Животински модели на алкохолна и наркотична зависимост (2013)

Пристрастяването към наркотици има сериозни здравни и социални последици. През последните 50 години бяха разработени широк спектър от техники за моделиране на специфични аспекти на поведението на наркотици и допринесли значително за разбирането на невробиологичната основа на злоупотребата с наркотици и зависимостта. През последните две десетилетия бяха предложени нови модели в опит да се уловят по-истинските аспекти на подобно на зависимостта поведение при лабораторни животни. Целта на настоящия преглед е да се направи преглед на предклиничните процедури, използвани за проучване на злоупотребата с наркотици и зависимостта и да се опише скорошния напредък, който е направен при изучаването на по-специфични аспекти на поведението на пристрастяване при животните.

Въведение

Зависимостта от наркотици е огромно социално предизвикателство не само заради последствията за здравето, но и поради социално-икономическото и правното въздействие върху обществото. Пристрастяването е човешко явление, което не може да бъде възпроизведено в лабораторни условия без неизбежни ограничения. Въпреки това, някои от поведенческите характеристики на този синдром могат да бъдат задоволително моделирани при лабораторни животни. По този начин са разработени широк спектър от техники за моделиране на специфични аспекти на поведението на наркотици. ^1,2 Възможността за изучаване на тези поведения при животните е допринесла за разбирането на невробиологичната основа на приема на лекарства и на мозъчните системи, участващи в свойствата на възнаграждение на психоактивните вещества. Въпреки това, основната цел на изследванията на злоупотребата с наркотици е да се открият механизмите на пристрастяване; по този начин през последните две десетилетия бяха предложени нови модели в опит да се обхванат по-истинските аспекти на подобно на зависимостта поведение при лабораторни животни. ²

Целта на настоящия преглед е да се направи преглед на предклиничните процедури, използвани за проучване на злоупотребата с наркотици и зависимостта и да се опише скорошния напредък, който е направен при изучаването на по-специфични аспекти на поведението на пристрастяване при животните.

Свободен избор на модел бутилка

Моделът на свободен избор на бутилка е не-оперантен метод на самостоятелно приложение, ограничен до оралния път на приложение и най-често използван в изследванията на алкохолната зависимост. Този метод е неинвазивен, технически прост и използва начина на приложение, при който хората консумират етанол. Методите за самостоятелно приложение на орален етанол представляват валидност на лицето и конструкцията като модел на консумация на алкохол в хората, тъй като субектите могат да избират дали да пият алкохол, както и количеството, погълнато по време на експозицията. Този модел може да се използва за изследване на краткосрочните или дългосрочните последствия от експозицията на етанол, както и на невробиологичните механизми, свързани със злоупотребата с алкохол и зависимостта. ¹ Освен това, тези методи могат да бъдат полезни за проучване на фармакологично лечение за превенция на прекомерното пиене на алкохол, което показва тяхната предсказуема валидност. ³

Рихтер и Кембъл, ⁴ in1940, първите съобщават, че лабораторните плъхове доброволно консумират етанол. Те показаха, че плъховете разпределят пиенето си между бутилка с вода и бутилка, съдържаща разреден разтвор на етанол, който произхожда от теста за предпочитане с две бутилки. Консумацията на алкохол от гризачи обикновено се оценява по тази техника, при която в домашните им клетки се предлагат алкохолни и водни разтвори, като храната се предлага ad libitum. Алтернативно, животните могат да имат едновременен достъп до вода и няколко други бутилки, съдържащи различни концентрации на етанол. Методът на свободен избор, използвайки една или повече бутилки за предлагане на етанол, е полезен за оценка на доброволния и спонтанен прием, тъй като животното не е принудено да пие течността. ⁵ Като цяло е доказано, че консумацията на алкохол се увеличава, когато са представени по-голям брой алтернативни алкохолни разтвори. ⁶

Измерването на приема на етанол обикновено се извършва чрез претегляне на вода и бутилки с етанол веднъж на всеки 24 часа. Предпочитанията за алкохол се определят като прием на етанол в g етанол / kg телесно тегло / ден и процент от общото количество консумирана течност. ⁷ Въпреки това, ефектите на етанола зависят не само от общото количество етанол, консумиран от плъх или мишка в рамките на 24 часа, но също и от хода и модела на пиене, измерени съответно от честотата на подходите към разтвор на етанол и от количеството консумирана на пиене. ⁸ Използването на двата критерия има за цел да елиминира пристрастие при животни с видима висока консумация на алкохол поради малка телесна маса или висок прием на течности. ⁷

Гризачите, изследвани при непрекъснат достъп до разтворите, обикновено не пият достатъчно, за да достигнат концентрации на етанол в кръвта над 80 mg / dL (плъхове) или 100 mg / dL (мишки), които могат да се считат за прекомерно пиене при плъхове и мишки, съответно , ^9,10 Показано е, че консумацията на етанол нараства с прекъсващ достъп. Моделът на интермитентния достъп (всеки друг 24-часов период) към етанол при плъхове води до модели на пиене на високо потребление на етанол (9 g / kg / ден). ¹¹ Много доказателства сочат, че разрешаването на достъп до етанол на интермитентна основа може да осигури методологични средства за повишаване на приема. ¹²

