, Fra1 и Fra2 (Morgan & Curran 1995). Тези Fos фамилни протеини хетеродимеризират с протеини от семейство Jun (c-Jun, JunB или JunD), за да образуват активни активаторни протеини-1 (AP-1) транскрипционни фактори, които се свързват към AP-1 сайтовете (консенсусна последователност: TGAC / GTCA), налични в промотори на определени гени за регулиране на тяхната транскрипция. Тези белтъци от семейството на Fos се индуцират бързо и преходно в специфични участъци на мозъка след остро администриране на много лекарства за злоупотреба (фигура 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Тези реакции се наблюдават най-често в nucleus accumbens и dorsal striatum, които са важни медиатори на благоприятното и локомоторното действие на лекарствата. Всички тези протеини от семейството на Fos обаче са силно нестабилни и се връщат към базовите нива в рамките на часове на прилагане на лекарството.
Фигура 1
Биохимична основа на уникалната стабилност на ΔFosB: а) FosB (338 aa, Mr прибл. 38 kD) и (b) ΔFosB (237 aa, Mr приблизително 26 kD) са кодирани от гена fosB. ΔFosB се генерира чрез алтернативно сплайсинг и липсва С-терминал 101 аминокиселини, присъстващи в FosB. Известни са два механизма, които отчитат стабилността на ΔFosB. Първо, ΔFosB липсва два дегрон домена, налични в С-края на FosB с пълна дължина (и открити във всички други протеини от семейство Fos). Един от тези домейни на дегрон е насочен към FosB за убиквитинация и деградация в протеазомата. Другият домейн на дегрон е насочен към разграждането на FosB чрез механизъм, независим от убиквитин и протеазома. Второ, ΔFosB се фосфорилира от казеин киназа 2 (СК2) и вероятно от други протеинкинази (?) В нейния N-край, което допълнително стабилизира протеина.
Фигура 2
Схема, показваща постепенното натрупване на ΔFosB в сравнение с бързата и преходна индукция на други протеини на Fos фамилията в отговор на злоупотреба с лекарства. (а) Авторадиограмата илюстрира диференциалната индукция на протеини от семейството Fos в nucleus accumbens чрез остра стимулация (1 - 2 часа след еднократна експозиция на кокаин) в сравнение с хронична стимулация (1 ден след повторно излагане на кокаин). (б) (i) Няколко вълни от фамилни протеини на Fos (включващи c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD изоформа) и евентуално (?) Fra1, Fra2) се индуцират в neurous accumbens и dorsal striatal неврони чрез острото администриране на злоупотреба. Също така са индуцирани биохимично модифицирани изоформи на ΔFosB (35-37 kD); те се индуцират при ниски нива чрез остра употреба на лекарство, но продължават да съществуват в мозъка за дълги периоди поради тяхната стабилност. (ii) При многократно (напр. два пъти дневно) прилагане на лекарството, всеки остър стимул предизвиква ниско ниво на стабилните ΔFosB изоформи. Това е показано от по-ниския набор от припокриващи се линии, които показват, че FOSB е индуциран от всеки остър стимул. Резултатът е постепенно увеличаване на общите нива на ΔFosB с повтарящи се стимули по време на хода на хроничното лечение. Това е показано от нарастващата стъпаловидна линия в графиката.
Много пъти се наблюдават много различни реакции след хронично приложение на лекарства за злоупотреба (фигура 2). Биохимично модифицирани изоформи на ΔFosB (Mr 35-37 kD) се натрупват в рамките на същите мозъчни участъци след многократна експозиция на лекарства, докато всички други членове на семейството на Fos показват толерантност (т.е. намалена индукция в сравнение с първоначалната експозиция на лекарството); Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Такова натрупване на ΔFosB е наблюдавано за почти всички лекарства за злоупотреба (таблица 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), въпреки че различните лекарства се различават до известна степен в относителната степен на индукция, наблюдавана в nucleus accumbens core срещу черупката и дорзалния стриатум (Perrotti et al. 2008). Поне за някои лекарства за злоупотреба индукцията на ΔFosB изглежда селективна за динорфин-съдържащата подгрупа от средни бодливи неврони, разположени в тези участъци на мозъка (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), въпреки че е необходимо повече работа, за да се установи това със сигурност. Изоформите на 35-37 kD на ΔFosB димеризират предимно с JunD, за да образуват активен и дълготраен AP-1 комплекс в тези области на мозъка (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Индукцията на лекарството на ΔFosB в nucleus accumbens изглежда е отговор на фармакологичните свойства на лекарството per se и не е свързана с военен прием на лекарства, тъй като животните, които самоприлагат кокаин или получават инжектирани инжектирани лекарства, показват еквивалентна индукция на този транскрипционен фактор в този мозъчен регион (Perrotti et al. 2008).
Таблица 1
Известно е, че лекарствените средства предизвикват ΔFosB в nucleus accumbens след хронично администриране.
| опиатиa |
| кокаинa |
| амфетамин |
| метамфетамин |
| никотинa |
| етанолa |
| фенциклидинът |
| канабиноиди |
· ↵Индукция, съобщена за самостоятелно прилагано лекарство в допълнение към лекарството, приложено от изследователя. Лекарствената индукция на ΔFosB е доказана и при плъхове, и при мишки, с изключение на следните: само мишки, канабиноиди; само плъх, метамфетамин, фенциклидин.
TИзоформите на 35 – 37 kD ΔFosB се натрупват с хронична експозиция на лекарства поради необичайно дългия им полуживот (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Обратно, няма доказателства, че сплайсинга на ΔFosB или стабилността на неговата иРНК се регулира от администрирането на лекарството. В резултат на неговата стабилност, следователно, протеинът ΔFosB се запазва в невроните най-малко няколко седмици след прекратяване на експозицията на лекарството. Сега знаем, че тази стабилност се дължи на следните два фактора:фигура 1): (i) отсъствието на два дегронни домена в ΔFosB, които присъстват в С-края на FosB с пълна дължина и всички други белтъци на семейството Fos и насочват тези протеини към бързо разграждане и (ii) фосфорилирането на ΔFosB на N-край с казеин киназа 2 и може би други протеинови кинази (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TСтабилността на изоформите на ΔFosB осигурява нов молекулен механизъм, чрез който медикаментозните промени в генната експресия могат да продължат въпреки относително дългите периоди на отнемане на лекарството. Ето защо ние предложихме, че ΔFosB функционира като непрекъснато „молекулно превключване“, което помага да се инициира и след това да се поддържа пристрастено състояние (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. Ролята на ΔFosB в nucleus accumbens при регулиране на поведенческите реакции към злоупотребата с наркотици
Вникването в ролята на ΔFosB в пристрастяването към наркотици до голяма степен се дължи на изследването на мишки, които са били трансгенни, в които ΔFosB може да бъде индуциран селективно в nucleus accumbens и дорзалния стриатум на възрастни животни (Kelz et al. 1999). Важно е тези мишки свръхекспресират ΔFosB селективно в динорфин-съдържащи средни бодливи неврони, където се смята, че лекарствата индуцират протеина. Поведенческият фенотип на ΔFosB-свръхекспресиращите мишки, който по определен начин наподобява животни след хронична експозиция на лекарство, е обобщен в таблица 2. Мишките показват увеличени локомоторни реакции към кокаин след остро и хронично приложение (Kelz et al. 1999). Те също така показват повишена чувствителност към благоприятните ефекти на кокаина и морфина в тестовете за кондициониране на място (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), и самостоятелно да се прилагат по-ниски дози кокаин, отколкото котилата, които не прекомерно \ tColby et al. 2003). Също така, свръхекспресията на ΔFosB в nucleus accumbens преувеличава развитието на физическа зависимост от опиати и насърчава толерантност към опиати (Zachariou et al. 2006). Обратно, мишките, експресиращи ΔFosB, са нормални в няколко други поведенчески области, включително пространствено учене, оценено в водния лабиринт на Morris (Kelz et al. 1999).
