Пристрастяване: Намалена чувствителност към наградата и повишена чувствителност към очакванията се заговорничат да преодолеят веригата за управление на мозъка (2010)

Въведение

Последните 25 години на неврологични изследвания са довели до доказателства, че пристрастяването е болест на мозъка, която предоставя мощен аргумент за поддържане на същите стандарти на медицинска грижа за пристрастения индивид като тези, които са общи за други болести с голям обществен ефект, като диабет. Всъщност, изследванията на пристрастяването започнаха да разкриват последователността на събитията и дълготрайните последствия, които могат да произтекат от постоянната злоупотреба с пристрастяваща субстанция. Тези проучвания показват как повтарящата се употреба на наркотици може да е насочена към ключови молекули и мозъчни кръгове и евентуално да разруши процесите от по-висок ред, които са в основата на емоциите, познанието и поведението. Научихме, че зависимостта се характеризира с разширяващ се цикъл на дисфункция в мозъка. Увреждането обикновено започва в еволюционно по-примитивните зони на мозъка, които обработват възнаграждението, и след това преминава към други области, отговорни за по-сложни когнитивни функции. Така, в допълнение към възнаграждението, зависимите индивиди могат да изпитат сериозни смущения в обучението (памет, кондициониране, привикване), изпълнителна функция (забавяне на импулса, вземане на решения, забавено удовлетворение), познавателна способност (интероцепция) и дори емоционална (настроение и стрес реактивност) функции.

Като се основава главно на резултатите от изследванията на мозъчните образи, които използват позитронно-емисионна томография (PET), ние въвеждаме ключовите мозъчни вериги, които са засегнати от хроничната злоупотреба с наркотици и след това представят един съгласуван модел, според който зависимостта се появява като нетен резултат от небалансирана обработка на информация в и между тези вериги. Пълното разбиране на тези постепенни адаптивни (невропластични) мозъчни процеси, както и на факторите на биологична и екологична уязвимост, които влияят на тяхната вероятност, е от решаващо значение за разработването на по-ефективни подходи за превенция и лечение за борба със зависимостта.

За пристрастяване са необходими високи, но кратки изблици на допамин

Пристрастяването е, на първо място, заболяване на системата за възнаграждение на мозъка. Тази система използва невротрансмитера допамин (DA) като основна валута за предаване на информация. Brain DA играе ключова роля при обработката на информация за изтъкване [1, 2], който е в основата на способността му да регулира или влияе върху възнаграждението3, 4], очаквания за възнаграждение [5], мотивация, емоции и чувствата на удоволствие. Преходното освобождаване на DA в мозъчния вентрален стриатум е необходимо, макар и недостатъчно събитие в сложните процеси, които пораждат усещането за възнаграждение: увеличаването на DA изглежда е свързано положително с интензивността на „високото“, което изпитват субектите. Условните отговори се получават само когато DA се освобождава многократно като тези остри, преходни скокове, в отговор на лекарства или свързани с наркотици сигнали.

Интересно, пряко или непряко, всички лекарства за пристрастяване действат, като задействат преувеличени, но преходни увеличения на извънклетъчната DA в ключова област на възнаграждаващата (лимбична) система.6, 7], по-специално, в nucleus accumbens (Nac), разположен в вентралния стриатум. Такива DA удари наподобяват и в някои случаи значително надминават физиологичните увеличения, предизвикани от естествено приятни стимули (обикновено наричани естествени подсилващи или награди). Както бихме очаквали, изследванията на човешкия мозък, използващи позитронна емисионна томография (PET), ясно показаха, че ДА се повишава, индуцирано от различни класове лекарства (напр, стимуланти (Фигура 1A), [8, 9], никотин [10] и алкохол [11]) в рамките на вентралния стриатум, са свързани с субективния опит на еуфория (или висока) по време на интоксикация [12, 13, 14]. Тъй като проучванията с РЕТ могат да бъдат проведени в будни човешки субекти, също така е възможно да се начертае връзката между субективните доклади за ефектите на лекарството и относителните промени в нивата на DA. Повечето проучвания съобщават, че тези, които показват най-голям DA, се увеличават след експозиция на лекарства [амфетамин, никотин, алкохол, метилфенидат (MPH)] също съобщават за най-интензивно високо ниво или еуфория (Фигура 1B).

