Двойна роля на допамин в търсенето на храни и лекарства: парадоксът на възнаграждението (2013)

, Авторски ръкопис; на разположение в PMC 2014 май 1.

Публикувана в окончателно редактирана форма като:

PMCID: PMC3548035

NIHMSID: NIHMS407698

абстрактен

Въпросът дали (или до каква степен) затлъстяването отразява пристрастяването към високо енергийни храни често се стеснява до въпроса дали преяждането с тези храни причинява същите дългосрочни невроадаптации, както са идентифицирани с късните етапи на пристрастяване. От равен или може би по-голям интерес е въпросът дали общите мозъчни механизми посредничат за придобиването и развитието на хранителни и наркотични навици. Най-ранните доказателства по този въпрос се коренят в ранните проучвания за възнаграждението на мозъчната стимулация. Латералната хипоталамична електрическа стимулация може да бъде подсилваща при някои условия и може да мотивира храненето при други. Това стимулиране на един и същ мозъчен регион трябва да бъде едновременно засилващо и стимулиращо движението е парадоксално; защо трябва да работи животно, за да предизвика подобно на шофиране състояние, като глад? Това е известно като „парадокс на драйв-награда“. Прозренията в субстратите на парадокса за награда на драйв предполагат отговор на противоречивия въпрос дали допаминовата система - система „надолу по веригата“ от стимулираните влакна на латералния хипоталамус - е по-критично участващи в „желанието“ или в „харесването“ на различни награди, включително храни и наркотици, пристрастяващи. Това, че една и съща мозъчна верига е замесена в мотивацията и усилването както от хранителни, така и от пристрастяващи лекарства, разширява аргумента за общ механизъм, който стои в основата на натрапчивото преяждане и натрапчивото приемане на наркотици.

Ключови думи: Хранене, затлъстяване, търсене на наркотици, пристрастяване, награда, парадокс

През последните години дискусиите за пристрастяване са насочени към нейните крайни етапи, когато многократното излагане на лекарство е променило мозъка по начини, които могат да бъдат измерени от клетъчни биолози, електрофизиолози и невроизобразители. В по-ранните години вниманието беше насочено към навиците, формиращи навици, пристрастяване; как пристрастяващите наркотици отвличат мозъчните механизми за мотивация и възнаграждение? Въпросът дали затлъстяването резултати от пристрастеността към храните ни връща към по-ранния въпрос за това, какви мозъчни механизми са отговорни за развитието на принудително издирване на пристрастяващи храни и наркотици, а това от своя страна ни връща към проблема с разбора на приноса за търсенето на награда поведение на мотивацията и армировка ().

До голяма степен доказателствата, които предполагат обща основа за затлъстяване и пристрастяване, са доказателства, въздействащи върху мозъчния допамин в навиците, формиращи навиците от храната () и на пристрастяване наркотици (). Докато допаминовата система се активира от храната () и от повечето пристрастяващи лекарства (), остава дискусията дали ролята на допамина е преди всичко роля за подсилващия ефект на храната и наркотиците или роля в мотивацията за получаването им (-); в разговорно отношение допаминът е по-важен за „харесването“ на наградата или „желанието“ на наградата ()? Редица подходящи доказателства, които не са широко обсъждани през последните години, са доказателства за феномен, наречен „парадокс на награда“. Тук описвам парадокса и го свързвам с доказателствата, че допаминът има обща роля в натрапчивото търсене на храна и натрапчивите наркотици, търсенето и въпроса коя от ролите - мотивация или усилване - зависи от допаминовата система.

Латерална хипоталамична електрическа стимулация

В 1950s страничният хипоталамус е бил обозначен като център за удоволствие от някои () и гладен център от други (). Електрическото стимулиране на този регион беше полезно; в рамките на минути, такава стимулация може да създаде принудително натискане на лоста със скорост, достигаща няколко хиляди отговора на час (). Опитът, който печели подобна стимулация, също установява обусловената мотивация да се приближи до лоста и тази мотивация може да бъде достатъчна за преодоляване на болезнения крак (). По този начин тази стимулация служи като безусловно усилващо средство, „затваряне“ на навиците за реакция, както и стимулационни асоциации, които установяват лоста за отговор като условен стимулиращ стимул, който предизвиква подход и манипулация. От най-ранните проучвания се заключаваше, че плъховете харесват стимулацията и че харесването им ги кара да искат повече (); проучвания за стимулация при пациенти при хора потвърдиха, че подобна стимулация е приятна ().