Транскрипционни механизми на пристрастяване: роля на ΔFosB
Таблица 2
Поведенчески фенотип при индукция на ΔFosB в динорфин + неврони на nucleus accumbens и дорзален стриатумa.
| стимул | фенотип |
| кокаин | повишен локомоторният отговор на острото приложение |
| повишена локомоторна сенсибилизация при многократно приложение | |
| повишено предпочитано място при ниски дози | |
| повишено придобиване на самоконтрол на кокаин при по-ниски дози | |
| повишена мотивация за стимулиране в процедура на прогресивно съотношение | |
| морфин | повишено предпочитано място при по-ниски дози на лекарството |
| повишено развитие на физическа зависимост и оттегляне | |
| намален първоначален аналгетичен отговор, повишена толерантност | |
| алкохол | повишен анксиолитичен отговор |
| движение на колелото | увеличено движение на колелото |
| захароза | повишен стимул за захароза в процедура на прогресивно съотношение |
| високо съдържание на мазнини | повишена тревожност-подобни реакции при спиране на диетата с високо съдържание на мазнини |
| секс | повишено сексуално поведение |
· ↵a Фенотипите, описани в тази таблица, са установени при индуцируема свръхекспресия на ΔFosB в бит-генетични мишки, където експресията на ΔFosB е насочена към динорфин + неврони на nucleus accumbens и дорсална стриатум; многократно по-ниски нива на ΔFosB се наблюдават при хипокампус и фронтален кортекс. В много случаи, фенотипът е пряко свързан с ΔFosB експресията в nucleus accumbens per se чрез използване на вирусно-медииран ген трансфер.
Специфичното насочване на свръхекспресията на ΔFosB към nucleus accumbens, чрез използване на вирусно-медииран трансфер на гени, дава еквивалентни данни (Zachariou et al. 2006), което показва, че този конкретен мозъчен участък може да обясни фенотипа, наблюдаван в бит-генетичните мишки, където ΔFosB също се експресира в дорзалния стриатум и в по-малка степен в някои други мозъчни области. Освен това, насочени към енкефалин-съдържащи средни бодливи неврони в nucleus accumbens и дорзална стриатум в различни линии на бит-генетични мишки, които не успяват да покажат по-голямата част от тези поведенчески фенотипове, специфично предполагат неврони на dynorphin + nucleus accumbens в тези явления.
За разлика от свръхекспресията на ΔFosB, свръхекспресията на мутантния Jun протеин (ΔcJun или ΔJunD) - който функционира като доминиращ отрицателен антагонист на АР-ХНУМХ-медиирана транскрипция - чрез използването на мита трансферни или вирусно-медииран ген трансфер, води до обратното поведенчески ефекти (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tтези данни показват, че индуцирането на ΔFosB в динорфин-съдържащите средни бодливи неврони на nucleus accumbens повишава чувствителността на животното към кокаин и други злоупотреби с наркотици и може да представлява механизъм за относително продължителна сенсибилизация към лекарствата.
Ефектите на ΔFosB могат да се простират далеч отвъд регулирането на чувствителността на лекарството per se към по-сложни поведения, свързани с процеса на пристрастяване.. Мишките свръхекспресиращи ΔFosB работят по-усилено за самостоятелно приложение на кокаин в прогресивно съотношение самостоятелно приложение, което предполага, че ΔFosB може да сенсибилизира животните към стимулиращите мотивационни свойства на кокаина и по този начин да доведе до склонност към рецидив след отнемане на лекарството (Colby et al. 2003). ΔFosB-свръхекспресиращи мишки показват също повишени анксиолитични ефекти на алкохола (Picetti et al. 2001), фенотип, който е свързан с повишен прием на алкохол при хора. Заедно тези ранни открития показват, че ΔFosB, в допълнение към повишаването на чувствителността към лекарства за злоупотреба, произвежда качествени промени в поведението, които насърчават търсенето на наркотици, и подкрепят становището, посочено по-горе, че ΔFosB функционира като устойчив молекулен превключвател за пристрастения. състояние. Важен въпрос при настоящото разследване е дали натрупването на ΔFosB по време на експозицията на наркотици насърчава поведението на търсенето на наркотици след удължен период на оттегляне, дори след като нивата на ΔFosB се нормализират (виж по-долу).
4. Индукция на ΔFosB в nucleus accumbens чрез естествени възнаграждения
Смята се, че nucleus accumbens функционира нормално чрез регулиране на отговорите на естествените награди, като храна, напитки, пол и социални взаимодействия. В резултат на това е налице значителен интерес към възможна роля на този мозъчен регион при така наречените естествени пристрастявания (например патологично преяждане, хазарт, упражнения и др.). Животинските модели на такива състояния са ограничени; въпреки това ние и други установихме, че високите нива на консумация на няколко вида естествени възнаграждения водят до натрупване на стабилни 35 – 37 kD изоформи на ΔFosB в nucleus accumbens. Това се наблюдава след високи нива на движение на колелото (Werme et al. 2002) както и след хронична консумация на захароза, храни с високо съдържание на мазнини или пол (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. в пресата). В някои случаи тази индукция е селективна за динорфин + подмножество на средни бодливи неврони (Werme et al. 2002). Проучвания на индуцируеми, трансгенни мишки и на вирусно-медииран ген трансфер показват, че свръхекспресията на ΔFosB в nucleus accumbens увеличава задвижването и консумацията на тези естествени възнаграждения, докато свръхекспресията на доминиращ отрицателен Jun протеин оказва противоположен ефект.t (таблица 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Тези открития показват, че ΔFosB в този мозъчен регион чувствителни животни не само за награди за наркотици, но и за природни награди, както и може да допринесе за състояния на естествена зависимост.
5. Индукция на ΔFosB в nucleus accumbens чрез хроничен стрес
Като се има предвид същественото доказателство, че ΔFosB се индуцира в nucleus accumbens чрез хронично излагане на наркотици и природни възнаграждения, беше интересно да се види, че ΔFosB също е силно индуциран в този мозъчен регион след няколко форми на хроничен стрес, включително стрес от сдържане, хроничен непредвидим стрес и социално поражение (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). За разлика от лекарствата и природните възнаграждения, обаче, тази индукция се вижда по-широко в този мозъчен регион, тъй като се наблюдава на видно място както в динорфин +, така и в енкефалин + подмножества на средни бодливи неврони., Ранните доказателства сочат, че тази индукция на ΔFosB може да представлява положителен отговор за справяне, който помага на индивида да се адаптира към стреса. Тази хипотеза е подкрепена от предварителни констатации, че свръхекспресията на ΔFosB в nucleus accumbens, чрез използването на индуцируеми, трансгенни мишки или вирусно-медииран трансфер на ген, проявява антидепресант-подобни реакции в няколко поведенчески анализа (напр. Социално поражение, принудителен плувен тест), докато Експресията на ΔcJun причинява про-депресивни ефекти (Vialou et al. 2007). Освен това, хроничното прилагане на стандартни антидепресантни лекарства упражнява ефект, подобен на стреса, и индуцира ΔFosB в този мозъчен регион. Въпреки че е необходима по-нататъшна работа за валидиране на тези констатации, такава роля би била в съответствие с наблюденията ΔFosB повишава чувствителността на схемата за възнаграждение на мозъка и по този начин може да помогне на животните да се справят в периоди на стрес. Интересно е, че тази хипотетична роля на ΔFosB в nucleus accumbens е подобна на тази, която е показана наскоро за периакудуктния сив цвят, където транскрипционният фактор също е индуциран от хроничен стрес (Berton et al. 2007).