Проучванията върху животни и хора показват, че скоростта, с която лекарството влиза, действа и излиза от мозъка (т.е. неговият фармакокинетичен профил) играе основна роля при определяне на нейните усилващи ефекти. Всъщност всяко лекарство, чиято мозъчна фармакокинетика е била измерена с PET (кокаин, МПХ, метамфетамин и никотин), показва същия профил, когато приложението е интравенозно, т.е.пиковите нива в човешкия мозък са достигнати в 10 min (Фигура 2A) и това бързо усвояване е свързано с „високото“ (Фигура 2B). Въз основа на тази връзка следва, че осигуряването на пристрастяващо лекарство да влезе в мозъка възможно най-бавно трябва да бъде ефективен начин за свеждане до минимум на неговия потенциал за укрепване, оттук и на неговата отговорност за злоупотреба. Проектирахме експеримент, който да тества точно тази хипотеза с стимулантния наркотик МПХ, който подобно на кокаина увеличава DA, като забавя транспорта му обратно в пресинаптичния неврон (т.е. като блокира DA транспортерите), като по този начин увеличава DA сигнала. Наистина, ние открихме, че докато интравенозното прилагане на МРН често е еуфоригенно, орално администрираната МРН, която също увеличава DA в стриатума [15], но с 6- до 12 пъти по-бавна фармакокинетика, обикновено не се възприема като подсилваща16, 17]. По този начин, неуспехът на перорален МРН - или амфетамин [18] за този въпрос - да се предизвика високо вероятно е отражението на бавното им навлизане в мозъка [19]. Следователно, разумно е да се предложи наличието на тясна корелация между скоростта, с която лекарството на злоупотреба влиза в мозъка, което определя скоростта, с която DA се увеличава в вентралния стриатум, и неговите усилващи ефекти.20, 21, 22]. С други думи, за да може лекарството да окаже усилващо въздействие, то трябва рязко да повдигне ДА. Защо да е така?

На базата на величината и продължителността на невронното изпичане, сигнализирането на DA може да приеме една от двете основни форми: фазови или тонични. Фазовото сигнализиране се характеризира с висока амплитудна и къса изстрелване, докато тоничното сигнализиране обикновено е с ниска амплитуда и по-продължително или продължително време. Разликата е важна, тъй като се оказва, че фазовата DA сигнализация е необходима за злоупотребата с лекарства, за да предизвика "условни реакции", което е една от първоначалните невроадаптации, които следват излагането на подсилващи стимули (включително лекарство). Един от отличителните аспекти, който свързва фазовото сигнализиране с кондиционирането, е участието на D2R и глутамата nметилdрецептори на аспартова киселина (NMDA) [23]. От друга страна, тоничното DA сигнализиране играе роля в модулирането на работната памет и други изпълнителни процеси. Някои от характеристиките, които разграничават този начин на сигнализиране от фазовия тип са, че той работи предимно чрез DA рецептори с по-нисък афинитет (DA D1 рецептори). Обаче, и въпреки различните включени механизми, продължителната експозиция на лекарството (и промените в сигнализирането на тоничния DA чрез тези рецептори) също е замесена в невропластичните промени, които в крайна сметка водят до кондициониране.25чрез модификация на NMDA и алфа-амино-ХНУМХ-хидроксил-ХНУМХ-метил-ХНУМХ-изоксазон-пропионат (АМРА) глутаматни рецептори [24].