Стимулирането на този регион също може да мотивира поведението. Ранната работа на Хес разкри, че електрическата стимулация на мозъка може да предизвика компулсивно хранене, характеризиращо се като „булимия“ (). След откриването на наградата за стимулация на мозъка (), скоро беше открито, че стимулацията в страничния хипоталамус може да предизвика такова хранене, както и възнаграждение (). Всъщност стимулирането на местата за награди може да предизвика различни типични за биологичното поведение видове като хранене, пиене, хищническа атака и копулация (). В много отношения ефектите от стимулирането са подобни на ефектите на състоянията на естествените задвижвания (), а ефектите от стимулирането и лишаването от храна са известни като сумирани (). Това, следователно, беше парадоксът на драйв-награда (); защо плъх трябва да натисне лост, за да предизвика състояние като глад?

Вътрешни влакна на междинния преден мозък на преминаване

В исторически план първият въпрос, предизвикан от парадокса на драйв-награда, е дали същите или различни странични хипоталамични субстрати участват в двата ефекта на стимулацията. Това не беше лесна възможност да се изключи, защото електрическата стимулация активира различни невротрансмитерни системи по-скоро безразборно. Ефективната зона на стимулация е може би милиметър в диаметър (, ) и в тази зона стимулацията има тенденция да активира каквито и влакна да заобикалят върха на електрода. Въпреки това, влакна с различна големина и миелинизация имат различни характеристики на възбудимост и параметрите на стимулация, използвани за двете поведения, бяха донякъде различни (, ). Докато първоначално се смяташе, че ядрото на латералния хипоталамус е основният източник на глад и възнаграждение, преминаващите влакна имат много по-ниски прагове на активиране от тези на клетъчните тела, а леглото на ядрото на латералния хипоталамус се преминава през 50 влакнеста система, включваща медиалния преден мозък (, ). Произходът, непосредствената цел и невротрансмитерът на директно активирания път (или пътища) за възнаграждение на мозъчната стимулация и стимулираното стимулиране хранене остават неидентифицирани, но преминаващите влакна са ясно засегнати и са определени някои от техните характеристики. Субстратите на задвижващите и въздействащите ефекти на страничната хипоталамична стимулация имат много сходни характеристики.

Първо, анатомичното картографиране разкрива, че латералният хипоталамичен субстрат за възнаграждение на мозъчната стимулация и за хранене, предизвикано от стимулация, имат много сходни медиално-латерални и дорзално-вентрални граници и са хомогенни в тези граници (, ). Освен това, като има предвид, че само страничната хипоталамична част на медиалния преден мозък е първоначално идентифицирана с хранене и възнаграждение, стимулирането на повече каудални проекции на снопа във вентралната тегментална област също може да бъде полезно (-) и индуцира хранене (-). В рамките на вентралната тегментална зона, границите на ефективните места за стимулация съвпадат плътно с границите на допаминовите клетъчни групи, които образуват мезокортиколимбичната и нигростриалната допаминова система (). Стимулирането на мозъчния стълб (още по-каудален клон на медиалния преден мозък) може също да подпомогне както самостимулация, така и хранене (, ). Следователно, ако отделни субстрати опосредстват двете поведения, тези субстрати имат забележително сходни анатомични траектории и може би сходни подкомпоненти.

Въпреки че не позволяват диференциране на съдържанието на невротрансмитери, психофизичните методи - оценяване на поведенческите ефекти от систематични вариации на входа на стимулацията - позволяват значителна степен на диференциация между аксоналните характеристики. Методите не се обсъждат широко в литературите за пристрастяване или хранене.

Първо, стимулирането на „сдвоен импулс“ е използвано за оценка на огнеупорни периоди и скорости на проводимост на влакната от „първи етап“ (свързаните с възнаграждението и захранването популации от влакна, които се активират директно от приложения ток на върха на електрода ). Методът за оценка на огнеупорни периоди - времето, необходимо за презареждане на невронната мембрана след деполяризация на потенциал за действие - се основава на метода, използван от електрофизиолозите, изучаващи единични неврони. Въпреки че има някои тънкости, които трябва да бъдат разгледани на практика, методът е много лесен по принцип. Когато изучавате единични неврони, човек просто стимулира неврона два пъти, променяйки интервала между първата и втората стимулация, за да намери минималния интервал, който все още позволява на клетката да реагира на втората стимулация. Ако втората стимулация следва първата бързо, невронът няма да се възстанови от ефектите на първия навреме, за да отговори на втория. Ако вторият импулс дойде достатъчно късно, невронът ще се възстанови достатъчно от изстрелването, причинено от първия импулс, за да се запали отново в отговор на втория. Минималният междуимпулсен интервал за получаване на реакции и на двата импулса определя "огнеупорен период" на стимулирания аксон.