6. Целеви гени за ΔFosB в nucleus accumbens
Тъй като ΔFosB е транскрипционен фактор, той вероятно произвежда този интересен поведенчески фенотип в nucleus accumbens чрез засилване или потискане на експресията на други гени.. Както е показано в фигура 1ΔFosB е скъсен продукт на fosB гена, който не притежава по-голямата част от С-терминалния трансактивиращ домен, присъстващ в FosB с пълна дължина, но запазва димеризацията и ДНК-свързващите домени. ΔFosB се свързва с членовете на семейството Jun и полученият димер свързва AP-1 сайтовете в ДНК. Някои in vitro проучвания показват, че тъй като ΔFosB няма голяма част от трансактивационния си домен, той функционира като отрицателен регулатор на активността на AP-1, докато няколко други показват, че ΔFosB може да активира транскрипцията в AP-1 сайтове (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
Използвайки нашите индуцируеми, бис-трансгенни мишки, които свръхекспресират ΔFosB или неговия доминантно отрицателен ΔcJun и анализират генната експресия на чиповете на Affymetrix, показахме, че в nucleus accumbens in vivo, ΔFosB функционира предимно като транскрипционен активатор, докато той служи като репресор за по-малка подгрупа от гени (McClung & Nestler 2003). азНеслучайно, тази диференциална активност на ΔFosB е функция от продължителността и степента на експресия на ΔFosB, с краткосрочни, по-ниски нива, водещи до по-голямо генно репресиране и дългосрочни, по-високи нива, водещи до повече генна активация. Това е в съответствие с констатацията, че краткосрочните и дългосрочните ΔFosB изрази водят до противоположни ефекти върху поведението: краткотрайната експресия на ΔFosB, подобно на експресията на ΔcJun, намалява предпочитанието на кокаин, докато дългосрочната експресия на ΔFosB увеличава предпочитанието на кокаин. (McClung & Nestler 2003). Механизмът, отговорен за тази промяна, понастоящем се разследва; една нова възможност, която остава спекулативна, е, че ΔFosB, при по-високи нива, може да образува хомодимери, които активират транскрипцията на AP-1 (Jorissen et al. 2007).
Няколко целеви гена на ΔFosB са установени при използване на подход за кандидат ген (таблица 3). Един кандидат ген е GluR2, алфа-амино-ХНУМХ-хидрокси-ХНУМХ-метил-ХНУМХ-изоксазолпропионова киселина (AMPA) глутаматна рецепторна субединица (Kelz et al. 1999). ΔFosB свръхекспресия в индуцируеми бит-генетични мишки селективно увеличава експресията на GluR2 в nucleus accumbens, без ефект, наблюдаван при няколко други анализирани глутаматни рецептори на AMPA, докато експресията на ΔcJun блокира способността на кокаина да регулира GluR2 (Peakman et al. 2003). AP-1 комплекси, съдържащи ΔFosB (и най-вероятно JunD), свързват консенсусното AP-1 място, налично в GluR2 промотора. Освен това, свръхекспресията на GluR2 чрез вирусно-медииран трансфер на ген увеличава благоприятните ефекти на кокаина, подобно на продължителната свръхекспресия на ΔFosB. (Kelz et al. 1999). Тъй като AMPA каналите, съдържащи GluR2, имат по-ниска обща проводимост в сравнение с каналите на АМРА, които не съдържат тази субединица, регулираното с кокаин и ΔFosB повишено регулиране на GluR2 в nucleus accumbens може да отчете, поне частично, намалените глутаматергични отговори, наблюдавани при тези неврони след хронична експозиция на лекарства (Kauer & Malenka 2007; таблица 3).
Примери за валидирани цели за ΔFosB в nucleus accumbensa.
| цел | мозъчен регион |
| ↑ GluR2 | намалена чувствителност към глутамат |
| ↓ динорфинb | регулиране на κ-опиоидната обратна връзка |
| ↑ Cdk5 | разширяване на дендритни процеси |
| ↑ NF-кВ | разширяване на дендритни процеси; регулиране на пътищата на оцеляване на клетките |
| ↓ с-Fos | молекулярно преминаване от краткоживеещи Fos семейни протеини, индуцирани остро към ΔFosB, индуцирани хронично |
· ↵a Въпреки че ΔFosB регулира експресията на множество гени в мозъка (напр. McClung & Nestler 2003), в таблицата са изброени само онези гени, които отговарят на поне три от следните критерии: (i) увеличена (↑) или намалена (expression) експресия при ΔFosB свръхекспресия, (ii) реципрочна или еквивалентна регулация от ΔcJun, доминиращ отрицателен инхибитор на AP-1-медиирана транскрипция, (iii) ΔFosB-съдържащи AP-1 комплекси се свързват с AP-1 места в промоторния регион на гена, и ( iv) ΔFosB причинява подобен ефект върху активността на генния промотор in vitro, както се наблюдава in vivo.
· ↵b Въпреки доказателствата, че ΔFosB потиска динорфиновия ген в моделите за злоупотреба с наркотици (Zachariou et al. 2006), има и други доказателства, че той може да действа за активиране на гена при различни обстоятелства (вж. Cenci 2002).
Таблица 3
Примери за валидирани цели за ΔFosB в nucleus accumbensa.
Друг кандидат-мишен ген на ΔFosB в nucleus accumbens е опиоидния пептид, динорфин, Припомнете си, че ΔFosB изглежда се индуцира от лекарства за злоупотреба, специфично в динорфин-продуциращи клетки в този мозъчен регион. Лекарствата от злоупотреба имат комплексни ефекти върху експресията на динорфин, с повишени или намалени видими в зависимост от използваните условия на лечение. Генът на динорфина съдържа AP-1-подобни сайтове, които могат да свързват А-FOSB-съдържащи AP-1 комплекси. Освен това, ние показахме, че индукцията на ΔFosB подтиска експресията на динорфинов ген в nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Счита се, че динорфинът активира κ-опиоидните рецептори върху VTA допаминовите неврони и инхибира допаминергичното предаване и по този начин понижава механизмите за възнаграждение. (Shippenberg & Rea 1997). Hследователно, ΔFosB репресията на експресията на динорфин може да допринесе за подобряване на механизмите за възнаграждение, медиирани от този транскрипционен фактор. Понастоящем има преки доказателства в подкрепа на участието на генната репресия на динорфин в поведенческия фенотип на ΔFosB (Zachariou et al. 2006).
Скорошни доказателства показват, че ΔFosB също потиска c-fos гена, който помага за създаването на молекулярния превключвател - от индуцирането на няколко краткоживеещи Fos семейни протеини след остра експозиция на лекарството до преобладаващото натрупване на ΔFosB след хронично излагане на лекарството—Посочена по-рано (Renthal et al. в пресата). Механизмът, отговорен за ΔFosB репресията на c-fos експресията, е сложен и е описан по-долу.