Концентрацията на алкохол е друг критичен въпрос в тези процедури, тъй като ниските концентрации могат да се консумират поради техния сладко сладък вкус и високи концентрации, отхвърлени поради техния неприятен вкус. По този начин, обикновено се счита, че концентрациите на етанол под 4% (v / v) няма да създадат достатъчно високи концентрации в кръвта, за да предизвикат съответните фармакологични ефекти, и че концентрацията в обхвата на 8-12% е подходящ стандарт за консумация от гризачи. , Тъй като повечето щамове на гризачи обикновено не пият от високо концентрирани разтвори на етанол, са разработени няколко процедури за обучение на гризачи за перорално самоприлагане на фармакологично значими количества алкохол, включително представяне на възходящи концентрации на етанол и ограничаване на времевия период на принудително прилагане. експозиция на етанол. ^1,6

Друг начин за увеличаване на потреблението на етанол включва манипулиране на стимулационната стойност на разтвора чрез увеличаване на вкусовите му качества; това може да бъде постигнато чрез добавяне на сладък ароматизиращ агент, такъв като захароза или захарин, към етаноловия разтвор. Концентрацията на подсладителя може да се поддържа постоянна или постепенно да се понижава през периода на експозиция. ¹²

Важно е да се отбележи, че от края на 1940s, щамовете на гризачи са създадени чрез селективно размножаване за високи предпочитания за етанол. Оттогава, няколко щама плъхове и мишки са избрани за предпочитания с висок или нисък етанол и се използват в стотици публикации в областта на алкохолната зависимост. ¹³

Течна диета

В класическото изследване на Lieber & DeCarli, ¹⁴ етанол се добавя във високи концентрации към течна диета, която е единственият източник на хранене, принуждавайки плъхове или мишки да вземат етанола, съдържащ се в диетата. Диетата е съставена по такъв начин, че нейната хранителна стойност превъзхожда нежеланите вкусови свойства на алкохола и произвежда алкохол с прием на 14-16 g / kg / ден.

В по-скорошно проучване, проведено от Gilpin et al., ¹⁵ на плъховете се разрешава ad libitum достъп до диетата с етанол-течност 9.2% (v / v), в която 41% от калориите от диетата се получават от етанол. Авторите показват, че средният дневен прием на 9.2% (v / v) алкохолно-течна диета е 79.04 ± 3.64 mL през всички дни на експеримента, което е еквивалентно на прием на етанол на 9.52 ± 0.27 g / kg / ден. Средните резултантни концентрации на алкохол в кръвта са 352 mg / dL, измерени два часа след началото на цикъла на тъмното, и близо до 80 mg / dL 8 часа след началото на светлинния цикъл. Така, въпреки че консумацията на течна диета е по-ниска по време на леката фаза, плъховете са консумирани достатъчно, за да поддържат фармакологично значими концентрации на алкохол в кръвта. Приемът на етанол по време на експозицията с течна диета също е в състояние да повиши отговора на оперантен алкохол, когато плъховете са тествани по време на изтегляне от течната диета.

Освен способността да се произвежда специфично съзвездие на соматични симптоми на отнемане при иначе здрави животни, ^16,17 и дава възможност за изследване на усилващите и мотивационни свойства на етанола, ¹⁵ техниката на хранене с алкохол като част от течна диета води до нива на алкохол в кръвта, които имитират клиничните условия и позволява експериментални дублирания на много патологични усложнения, причинени от алкохол, като алкохолно мастно заболяване на черния дроб, различни алкохолни метаболитни нарушения и взаимодействието на етанол с промишлени разтворители, много често използвани лекарства и хранителни вещества. ¹⁸

Алкохолни пари

Моделът за инхалиране на алкохолни пари е разработен в опит да се предизвика състояние на алкохолна зависимост. ^19,20 Протоколът използва системи за инхалация на алкохолни пари, които са търговски достъпни за излагане на плъхове или мишки на пари от етанол. Инхалацията на алкохолни пари е неинвазивна процедура, която позволява контрол на дозата, продължителността и модела на експозиция, както е определено от експериментатора, и не се ограничава от предразположението на животно да консумира алкохол доброволно. При прекратяване на експозицията на алкохолни пари животните показват признаци на толерантност и физическа зависимост и могат да бъдат тествани за множество мотивационни, остри абстиненции и продължително поведение, свързано с въздържание. ²¹

Gilpin et al. ¹⁵ експонирани плъхове на алкохолни пари за 4 часа и измерена концентрация на алкохол в мозъчни диализати и кръвни проби, взети от опашната вена през 30-минутни интервали по време на 4-часовата експозиция, както и 8 часа след прекратяване на експозицията на алкохолни пари. Те открили, че максималните нива на алкохол, достигнати в кръвта и мозъка по време на излагане на пара, са съответно 208 ± 15 mg / dL и 215 ± 25 mg / dL. Осем часа след спиране на експозицията на алкохолни пари, нивата на кръвния и мозъчния алкохол се връщат към изходното ниво преди парите, приблизително 0%.

