Повишено свързване на серотонинов и допаминов транспортер в психотропни медикаменти с наивни пациенти с генерализирано социално тревожно разстройство, показано от 123I-β- (4-йодофенил) -тропан SPECT (2008)

J Nucl Med Май 2008 полет. 49 не. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Хенк СтивънсNUMX, Ирен М. ван Vliet2, Питър П. ван РийкХНУМХ и Херман Г. Уестенберг1

+ Принадлежности към автора

Отделение по психиатрия, Рудолф Магнус Институт по неврология, Университетски медицински център Утрехт, Утрехт, Холандия; и 1: Отдел по ядрена медицина, Институт по неврология в Рудолф Магнус, Университетски медицински център Утрехт, Утрехт, Холандия

За кореспонденция или препечатки се свържете с: Nic J. van der Wee, катедра по психиатрия, Институт по неврология на Рудолф Магнус, HP B01.206, Университетски медицински център Утрехт, Хайделберглан 100, 3584 CX Утрехт, Холандия. Електронна поща: [имейл защитен]

абстрактен

В настоящото изследване, чрез използване на SPECT изображения, изследвахме потенциала за свързване на 123I-β- (4-йодофенил) -тропан, за транспортерите на серотонин и допамин при пациенти с генерализирано социално тревожно разстройство и при здрави контроли, съответстващи на възрастта и пола.

Методи: Проучени са дванадесет пациенти с психотропни медикаменти - нелекувани със социално тревожно разстройство, генерализиран тип (жени 5 и 7 мъже) и 12 полово и възрастово контролирани здрави контроли. Интересните обеми са конструирани върху MRI-сърцевината на SPECT сканиране. Коефициентите на свързване бяха сравнени с теста U Mann-Whitney. Възможните корелации между моделите на свързване и симптоматиката са оценени с помощта на коефициента на ранг корелация на Spearman.

Резултати: Установени са значително по-високи свързващи потенциали за серотонина в левия и десния таламус на пациентите. Пациентите имат също значително по-висок потенциал за свързване на допаминов транспортер в стриатума.

Заключение: Настоящото проучване предоставя преки доказателства за нарушения както в допаминергичните, така и в серотонинергичните системи при пациенти с генерализирано социално тревожно разстройство.

Въведение

Социалното тревожно разстройство (известно още като социална фобия) е състояние на увреждане, което засяга голяма част от общото население. Тя има тенденция да се развива хронично и непрекъснато и често води до развитие на алкохолизъм и депресия. Основната характеристика на социалното тревожно разстройство е страхът да бъдат оценени от други хора с очакването, че подобна оценка ще бъде отрицателна и неудобна. Социалното тревожно разстройство е разделено на 2 подтипове. Първият подтип, посочен в DSM-IV (1) като обща социална фобия, включва страх от широк спектър от социални ситуации. Вторият подтип, наричан дискретно или специфично социално тревожно разстройство, обикновено се ограничава до 1 или 2 ситуации на изпълнение, от които публичното говорене е най-често (2). Като се има предвид клиничното значение на социалното тревожно разстройство, невробиологията на това състояние е получила досега малко внимание.

Проучванията за лечение показват, че селективните инхибитори на обратното поемане на серотонина (SSRIs) и инхибиторите на моноаминооксидазата са ефективни при социално тревожно разстройство, че серотонергичните и катехоламинергичните пътища имат роля., но тези констатации могат да бъдат само груб ориентир при определяне на невробиологията. Предизвикателните тестове с фенфлурамин и m-хлорофенилпиперазин са предоставили други косвени доказателства за ролята на серотонин (5-хидрокситриптамин или 5-HT) в социалното тревожно разстройство (3,4). Участието на допаминергичната система в социалната тревожност се предполага, че нивата на хомованилична киселина в цереброспиналната течност са по-ниски при пациенти с паническо разстройство с коморбидно социално тревожно разстройство, отколкото при тези без (5). Освен това разпространението на социално тревожно разстройство се увеличава при пациенти, при които се развива болестта на Паркинсон (6). Съвсем наскоро, проучванията на невроизображенията на 2 са дали пряко доказателство, че допаминовите системи могат да играят роля в невробиологията на социалното безпокойство. Използвайки 123I-белязан 2-β-карбометокси-3-β- (4-йодофенил) -тропан (123I-P-CIT) като индикатор и SPECT, Tiihonen et al. установи, че плътността на допаминовия транспортер (DAT) в стриатума е намалена при пациенти с генерализирано социално тревожно разстройство (7). Schneier et al., Използвайки 123I-йодобензамид SPECT, открива редуциран допамин D2 обвързващ потенциал в това психично състояние (8). Въпреки че проучванията на невроизображенията потенциално биха могли също да предоставят директни доказателства за ролята на серотонинергичните системи в социалното тревожно разстройство, доколкото ни е известно, само 1 такова проучване е публикувано до момента9). В това изследване, от Lanzenberger et al., Е установено, че свързването на 5-HT рецептора 1A в няколко лимбични и паралимбични области е намалено при пациенти със социално тревожно разстройство.