Друг подход, използван за идентифициране на целевите гени на ΔFosB, измерва промените в генната експресия, които възникват при индуцираната свръхекспресия на ΔFosB (или ΔcJun) в nucleus accumbens, използвайки масиви за експресия на ДНК, както е описано по-рано. Този подход е довел до идентифицирането на много гени, които са регулирани нагоре или надолу от ΔFosB експресия в този мозъчен регион (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two гени, които изглежда се индуцират чрез действията на ΔFosB като транскрипционен активатор, са циклин-зависимата киназа-5 (Cdk5) и нейният кофактор P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 също се индуцира от хроничен кокаин в nucleus accumbens, ефект блокиран при ΔcJun експресия, и ΔFosB се свързва с и активира Cdk5 гена през AP-1 сайт в неговия промотор (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 е важна цел на ΔFosB, тъй като неговата експресия е пряко свързана с промени в състоянието на фосфорилиране на многобройни синаптични протеини, включително глутаматни рецепторни субединици. (Bibb et al. 2001), както и повишаване на плътността на дендритните гръбначни стълбове (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), в nucleus accumbens, които са свързани с хронично приложение на кокаин (Робинсън и Колб 2004). Напоследък регулирането на активността на Cdk5 в nucleus accumbens е пряко свързано с промени в поведенческите ефекти на кокаина (Taylor et al. 2007).
Друга ΔFosB цел, идентифицирана чрез използване на микрочипове, е NFkB. Този транскрипционен фактор се индуцира в nucleus accumbens чрез ΔFosB свръхекспресия и хроничен кокаин, ефект блокиран от ΔcJun експресия (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Последните данни сочат, че индукцията на NFκB може също да допринесе за способността на кокаина да индуцира дендритни бодли в невроните на nucleus accumbens (Russo et al. 2007). Освен това, NFκB е замесен в някои от невротоксичните ефекти на метамфетамина в стриаталните области (Asanuma & Cadet 1998). Наблюдението, че NFkB е целеви ген за ΔFosB, подчертава сложността на механизмите, чрез които ΔFosB медиира ефектите на кокаина върху генната експресия. По този начин, в допълнение към гените, регулирани чрез ΔFosB директно чрез АР-1 сайтове на генните промотори, се очаква да бъде регулиран с многобройни допълнителни гени чрез променена експресия на NFkB и вероятно друг транскрипционен регулаторен протеин.s.
ДНК-експресивните масиви осигуряват богат списък от много допълнителни гени, които могат да бъдат насочени, директно или индиректно, с ΔFosB. Сред тези гени са допълнителни невротрансмитерни рецептори, протеини, участващи в пре- и постсинаптични функции, много видове йонни канали и вътреклетъчни сигнални протеини, както и протеини, които регулират невроналния цитоскелет и клетъчния растеж (McClung & Nestler 2003). Необходима е по-нататъшна работа, за да се потвърди всеки от тези многобройни протеини като добросъвестни цели на кокаина, действащ чрез ΔFosB, и да се установи точната роля, която всеки протеин играе при посредничеството на комплексните невронни и поведенчески аспекти на кокаиновото действие. В крайна сметка, разбира се, ще бъде от решаващо значение да се премине от анализа на отделните целеви гени към регулирането на групите гени, чието координирано регулиране вероятно е необходимо, за да се посредничи при пристрастеното състояние.
7. Индукция на ΔFosB в други участъци на мозъка
Досега обсъждането се фокусира единствено върху nucleus accumbens. Макар че това е ключов регион за награждаване на мозъците и е важен за пристрастяването на кокаин и други наркотични вещества, много други области на мозъка също са от решаващо значение за развитието и поддържането на състояние на зависимост. Важен въпрос тогава е дали ΔFosB, действащ в други мозъчни области извън nucleus accumbens, може също да повлияе на пристрастяването към наркотици. азНалице са все повече доказателства, че стимулантните и опиатните лекарства за злоупотреба предизвикват ΔFosB в няколко области на мозъка, замесени в различни аспекти на зависимосттапNye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
Едно скорошно проучване систематично сравнява индукцията на ΔFosB в тези различни области на мозъка в четири различни лекарствени средства: кокаин; морфин; канабиноиди; и етанол (таблица 4; Perrotti et al. 2008). И четирите лекарства индуцират фактор на транскрипция в различна степен в nucleus accumbens и дорзалния стриатум, както и в префронталния кортекс, амигдалата, хипокампуса, пластовото ядро на stria terminalis и интерстициалното ядро на задния край на предната комиссура, Само кокаинът и етанолът индуцират ΔFosB в латералната преграда, всички лекарства, с изключение на канабиноидите, индуцират ΔFosB в периакудуктния сив цвят, а кокаинът е уникален за индуциране на ΔFosB в гама-аминомаслена киселина (GABA) ергични клетки в задната вентрална тегментална област (Perrotti et Ал. 2005, 2008). В допълнение, за морфина е показано, че индуцира ΔFosB в вентрален палидум (McDaid et al. 2006a). Във всеки от тези региони именно 35-37 kD изоформите на ΔFosB, които се натрупват с хронична експозиция на лекарството и продължават за относително дълги периоди по време на оттеглянето.
Таблица 4
Сравнение на мозъчните участъци, които показват индуциране на ΔFosB след хронично излагане на представителни лекарства за злоупотребаa.
| кокаин | морфин | етанол | канабиноиди | |
| nucleus accumbens | ||||
| корем | + | + | + | + |
| черупка | + | + | + | + |
| дорсална лента | + | + | + | + |
| вентрален палидумb | ри | + | ри | ри |
| префронталния кортексc | + | + | + | + |
| латерална преграда | + | - | + | - |
| медиална преграда | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IP АС | + | + | + | + |
| морско конче | ||||
| зъбни винтове | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| амигдалата | ||||
| базолатерален | + | + | + | + |
| централен | + | + | + | + |
| междинен | + | + | + | + |
| periaqueductal сиво | + | + | + | - |
| вентрална тегментова област | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a Таблицата не показва относителните нива на индуциране на ΔFosB от различните лекарства. Виж Perrotti et al. (2008) за тази информация.
· ↵b Ефектът на кокаин, етанол и канабиноиди върху индукцията на ΔFosB в вентралния палидум все още не е проучен, но такава индукция се наблюдава в отговор на метамфетамин (McDaid et al. 2006b).
· ↵c ΔFosB индукция се наблюдава в няколко подрегиона на префронтален кортекс, включително инфрелимбичен (медиален префронтален) и орбитофронтален кора.
Основна цел на бъдещите изследвания е да се извършат проучвания, аналогични на описаните по-горе за nucleus accumbens, за очертаване на невронните и поведенчески фенотипи, медиирани от ΔFosB за всеки от тези мозъчни райони. Това представлява огромно начинание, но то е от решаващо значение за разбирането на глобалното влияние на ΔFosB върху процеса на пристрастяване.