Доказателствата сочат, че рязкото индуцирано от лекарството увеличение на DA мимичното фазово изгаряне на DA клетки. Това помага да се обясни защо хроничната употреба на пристрастяваща субстанция може да предизвика такива мощни условни реакции към самия наркотик, неговите очаквания и безброй сигнали (хора, неща и места), свързани с неговото използване. Въпреки това, въпреки че острият ефект на засилване на наркотиците, които зависят от такива бързи увеличения на ДА, е вероятно "необходим" за развитието на пристрастяване, те очевидно не са "достатъчни". развиват, защото са резултат от вторични невроапатации в други невротрансмитерни системи (напр глутамат [26] и може би също γ-аминобутирова киселина (GABA)), която в крайна сметка засяга допълнителни мозъчни вериги, модулирани от DA. Тези вериги са във фокуса на следващите раздели.

Хроничната злоупотреба с наркотици регулира допаминовите рецептори и допаминовото производство: „високото“ е притъпено

Фактът, че употребата на наркотици трябва да стане хронична, преди пристрастяването да се развие, е ясна индикация, че болестта се основава на уязвимите индивиди при многократни смущения в системата за възнаграждение. Тези смущения могат евентуално да доведат до невроадаптации в много други схеми (мотивация / задвижване, инхибиращ контрол / изпълнителна функция и памет / кондициониране), които също са модулирани от DA [27]. Сред невро-адаптациите, които са били последователно докладвани при пристрастени лица, са значителните намаления в нивата на D2R (високи афинитетни) рецептори и в количеството на DA, освободени от DA клетки [28] (Фиг 3). Важно е, че тези дефицити са свързани с по-ниска регионална метаболитна активност в областите на префронталната кора (PFC), които са критични за правилното изпълнение (т.е. преден зъбен гирус (CG) и орбитофронтална кора (OFC)) (Фигура 4A). Това наблюдение ни накара да постулираме, че това може да бъде един от механизмите, които свързват индуцираното с лекарството нарушение в сигнализирането на DA с натрапчивото администриране на лекарството и липсата на контрол върху приема на наркотици, който характеризира пристрастяването.29]. Също така, полученото хиподопаминергично състояние би обяснило намалената чувствителност на зависимия индивид към естествени награди (напр. Храна, секс и т.н.) и продължаването на употребата на наркотици като средство за временно компенсиране на този дефицит [30]. Важна последица от това знание е, че справянето с тези дефицити (чрез увеличаване на нивата на стриатална D2R и увеличаване на освобождаването на DA в стриатума и префронталните региони) може да предложи клинична стратегия за подобряване на въздействието на пристрастяването.31]. Има ли някакви доказателства, че обръщането на хиподопаминергичното състояние може да има положително въздействие върху поведението, свързано с злоупотребата с вещества? Отговорът е да. Нашите проучвания показват, че чрез налагане на свръхпроизводството на D2R, дълбоко в системата за възнаграждение на плъхове с опит в кокаин или алкохол, можем значително да намалим самоконтрола на кокаин [31] или алкохол [32], съответно. Освен това, при гризачи, както и при хора, които злоупотребяват с метамфетамин [33], намалено стриатично ниво на D2R също е свързано с импулсивност, а при гризачи прогнозира компулсивни модели на самостоятелно приложение на лекарството (виж по-долу).

Проучванията на изображения също показват, че при хората зависимостта е свързана с намаляване на освобождаването на DA в вентралната лента и в други области на стриатума, и в притъпените приятни реакции към лекарството в активни и при детоксикирани употребяващи наркотици (Фиг 5) [34]. Това е неочаквано откритие, тъй като се предполага, че зависимостта отразява повишена чувствителност към благоприятните (и следователно допаминергичните) реакции към лекарствата. При злоупотребяващите с наркотици намаляването на освобождаването на DA може да отразява или нарушена неврофизиология в рамките на схемата за възнаграждение (т.е. в DA-невроните, които освобождават DA в стриатума) или, алтернативно, нарушена регулиране на обратната връзка на схемата за възнаграждение чрез префронтален (изпълнителен контрол) или амигдаларен (емоционален) път (prefrontal-striatal, amygdalarstriatal глутаматергични пътища). Тъй като чистата допаминергична дисфункция в стриатума, както се наблюдава при хроничния наркозависим, не отчита характеристиките, които характеризират пристрастяващо поведение, като импулсивност, апетит и рецидив, предизвикани от лекарствени сигнали, много вероятно е префронталните региони (както както и амигдалата), тъй като тяхното разрушаване ще позволи или поне ще повлияе на тези поведенчески черти.