123I-P-CIT SPECT може да бъде използван за визуализиране на DAT и 5-HT транспортер (5-HTT) в човешкия мозък след еднократно прилагане на лиганда. Обвързване на 123Доказано е, че I-β-CIT в стриаталната област отразява предимно свързването към DAT; свързването в таламуса, средния мозък и моста отразява предимно свързването към 5-HTT (10,11). Свързването с DAT и 5-HTT може да бъде допълнително диференцирано чрез използване на разликата във времето 123Поемането на I-β-CIT в DAT- и 5-HTT-богатите участъци на мозъка (10). В настоящото изследване ние използвахме този подход за изследване на DAT и 5-HTT свързващите потенциали в десничките психотропни медикаменти - нелекувани пациенти с генерализирано социално тревожно разстройство (съгласно DSM-IV критерии) и без коморбидност и при здрави контроли, съчетани по двойки от възраст, пол и ръка. Очаквахме обвързващия модел на 123I-β-CIT за отразяване на аномалии на нивото на 5-HTT и DAT.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Учебни предмети

Проучването е одобрено от комисията по етика на Университетския медицински център, Утрехт, Холандия, и е извършено в съответствие с етичните стандарти на декларацията от Хелзинки. След като на субектите е предоставено пълно описание на проучването, е получено писмено информирано съгласие. Пациентите идват от преките лекари в нашата специализирана клиника за тревожност или реагират на реклами. Здравите контроли бяха включени чрез реклами в листовки и вестници или получени от съществуваща база данни. Бяха включени само субекти без история на психоза, злоупотреба с вещества, повтаряща се голяма депресия, биполярно разстройство, хранителни разстройства, други тревожни разстройства, тикове и заекване. Всички участници не са имали история на заболяване с възможни последствия за централната нервна система и са били в добро физическо здраве, потвърдени от физически и лабораторни изследвания. Субектите консумират по-малко от чашите 6 кафе и 3 единици алкохол на ден и пушат по-малко от цигарите 6 на ден. Скринингът за настояща и предишна психопатология на възрастни е направен чрез администриране на Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, версия 5.0.0 (13). Диагнозите са потвърдени от опитен клиницист. В допълнение, шкалата на социалната тревожност на Liebowitz (LSAS) беше използвана за оценка на тежестта на симптомите на социалната тревожност при влизане (14). Ръчност е определена чрез администриране на Единбургската скала на ръцете (15).

Субектите бяха изключени, когато имаха резултат от повече от 13 в скалата за оценка на депресия на 17-елемент Hamilton (16). Субектите претърпяват образна диагностика в 2 wk след включването. Всяка когнитивно-поведенческа терапия е била прекратена поне преди 3 преди проучването.

Включени са 12 пациенти и 12 здрави контроли. Всички субекти завършиха проучването. Пациентите и контролите са перфектно подбрани за секс и не се различават значително по възраст и ръка. Показани са демографски и клинични характеристики Таблица 1.                                            