Наскоро предприехме значителна стъпка в това отношение, като използваме вирусно-медииран трансфер на гени, за да характеризираме действията на ΔFosB в подрегиона на префронталния кортекс, а именно орбитофронталната кора. Този регион е силно замесен в пристрастяването, по-специално, допринасяйки за импулсивността и принудителната характеристика, които характеризират състояние на пристрастеност (Kalivas & Volkow 2005). Интересно е, че за разлика от nucleus accumbens, където самоконтролираният и кокиантът, който се самоуправлява, предизвиква сравними нива на ΔFosB, както бе отбелязано по-горе, наблюдавахме, че самоконтролът на кокаин причинява няколко пъти по-голяма индукция на ΔFosB в орбитофронталната кора, което предполага, че този отговор може да бъде свързан с волевите аспекти на администрирането на лекарството (Winstanley et al. 2007). След това използвахме тестове на гризачи за внимание и вземане на решения (напр. Тестове за серийно време на реакция с пет отбора и тестове за забавяне на намаление), за да определим дали ΔFosB в орбитофронталната кора допринася за предизвиканите от лекарството промени в познанието. Установихме, че хроничното лечение на кокаин предизвиква толерантност към когнитивните увреждания, причинени от остър кокаин. Вирус-медиираната свръхекспресия на ΔFosB в този регион имитира ефектите на хроничния кокаин, докато свръхекспресията на доминантния отрицателен антагонист, ΔJunD, предотвратява тази поведенческа адаптация. Анализите на ДНК микрочипове идентифицират няколко потенциални молекулярни механизми, които са в основата на тази поведенческа промяна, включително кокаин и ΔFosB-медиирано увеличение на транскрипцията на метаботрофния глутамат рецептор mGluR5 и GABAA рецептор, както и вещество Р (Winstanley et al. 2007). Влиянието на тези и на много други предполагаеми ΔFosB цели изисква по-нататъшно проучване.
Тези находки показват, че ΔFosB помага за медииране на толерантността към когнитивно разрушаващите ефекти на кокаина. Потребителите, които изпитват толерантност към вредните ефекти на кокаина, е по-вероятно да станат зависими от кокаин, докато тези, които считат, че наркотикът е по-неблагоприятен на работното място или в училище, е по-малко вероятно да станат зависими. (Shaffer & Eber 2002). Толерантността към когнитивното разстройство, причинено от остър кокаин при хора с опит в кокаин, може да улесни поддържането на зависимостта. По този начин ΔFosB индукцията в орбитофронталната кора може да провокира пристрастено състояние, подобно на действията му в nucleus accumbens, където ΔFosB насърчава пристрастяването чрез повишаване на възнаграждаващите и стимулиращите мотивационни ефекти на лекарството.
8. Епигенетични механизми на действие на ΔFosB
Доскоро всички изследвания на регулацията на транскрипцията в мозъка разчитаха на измервания на нивата на иРНК в стационарно състояние. Например, търсенето на ΔFosB целеви гени включва идентифициране на mRNA's up- или downregulated при ΔFosB или ΔcJun свръхекспресия, както беше посочено по-рано. Това ниво на анализ е много полезно при идентифициране на предполагаемите цели за ΔFosB; обаче по своята същност той е ограничен в предоставянето на представа за основните механизми, които се включват. По-скоро всички проучвания на механизмите разчитат на in vitro мерки като свързване на ΔFosB с промоторни последователности на гена в анализи за смяна на гела или ΔFosB регулиране на промоторната активност на гена в клетъчната култура. Това е неудовлетворително, тъй като механизмите на транскрипционната регулация показват драматични вариации от клетъчен тип до клетъчен тип, оставяйки практически напълно неизвестно как наркотикът за злоупотреба или ΔFosB регулира специфичните си гени в мозъка in vivo.
Изследванията на епигенетичните механизми правят възможно за пръв път да се прокара обвивката още една стъпка напред и директно да се изследва регулацията на транскрипцията в мозъците на животните (Tsankova et al. 2007). Исторически, терминът епигенетика описва механизми, чрез които клетъчните черти могат да бъдат наследени без промяна в ДНК последователността. Използваме термина по-общо, за да обхванем „структурната адаптация на хромозомните региони, така че да регистрираме, сигнализираме или увековечим променените състояния на активността“ (Bird 2007). По този начин вече знаем, че активността на гените се контролира от ковалентната модификация (напр. Ацетилиране, метилиране) на хистони в близост до гените и набирането на различни видове коактиватори или корепресори на транскрипцията. Хроматиновите имунопреципитационни (ChIP) анализи позволяват да се възползват от това нарастващо знание за биологията на хроматина, за да се определи състоянието на активиране на ген в определен мозъчен регион на животно, лекувано със злоупотреба с наркотици.
Примери за това как изследванията на хроматиновата регулация могат да ни помогнат да разберем подробните молекулярни механизми на действието на кокаина и ΔFosB са дадени в фигура 3, Както е посочено по-горе, ΔFosB може да функционира или като активатор на транскрипция или като репресор в зависимост от участващия целеви ген. За да разберем тези действия, анализирахме хроматиновото състояние на два представителни генни мишени за ΔFosB, cdk5, което е индуцирано от ΔFosB и c-fos, което е потиснато в nucleus accumbens. Проучванията за имунопреципитация на хроматин показват, че кокаинът активира гена cdk5 в този мозъчен регион чрез следната каскада: ΔFosB се свързва с гена cdk5 и след това набира хистонови ацетилтрансферази (HAT; които ацетилират близки хистони) и SWI-SNF фактори; двете действия стимулират генната транскрипция (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Хроничният кокаин допълнително увеличава ацетилирането на хистони чрез фосфорилиране и инхибиране на хистонови деацетилази (HDAC; които нормално деацетират и репресират гени; Renthal et al. 2007). Обратно, кокаинът потиска гена c-fos: когато ΔFosB се свързва с този ген, той набира HDAC и вероятно хистон метилтрансферази (HMT, които метилират близките хистони) и по този начин инхибира c-fos транскрипцията (фигура 3; Renthal et al. в пресата). Основният въпрос е: какво определя дали ΔFosB активира или потиска ген, когато се свързва с промотора на този ген?
Фигура 3
Епигенетични механизми на действие на ΔFosB. Фигурата илюстрира много различни последици, когато ΔFosB се свързва с ген, който той активира (например cdk5) спрямо репресиите (напр. C-fos). (а) В промотора cdk5 ΔFosB набира HAT и SWI-SNF фактори, които стимулират генната активация. Има и доказателства за изключване на HDACs (вж. Текста). (б) За разлика от това, при промотора c-fos, ΔFosB набира HDAC1, както и може би HMTs, които репресират генната експресия. А, Р и М показват ацетилиране на хистони, фосфорилиране и метилиране, съответно.
Тези ранни проучвания на епигенетичните механизми на пристрастяването към наркотици са вълнуващи, защото обещават да разкрият фундаментално нова информация относно молекулярните механизми, чрез които лекарствата за злоупотреба регулират генната експресия в nucleus accumbens и други мозъчни области. Комбинирането на масиви за експресия на ДНК с така наречените ChIP върху чип анализи (където промените в структурата на хроматина или свързването на транскрипционния фактор могат да бъдат анализирани в широк обхват на генома) ще доведе до идентифициране на лекарствените и ΔFosB целеви гени с много по-високи нива на доверие и пълнота. В допълнение, епигенетичните механизми са особено привлекателни кандидати за посредничеството на много дълготрайните явления, които са централни за състоянието на пристрастяване. По този начин промените в хистоновите модификации и свързаните с тях епигенетични изменения, предизвикани от лекарството и ΔFosB, осигуряват потенциални механизми, чрез които транскрипционните промени могат да продължат дълго след като лекарственото облъчване престане и може би дори след разпадането на ΔFosB до нормални нива.