За да се получат поведенчески реакции на умерени нива на електрическа стимулация, трябва да се стимулира повече от фибри и да се даде повече от един стимулиращ импулс; дават се по-високи нива на стимулация, за да достигнат много влакна около електрода, и са необходими „влакове“ на многократни стимулиращи импулси, за да се активират тези няколко пъти. При проучвания за самостимулация традиционно се дават влакове за стимулация от 0.5 секунди; в проучвания за хранене, предизвикано от стимулация, са дадени влакове за стимулация от 20 или 30 секунди. Всеки импулс във влака обикновено трае само 0.1 msec: достатъчно дълго, за да активира близките неврони веднъж, но не достатъчно дълго, за да се възстанови и задейства втори път по време на същия импулс. Импулсите обикновено се дават с честоти на 25-100 Hz, така че дори в половин секундата на стимулационния влак има десетки повторени импулси. Прост влак от стимулиращи импулси е диаграмиран в Фигура 1A.

Фиг 1 

Илюстрация на методи и данни от огнеупорни експерименти. A показва разстоянието на импулсите в едноимпулсен стимулационен влак с девет илюстрирани илюстрирани. По-типичен пример за поведенчески ефективна стимулация би включвал 25 импулси ...

За определяне на огнеупорни периоди на невроните от първия етап, влакове на сдвоени импулси (Фигура 1B), а не влакове на единични импулси (Фигура 1A), са дадени. Първият импулс във всяка двойка се нарича "С" или "кондициониращ" импулс; вторият импулс във всяка двойка се нарича "T" или "тест" импулс (Фигура 1C). Ако С-импулсите се следват твърде тясно от съответните им Т-импулси, Т-импулсите ще бъдат неефективни и животното ще реагира така, сякаш е получило само С-импулсите. Ако интервалът между С- и Т-импулсите се удължи достатъчно, Т-импулсът ще стане ефективен и животното, получавайки по-голяма награда, ще реагира по-енергично. Тъй като популацията на невроните от първия етап има диапазон на рефрактерни периоди, поведенческите реакции на стимулация започват, когато интервалът на КТ достигне рефрактерния период на най-бързите съответни влакна и се подобрява с удължаване на интервалите на СТ, докато не надхвърлят рефрактерния период на най-бавни влакна (Фигура 1D). По този начин методът ни дава характеристиките на рефрактерния период на популацията или популациите от неврони от първи етап за въпросното поведение.

Както е показано от такива методи, абсолютните огнеупорни периоди за нишките, медииращи латерална хипоталамична стимулация на мозъчната стимулация, варират от около 0.4 до около 1.2 msec (-). Абсолютните огнеупорни периоди за стимулиране на стимулация също са в този диапазон (, ). Не само, че диапазоните на огнеупорен период за двете популации са подобни; двете разпределения имат подобна аномалия: във всеки случай те не показват подобрение в поведението, когато интервалите на CT се увеличават между 0.6 и 0.7 msec (, ). Това предполага, че има две подпопулации от влакна всеки поведение: малка подгрупа от много бързи влакна (огнеупорни периоди, вариращи от 0.4 до 0.6 msec) и по-голяма подгрупа от по-бавни влакна (огнеупорни периоди, вариращи от 0.7 до 1.2 msec или може би малко по-дълги). Трудно е да си представим, че различните популации посредничат за възнаграждаващите и стимулиращите ефекти на стимулирането, когато профилите на рефрактерния период са толкова сходни, всеки с прекъсване между 0.6 и 0.7 msec.

Допълнително доказателство за общ субстрат за стимулиращите и въздействащите ефекти на стимулацията е, че стимулирането на местата на друго място по протежение на медиалния преден мозък може също да предизвика едновременно хранене (-, , ) и награда (, -). Разпределенията на огнеупорен период за възнаграждение и индуцирано от стимулиране хранене са еднакви, независимо дали стимулиращите електроди са на вентралното тегментално или на страничното хипоталамично ниво на медиалния преден мозъчен сноп (). Това категорично подсказва, че за двете поведения са отговорни едни и същи две подгрупи на влакна на преминаване.