ТАБЛИЦА 1 Демографски и клинични характеристики на изследваната популация

Придобиване и анализ на изображения

Изображенията бяха придобити и анализирани с помощта на същите методи, както при предишно докладвано изследване на пациенти с обсесивно-компулсивно разстройство (17). На първия ден от сканирането, субектите получават интравенозна инжекция от приблизително 150 MBq на 123I-β-CIT (медицински медицински технологии; радионуклидна чистота [125I/123I] най-малко 9.5 × 10-3 по време на калибриране и радиохимична чистота най-малко 95%). Използвахме Prism 3000 γ-камера (Picker) с ултрависока разделителна способност на фенбаймите и пълна ширина при половин максимум приблизително 12 мм. Четири часа след инжектирането се прави първото сканиране, за да се оцени свързването с 5-HTT. Между 22 и 24 h след инжектирането е получено второто сканиране за измерване на свързването към DAT (18-20). Субектите се въздържаха от кафе и никотин в 6-10 преди всяко SPECT сканиране. Веднага след първото сканиране, субектите получават 20 mg пароксетин, за да изместят 123I-β-CIT от 5-HTT, така че свързването с DAT може да се определи по-прецизно (18). Няколко проучвания показват, че при скромни дози (напр. 10 mg) на пароксетин и други мощни блокери на обратното захващане на 5-HT, заемането на 5-HTT вече е практически максимално (10,21,22). За да контролираме възможни разлики в метаболизма между субектите, ние избрахме по-висока орална доза от 20 mg. Дозата от 20 mg пароксетин се понася добре от всички субекти. По време на сканирането субектите са лежали в легнало положение, с отворени очи и уши и закрепена глава в държач за глава. Ние гарантираме, че пациентите остават будни и не се движат. За точно определяне на обема на интереса на всеки обект (VOI), всички субекти също са подложени на структурно ЯМР (3-измерно ехо на бързо поле; време на ехо / повторение, 4.6 / 30 ms; ъгъл на обръщане, 30 °; зрително поле, 256 × 256 mm; матрица, 128 × 128 × 130 mm; дебелина на среза, 2 mm) 2 часа преди инжектирането на 123I-β-CIT. Сканирането на ЯМР беше преориентирано към стандартизираната координатна система на стандартния мозък на Монреал (23). VOI са очертани ръчно при преориентираните ЯМР сканирания от изследовател, който не е знаел за самоличността и диагнозата на субекта, с помощта на дисплейния софтуер от Brain Imaging Center на Монреалския институт за невроизображение (24). Тъй като фокусът на нашето проучване е предполагаеми аномалии на нивото на 5-HTT в социалното тревожно разстройство, VOIs за 5-HTT включваха левия и десния таламус и региона на средния мозък / pons, докато ограничавахме VOI за DAT наляво и дясното стриатум взети заедно. Освен това, този избор позволи пряко сравнение на резултатите от DAT с предишно проучване на Tiihonen et al. (7). Планирахме проучвателен post hoc анализ, при който левите и десните стригални субрегиони ще бъдат очертани в случаите, в които лентата на ROI показва значителна разлика между пациентите и контролите. Малък мозък се използва като референтна област, представляваща неспецифично свързване за 123I-β-CIT.

За да се даде възможност за точна регистрация на MRI и SPECT сканиране, използвахме фидуциални маркери. Фидуциалните маркери бяха с конусовидна форма, с кръстовидни крака и бяха поставени на носния мост и преурикуларно над долночелюстните стави. Позицията на всеки маркер е обозначена с 4 точки върху кожата на субекта, за да позволи повторно позициониране на маркерите непосредствено преди сканирането на SPECT. Витамин А и 57Co бяха използвани като контрастни агенти за MRI и SPECT сканиране, съответно. Енергията беше настроена на връх 160 keV с прозорец 20% за 123I-β-CIT и на връх 120 keV с прозорец 15% за 57Co. След стандартна обработка, SPECT изображенията в мозъка се размножават на изотропни воксели с размери 2 mm и допълнително се третират като 3-измерени обеми, за да се завъртят в 3-мерната ориентация на MRI сканирането. Корегирането е извършено полуавтоматично и се основава на позицията на фидуциалните маркери, като се използва софтуерният мултимодален регистър Регистър и допълнителен софтуер, разработен в Центъра за мозъчни изображения на неврологичния институт в Монреал (25). Изследователят, изпълняващ ядрото, не е знаел за идентичността и диагнозата.

За всяко отделно VOI, съотношението на специфичното свързване на 123I-p-CIT към 5-HTT или DAT се изчислява съгласно методологията, използвана в преди публикуваните 123Изследвания на I-β-CIT: средният брой радиоактивни частици за воксел за VOI минус средния брой радиоактивни частици за воксел в малкия мозък, разделен на средния брой радиоактивни частици за воксел в малкия мозък.

Статистически анализ

Възрастта е сравнявана с помощта на ученика t тест. Интерраторната и интраратерната надеждност за VOI регистрация е оценена чрез изчисляване на коефициентите на интракласната корелация по метода, публикуван от Bartko и Carpenter26). Специфичните коефициенти на свързване за 123I-β-CIT се сравняват с помощта на Mann-Whitney U тест. За свързване с 5-HTT бяха оценени съотношенията в областта на средния мозък / pons и в левия и десния таламус; за свързване с DAT, се оценява съотношението в стриатума. Коефициентите за ранг корелация на Spearman са изчислени за оценка на корелациите между специфичните коефициенти на свързване и LSAS резултати. Навсякъде се отчита двустранната значимост. Корекцията на Bonferroni за многобройни сравнения (4 региони от интерес) доведе до коригирана P стойност по-малка от 0.0125.