9. Заключения
Моделът на индуциране на ΔFosB в nucleus accumbens чрез хронично излагане на природни награди, стрес или злоупотреба с наркотици повдига интересна хипотеза относно нормалното функциониране на протеина в този мозъчен регион. Както е изобразено в фигура 2, има значително ниво на ΔFosB в ядрото при нормални условия. Това е уникално за стриаталните региони, тъй като ΔFosB е практически неоткриваем навсякъде в мозъка на изходно ниво. Предполагаме, че нивата на ΔFosB в nucleus accumbens представляват отчитане на експозицията на индивида на емоционални стимули, както положителни, така и отрицателни, интегрирани за относително дълги периоди от време, като се имат предвид временните свойства на протеина. Частичните различия в клетъчната специфичност на индуцирането на ΔFosB чрез възнаграждаване срещу аверсивни стимули са слабо разбрани и е необходима допълнителна работа за изясняване на функционалните последици от тези разграничения. Освен това предполагаме, че тъй като по-високите нива на емоционална стимулация индуцират повече ΔFosB в ядрените неврони, функционирането на невроните се променя, така че те стават по-чувствителни към възнаграждаващи стимули. По този начин индуцирането на ΔFosB би насърчило свързаната с възнаграждението (т.е. емоционална) памет чрез аферентни проекти на nucleus accumbens. При нормални обстоятелства индуцирането на умерени нива на ΔFosB чрез възнаграждаване или отблъскващи стимули би било адаптивно чрез засилване на приспособяването на животното към предизвикателствата на околната среда. Въпреки това, прекомерната индукция на ΔFosB, наблюдавана при патологични състояния (напр. Хронично излагане на злоупотреба с наркотици), би довела до прекомерна сенсибилизация на схемата nucleus accumbens и в крайна сметка ще допринесе за патологично поведение (напр. Компулсивно търсене и приемане на наркотици), свързано с наркомания. Индукцията на ΔFosB в други мозъчни региони вероятно би допринесла за отделни аспекти на пристрастено състояние, както се предполага от последните открития за действието на ΔFosB в орбитофронталната кора.
Ако тази хипотеза е вярна, тя поражда интересната възможност нивата на ΔFosB в nucleus accumbens или може би други мозъчни региони да бъдат използвани като биомаркер за оценка на състоянието на активиране на схемата за възнаграждение на индивида, както и степента, до която индивидът е „пристрастен“, както по време на развитието на зависимост, така и постепенното й отслабване по време на продължително отнемане или лечение. Използването на ΔFosB като маркер за състояние на зависимост е демонстрирано при животински модели. Юношите животни показват много по-голяма индукция на ΔFosB в сравнение с по-възрастните животни, в съответствие с тяхната по-голяма уязвимост за пристрастяване (Ehrlich et al. 2002). В допълнение, намаляване на благоприятните ефекти на никотин с GABAB рецепторно-позитивния алостеричен модулатор е свързан с блокадата на никотиновата индукция на ΔFosB в nucleus accumbens (Mombereau et al. 2007). Въпреки че е силно спекулативен, възможно е да се използва малка молекула PET лиганд с висок афинитет към ΔFosB, за да се подпомогне диагностицирането на пристрастяващи нарушения, както и да се наблюдава напредъкът по време на лечението.
И накрая, самият ΔFosB или който и да е от многобройните гени, които той регулира - идентифицирани чрез ДНК експресионни решетки или ChIP при анализи на чипове - представляват потенциални цели за развитието на фундаментално нови лечения за пристрастяване към наркотици. Ние вярваме, че е наложително да се погледне отвъд традиционните лекарствени цели (напр. Невротрансмитерни рецептори и транспортери) за потенциални средства за лечение на пристрастяване. Картите за транскрипция в целия геном, способни на съвременните модерни технологии, осигуряват обещаващ източник на такива нови цели в нашите усилия за по-добро лечение и в крайна сметка излекуване на пристрастяващи разстройства.
Благодарности
Разкриване. Авторът не съобщава за конфликт на интереси при изготвянето на този преглед.
Бележки под линия
· Един принос от 17 за дискусионна среща на тема „Невробиологията на зависимостта: нови перспективи“.
· © 2008 Кралското общество
Препратки
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. Зелен TA,
3. Potashkin JA,
4. Nestler EJ
Регулация на 2007 на експресията на fosB и ΔfosB mRNA: in vivo и in vitro изследвания. Brain Res. 1143, 22 – 33. Дой: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Чен Дж,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Холандия J,
6. Шефер Е,
7. Nestler EJ
2001 Индукция на NFκB в nucleus accumbens чрез хронично приложение на кокаин. J. Neurochem. 79, 221 – 224. Doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Асанума М,
2. Кадет JL
1998 Метанфетамин-индуцираното повишаване на стритална NFkB ДНК-свързваща активност е атенюирано в супероксиддисмутазни трансгенни мишки. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. и др.
2007 Индукцията на ΔFosB в периакудуктния сив от стрес насърчава активните реакции на преодоляване. Neuron. 55, 289 – 300. Дой: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Bibb JA,
2. и др.
2001 Ефектите на хроничното излагане на кокаин се регулират от невронния протеин Cdk5. Nature. 410, 376 – 380. Дой: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Птица А
2007 Възприятия за епигенетика. Nature. 447, 396 – 398. Дой: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Уилкинсън М.Б.,
6. Кумар А,
7. Nestler EJ
2007 Липсата на запазен С-краен домен на дегрон допринася за уникалната стабилност на ΔFosB. Евро. J. Neurosci. 25, 3009–3019. Doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Carlezon WA, Jr,
2. Думан RS,
3. Nestler EJ
2005 Многото лица на CREB. Тенденции Neurosci. 28, 436 – 445. Дой: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
9. ↵
1. Cenci MA
2002 Транскрипционни фактори, участващи в патогенезата на l-DOPA-индуцирана дискинезия при модел на плъх на болестта на Паркинсон. Аминокиселини. 23, 105–109.
10. ↵
1. Chen JS,
2. Не, той,
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Надежда BT,
7. Nestler EJ
Регулиране на 1995 на ΔFosB и FosB-подобни протеини чрез електроконвулсивен припадък (ECS) и лечение с кокаин. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.
11. ↵
1. Чен Дж,
2. Kelz MB,
3. Надежда BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 Хронични FRAs: стабилни варианти на ΔFosB, индуцирани в мозъка чрез хронично лечение. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Стефен С,
5. Ang ES,
6. Дзен Л,
7. Nestler EJ
2000 Индукция на циклин-зависима киназа 5 в хипокампус чрез хронични електроконвулсивни пристъпи: роля на ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
13. ↵
1. Чен Дж,
2. Нютон СС,
3. Дзен Л,
4. Адамс DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Думан РС
2003 Регулиране на CCAAT-усилващия свързващ протеин бета в ΔFosB трансгенни мишки и чрез електроконвулсивни припадъци. Neuropsychopharmacology. 29, 23 – 31. Дой: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Стефен С,
4. Nestler EJ,
5. Self DW
2003 ΔFosB подобрява стимула за кокаин. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. и др.