Освен това, след като траекторията на влакната, медииращи стимулиращ ефект е частично идентифицирана, скоростите на проводимост на влакната от първия етап за двете поведения могат да бъдат определени и сравнени (). Методът за оценка на скоростите на проводимост е подобен на този за оценка на огнеупорни периоди, но в този случай С-импулсите се доставят на едно място на стимулация по пътя на влакната (напр. Страничния хипоталамус), а Т-импулсите се доставят при друго (напр. вентрална тегментална област). Това изисква стимулиращи електроди, които са подравнени, за да деполяризират едни и същи аксони в две точки по дължината им (). Когато се установи, че двойка електроди са оптимално подравнени по протежение на влакната, те се оказват също така оптимално подравнени по протежение на влакната за стимулиране, предизвикано от стимулация (). Тук, когато са дадени сдвоени импулси, трябва да се разреши по-дълъг интервал между С-импулсите и Т-импулсите, преди Т-импулсите да бъдат ефективни. Това е така, защото в допълнение към времето за възстановяване от огнеустойчивостта, трябва да се предвиди време за провеждане на потенциала на действие от един връх на електрода към другия (, ). Чрез изваждане на рефрактерния период (определен чрез стимулация с единичен електрод) от критичния интервал на СТ за импулси, дадени на различните електроди, можем да преценим диапазона на времето на проводимост и да изведем диапазона на скоростите на проводимост за популацията на влакна от първи етап. Изследвания, използващи този метод, показват, че влакната за стимулиране, предизвикано от стимулация, имат същите или много сходни скорости на проводимост като влакната за стимулиране, предизвикано от стимулация (). По този начин парадоксът на задвижване-награда не се решава лесно въз основа на границите, огнеупорни периоди, скорости на проводимост или пътя на провеждане на субстратите за възнаграждаващите и стимулиращите въздействия ефекти на страничната хипоталамична електрическа стимулация; по-скоро изглежда, че механизмът за задвижващите ефекти, задействан чрез медиална стимулация на предния мозък, е или същия, или забележително подобен на механизма за усилващи ефекти на стимулация.

Освен това фармакологичните доказателства предполагат общ субстрат за възнаграждение на мозъчната стимулация и стимулираното стимулиране хранене; тези доказателства предполагат честото участие на допаминови неврони, неврони, които нямат характеристиките на огнеупорен период и скорост на проводимост на влакната от първия етап на медиалния преден мозъчен сноп, но по презумпция са влакна от втори стадий или трети етап надолу от директно активираните влакна. Първо, стимулираното хранене и наградата за странична хипоталамична мозъчна стимулация са отслабени от допаминовите антагонисти (-). В допълнение, всяка се улеснява чрез вентрални тегментални инжекции на морфин (, ) и му и делта опиоидни агонисти (, ), които активират допаминовата система (). По същия начин и двете са улеснени от делта-9 тетрахидроканабинол (-). Докато амфетаминът е анорексигенно лекарство, дори той потенцира аспекти на стимулирано стимулиране хранене (), както и награда за стимулация на мозъка (), особено когато той е микроинжектиран в нуклеума на акаунта (, ).

Взаимодействия със системата допамин

Как влакната от първия етап на стимулиране на мозъка взаимодействат с допаминовата система? Друго проучване за стимулиране на два електрода предполага, че влакната от първия стадий се изпъкват каудално от някъде рострална към страничната хипоталамична област, към или през вентралната тегментална област, откъдето произхожда допаминовата система. Стимулирането отново се прилага с помощта на два електрода, подравнени, за да повлияят на едни и същи влакна в различни точки по дължината им, но в този случай един от електродите се използва като катод (инжектиране на положителни катиони) за локално деполяризиране на аксоните на върха на електрода, а другият е използван като анод (събиращ катионите) за хиперполяризиране на едни и същи аксони в различна точка по дължината им. Тъй като нервният импулс включва движението надолу по аксона на зона на фазова деполяризация, импулсът се проваля, ако влезе в зона на хиперполяризация. Когато анодната стимулация блокира поведенческите ефекти на катодната стимулация, това означава, че анодът е между катода и нервния терминал. Чрез превключване на катодната стимулация и анодна блокада между двата сайта на електрода и определяне коя конфигурация е поведенчески ефективна, можем да определим посоката на провеждане на влакната от първия етап. Този тест показва, че по-голямата част от стимулираните влакна пренасят съобщения за възнаграждение в рострално-каудалната посока към вентралната тегментална област (). Докато произходът или произходът на системата остава да бъде определен, една от хипотезите е, че низходящите влакна от първия етап завършват във вентралната тегментална област, синапсирайки върху допаминергичните клетки там (); друга хипотеза е, че влакната от първия етап преминават през вентралната тегментална област и завършват в педункулопонтинното тегментално ядро, което се връща обратно към допаминовите клетки (). Така или иначе, голяма част от доказателствата сочат, че едни и същи или много сходни подгрупи от медиални предни мозъчни връзки () носят както възнаграждаващите ефекти, така и движещите стимулиращи ефекти на латералната хипоталамична стимулация каудално към вентралната тегментална област и че допаминовите неврони на вентралната тегментална област са критична връзка в крайния общ път за двата стимулиращи ефекта.