Gilpin et al. ¹⁵ също излагат плъхове на хронична интермитентна алкохолна пара, за да моделират състоянието на човека, при което експозицията на алкохол се среща в поредица от удължени приема, последвани от периоди на оттегляне. Парите бяха доставени с прекъсващ график (на 6: 00 pm, на 8: 00 am) за период от 4 седмици. Хроничното излагане на интермитентни изпарения предизвиква по-високо алкохолно администриране, отколкото непрекъснатото излагане на пара. ²² Нивата на алкохол в кръвта се оценяват чрез вземане на проби от опашната вена, и изпарените стойности на етанол (mL / h) в паровата камера се регулират, както е необходимо, за поддържане на кръвните нива на алкохол в обхвата 125-250 mg / dL. Авторите са използвали оперантни процедури за тестване на мотивационните аспекти на алкохолната зависимост. Експозицията на изпарения увеличава оперантните отговори за 10% w / v орален алкохол, когато плъховете са тествани в 6-8 часа от изтегляне по време на представителни дни след теста за пара. Предишни проучвания с използване на хроничен интермитентен алкохолен парен модел показват, че мотивационните симптоми на зависимост са налице при плъхове при остри точки на отнемане, както е видно от повишеното поведение, подобно на тревожност, повишено пиене на алкохол и повишена готовност за работа с алкохол рано по време на остро оттегляне, дори когато животните все още имат алкохол в кръвта си при излагане на пара. ^21-25 Всички животински модели на алкохолна зависимост са всъщност модели на компонентите на алкохолната зависимост.

Моделът на излагане на изпарения има слаба валидност на лицето, тъй като животните са принудени да консумират етанол. Най-интересният аспект на този модел е неговата прогнозна валидност (доколко животният модел предвижда механизми и потенциални лечения за човешкото състояние). Например, акампросат, лекарство, което блокира рецидив на алкохол при човешки алкохолици чрез потискане на жаждата, ефективно потиска алкохолното пиене от плъхове, които са зависими от алкохол чрез вдишване на пари, но не и от не-зависими контроли, които не са били изложени на алкохолни пари. ²⁶

Оперативно самоуправление

Най-директната процедура за оценка на подсилващите свойства на дадено вещество е да се тества дали животните ще работят (като цяло това означава натискане с лост), за да получат веществото. Използването на модели за самоуправление на наркотици за изследване на пристрастяването се основава на предположението, че наркотиците действат като подсилващи елементи; т.е. увеличават вероятността от поведение, което води до тяхното доставяне. По този начин самоприлагането на наркотици се разглежда като оперантен отговор, подсилен от ефектите на лекарството, и това е често срещана процедура за изследване на доброволния прием на наркотици при лабораторни животни. При тази процедура животно изпълнява отговор, като натискане на лост, който доставя доза от лекарството. Предполага се, че лекарствата имат функционални прилики с други подсилващи елементи - като храна - които традиционно са били изследвани в областта на оперантното кондициониране от Skinner през 1930-те години. ²⁷

Оптималното кондициониране се прилага като животински модел на пристрастяване към наркотици от 1960s. седмици ²⁸ описано, в 1962, техника за интравенозно самостоятелно приложение на морфин в плъх. Оттогава досега е доказано самоопределението на оперантите за хероина, ^29,30 кокаин, ^31-33 амфетамин, ³⁴ никотин, ^35-37 етанол, ^38-40 и делта-9-THC. ⁴¹

Интравенозното самостоятелно приложение се счита за най-надеждния и прогнозен експериментален модел за оценка на усилващите лекарството ефекти при животните. ²⁷ Този метод показва висока лицева и предсказуема валидност за оценка на подсилващите свойства на лекарствата. Въпреки това, оценката на прогнозната валидност на моделите за самостоятелно администриране за откриване на потенциални терапевтични ефекти на вещества в лечението на наркоманиите е ограничена от факта, че много малко лекарства са на разположение за тази цел и в момента са почти напълно ограничено до употребата на алкохол или цигари. ^1,27

Устройството, използвано за провеждане на процедура на самоподдръжка на оперантен лекарствен препарат, се състои от търговски достъпни камери, известни като оперантни кутии или кутии на Skinner. Камерата има панел, снабден с лостове, които са притиснати от животното и предават реакцията, която ще активира инфузионна помпа и ще достави доза от лекарството. Могат да се използват и други системи, базирани на други реакции, като напр. Носа за мишки или диск за кълване на гълъби. Доставянето на лекарството може да бъде програмирано така, че да съответства на появата на други събития, като светлини или тонове, като дискриминационни стимули и / или вторични усилватели. Лекарството обикновено се доставя чрез интравенозен катетър, въпреки че могат да се използват и други начини, като орален път за етанол или инхалация за никотин. ^27,36

Интравенозното самоприлагане включва хирургично имплантиране на катетър в югуларната вена. Катетърът се подава подкожно към гърба на плъха, където излиза през малък разрез и се прикрепва към пластмасов пиедестал, който може да се монтира в системата на сбруя. След операцията, животните имат право да се възстановяват в продължение на няколко дни в домашните си клетки, със свободен достъп до храна и вода, преди началото на процедурата за кондициониране. Дупка в тавана на оперантната камера позволява преминаването и свободното движение на привързания катетър, който е свързан с уравновесен въртящ момент и инфузионна помпа. ^27,36