2003 Глюкокортикоидният рецептор като потенциална цел за намаляване на злоупотребата с кокаин. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
16. ↵
1. Добразански П,
2. Noguchi T,
3. Ковари К,
4. Rizzo CA,
5. Лазо PS,
6. Браво Р
1991 И двата продукта на fosB гена, FosB и неговата къса форма, FosB / SF, са транскрипционни активатори във фибробластите. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
17. ↵
1. Ehrlich ME,
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescent мишките показват повишена регулация на ΔFosB в отговор на кокаин и амфетамин. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Робъртсън HA
1990 Амфетаминът и кокаинът предизвикват лекарствено-специфично активиране на c-fos гена в струосо-матрични компартменти и лимбични подразделения на стриатума. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ. 87, 6912 – 6916. Дой: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
19. ↵
1. Зелен TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Кумар А,
6. Теобалд DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 Индукция на изразяването на ICER в nucleus accumbens чрез стрес или амфетамин увеличава поведенческите реакции на емоционални стимули. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
20. ↵
1. Зелен TA,
2. Alibhai IN,
3. Унтерберг S,
4. Neve RL,
5. Изберете S,
6. Таминга, Калифорния,
7. Nestler EJ
2008 Индукция на активиращи транскрипционни фактори (ATF) ATF2, ATF3 и ATF4 в nucleus accumbens и тяхното регулиране на емоционалното поведение. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Браун J,
3. Haile C,
4. Ye H,
5. Грийнбърг ME,
6. Nestler EJ
1997 FosB мутантни мишки: загуба на хронична индукция на кокаин на свързани с Fos протеини и повишена чувствителност към психомоторните и възнаграждаващи ефекти на кокаина. Proc. Natl Акад. Sci. САЩ. 94, 10 397–10 402. Дой: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Браун J,
3. Ye H,
4. Saudou F,
5. Вайдя В.А.,
6. Думан RS,
7. Грийнбърг ME,
8. Nestler EJ
1998 Съществена роля на fosB гена в молекулярни, клетъчни и поведенчески действия на електроконвулсивни припадъци. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
23. ↵
1. Надежда Б,
2. Кософски Б,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 Регулиране на експресията на IEG и свързването на AP-1 чрез хроничен кокаин в nucleus accumbens на плъх. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ. 89, 5764 – 5768. Дой: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
24. ↵
1. Надежда BT,
2. Не, той,
3. Kelz MB,
4. Self DW,
5. Iadarola MJ,
6. Nakabeppu Y,
7. Думан RS,
8. Nestler EJ
1994 Индукция на дълготраен AP-1 комплекс, съставен от изменени Fos-подобни протеини в мозъка чрез хроничен кокаин и други хронични лечения. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Йорисен Н,
2. Ulery P,
3. Хенри L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Руденко Г
2007 Димеризация и ДНК-свързващи свойства на транскрипционния фактор ΔFosB. Биохимия. 46, 8360 – 8372. Дой: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Волков Н.Д.
2005 Невронната основа на пристрастяването: патология на мотивацията и избора. Am. J. Психиатрия. 162, 1403 – 1413. Дой: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
27. ↵
1. Kauer JA,
2. РК Маленка
2007 Синаптична пластичност и пристрастяване. Нат. Rev. Neurosci. 8, 844 – 858. Дой: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Kelz MB,
2. и др.
1999 Експресията на транскрипционния фактор ΔFosB в мозъка контролира чувствителността към кокаин. Nature. 401, 272 – 276. Дой: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Кумар А,
2. и др.
2005 Хроматиновото ремоделиране е ключов механизъм, който обуславя индуцираната от кокаин пластичност в стриатума. Neuron. 48, 303 – 314. Дой: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Лий KW,
2. Ким Й,
3. Ким АМ,
4. Хелмин К,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 Образуваната с кокаин дендритна форма на гръбнака в D1 и D2 допаминовите рецептори, съдържащи средни бодли неврони в nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ. 103, 3399 – 3404. Дой: 10.1073 / pnas.0511244103.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
31. ↵
1. Levine A,
2. Гуан Z,
3. Барко А,
4. Xu S,
5. Кандел Е,
6. Шварц Дж
2005 CREB-свързващият протеин контролира отговора към кокаин чрез ацетилиране на хистони в fosB промотора в мишката. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ. 102, 19 186 – 19 191. Дой: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Щаб на Жу,
4. Lai MJ,
5. Чен WS
2007 Микроинжектиране на M (5) мускаринов рецепторен антисенс олигонуклеотид във VTA инхибира FosB експресията в NAc и хипокампуса на плъхове, чувствителни към хероин. Neurosci. Бул. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Корутла L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ,
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 е мозъчен POZ / BTB протеин, който може да предотврати индуцирана от кокаин сенсибилизация при плъхове. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Регулиране на генната експресия и награда за кокаин от CREB и ΔFosB. Нат. Neurosci. 11, 1208 – 1215. Дой: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Захарий V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: молекулен превключвател за дългосрочна адаптация в мозъка. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. Дой: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Далимор JE,
3. Маки AR,
4. Napier TC
Промени в аккумалния и палидален pCREB и ΔFosB в морфин-чувствителни плъхове: корелация с рецептор-предизвикани електрофизиологични мерки в вентралния палидум. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212 – 1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. Греъм депутат,
3. Napier TC
Индуцирана от метамфетамин сенсибилизация диференциално променя pCREB и ΔFosB по цялата лимбична верига на мозъка на бозайника. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. Дой: 10.1124 / mol.106.023051.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Каупман К,
4. Cryan JF
2007 GABAB рецептор-положителна модулирана индуцирана блокада на благоприятните свойства на никотина е свързана с намаляване на натрупването на nucleus accumbens ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Терапия. 321, 172 – 177. Дой: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Валехо М,
4. Грейбиел АМ
Промени в нивото на мрежата в експресията на индуцируеми Fos – Jun протеини в стриатума по време на хроничното лечение на кокаин и оттегляне. Neuron. 1996, 17 – 147. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T
1995 Незабавно-ранни гени: десет години по-късно. Тенденции Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
Допаминовите рецептори на 2005 D1 модулират индукцията на ΔFosB в стриатум на плъх след интермитентно приложение на морфин. J. Pharmacol. Exp. Терапия. 314, 148 – 155. Дой: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 Естествено срещаща се форма на FosB, която инхибира транскрипционната активност на Fos / Jun. Cell. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Молекулярна основа на дългосрочната пластичност, лежаща в основата на зависимостта. Нат. Rev. Neurosci. 2, 119 – 128. Дой: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Баро М,
3. Self DW
2001 ΔFosB: устойчив молекулен превключвател за пристрастяване. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ. 98, 11 042 – 11 046. Дой: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholm SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Тейлър JR,
6. Greengard P
2003 Индуцирана от кокаин пролиферация на дендритни бодли в nucleus accumbens зависи от активността на циклин-зависимата киназа-5. Неврология. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Не, той,
2. Nestler EJ
1996 Индукция на хронични Fras (свързани с Fos антигени) в мозъка на плъх чрез хронично приложение на морфин. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Надежда BT,
3. Келц М,
4. Ядарола М,
5. Nestler EJ
1995 Фармакологични проучвания за регулиране чрез кокаин на хронична индукция на Fra (свързан с Fos антиген) в стриатума и nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Терапия. 275, 1671 – 1680.
48. ↵
1. О'Донован KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Милбранд J,
4. Baraban JM
1999 Семейството EGR на регулаторни фактори за транскрипция: напредък в интерфейса на неврологията на молекулите и системите. Тенденции Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Тронсън N,
4. Неве R,
5. Nestler EJ,
6. Тейлър JR
2006 ΔFosB в nucleus accumbens регулира инструменталното поведение и мотивацията, подсилени с храни. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. и др.