Нивата на понижените допаминови рецептори (DR2) нарушават контрола на импулсивността от префронталния кортекс

Предполага се, че нарушеният контрол над натрапчиво поведение на наркотици, който характеризира пристрастяването, може да се дължи отчасти на специфични дисфункции в предните области на мозъка.35]. Сега има значително количество доказателства, които подкрепят това схващане, като се започне с проучвания върху животни, които изследват връзката между D2R и поведенческия контрол. Експериментите с плъхове ясно показват корелация между ниската D2R и импулсивността [36] и между импулсивност и самоуправление на наркотици [37]. Но каква е връзката? Както беше споменато по-рано, при злоупотребяващи с наркотици, по-ниската стритална D2R значимо корелира с по-ниския мозъчен метаболизъм на глюкозата в ключови региони на PFC, като OFC (свързан с атрибуция на изпъкналост и чието нарушение води до компулсивно поведение) и в CG (участва в инхибиторния контрол и наблюдение на грешки и чиито смущения водят до импулсивност) (Фигура 4B) [38, 39]. Освен това, в едно проучване, проведено при индивиди (средно SD ± възраст, 24 ± 3 години), фамилна анамнеза за алкохолизъм, но които са били с не самите алкохолици, ние също открихме значима връзка между стриаталната D2R и метаболизма в челните области (CG). , OFC, и дорсолатерален PFC), а също и в предната инсула (участващи в интероцепция, самосъзнание и жажда за наркотици) [40] (Фиг 6). Интересно е, че тези индивиди са имали по-висок стриатален D2R, отколкото съответстващите контроли без семейна анамнеза за алкохолизъм, въпреки че не се различават по фронталния метаболизъм. Също така, при контролите, стриаталната D2R не корелира с фронталния метаболизъм. Това ни накара да спекулираме, че по-високата от нормалната стриатална D2R при лица с висок генетичен риск за алкохолизъм ги предпазва от алкохолизъм, отчасти чрез засилване на активността в префронталните региони. Когато се комбинират, тези данни предполагат, че високите нива на D2R в стриатума могат да предпазят от злоупотреба с наркотици и пристрастяване чрез запазване на контролните характеристики на импулсивността, т.е.чрез регулиране на схемите, участващи в инхибиране на поведенческите реакции и контролиране на емоциите.

По същия начин, предположихме, че префронталните участъци също участват в намаляването на освобождаването на стриатална DA (и подсилване), наблюдавано при пристрастени субекти, тъй като те регулират изгарянето на DA клетки в средния мозък и DA освобождаването в стриатума. За да се тества тази хипотеза, ние оценяваме връзката между изходния метаболизъм в PFC и повишаването на striatal DA, индуцирано от интравенозно приложение на МРН в контролите и в детоксикираните алкохолици. В съответствие с хипотезата, при алкохолиците не успяхме да открием нормалната връзка между изходния префронтален метаболизъм и освобождаването на DA в стриатума, което предполага, че забележимото намаляване на освобождаването на DA в стриатум, наблюдавано при алкохолиците, отразява частично неправилната регулация на мозъчната активност чрез префронтални участъци на мозъка.34].