Първата фаза на този модел е придобиване на оперантното поведение. За тази цел животните се обучават в непрекъснато подсилване, при което всеки отговор (натискане на лоста) се подсилва с доставяне на инфузия на лекарството (интравенозно самоприлагане) или капка разтвор (орално самоприлагане). Придобиването на лекарство за самостоятелно приложение е чувствително към екологични и фармакологични манипулации. Например Covington & Miczek ⁴² съобщават, че значително по-голям дял плъхове, които преди това са били изложени на кокаин (15.0 mg / kg интраперитонеално, веднъж дневно в продължение на 10 дни), са придобили кокаиново самостоятелно приложение, отколкото контролните животни, които са получили предварително третиране с физиологичен разтвор.

В парадигмата за самоуправление се използват графици за прогресивно съотношение (PR), за да се оцени мотивацията за получаване на лекарство. PR график за подсилване се прилага чрез увеличаване на броя на отговорите, необходими за получаване на доставката на лекарствената инфузия. Например Ричардсън и Робъртс ⁴³ предложи алгоритъм за всяка последователна инфузия на кокаин, за да се създаде поредица от нарастващи изисквания за отговор, които да започват със съотношение 60 и да ескалират достатъчно бързо, така че плъхът да не отговаря на критерия за последователен отговор в рамките на 5 минути, в продължение на 1 часа сесия. Прогресията на съотношението беше 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178, XNUMX ... Последното завършено съотношение, което води до финала инфузия, се определя като точка на прекъсване. В протокола за самоуправление точката на прекъсване по графиците за PR отразява мотивацията на животното да самоприложи лекарството.

Наскоро използвахме PR графика, за да оценим възможните повишения в точката на прекъсване за осигуряване на интравенозен никотин при животни, предварително изложени на променлив стрес. След фазата на придобиване и поддръжка беше оценено самоприлагането съгласно PR график на армиране на лекарства. Напредъкът на изискванията за отговор следва алгоритъма 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 ... Плъховете разполагаха с 60 минути, за да изпълнят успешно всяко изискване за съотношение. Окончателната доставена инфузия е определена като точка на прекъсване. ^36,37 В нашето проучване, PR графиците разкриват значително увеличение на точките на счупване при плъхове, предварително изложени на стрес, в сравнение с контролите, което предполага, че излагането на стрес може да повиши мотивацията за самостоятелно прилагане на никотин. Тези данни са в съответствие с други констатации, показващи, че излагането на четири епизода на поражението на стреса увеличава точката на счупване на кокаина по време на PR-график. ⁴² По подобен начин е доказано, че плъховете, изложени на стрес от шоков удар, са увеличили точките на скъсване на PR за хероина спрямо контролите. ⁴⁴

Протоколът за самостоятелно администриране може да се използва и за измерване на усилващите ефекти на лекарствата при условия на продължителен достъп (обикновено 24 часа) в непрекъснат график за укрепване, който е известен като склонност. Резултатите от нашата лаборатория показват, че предварителната терапия с кокаин повишава приема на никотин в 24-часово претоварване на интравенозно никотин самоуправление. ³⁷

Основният недостатък на процедурите за самостоятелно администриране е, че те отнемат много време и са сравнително скъпи в сравнение с други методи. В допълнение, дългосрочните проучвания с интравенозно приложение при гризачи са ограничени от продължителността на имплантираните катетри. ²⁷

Място на кондициониране

В процедурата с кондиционирани предпочитания, ефектите на лекарството, за които се предполага, че действат главно като безусловен стимул (US), са многократно сдвоени с предишно неутрален стимул. В този процес, който в природата е павловски, неутралният стимул придобива способността да действа като условен стимул (CS). След това, тази КС ще може да предизвика поведение на подхода, когато лекарството има свойства на апетит. Най-често използваните методи за изследване на условните предпочитания прилагат стимул за околната среда като CS и се наричат ​​условно предпочитание на място (CPP). Тестовата апаратура за CPP парадигмата обикновено се състои от кутии с две отделни отделения, разделени от врати за гилотина, които се различават по размерите на стимула. Например отделенията могат да се различават по отношение на подови настилки, цвят на стените, шарки или обонятелни знаци. ⁴⁵ Трето (неутрално) отделение, което няма да бъде свързано с лекарството, също често присъства в апарата. ⁴⁶

Типичен CPP протокол се състои от три фази: предварителна подготовка, кондициониране и пост-кондициониране (тест). В етапа на предварителното кондициониране, всяко животно (плъх или мишка) се поставя в неутралното отделение, като вратите на гилотината се отстраняват, за да се позволи достъп до цялата апаратура за 15 минути за 3 дни. На ден 3, животното се поставя в апарата и се записва времето, прекарано във всяко отделение. За фазата на кондициониране, отделенията са изолирани от вратите на гилотината и същото животно получава редуващи се инжекции от лекарството и неговия носител. Инжекцията на лекарството се свързва със специфично отделение и инжектирането на превозното средство с алтернативния. Веднага след всяко инжектиране, животното е затворено за 30-40 минути в съответното отделение. За изпитването за кондициониране животното се поставя в неутралното отделение, като вратите на гилотината се отстраняват, за да се осигури достъп до цялото устройство. Времето, прекарано във всяко отделение, се записва за 15 минути, както е описано за фазата на предварителното кондициониране; тестът се провежда в състояние без лекарство. ⁴⁶ Увеличаването на времето, прекарано в отделението, съчетано с ефекта на лекарството, показва развитието на CPP и, следователно, апетитния ефект на лекарството.