2003 Индуцируема, специфична за мозъчната област експресия на доминиращ отрицателен мутант на c-Jun в трансгенни мишки намалява чувствителността към кокаин. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Перес-Отано I,
2. Манделзис А,
3. Morgan JI
1998 MPTP-паркинсонизъм е придружен от персистираща експресия на А-FosB-подобен протеин в допаминергичните пътища. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Хадейши Y,
3. Ulery P,
4. Баро М,
5. Монтеджия L,
6. Думан RS,
7. Nestler EJ
2004 Индукция на ΔFosB в мозъчни области, свързани с възнаграждение след хроничен стрес. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. и др.
2005 ΔFosB се натрупва в GABAergic клетъчна популация в задната опашка на вентралната тегментална област след лечение с психостимулант. Евро. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. Doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. и др.
2008 Различни модели на индукция на ΔFosB в мозъка чрез злоупотреба с лекарства. Synapse. 62, 358 – 369. Дой: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Етанолови ефекти при ΔFosB трансгенни мишки. Soc. Невроски. Коремни мускули. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Тесари М,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Хиамулера С
1997 Общи неврални субстрати за пристрастяващи свойства на никотина и кокаина. Science. 275, 83 – 86. Дой: 10.1126 / science.275.5296.83.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
57. ↵
1. Renthal W,
2. и др.
2007 Хистон деацетилаза 5 епигенетично контролира поведенческите адаптации към хронични емоционални стимули. Neuron. 56, 517 – 529. Дой: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ В пресата. ΔFosB медиира епигенетична десенсибилизация на гена c-fos след хроничен амфетамин. J. Neurosci.
59. ↵
1. Робинсън TE,
2. Колб Б
2004 Структурна пластичност, свързана с излагане на наркотици. Neuropharmacology. 47, S33 – S46. Дой: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. Сигнализацията на 2007 NFκB регулира индуцираната от кокаин поведенческа и клетъчна пластичност. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 Временно прогресиране на симптомите на зависимост от кокаин в Националното проучване на съпътстващата болест на САЩ. Пристрастяване. 97, 543 – 554. Doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Чувствителност към поведенческите ефекти на кокаина: модулация от агонисти на динорфин и капа-опиоидни рецептори. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Тейлър JR,
2. Lynch WJ,
3. Санчес Н,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Инхибирането на Cdk5 в nucleus accumbens повишава локомоторното активиране и стимулиращите мотивационни ефекти на кокаина. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ. 104, 4147 – 4152. Дой: 10.1073 / pnas.0610288104.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Намаляването на хранителните предпочитания води до увеличаване на емоционалността и риска от рецидив в храната. Biol. Психиатрия. 61, 1021 – 1029. Дой: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL В пресата. ΔFosB-медиираните промени в допаминовата сигнализация се нормализират чрез вкусна диета с високо съдържание на мазнини. Biol. Психиатрия.
66. ↵
1. Цанкова Н,
2. Renthal W,
3. Кумар А,
4. Nestler EJ
2007 Епигенетична регулация при психични разстройства. Нат. Rev. Neurosci. 8, 355 – 367. Дой: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Руденко Г,
3. Nestler EJ
2006 Регулиране на стабилността на ΔFosB чрез фосфорилиране. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Роля на ΔFosB в ядрото натрупване при хронично социално поражение. Soc. Невроски. Абс., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Влиянието на ΔFosB в nucleus accumbens върху естественото поведение за възнаграждение. Soc. Невроски. Абс., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Брене С.
2002 ΔFosB регулира движението на колелата. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
71. ↵
1. Уинстанли, Калифорния,
2. и др.
Индукцията на 2007 ΔFosB в орбитофронталната кора медиира поносимостта на кокаин-индуцирана когнитивна дисфункция. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. Doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Йена J,
2. Мъдрост RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 Алтернативна форма на FosB е отрицателен регулатор на транскрипционното активиране и трансформация от Fos протеини. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ. 88, 5077 – 5081. Дой: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
73. ↵
1. Young ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Кокаинът индуцира стритални c-fos-имунореактивни протеини чрез допаминергични D1 рецептори. Proc. Natl Acad. Sci. САЩ. 88, 1291 – 1295. Дой: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
Резюме / БЕЗПЛАТЕН Пълен текст
74. ↵
1. Захарий V,
2. и др.
2006 Съществена роля за ΔFosB в nucleus accumbens в морфиновото действие. Нат. Neurosci. 9, 205 – 211. Дой: 10.1038 / nn1636.
· Complore
· Connotea
· Digg
Статии, цитиращи тази статия
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o Х. Шнайдер,
o RD Hurt,
o и SC Ekker
Зефир за изследване на биологичните ефекти на никотин Никотин Tob Res май 1, 2011 13: 301-312
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o и JA Blendy
Вентрални тегментални аферентни фактори при възстановяване на стреса: ролята на протеина за обвързване на елементите на сАМР. Neurosci. Декември 1, 2010 30: 16149-16159
o В. Виалу,
o I. лабиринт,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL ватове,
o Е. Музон,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o и EJ Nestler
Факторът на серумния отговор насърчава устойчивостта към хроничен социален стрес чрез индукция на {делта} FosBJ. Neurosci. Октомври 27, 2010 30: 14585-14592
o Ф. Касанец,
o V. Deroche-Gamonet,
o Н. Берсън,
o Е. Баладо,
o М. Лафуркада,
o O. Manzoni,
o и PV Piazza
Преходът към пристрастяването е свързан с трайно увреждане в синаптичната пластичност Науката юни 25, 2010 328: 1709-1712
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o М. Мазей-Робисън,
o EJ Nestler,
o и Z. Wang
Nucleus accumbens допамин медиира индуцираното от амфетамин увреждане на социалната връзка в моногамния вид гризач. Natl. Акад. Sci. САЩ януари 19, 2010 107: 1217-1222
o I. лабиринт,
o Н.Е. Ковингтън,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o М. механик,
o Е. Музон,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Хърд,
o П. Грингард,
o А. Тараховски,
o А. Шефер,
o и EJ Nestler
Есенциална роля на хистон метилтрансфераза G9a в кокаин-индуцираната пластичност наука 8, 2010 327: 213-216
o SJ Russo,
o MB Уилкинсън,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. лабиринт,
o В. Кришнан,
o W. Renthal,
o А. Греъм,
o SG Birnbaum,
o TA Green,
o Б. Робисън,
o A. Lesselyong,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o А. Кумар,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o и EJ Nestler
Ядреният фактор (КАПА) В сигнализира за невроналната морфология и кокаиновата награда. Neurosci. Март 18, 2009 29: 3529-3537
o Y. Ким,
o MA Teylan,
o М. Барон,
o А. пясъци,
o AC Nairn,
о и П. Грингард
Образуваната с метилфенидат дендритна форма на гръбнака и експресията на {делта} FosB в nucleus accumbensProc. Natl. Акад. Sci. САЩ Февруари 24, 2009 106: 2915-2920
o РК Чандлър,
o BW Fletcher,
о и Н. Д. Волков
Лечение на злоупотребата с наркотици и наркоманиите в системата на наказателното правосъдие: подобряване на общественото здраве и безопасностJAMA януари 14, 2009 301: 183-190
o D. L Wallace,
o В. Виалу,
o Л. Риос,
o TL Carle-Florence,
o С. Чакраварти,
o А. Кумар,
o DL Греъм,
o TA Green,
o А. Кърк,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o М. Баро,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o и CA Боланос-Гусман
Влиянието на {делта} FosB в ядрените обвивки върху естественото поведение, свързано с възнаграждение J. Neurosci. Октомври 8, 2008 28: 10272-10277
;