По този начин, ние открихме връзка между намалена изходна активност в PFC и намалена стриатална D2R в субекти, пристрастени към лекарства, и между изходната PFC активност и освобождаването на DA в контролите, които не присъстват при пристрастените индивиди. Тези асоциации показват силните връзки между невроапатациите в ПФК пътищата и долните дисфункции в награждаващата и мотивационната система на ДА, вероятно поради влиянието на ПФК върху импулсивността и натрапчивостта. Въпреки това, те не успяват да отчетат допълнителни поведенчески явления, като ефектите на свързаните с наркотици сигнали за задействане на жажда, което вероятно би могло да включва паметта и схемите на обучение.

Условните спомени и стереотипните поведения заместват „високата“ като водача

Свръхстимулацията на DA клетките в вентралния ивица в крайна сметка установява нови функционални връзки в мозъка между акта на удовлетворяване на желанието и ситуационните събития, които го заобикалят (напр. Среда, рутинна подготовка на лекарството и т.н.), мощни научени асоциации, които могат да предизвикат поведение. В крайна сметка, самото запаметяване или очакване на лекарството може да предизвика импулсивно поведение, което характеризира пристрастените индивиди. При многократна употреба на наркотици, изстрелването на DA клетки в стриатума започва да променя неврохимията в основата на асоциативното учене. Това улеснява консолидирането на следи от неадаптивна памет, свързани с лекарството, което помага да се обясни способността на всички видове свързани с лекарството стимули (в наученото очакване за получаване на лекарствената награда, когато е изложена на тези стимули).41] за лесно задействане на DA клетките. И поради ролята на ДА в мотивацията, тези ДА увеличават мотивацията, необходима за осигуряване на възнаграждението.42]. Наистина, когато плъховете се излагат многократно на неутрален стимул, който е сдвоен с лекарството (кондициониран), той може да предизвика повишаване на DA и възстановяване на самостоятелното приложение на лекарството [43]. Такива условни реакции са клинично значими при разстройства на употребата на вещества, тъй като те са отговорни за високата вероятност за пристрастен човек да се върне дори след продължителни периоди на детоксикация. Сега, техники за образна диагностика на мозъка ни позволяват да тестваме дали излагането на хора на свързани с лекарства сигнали може да предизвика пристрастяване към лекарства, както е показано при лабораторните животни.

При многократна употреба на наркотици, изстрелването на DA клетки в стриатума започва да променя неврохимията в основата на асоциативното учене. Това улеснява консолидирането на следи от неадаптивна памет, свързани с лекарството, което помага да се обясни способността на всички видове свързани с лекарството стимули (в наученото очакване за получаване на лекарствената награда, когато е изложена на тези стимули).41] за лесно задействане на DA клетките. И поради ролята на ДА в мотивацията, тези ДА увеличават мотивацията, необходима за осигуряване на възнаграждението.42]. Наистина, когато плъховете се излагат многократно на неутрален стимул, който е сдвоен с лекарството (кондициониран), той може да предизвика повишаване на DA и възстановяване на самостоятелното приложение на лекарството [43]. Такива условни реакции са клинично значими при разстройства на употребата на вещества, тъй като те са отговорни за високата вероятност за пристрастен човек да се върне дори след продължителни периоди на детоксикация. Сега, техники за образна диагностика на мозъка ни позволяват да тестваме дали излагането на хора на свързани с лекарства сигнали може да предизвика пристрастяване към лекарства, както е показано при лабораторните животни.

Този въпрос е бил проучен при активни злоупотребяващи с кокаин. Използване на PET и [¹¹C] раклоприд, две независими проучвания показват, че излагането на видеоклип с кокаин (на лица, които пушат кокаин), но не и на неутрален видеоклип (на природни сцени), повишава стриаталния ДА при хора, пристрастени към кокаин (Фиг 7) и че увеличението на DA е свързано със субективни доклади за жажда за наркотици [44, 45]. Колкото по-високи са увеличенията на ДА, предизвикани от експозицията на видеото на кокаиновите сигнали, толкова по-интензивна е нуждата от наркотици. Освен това, степента на увеличения на DA е свързана и с резултатите от тежестта на зависимостта, подчертавайки значението на условните реакции в клиничния синдром на пристрастяване.