CPP е докладван за всички лекарства, които причиняват зависимост при хора; резултатите обаче са по-устойчиви за опиати и психостимуланти. ⁴⁵

Проучвания на животни при пристрастяване

Използването на описаните по-горе модели значително увеличи нашето разбиране за невробиологичната основа на приема на лекарства. Въпреки това, основната цел на изследванията на злоупотребата с наркотици е да се съсредоточи върху механизмите на пристрастяване. Пристрастяването не е само приемане на наркотици, но поддържането на принудителна употреба на наркотици въпреки неблагоприятните последици. Загубата на контрол води до по-висока консумация на наркотици, в принудително търсене на наркотици и в невъзможност да се въздържат от употребата му. Така през последните години бяха положени големи усилия за използване на метода на самоуправление за моделиране на по-специфични елементи на пристрастяващо поведение, а не само за проучване на усилването на наркотици. По-специално, усилията са насочени към определяне дали DSM-IV критериите за диагностика на наркомания могат да бъдат моделирани в животно. ²

Известното проучване на Deroche-Gamonet et al. ⁴⁷ е пример за тази нова стратегия за изследване на наркоманията. Авторите използват интравенозно самоконтрол на кокаин, за да изследват дали при гризачите може да се наблюдава пристрастяване. Те показаха, че поведението, което наподобява три от основните диагностични критерии за пристрастяване (затруднено спиране или ограничаване на приема на наркотици; изключително висока мотивация за приемане на лекарството, дейности, насочени към нейното снабдяване и консумация и продължително използване на веществата въпреки неблагоприятните последици), може да бъде моделирани при плъхове, обучени за самостоятелно приложение на кокаин.

Ескалацията на употребата на наркотици е характерна за прехода от случайна употреба на наркотици към пристрастяване. Дългият удължен достъп (запоя, виж по-горе) е широко използван, за да се демонстрира ескалацията на приема на лекарството, особено на кокаин и етанол. Плъховете с разширен достъп до самоуправление на лекарствата постепенно увеличават приема си в продължение на дни, по начин, който не е пряко свързан с толерантността. Например, плъхове с удължен достъп (6 часа / ден) до самоконтрол на кокаин постепенно увеличават приема на кокаин през дните, докато тези с ограничен достъп до наркотици (1 час / ден) поддържат забележително стабилни нива на самостоятелно приложение на лекарството, дори и след няколко месеца тестване. ^48,49 Ескалацията на приема на кокаин с разширен достъп до самостоятелно прилаганото лекарство е докладвана в няколко доклада. ^50-52 Плъховете, които показват нарастващо самоконтрол на кокаин, също показват повишена мотивация за лекарството, както се вижда от увеличените точки на скъсване в графиците за PR, ⁵³ които моделират друга поведенческа характеристика на поведение на пристрастяване.

В предклиничните проучвания е моделирана и компулсивна употреба на наркотици въпреки неблагоприятните последици. В тези проучвания поведението на търсенето или приемането на лекарства се свързва с отрицателен стимул. Например, Vanderschuren et al. ⁵⁴ показват, че сдвояването на неприятен CS (крак шок) с кокаиново самоуправление потиска търсенето на наркотици при плъхове с ограничен опит в самоконтрола на кокаина, но не и при плъхове, които са имали предишен продължителен достъп до кокаин.

В проучвания, при които се използва орално приемане на лекарства, особено етанол, приемът на разтвор, съдържащ хинин с горчив вкус, обикновено се използва като неприятен стимул. ⁵⁵ Добавянето на хинин към етанолов разтвор, който преди беше на разположение на плъхове за 3-4 месеца, не намалява приема им на етанол въпреки горчивия вкус на хинина. ⁵⁶ По подобен начин, Lesscher et al. ⁵⁷ съобщават, че мишките са станали безразлични към хинина след продължителен достъп (8 седмици) до етанол, тъй като те пият равни количества етанол от бутилки със и без хинин при нежелана концентрация.