Хранене и възнаграждение, предизвикано от лекарства

Парадоксът на драйв-награда не е уникален за проучвания на поведение, предизвикано от електрическа стимулация; друг пример включва поведение, индуцирано от микроинжекции на наркотици. Например, плъховете ще натискат с лост или ще носят, за да прилагат микроинжекции на морфин (, ), или ендогенния му опиоиден ендоморфин () във вентралната тегментална област; те също се научават да самостоятелно да прилагат селективните му и делта опиоиди DAMGO и DPDPE в този мозъчен регион (). Му и делта опиоидите възнаграждават пропорционално на способностите им да активират допаминовата система; mu опиоидите са над 100 пъти по-ефективни от делта опиоидите при активиране на допаминовата система () и по подобен начин са над 100 пъти по-ефективни като награди (). По този начин му и делта опиоидите имат възнаграждаващи действия, приписвани на активиране (или, по-вероятно, дезинхибиране []) на произхода на мезокортиколимбичната допаминова система. Директните инжекции на опиоиди във вентралната тегментална област също стимулират храненето при заситени плъхове и го засилват при гладни. Храненето се индуцира от вентрални тегментални инжекции или на морфин (-) или mu или делта опиати (, ). Както е случаят с техните възнаграждаващи ефекти, mu opioid DAMGO е 100 или повече пъти по-ефективен от делта опиоидния DPDPD при стимулиране на храненето (). Така за пореден път, възнаграждението и храненето могат да бъдат стимулирани чрез манипулиране на общ мозъчен сайт, като в този случай се използват лекарства, които са много по-селективни от електрическата стимулация за активиране на специфични неврални елементи.

Друг пример включва агонисти за невротрансмитера GABA. Микроинжекции на GABA или на GABAA агонист мусцимол в каудалната, но не и в ростралната част на вентралната тегментална област индуцира хранене при засищани животни (). По подобен начин инжектирането на мускамол в каудалната област, но не и в ростралната вентрална тегментална област, се възползва (). GABAA антагонисти също възнаграждават () и предизвикват увеличаване на допамина в нуклеуса (); в този случай ефективното място на инжектиране е рострален а не на опашен вентрална тегментална област, което предполага противоположни рострални и каудални GABAergic системи. Храненето все още не е изследвано с GABA-A антагонисти в тези региони.

Накрая системните канабиноиди () и канабиноиди, микроинжектирани във вентралната тегментална област () се подсилват сами по себе си и системните канабиноиди също потенцират захранването, предизвикано от странична хипоталамична електрическа стимулация (). Отново намираме инжекции, които са както възнаграждаващи, така и мотивиращи за храненето. Отново се включва мезокортиколимбичната допаминова система; в този случай канабиноидите са ефективни (като награди поне) във вентралната тегментална област, където взаимодействат с входовете в допаминовата система и водят до нейното активиране (, ).

Изследваните по-горе проучвания предполагат низходяща система в медиалния сноп преден мозък в мотивацията на ин и ян: мотивацията за действие чрез обещанието за награда преди да е спечелена и засилването на скорошните реакции и стимулиращи асоциации чрез навременното получаване на награда, веднъж получена. Тази система проектира каудално от страничния хипоталамус към допаминовата система - вероятно се синапсира или върху нея, или върху входовете към нея - което играе значително значение (макар че може би не е необходимо (, )), роля в изразяването и на тази мотивация () и тази армировка ().