РЕЗУЛТАТИ

Интракласните корелационни коефициенти за interrater и процедурата за вътрешна сигурност за определяне на VOIs са между 0.86 и 0.99 (средно ± SD, 0.95 ± 0.05) и 0.61 и 0.98 (средно, 0.81 ± 0.14), съответно. При пациенти с 1 може да се изчисли само приемането на 5-HTT; последното SPECT сканиране не може да бъде надеждно заредено в MRI сканирането поради артефакти на движение.

VOIs за малкия мозък са 104,208 ± 16,211 mm3 за пациенти и 93,943 ± 11,445 mm3 за контрол. VOIs за регионите на средния мозък / pons са 6,441 ± 1,370 mm3 за пациенти и 6,127 ± 1,455 mm3 за контрол. VOIs за десния таламус са 3,962 ± 855 mm3 за пациенти и 4,544 ± 1,678 mm3 за контролите и VOIs за левия таламус са 4,051 ± 914 за пациенти и 4,610 ± 686 mm3 за контрол. VOIs за десния каудал са 3,142 ± 519 mm3 за пациенти и 2,933 ± 608 mm3 за контролите и VOIs за десния путамен са 2,064 ± 407 mm3 за пациенти и 1,990 ± 497 mm3 за контрол. VOIs за левия опашка са 2,899 ± 598 mm3 за пациенти и 3,181 ± 573 mm3 за контролите и VOIs за левия путамен са 2,022 ± 478 mm3 за пациенти и 2,064 ± 407 mm3 за контрол. Няма значими разлики в размерите на очертаните VOI между пациентите и контролите.

Няма значими разлики в нормализираното свързване в референтната област между пациентите и контролите; нормализирани броя на малкия мозък при 4 h са 20.38 ± 3.70 при контролите и 20.90 ± 4.12 при пациенти, а при 22-24 h броят на 3.75 ± 1.15 при контролите и 3.37 ± 1.02 при пациенти.

Ман - Уитни U показва, че средното съотношение на свързване за 5-HTT в левия и десния таламус е било значително по-високо при пациенти, отколкото при съпоставими здрави контроли (P = 0.001) (Фиг 1). Не са открити значителни разлики в областта на средния мозък / pons. Средното съотношение на свързване за DAT в стриатума е значително по-високо при пациентите, отколкото при съвпадащите контроли (P = 0.011) (Фиг 2). Съотношенията на свързване за 5-HTT и DAT в регионите от интерес за пациентите и контролите са обобщени в Таблица 2, Не са открити значими корелации между LSAS и DAT или 5-HTT свързващия потенциал при пациентите.

ФИГУРА 1. Коефициенти на свързване за 5-HTT в левия и десния таламус на пациентите с психотропни медикаменти - нелекувани с генерализирано социално тревожно разстройство (n = 12) и съответстващи на възрастта и пола контроли (n = 12), измерени с 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-тест на Ман-Уитни.

 
ФИГУРА 2. Bкоефициенти на индексиране за DAT в стриатум на психотропни медикаменти - нелекувани пациенти с генерализирано социално тревожно разстройство (n = 12) и съответстващи на възрастта и пола контроли (n = 12), измерени с 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-тест на Ман-Уитни.
 
ТАБЛИЦА 2  Средни потенциали за свързване на DAT и 5-HTT в изследваната популация  

 
Извършихме проучвателна post hoc делинеация и анализ за дясно и ляво стриатум и за ляв и десен путамен и каудал. Този анализ показа, че свързването на DAT в десния путамен е било значително по-високо при пациентите, отколкото при съпоставими здрави контроли, при ниво на значимост некоригирано за множество сравнения (P = 0.012).

ДИСКУСИЯ

Открихме значително по-високи стойности 123I-β-CIT свързващи съотношения в левия и десния таламус (специфични за 5-HTT) и в стриатума (специфични за DAT) на психотропни медикаменти - нелекувани пациенти с генерализирано социално тревожно разстройство без коморбидна диагноза, по отношение на констатациите в здравословните контроли по двойки съответстват на възрастта, пола и ръчната работа. Не са открити аномалии в съотношенията на свързване в богатата област 5-HTT в средния мозък / пон. Не бяха открити значими корелации между съотношенията на свързване на 5-HTT и DAT и оценки по скалата за оценка на симптомите (LSAS).