Затруднението при въздържане от употреба на наркотици също е характерно за наркоманията; това може да бъде изследвано при лабораторни животни чрез оценяване на търсенето на лекарство в модела на самостоятелно приложение, когато лекарството вече не се доставя в отговор на натиска на лоста от животното. Тази резистентност към изчезване на оперантното поведение е наблюдавана при плъхове с анамнеза за разширен достъп до хероин или самоконтрол на кокаин. ^47,58

Пристрастяването има характеристики на хронично рецидивиращо разстройство. Всъщност, значителен брой зависими лица се връщат към приема на наркотици дори след продължителен период на отнемане; по този начин предклиничният модел за рецидив също е важен при изучаването на механизмите на пристрастяване. В този смисъл de Wit & Stewart ⁵⁹ съобщават, че неконтиненталните първични инжекции на кокаин или повторно излагане на кокаиновите двойки връщат поведение на натискане на лоста след изчезване на оперантния отговор. Въз основа на тези резултати, те предположиха, че техният модел за възстановяване може да се използва за изследване на фактори, свързани с рецидив на употребата на наркотици.

Два животински модела се оказаха особено полезни за изследване на рецидив. ⁶⁰ Едната е възстановяването на самоуправлението. ^61,62 Вторият експериментален модел за изследване на рецидив при животни е възстановяването на CPP. ^46,63,64 В тези модели, животните първо се обучават да придобият условния отговор и след това да преминат през процес на изчезване на това поведение. След като поведението е погасено, се налагат експериментални манипулации (т.е. условно излагане на наркотични или не-лекарствени стимули) и водят до възобновяване на по-рано засилено поведение. Привидната прилика на този резултат и рецидив доведоха до използването на тази процедура като модел на рецидив и като оценка на жаждата. ⁶⁰

Съответният аспект на модела за възстановяване е наблюдението, че фактори, които провокират рецидив и жажда при хора, също се съобщават, че възстановяват търсенето на наркотици при лабораторни животни. Тези фактори включват повторно излагане на наркотици или свързани с наркотици знаци и експозиция на стресови фактори. ^65,66

Експозицията на стресови събития се счита за основен фактор, причиняващ рецидив на лекарството. ^67,68 Предклиничните проучвания показват, че стресът може да възстанови самостоятелното прилагане на никотин, кокаин, хероин и етанол. ^69-71 По същия начин, няколко проучвания показват, че стрес-експозицията предизвиква възстановяване на CPP, индуцирана от опиоид, амфетамин, кокаин и никотин. ^64,71-74

Съществуват разумни доказателства в подкрепа на валидността на модела за възстановяване, но нито неговата прогнозна валидност, нито функционалната еквивалентност са напълно установени. ⁶⁰

Заключителни бележки

Този преглед обобщава някои процедури, които обикновено се използват за оценяване на отговорността за злоупотреби и зависимост. Тези животински модели се използват широко за изследване на невробиологичните и молекулярните механизми на приемане на лекарства. Освен това, последните постижения в моделирането на симптомите на пристрастяване в проучванията върху животни, основани на критериите DSM-IV, представляват вълнуваща възможност за изучаване на невронния и генетичния фон на наркоманията. Тези нови подходи са също отлични инструменти за изследване на терапевтични агенти за подобряване на стратегии за справяне с зависимия пациент.

Клеопатра С. Планета е научен сътрудник на Народното събрание на Десевълвиментен център (CNPq).

Препратки

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Оценка на поведението на усилването на наркотици и пристрастяването към гризачи: общ преглед. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ Връзки ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Проучвания на животни при пристрастяване. Студената пружинна пружина Perspect Med. 2013; 3: a011932. [ Връзки ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Анти-жадни съединения за етанол: нови фармакологични средства за изследване на процеси на пристрастяване. Trends Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Връзки ]

4. Richter CP, Campbell KH. Праговете на вкуса на алкохола и концентрациите на разтвора, предпочитани от плъховете. Science. 1940; 9: 507-8. [ Връзки ]

5. Тордоф М.Г., Бахманов А.А. Влияние на броя на бутилките с алкохол и вода върху приема на миши алкохол. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Връзки ]

6. Бойл AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Доброволна консумация на етанол при плъхове: значението на парадигмата за експозиция при определяне на крайния резултат от приема. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Връзки ]

7. McBride WJ, Li TK. Животински модели на алкохолизъм: невробиология на високо алкохолно пиене при гризачи. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Връзки ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Консумацията на етанол: как трябва да го измерваме? Постигане на съгласуваност между човешки и животински фенотипове. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Връзки ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Предпочитаните от алкохол плъхове и животински модели на прекомерно пиене на алкохол. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ Връзки ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. Линия от мишки, избрани за високи концентрации на етанол в кръвта, показва пиенето в тъмнината до интоксикация. Биол Психиатрия. 2009; 65: 662-70. [ Връзки ]

11. Wise RA. Доброволен прием на етанол при плъхове след експозиция на етанол в различни графици. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ Връзки ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Предклинични проучвания за алкохолно пиене. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Връзки ]

13. Crabbe JC, Филипс TJ, Belknap JK. Сложността на пиенето на алкохол: проучвания върху генетичните модели на гризачи. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Връзки ]

14. Либер CS, De Carli LM. Етанолна зависимост и толеранс: хранително контролиран експериментален модел при плъхове. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Връзки ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Поведението на оператора и алкохолните нива в кръвта и мозъка на зависими от алкохол плъхове. Alcohol Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Връзки ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Ефекти от лечението на остра и хронична 1,3-бутандиол върху функцията на централната нервна система: сравнение с етанол. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Връзки ]