Хипотеза

Как може допаминовата система, система, замесена както в навиците, формиращи навиците от консумацията на наркотици, пристрастяващи към храната, така и в предишната мотивация за получаване на тези награди? Най-очевидната възможност е различни допаминови подсистеми да поддържат тези различни функции. Тази подсистема може да изпълнява различни функции, се предполага, първо, чрез номиналното разграничаване на нигростриаталните, мезолимбичните и мезокортикалните системи и от подсистемите в тях. Нигростриалната система традиционно се свързва с инициирането на движение, докато мезолимбичната система е по-традиционно асоциирана с награда (, ) и мотивационни () функция (но вижте []). Мезокортикалната система също е замесена във функцията за възнаграждение (-). Вентромедиалният (черупка), вентролатерален (ядро) и дорзален стриатум - основни допаминови терминални полета - различно реагират на различни видове прогнози за награди и награди (-). Това, че различните подсистеми могат да обслужват различни функции, се подсказва допълнително от факта, че има два общи класа допаминов рецептор (D1 и D2) и два пътни изходни пътя (директен и косвен), които селективно ги изразяват. Друга интересна възможност обаче е едни и същи допаминови неврони да подчиняват различните състояния, като използват различни модели на невронна сигнализация. Може би най-интересното разграничаване на интереса е разграничението между две състояния на активност на допаминови неврони: състояние на тоничен пейсмейкър и състояние на фазово разрушаване ().

Фазовото разрушаващо състояние на допаминовите неврони е временната вярност да сигнализира за пристигането на награди или награди предиктори (). Допаминовите неврони се спукват с къса латентност, когато бъдат открити награди или предсказващи награди. Тъй като допаминовите неврони реагират на възнагражденията си само когато са неочаквани, измествайки отговора си към предсказателите, когато прогнозата се установява, често се наблюдава възнаграждение и прогноза за награди, третирани като независими събития (). Алтернативно мнение е, че предсказателят за награда чрез кондициониране на Павловия се превръща в условен усилвател и условен компонент на нетното награждаващо събитие (): наистина, че става водещ ръб на наградата (, ). Това е ефектът от формирането на навика на наградите - независимо дали те са безусловни или обусловени от награди (прогнози за възнагражденията) - това изисква кратка латентност, фазичност и условно предаване. Наградите, доставени веднага след отговор, са много по-ефективни от наградите, доставени дори една секунда по-късно; въздействието на наградата се разпада хиперболично като функция на забавяне след отговора, който го печели (). Известно е, че фазовото активиране на допаминовата система се задейства от два възбудителни входа: глутамат () и ацетилхолин (). Всеки от тях участва в възнаграждаващите ефекти на спечеления кокаин: глутаматергичният и холинергичният принос към допаминовата система се задействат от очакваната продължителност на възнаграждението на кокаин и всеки от тези добавки добавя към нетните въздействащи ефекти на самия кокаин (, ).

От друга страна, бавните промени в тонизиращия пейсмейкър изстрелване на допаминови неврони и промените в извънклетъчната концентрация на допамин, които ги придружават, са по-склонни да бъдат свързани с промени в мотивационното състояние, които съпътстват желанието за храна или лекарства. За разлика от подсилването, мотивационните състояния не зависят от времето за краткосрочно време и зависеща от реакция. Мотивационните състояния могат да се развиват постепенно и могат да се запазят за дълги периоди, като тези времеви характеристики най-вероятно отразяват бавни промени в скоростта на изстрелване на пейсмейкър на допаминови неврони и бавни промени в нивата на извънклетъчния допамин. Мотивационните ефекти от повишаване на нивата на допамин () може би са най-добре илюстрирани в парадигмата за възстановяване на отговора на самоприлагането на храни и лекарства (), където животните, които са преминали обучение за изчезване, могат да бъдат провокирани от лек стрес на стъпалото, грундиране с храна или наркотици или сензорни сигнали, свързани с храната или наркотиците, за подновяване на търсенето на храна или наркотици. Всяка от тези провокации - стрес на стъпката (), храна () или наркотици () грундиране и храна- () или наркотици (, , ) свързани сигнали - повишава нивата на извънклетъчните допамини за минути или десетки минути. По този начин промените в изстрелването на пейсмейкър на допаминергични неврони са вероятният корелат на мотивацията за иницииране на научени отговори за храна или пристрастяващи лекарства.