Доколкото ни е известно, това беше първото изследване, което изследва 123I-β-CIT коефициенти на свързване както към богатите на 5-HTT региони, така и към богатите на DAT региони при пациенти с генерализирано социално тревожно разстройство. Нашето откриване на изменен потенциал за свързване на 5-HTT в таламуса дава пряка индикация, че 5-HT има роля в патофизиологията на генерализираното социално тревожно разстройство.. Конвергиращите данни са замесени в мрежа от области на мозъка, включително префронтален кортекс, стриатум, таламус и амигдала, в патофизиологията на генерализираното социално тревожно разстройство (27,28).

Повечето региони на тази предполагаема мрежа от социално тревожно разстройство са силно инервирани от серотонергичните или допаминергичните неврони., Нарушеното стриатално-таламическо филтриране на информация, свързана със социалната оценка и прекомерната условност на стриатално-амигдалните вериги, може да играе централна роля в патофизиологията на социалното тревожно разстройство (29).

Нашето откриване на по-високи свързващи потенциали на 123I-β-CIT за 5-HTT в таламуса на пациенти със социално тревожно разстройство може да се тълкува като резултат от намалена извънклетъчна концентрация на 5-HT в близост до транспортера ( 123I-p-CIT за свързване с по-висока плътност), от повишена плътност на 5-HTT, или от комбинация от двете.

Намалените нива на екстрацелуларния 5-HT в мозъка на пациенти със социално тревожно разстройство изглеждат съвместими с факта, че SSRIs са ефективни при социално тревожно разстройство (30). В съответствие с това понятие се съобщава, че многократното прилагане на SSRIs на здрави доброволци може да увеличи социалната принадлежност (31). Напоследък Argyropoulos et al. показва, че намаляването на наличността на 5-HT в мозъка чрез изчерпване на триптофана води до значително повишаване на тревожността, свързана с предизвикателството, при успешно лекувани пациенти със социално тревожно разстройство (32). Хипотезата за намалено серотонергично предаване остава в контраст с други доклади, предполагащи, че повишената невротрансмисия на 5-HT е анксиогенна. Harmer et al. наскоро съобщава за нарушено разпознаване на страшно изражение на лицето при жени доброволци след изчерпване на триптофана, докато острото прилагане на SSRI циталопрам на здрави доброволци увеличава признаването на страшни лица (33,34). Забележително е, че SSRI често показват остър анксиогенен ефект, който се превръща в анксиолиза при многократно приложение. Механизмът, отговорен за това обръщане, е неизвестен, но може да се обясни с адаптивни промени (забавяне) в серотонинергичната система или в други по-дистални невронни мрежи.

Повишеният потенциал за свързване на 5-HTT може също да бъде резултат от повишена плътност на 5-HTT при пациенти със социално тревожно разстройство., отразяващи по-висок хомеостатичен тонус на серотонинергичната система (с едновременно по-ниска плътност на 5-HT рецепторите). Тази възможност би била в съответствие с резултатите от Lanzenberger et al., Които са открили редуцирани нива на 5-HT 1A в социалното тревожно разстройство (9). Накрая, повишеният свързващ потенциал на 5-HTT може също да бъде генетично определен. Arbelle et al. наскоро съобщава за връзка между промоторния регион 5-HTT, вмъкването / заличаването и изтриването на базова двойка 44 и срамежливостта в неклинична проба от деца от втори клас (35). Изследователите съобщават за значителна връзка между дългия полиморфизъм на инсерция / делеция на 5-HTT промоторна област 44-база-двойка и срамежливост в тяхната проба. Деца, които са хомозиготни за дългия алел, за които е доказано, че произвеждат по-висока транскрипция на ген и вероятно по-висока плътност на 5-HTT, са имали значително по-високи резултати по скалите на срамежливостта (36). Доколкото срамежливостта е ендофенотип за социално тревожно разстройство, по-високата плътност на 5-HTT може да се интерпретира като рисков фактор за развитие на разстройството, което от своя страна може да обясни нашето откритие на повишен 5-HTT свързващ потенциал. За съжаление, генетиката на социалното тревожно разстройство все още не е адекватно проучена. Интересно е, че едно проучване на van Dyck et al. не посочват пряка връзка на по-високите централни нива на 5-HTT с полиморфизма на 5-HTT, но предполагат по-сложна връзка (37).