Важно е обаче да се подчертае, че въпреки предполагаемата сила на тези неадаптивни асоциации, наскоро сме събрали нови доказателства, които предполагат, че злоупотребяващите с кокаин запазват известна способност да инхибират целенасочено желание. Следователно стратегиите за укрепване на фронто-стриаталната регулация могат да предложат потенциални терапевтични ползи [46].

Поставянето на всичко заедно

Някои от най-пагубните особености на наркоманията са огромното желание за приемане на наркотици, които могат да се възстановят дори след години въздържание, и силно компрометираната способност на пристрастените да инхибират търсенето на наркотици, след като жаждата избухне въпреки добре познатите негативни последици.

Предложихме модел на пристрастяване [47], която обяснява многоизмерния характер на това заболяване, като предлага мрежа от четири взаимосвързани вериги, чийто комбиниран дисфункционален изход може да обясни много от стереотипните поведенчески характеристики на пристрастяването: (а) награда, включително няколко ядра в базалните ганглии, особено вентрален стриатум, чийто Nac получава вход от вентралната тегментална област и предава информацията на вентралния палидум (VP); (б) мотивация / шофиране, разположени в OFC, субкалозален кортекс, дорзален стриатум и моторна кора; в) памет и учене, разположени в амигдалата и хипокампуса; и (г) планиране и контрол, разположени в дорсолатералната префронтална кора, предната CG и долната фронтална кора. Тези четири вериги получават директни иннервации от DA неврони, но също така са свързани помежду си чрез директни или индиректни проекции (най-вече глутаматергични).

Четирите вериги в този модел работят заедно и техните операции се променят с опита. Всяка от тях е свързана с важна концепция, съответно: отличителност (награда), вътрешно състояние (мотивация / шофиране), научени асоциации (памет, кондициониране) и разрешаване на конфликти (контрол). В допълнение, тези вериги също взаимодействат със схеми, свързани с настроението (включително реактивност на стреса) [48] и с интероцепция (което води до осъзнаване на жаждата за наркотици и настроението) [49]. Предложихме, че моделът на активност в четири-верижната мрежа, очертан тук, влияе върху това как нормален индивид прави избор между конкурентни алтернативи. Тези избори се влияят систематично от схемите за възнаграждение, памет / кондициониране, мотивация и контрол, които от своя страна се модулират от схеми, които са в основата на настроението и съзнанието (Фигура 8A).

Отговорът на даден стимул се влияе от моментната си значимост, т.е. очакваната награда. От своя страна, очакванията за възнаграждение се обработват отчасти от неврони на ДА, проектиращи се във вентралната ивица и повлияни от глутаматергични проекции от OFC (което присвоява стойност на изпъкналост като функция на контекста) и амигдала / хипокампа (които медиират условните реакции и спомени от паметта). Стойността на стимула се претегля (сравнява) спрямо тази на други алтернативни стимули, но също така се променя като функция на вътрешните нужди на индивида, които се модулират от настроението (включително реактивността на стреса) и интероцептивното съзнание. По-специално, експозицията на стрес повишава стойността на лекарствата, докато в същото време намалява префронталната регулация на амигдалата.50]. В допълнение, тъй като хроничната експозиция на лекарства е свързана с повишена чувствителност към реакции на стрес, това обяснява защо стресът може да предизвика толкова често рецидив на лекарството в клинични ситуации. Колкото по-силна е стойността на стимула, частично оформена от предварително запомнени преживявания, толкова по-голямо е активирането на мотивационната верига и по-силно е задвижването да се получи. Когнитивното решение за действие (или не) за получаване на стимула се обработва отчасти от PFC и CG, които претеглят баланса между непосредствените положителни и забавени отрицателни резултати и от долната фронтална кора (Broadmann Area 44), който работи, за да възпрепятства препотентния отговор за действие51].