Въпреки че обясненията на парадокса „драйв-награда“ остават непотвърдени, изследванията, разгледани по-горе, категорично предполагат, че функциите на шофиране и възнаграждение се медиират от обща система от низходящи медиални предни мозъчни влакна, която пряко или косвено активира допаминовите системи на средния мозък. Най-простата хипотеза е, че допаминът служи на обща възбудителна функция, която е от съществено значение както за задвижването, така и за подсилването. Това е в съответствие с факта, че извънклетъчният допамин е от съществено значение за цялото поведение, потвърдено от акинезията на животни с почти общо изчерпване на допамин (). Повишаването на тоника, повишаващо нивата на извънклетъчната допамин (свързано с повишено тонизиращо изстрелване на допаминовата система), причинява повишаване на общата опорно-двигателна активност, може би просто чрез увеличаване на видимостта на нови и условни стимули, които предизвикват павловски проучвателни и научени инструментални отговори (-). В тази гледна точка, повишаването на нивата на тоничен допамин, предизвикано от стимулиране на храна или лекарства, е честият корелат на субективните желания или „желания“. Контингентът на реакция се увеличава в моментните нива на допамин, свързани с фазично изпичане на печат на допаминовата система в стимула и асоциации за отговор, вероятно чрез засилване на консолидирането на все още активната следа, която медиира краткосрочната памет на тези асоциации (, ). Въпреки че това мнение твърди, че извънклетъчните колебания на допамин посредничат както задвижващ, така и засилващ ефект, той счита, че усилващите ефекти са първични; едва след като видимостта на храната или лоста за реакция е свързана с усилващите ефекти на тази храна или наркотик за пристрастяване, храната или лостът се превръщат в стимулиращ мотивационен стимул, който сам по себе си може да стимулира желанието и да предизвиква подход. Аргументът тук е, че именно засилващите ефекти на определена храна или лекарство определят днешното желание за тази храна или наркотик.

Заключителни коментари

Не само преяждането с високо енергийни храни става натрапчиво и се поддържа на фона на негативни последици, което предполага, че преяждането придобива свойства на пристрастяването. Трудно е да си представим как естественият подбор би довел до отделен механизъм за пристрастяване, когато обогатените източници на наркотиците и способността да се пуши или инжектират в голяма концентрация са сравнително скорошни събития в нашата еволюционна история. Намирането на наркотици и набирането на храни изискват същите координирани движения и по този начин техните механизми споделят окончателен общ път. Всяка от тях е свързана със субективен стремеж и всеки от тях е подложен на моментна ситост. Всяка от тях включва схема на предния мозък, която допринася съществено както за мотивацията, така и за подсилването, схемата е силно замесена в установяването на натрапчиви инструментални навици (, -). Въпреки че има голям интерес от това, което можем да научим за затлъстяването от изследвания на зависимостта (), също ще бъде интересно да видим какво можем да научим за зависимостта от проучвания за затлъстяването и приема на храна. Например, невроните на хипоталамичен орексин / хипокретин предлагат роля при храненето () и награда () и е известно, че стимулацията на мозъчната стимулация (), като награда за храна () може да се модулира от периферния хормон на ситостта лептин. Нови оптогенетични методи () позволяват много по-селективно активиране на мотивационната схема, отколкото електрическата стимулация и се надяваме, че тези методи могат да ускорят нашето разбиране за натрапчивото приемане на наркотици и натрапчивото преяждане и да разрешат парадокса на стимула и наградата.

Благодарности

Изготвянето на този ръкопис е подпомогнато под формата на заплата от Интрамуралната програма за изследвания, Националната институция за злоупотреба с наркотици, Националните здравни институти.

Бележки под линия

 

Финансови оповестявания

Авторът отчита липса на биомедицински финансови интереси или потенциални конфликти на интереси.

 

 

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на неиздаден ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на копиране, набиране и преглед на получените доказателства, преди да бъде публикуван в крайната си форма. Моля, имайте предвид, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, както и всички правни откази, които се отнасят за списанието.

 