По-високият DAT-свързващ потенциал в стриатума, наблюдаван в това проучване, е в разрез с данните, съобщени по-рано от Tiihonen et al., Които са открили намален стритален допаминов свързващ потенциал в социалното тревожно разстройство чрез използване на същия индикатор (7). Разликата в резултатите между изследванията на 2 не може да бъде лесно обяснена. Най-очевидните разлики между изследванията на 2 са нашата по-точна оценка на VOIs чрез използване на ядрено-магнитен резонанс и включване на пациенти без психотропни медикаменти без коморбидност в настоящото проучване. И двете проучвания обаче са имали малък брой субекти - ограничение, което винаги носи риск от фалшиво-положителни резултати. Както е обсъдено по-горе, при интерпретиране на данните от нашето изследване, трябва да се има предвид, че взаимодействието между радиоизолатора и транспортера се определя от количеството радиоактивен изотоп, количеството на транспортера и неговия афинитет, както и от количеството конкурентни лиганди, т.е. ендогенния допамин. , По този начин, настоящата находка може да се интерпретира или като по-ниско ниво на извънклетъчен допамин или повишена плътност на DAT при пациенти със социално тревожно разстройство или комбинация от двете.

Като цяло, предишни проучвания, изследващи допаминергичната система в социално тревожно разстройство, изглежда сочат към понижена допаминергична активност. Schneier et al. отчете по-ниска 123I-йодбензамид свързващ потенциал за допамин D2 рецептори при пациенти със социално тревожно разстройство. Авторите приписват това откритие на по-ниска активност на допамин (8). По-ниският потенциал на свързване, обаче, също би бил съвместим или с повишена допаминергична активност или (преходни) високи нива на допамин близо до рецепторите или изменен афинитет на рецептора, както беше обсъдено от Mathew et al. (28). Засиленият допаминергичната активност може да намали плътността или афинитета на D2 рецептори и едновременно с това повишават плътността на DAT, докато високите нива на допамин могат да се конкурират 123I-йодобензамид за рецепторно свързване.

Данните от животински модели показват, че повишената допаминергична активност в стриатума по време на стрес може да намали D2 плътност на рецептора (38). В съответствие с идеята за повишена допаминергична активност, Barnett et al. неотдавна съобщава за полезни ефекти за атипичния антипсихотичен оланзапин при пациенти със социално тревожно разстройство (39). Взети заедно, тези находки предполагат, че нашето наблюдение на повишена плътност на DAT в стриатума вероятно най-добре се обяснява с повишена допаминергична трансмисия., Интересното е, че едно скорошно функционално изследване с ядрено-магнитен резонанс, използващо имплицитна учебна задача като изследване на стриаталната работа, показва намалена активна активност на стриатума при пациенти със социално тревожно разстройство (40). Въпреки че няколко проучвания са замесени в стриатума в сезонното афективно разстройство, участието на специфични стригални субрегиони е било по-малко изследвано. С нашия проучвателен post hoc анализ, открихме повишено свързване на DAT в десния путамен в сезонното афективно разстройство. Това увеличение обаче е значимо на ниво, което не е коригирано за многобройни сравнения, а участието на путамена в сезонното афективно разстройство трябва да бъде потвърдено в други проучвания, използващи други методологии.

Ясно е, че възможната роля на аномалии в допаминергичните и серотонинергичните системи трябва да бъде допълнително изяснена., И двата допамина (чрез D1 и D2 Известно е, че 5-HT (чрез 5-HT рецептор 2) модулират активността на невротрансмитерите на възбуждащи (т.е. глутаматни) и инхибиторни (т.е., у-аминомаслени киселини) в стриатума и свързаните с него кортикоталомолибмични схеми. Данните за точния характер на тези взаимодействия са все още неубедителни.

И накрая, въз основа на резултатите от настоящото проучване, не е възможно да се разграничи дали установените допаминергични и серотонергични аномалии са причинно-следствена или епифеноменна на социално тревожно разстройство. В нашето проучване не открихме значими корелации между оценките на клиничната рейтингова скала и аномалии в серотонергичните и допаминергичните системи, Като цяло, изследванията на невроизображенията в психиатрията са склонни да откриват или само слаби корелации между често хетерогенните симптоматични и невроизобразяващи мерки. Предишният 123I-β-CIT проучване за социално тревожно разстройство също не намери корелации между коефициенти на свързване и симптоматика (7). Липсата на каквато и да е корелация в нашето и предишното проучване може да се дължи на психометричните свойства на използвания клиничен мащаб и на хетерогенността на социалното тревожно разстройство, както е определено от DSM-IV, но също така може да се тълкува като посочване на факта, че явленията на социално тревожно разстройство не са пряко свързани с откритите аномалии. Също така е важно да се отбележи припокриването между моделите на свързване при пациентите и контролите, което предполага, че откритите аномалии може би са повече свързани с уязвимостта или личностните черти. Друго обяснение може да бъде, че откритите аномалии са следствие от наличието на социално тревожно разстройство (т.е. хипотеза за “белег”).