17. Majchrowicz E. Индукция на физическата зависимост от етанол и свързаните с това поведенчески промени при плъхове. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ Връзки ]

18. Либер CS, DeCarli LM. Препоръчителните количества хранителни вещества не намаляват токсичните ефекти на алкохолна доза, която поддържа значителни кръвни нива на етанол. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Връзки ]

19. Goldstein DB, Pal N. Алкохолна зависимост, получена при мишки чрез вдишване на етанол: степенуване на реакцията на изтегляне. Science. 1971; 172: 288-90. [ Връзки ]

20. Роджърс J, Винерската SG, Блум ФЕ. Дългосрочни методи за администриране на етанол за плъхове: предимства на вдишване при интубация или течни диети. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ Връзки ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Вдишване на алкохол при плъхове чрез пара. Проток Неурочи. 2008, глава 9: единица 9.29. [ Връзки ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Подобрено самоприлагане на алкохол след прекъсване спрямо продължително излагане на алкохолни пари Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Връзки ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Антагонистите на кортикотропин-освобождаващия фактор 1 селективно намаляват самостоятелното приложение на етанол в етанол-зависими плъхове. Биол Психиатрия. 2007; 61: 78-86. [ Връзки ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Интра-амигдалният мусцимол намалява оперантното самостоятелно прилагане на етанол при зависими плъхове. Alcohol Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Връзки ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, et al. Повишено самостоятелно приложение на етанол и подобно на тревожност поведение по време на остра прекъсване на етанола и продължителна абстиненция: регулиране чрез кортикотропин-освобождаващ фактор. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Връзки ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Дозозависима потискане на високия алкохолен прием на хронично интоксирани плъхове чрез Ca-acetyl homotaurinate. Алкохолът. 1987; 4: 97-102. [ Връзки ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Самоуправление на лекарства при животни и хора като модел и средство за разследване. Пристрастяване. 2007; 102: 1863-70. [ Връзки ]

28. Седмици JR. Експериментална морфинова зависимост: метод за автоматични интравенозни инжекции при неуправляеми плъхове. Science. 1962; 138: 143-4. [ Връзки ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Schuster CR. Промени в самоприемането на хероин от резус маймуна след морфинова имунизация. Nature. 1974; 252: 708-10. [ Връзки ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Диференциална регулация на преливане на допамин при плъхове след самоконтрол на кокаин, хероин и speedball. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Връзки ]

31. Hill SY, Powell BJ. Самоуправление на кокаина и морфина: ефекти на диференциалното отглеждане. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Връзки ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Активиращ ефект на социалния стрес върху IV самоконтрол на кокаин при плъхове. Психофармакология (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Връзки ]

33. Крус ФК, Куадрос И. М., Хогенест К, Планета КС, Мицц КА. Социално поражение при плъхове: ескалиране на кокаина и претоварване, но не хероин. Психофармакология (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Връзки ]

34. Pickens R, Харис WC. Самостоятелно приложение на d-амфетамин от плъхове. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ Връзки ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Постоянното поведение при високи стойности се поддържа чрез интравенозно самостоятелно приложение на никотин. Science. 1981; 214: 573-5. [ Връзки ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Стресът предизвиква поведенческа сенсибилизация, увеличава поведението на никотин и води до намаляване на CREB в nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Връзки ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. Подобреното никотиново поведение след предварително излагане на повтарящ се кокаин е придружено от промени в BDNF в nucleus accumbens на плъхове. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Връзки ]

38. Смит СГ, Дейвис УМ. Интравенозно самостоятелно приложение на алкохол при плъхове. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Връзки ]

39. Грант К.А., Самсон Х.Х. Орално самостоятелно прилагане на етанол в плъхове, които се хранят свободно. Алкохолът. 1985; 2: 317-21. [ Връзки ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Самостоятелно приложение на подсладени спрямо неподсладени етаноли: ефекти върху нивата на алкохол в кръвта. Alcohol Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Връзки ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Самостоятелно приложение на делтаХНУМХ-тетрахидроканабинол (ТНС) с лекарство-наивни маймуни-катерици. Психофармакология (Berl). 9; 2003: 169-135. [ Връзки ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Повтарящ се социално-пораждащ стрес, кокаин или морфин. Ефекти върху чувствителността на поведението и интравенозното “запояване” на кокаина. Психофармакология (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Връзки ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Графики на прогресивното съотношение в проучванията за самостоятелно приложение на лекарства при плъхове: метод за оценка на подсилващата ефективност. J Neurosci методи. 1996; 66: 1-11. [ Връзки ]

44. Shaham Y, Stewart J. Излагането на лек стрес усилва засилващата се ефикасност на интравенозно приложение на хероин при плъхове. Психофармакология (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Връзки ]

45. Бърдо МТ, Бевинс Р.А. Предпочитано място: какво добавя към предклиничното ни разбиране за наградата за наркотици? Психофармакология (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Връзки ]