Според този модел, при пристрастения предмет (Фигура 8B) значимостта на лекарството на злоупотреба и свързаните с нея сигнали се засилва за сметка на други (естествени) награди, чиято значимост е значително намалена. Това би обяснило повишената мотивация да се търси лекарството. Острата експозиция на лекарства обаче възстановява праговете за възнаграждение, което води до намалена чувствителност на схемата за възнаграждение към усилватели.52], което също помага да се обясни намаляването на стойността на не-лекарствените вещества, подсилващи лекарството при пристрастеното лице. Друга причина за повишената значимост на дадено лекарство е липсата на привикване на отговорите на ДА към лекарства за злоупотреба (толерантност) в сравнение с нормалното привикване, което съществува за естествени награди и което води до ситост [53].

Освен това, излагането на условни стимули е достатъчно за увеличаване на праговете за възнаграждение [54]; по този начин бихме предвидили, че при пристрастено лице излагането на среда с кондиционирани знаци допълнително би изострило чувствителността им към естествените ползи. В отсъствието на конкуренция от други подкрепящи фактори, обусловеното учене повишава придобиването на лекарството до нивото на основно мотивационно желание за индивида. Ние предполагаме, че лекарствените сигнали (или стрес) водят до бързо нарастване на DA в Nac в вентралната ивица и в дорзалния стриатум, което стимулира мотивацията за приемане на лекарството и не може да бъде противопоставено правилно от дисфункционален PFC. По този начин, при консумация на лекарство и интоксикация повишаването на DA сигналите би довело до съответно презареждане на мотивационните / задвижващите и запаметяващите вериги, които дезактивират PFC (префронтално инхибиране се осъществява с интензивна амигдална активация) [50], блокирайки силата на PFC да контролира мотивационната / задвижващата верига. Без този инхибиторен контрол се установява контур за положителна обратна връзка, който води до компулсивен прием на наркотици. Тъй като взаимодействията между веригите са двупосочни, активирането на мрежата по време на интоксикация служи за по-нататъшно засилване на стойността на лекарството и кондиционирането на лекарствените знаци.

Заключения

Накратко, предлагаме модел, който отчита пристрастяването, както следва: По време на пристрастяването, повишената стойност на лекарствените сигнали в схемата на паметта стимулира очакванията за възнаграждение и повишава мотивацията за консумация на лекарството, преодолявайки инхибиращия контрол, упражняван от вече дисфункционален PFC. Въпреки че медикаментозното повишаване на ДА е значително отслабено при субекти, пристрастени към наркотици, фармакологичните ефекти на лекарството се превръщат в обусловени реакции сами по себе си, като допълнително стимулират мотивацията за приемане на лекарството и благоприятстване на позитивна обратна връзка, която вече не е противопоставена, поради прекъсване на схемата за предварителен контрол. В същото време, зависимостта е вероятно също да калибрира веригите, които създават настроение и съзнание (представени от по-тъмни нюанси на сивото) (Фигура 8B) по начини, които, ако бъдат потвърдени експериментално, допълнително ще наклонят баланса от инхибиторния контрол и към желанието и принудителното приемане на наркотици.

С готовност признаваме, че това е опростен модел: ние осъзнаваме, че в тези вериги трябва да участват и други мозъчни региони, че един регион може да допринесе за няколко кръга и че други вериги също могат да участват в пристрастяването. В допълнение, въпреки че този модел се фокусира върху ДА, от предклиничните проучвания е видно, че модификациите в глутаматергичните прогнози медиират много от адаптациите, наблюдавани при пристрастяването и които обсъждаме тук. От предклиничните проучвания също е видно, че други невротрансмитери участват в усилващите ефекти на лекарства, включително канабиноиди и опиати. За съжаление, до неотдавна ограниченият достъп до радиотранслатори за изобразяване на PET е ограничил капацитета за изследване на участието на други невротрансмитери в наградата за наркотици и при зависимостта.

Съкращения