Нашето проучване имаше няколко силни страни. Пациентите и контролите бяха сдвоени. Пациентите са психотропни медикаменти - нелекувани и нямат съпътстваща диагноза по ос I, а повечето не са получавали предварително психотерапия. Освен това, данните от SPECT бяха анализирани с помощта на ядрено-магнитен резонанс, позволяващ по-точно определяне на VOI. Имаше някои потенциални ограничения за настоящото изследване. Размерът на извадката беше сравнително малък и използвахме ограничен брой VOI.

Визуализирахме свързването с 5-HTT само при 4 h след прилагане на лиганда. Тази времева точка за визуализация, обаче, би могла да ограничи възможността за намиране на допълнителни аномалии на нивото на 5-HTT, както бе илюстрирано от изследването на Willeit et al. за сезонните афективни разстройства (20). В това проучване 5-HTT се визуализира в 4 h след инжектиране 123I-β-CIT, а също и при 24 h, когато се достигне псевдо-равновесно състояние. Разлики бяха открити само при придобиванията на SPECT в 24 h след инжектирането. Проследихме метода, описан от Kuikka et al. и използва пароксетин, 20 mg, за да измести напълно 123I-β-CIT от 5-HTT (18). Прилагането на пароксетин може потенциално да доведе до повишаване на симптомите на (социална) тревожност, но такова увеличение (леко) е съобщено само при пациенти с 1.

И накрая, въпреки че SPECT е по-лесен за използване, е по-евтин и има по-висок индекс на безопасност от PET, той също използва полуколичествени техники и има по-лоша анатомична резолюция.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нашите данни предоставят директни доказателства за участието както на допаминергичните, така и на серотонинергичните системи в патофизиологията на социалните тревожни разстройства., Тези находки трябва да бъдат повторени и проучени в проучвания, изследващи ефекта на фармакотерапията и психотерапията върху серотонинергичния и допаминергичния транспортер и рецепторно-свързващия капацитет в общото социално тревожно разстройство.

Благодарности

Благодарим на Алис ван Донген, асистент по клинични изследвания в катедрата по ядрена медицина, за нейната помощ и идеи за проучването.

Предишен разделСледващ раздел

Препратки

  1. 1.↵
    Американската психиатрична асоциация Диагностично и статистическо ръководство за психични разстройства: DSM-IV. 4th ed. Вашингтон: Американска психиатрична асоциация; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. Естеството на социалното тревожно разстройство. J Clin Psychiatry. 1998;59 (доп. 17):20-26.
    Medline
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Невроендокринна чувствителност към сонди на моноаминергична система при генерализирана социална фобия. Безпокойство. 1994;1:216-223.
    Medline
  4. 4.↵
    Холандър Е, Куон J, Weiller F, et al. Серотонинергична функция в социалната фобия: сравнение с индивиди с нормален контрол и обсесивно-компулсивно разстройство. Psychiatry Res. 1998;79:213-217.
    CrossRefMedline
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC. Нивата на HVA в плазмата и CSF при пациенти с паника с коморбидна социална фобия. Biol Psychiatry. 1994;36:425-427.
    CrossRefMedline
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Тревожни разстройства при пациенти с болестта на Паркинсон. Am J Psychiatry. 1990;147:217-220.
    Medline
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen Е. Плътност на мястото на повторно поемане на допамин при пациенти със социална фобия. Am J Psychiatry. 1997;154:239-242.
    Medline
  8. 8.↵
    Шнайер FR, Либовиц MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Лин SH, Laruelle M. Ниска допамин D2 потенциал за свързване на рецептори в социалната фобия. Am J Psychiatry. 2000;157:457-459.
    CrossRefMedline
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Намалено серотонин-1A рецепторно свързване при социално тревожно разстройство. Biol Psychiatry. 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMedline
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. beta-CIT SPECT демонстрира блокада на местата на поемане на 5HT с циталопрам в човешкия мозък in vivo. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRefMedline
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J.123I] бета-CIT SPECT за оценка на транспортиращите серотонин in vivo при хора: двойно-сляпо, плацебо-контролирано, кръстосано проучване със селективен инхибитор на обратното поемане на серотонина циталопрам. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk М, et al. Визуализиране на транспортиращи серотонин и допамин с 123I-beta-CIT SPECT: кинетиката на свързване и ефектите на нормалното стареене. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    абстрактен/БЕЗПЛАТНО Пълен текст
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. Мини-международното невропсихиатрично интервю (MINI): разработване и валидиране на структурирано диагностично психиатрично интервю за DSM-IV и ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(доп. 20):22-33.
    Medline
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, et al. Психометрични свойства на скалата за социална тревожност в Liebowitz. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMedline
  15. 15.↵
    Oldfield RC. Оценката и анализът на преносимостта: инвентарът в Единбург. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
    CrossRefMedline
  16. 16.↵
    Хамилтън М. Развитие на рейтингова скала за първично депресивно заболяване. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    Medline
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA, et al. Повишена плътност на транспортера на допамин при пациенти с психотропни наивни пациенти с обсесивно-компулсивно разстройство, показано от [123I] {бета} -CIT SPECT. Am J Psychiatry. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMedline
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA, et al. Визуализация на транспортиращите серотонин и допамин в живия човешки мозък. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace Е, Seibyl JP, et al. Графични, кинетични и равновесни анализи на in vivo123I] бета-CIT свързване към допаминови транспортери при здрави хора. J. Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982-994.
    Medline
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123I] -бета-CIT SPECT визуализацията показва намалена наличност на транспортер на серотонин в мозъка при пациенти без депресия без сезонна афективна болест. Biol Psychiatry. 2000;47:482-489.
    CrossRefMedline
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] бета-CIT и компютърна томография с единична фотонна емисия показват намалена наличност на транспортер на серотонин в мозъка в булимия нервоза. Biol Psychiatry. 2001;49:326-332.
    CrossRefMedline
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, et al. Заетост на транспортерите на серотонин с пароксетин и циталопрам по време на лечението на депресия:11C] Изследване на DASB PET изображения. Am J Psychiatry. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMedline
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Автоматично 3D междупредметно регистриране на обемни данни за MR в стандартизирано пространство Talairach. Дж. Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    Medline
  24. 24.↵
    DJ Макдоналд. Дисплей: Ръководство за потребители. Монреал, Канада: Университет Макгил; 1996.
     