46. Крус ФК, Леамо РМ, Марин МТ, Планета ЦС. Индуцирано от стреса възстановяване на амфетамин-обусловеното предпочитано място и промени в тирозин хидроксилазата в nucleus accumbens при подрастващи плъхове. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Връзки ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Доказателство за поведение на пристрастяване при плъхове. Science. 2004; 305: 1014-7. [ Връзки ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Преход от умерен към прекомерен прием на наркотици: промяна в хедонична точка. Science. 1998; 282: 298-300. [ Връзки ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Дълготрайно увеличаване на зададената стойност за самоконтрол на кокаин след ескалация при плъхове. Психофармакология (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Връзки ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Повишена мотивация за търсене на наркотици след продължителен дневен достъп до кокаин, който се самоуправлява. Prog Neuropsychopharmacol Biol психиатрия. 2008; 32: 863-9. [ Връзки ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Два режима на интензивно кокаино преяждане: повишена персистентност след социално поражение и повишена честота на приемане поради разширени условия за достъп при плъхове. Психофармакология (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Връзки ]

52. Хао Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Поведенчески и функционални доказателства за метаботропен глутамат рецептор 2 / 3 и метаботропен глутамат рецептор 5 дисрегулация в кокаин-нарастващи плъхове: фактор при прехода към зависимост. Биол Психиатрия. 2010; 68: 240-8. [ Връзки ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Ефекти от самостоятелно приложение с удължен достъп и лишаване от точки на прекъсване, поддържани от кокаин при плъхове. Психофармакология (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Връзки ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Търсенето на наркотици става компулсивно след продължително самоконтрол на кокаин. Science. 2004; 305: 1017-9. [ Връзки ]

55. Wolffgramm J. Етомархакологичен подход към развитието на наркоманията. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Връзки ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Мотивацията за алкохол става резистентна към хининовото фалшифициране след 3 до 4 месеца на интермитентен алкохол. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Връзки ]

57. Lesscher HMB, Ван Керкхоф LWM, Vanderschuren LJMJ. Негъвкаво и равнодушно пиене на алкохол при мъжки мишки. Alcohol Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Връзки ]

58. Ахмед SH, Уокър JR, Koob GF. Постоянно повишаване на мотивацията за вземане на хероин при плъхове с анамнеза за ескалация на наркотици. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-21. [ Връзки ]

59. de Wit H, Стюарт Дж. Възстановяването на усилените с кокаин отговори при плъхове. Психофармакология (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Връзки ]

60. Katz J, Higgins S. Валидността на модела за възстановяване на жаждата и рецидив към употребата на наркотици. Психофармакология (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Връзки ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Рецидив на търсене на хероин при плъхове при поддържане на опиати: ефектите на стреса, зареждането с хероин и оттеглянето. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Връзки ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Възстановяване и спонтанно възстановяване на търсенето на никотин при плъхове. Психофармакология (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Връзки ]

63. Мюлер Д, Стюарт J. Кокаин-индуцирано условно предпочитание на място: възстановяване чрез инжектиране на кокаин след изчезване. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Връзки ]

64. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Социалният стрес е също толкова ефективен, колкото и физическия стрес при възстановяване на морфино-индуцираното място при мишки. Психофармакология (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Връзки ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Никотинът възстановява самоконтрола на никотина след дългосрочно изчезване. Психофармакология (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Връзки ]

66. Агилар М.А., Родригес-Ариас М, Минаро Дж. Невробиологичните механизми за възстановяване на предпочитанията на място, обусловено от наркотици. Brain Res Rev. 2009, 59: 253-77. [ Връзки ]

67. Sinha R. Как стресът увеличава риска от злоупотреба с наркотици и рецидив? Психофармакология (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Връзки ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Индуцираното от стреса кокаиново желание и хипоталамо-хипофизарно-надбъбречните реакции са предсказуеми за резултатите от рецидив на кокаин. Arch Gen психиатрия. 2006; 63: 324-31. [ Връзки ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Стресът възстановява търсенето на никотин, но не и търсенето на разтвор на захароза при плъхове. Психофармакология (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Връзки ]

70. Shaham Y, Erb S, Стюарт J. Стрес-индуциран рецидив на търсенето на хероин и кокаин при плъхове: преглед. Brain Res Brain Res Rev. 2000; 33: 13-33. [ Връзки ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rice KC, et al. Индуцираното от стреса възстановяване на търсенето на алкохол при плъхове селективно се потиска от неврокининовия 1 (NK1) антагонист L822429. Психофармакология (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Връзки ]

72. Крус ФК, Марин МТ, Планета ЦС. Възстановяването на индуцираното от амфетамин място предпочитание е дълготрайно и е свързано с намалена експресия на АМРА рецепторите в nucleus accumbens. Неврология. 2008; 151: 313-9. [ Връзки ]

73. Редила В.А., Чавкин С. Възстановяването на търсенето на кокаин, предизвикано от стреса, се осъществява чрез каппа опиоидна система. Психофармакология (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Връзки ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Излагането на остър сдържащ стрес възстановява никотин-индуцираното място при плъхове. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Връзки ]

Кореспонденция: Клеопатра. Планета, Родовия Араракуара-Яу, км 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Бразилия. Електронна поща: [имейл защитен]

разкриване Авторите докладват, че няма конфликт на интереси.