  25. 25.↵
    DJ Макдоналд. Регистър: Ръководство на потребителя - технически доклад. Монреал, Канада: Университет Макгил; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. Относно методите и теорията на надеждността. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    Medline
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Социално тревожно разстройство и генерализирано тревожно разстройство: серотонинергична и допаминергична невроциркулация. J Clin Psychiatry. 2002;63(доп. 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Невробиологични механизми на социално тревожно разстройство. Am J Psychiatry. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMedline
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Към интегрирано разбиране на социалната фобия. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:190-202.
    Medline
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Консенсусна декларация за социално тревожно разстройство от Международната консенсусна група за депресия и тревожност. J Clin Psychiatry. 1998;59(доп. 17):54-60.
    Medline
  31. 31.↵
    Knutson В, Wolkowitz OM, Cole SW, et al. Селективна промяна на личността и социалното поведение чрез серотонергична интервенция. Am J Psychiatry. 1998;155:373-379.
    Medline
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. Изчерпването на триптофана обръща терапевтичния ефект на селективни инхибитори на обратното поемане на серотонина при социално тревожно разстройство. Biol Psychiatry. 2004;56:503-509.
    CrossRefMedline
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Изчерпването на триптофана намалява признаването на страха при жените доброволци. Психофармакология (Berl). 2003;167:411-417.
    Medline
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Острата употреба на SSRI влияе върху обработката на социалните сигнали при здрави доброволци. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMedline
  35. 35.↵
    Арбел S, Бенджамин J, Golin М, Кремер I, Belmaker RH, Ebstein RP. Отношение на срамежливостта на децата от основното училище към генотипа за дългия вид на полиморфизма на промоторната област на транспортера на серотонин. Am J Psychiatry. 2003;160:671-676.
    CrossRefMedline
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S, et al. Генетични перспективи на транспортера на серотонин. Brain Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRefMedline
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Наличност на централен транспортер на серотонин, измерена с [123I] бета-CIT SPECT във връзка с генотип на транспортер на серотонин. Am J Psychiatry. 2004;161:525-531.
    CrossRefMedline
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively СА, Nader MA, et al. Ефект на социалния статус върху характеристиките на свързване на стриатален допамин D-2 рецептор при маймуни cynomolgus, оценен с позитронна емисионна томография. Synapse. 1998;29:80-83.
    CrossRefMedline
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Ефикасност на оланзапин при социално тревожно разстройство: пилотно проучване. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    абстрактен/БЕЗПЛАТНО Пълен текст
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD, et al. Стриатална функция при обобщена социална фобия: функционално изследване с магнитно-резонансна томография. Biol Psychiatry. 2007;61:396-404.
    CrossRefMedline
  • Получено за публикуване Юли 24, 2007.
  • Приет за публикуване Януари 16, 2008.