Препратки

1. Berridge KC, Robinson TE. Анализиране на наградата. Тенденции Neurosci. 2003; 26: 507-513. [PubMed]
2. Wise RA, Spindler J, deWit H, Gerber GJ. Невролептична индуцирана „анхедония“ при плъхове: пимозидът блокира качеството на храната. Science. 1978; 201: 262-264. [PubMed]
3. Yokel RA, Wise RA. Повишено натискане на лоста за амфетамин след пимозид при плъхове: последици за допаминовата теория за възнаграждение. Science. 1975; 187: 547-549. [PubMed]
4. Hernandez L, Hoebel BG. Хранителното възнаграждение и кокаинът увеличават извънклетъчния допамин в nucleus accumbens, измерен чрез микродиализа. Life Sci. 1988; 42: 1705-1712. [PubMed]
5. Di Chiara G, Imperato A. Наркотиците, злоупотребявани от хора, за предпочитане увеличават синаптичните концентрации на допамин в мезолимбичната система на свободно движещи се плъхове. Proc Natl Акад. Sci. 1988; 85: 5274-5278. [PMC безплатна статия] [PubMed]
6. Мъдър РА. Невробиологията на копнежа: Последици за разбиране и лечение на зависимостта. J Abnorm Psychol. 1988; 97: 118-132. [PubMed]
7. Salamone JD, Correa М. Мотивационни възгледи на армирането: последици за разбиране на поведенческите функции на nucleus accumbens dopamine. Behav Brain Res. 2002; 137: 3-25. [PubMed]
8. Мъдър РА. Движение, стимулиране и подсилване: предшествениците и последствията от мотивацията. Nebr Symp Motiv. 2004; 50: 159-195. [PubMed]
9. Berridge KC. Дебатът за ролята на допамина при възнаграждението: случаят за стимулираща значимост. Психофармакология (Berl) 2007; 191: 391 – 431. [PubMed]
10. Олдс Дж. Удоволствие центрове в мозъка. Sci Sci. 1956; 195: 105-116.
11. Anand BK, Brobeck JR. Локализиране на „център за хранене” в хипоталамуса на плъха. Proc Soc Exp Biol Med. 1951; 77: 323-324. [PubMed]
12. Олдс Дж. Самостимулация на мозъка. Science. 1958; 127: 315-324. [PubMed]
13. Heath RG. Удоволствие и мозъчна дейност у човека. J Nerv Ment Dis. 1972; 154: 3-18. [PubMed]
14. Hess WR. Функционалната организация на диенцефалона. Ню Йорк: Grune & Stratton; 1957 г.
15. Olds J, Milner PM. Положителна армировка, получена чрез електрическа стимулация на септалната област и други области на мозъка на плъховете. J Comp Physiol Psychol. 1954; 47: 419-427. [PubMed]
16. Margules DL, Olds J. Идентични системи за "хранене" и "възнаграждение" в страничния хипоталамус на плъхове. Science. 1962; 135: 374-375. [PubMed]
17. Glickman SE, Schiff BB. Биологична теория за подсилване. Psychol Rev. 1967; 74: 81 – 109. [PubMed]
18. Мъдър РА. Странична хипоталамична електрическа стимулация: прави ли животните гладни? Brain Res. 1974; 67: 187-209. [PubMed]
19. Тенен СС, Милър НЕ. Сила на електрическа стимулация на страничния хипоталамус, недостиг на храна и поносимост към хинин в храната. J Comp Physiol Psychol. 1964; 58: 55-62. [PubMed]
20. Мъдър РА. Психомоторни стимулиращи свойства на пристрастяващите лекарства. Ann NY Акад. Sci. 1988; 537: 228-234. [PubMed]
21. Мъдър РА. Разпространение на ток от монополярна стимулация на латералния хипоталамус. Amer J Physiol. 1972; 223: 545-548. [PubMed]
22. Fouriezos G, Wise RA. Съотношение между текущо разстояние и възнаграждение за стимулация на мозъка. Behav Brain Res. 1984; 14: 85-89. [PubMed]
23. Хюстън JP. Връзка между мотивираща и възнаграждаваща стимулация на латералния хипоталамус. Физиол Бехав. 1971; 6: 711-716. [PubMed]
24. Топка GG. Хипоталамична самостимулация и хранене: Различни функции във времето. Физиол Бехав. 1970; 5: 1343-1346. [PubMed]
25. Nieuwenhuys R, Geeraedts MG, Veening JG. Средата на медиалния преден мозък на плъха. I. Общо въведение. J Comp Neurol. 1982; 206: 49-81. [PubMed]
26. Veening JG, Swanson LW, Cowan WM, Nieuwenhuys R, Geeraedts LMG. Средата на медиалния преден мозък на плъха. II. Авторадиографско проучване на топографията на основните низходящи и възходящи компоненти. J Comp Neurol. 1982; 206: 82-108. [PubMed]
27. Мъдър РА. Индивидуални разлики в ефектите на хипоталамичната стимулация: ролята на стимулационния локус. Физиол Бехав. 1971; 6: 569-572. [PubMed]
28. Gratton A, Wise RA. Награда за мозъчна стимулация в страничния сноп от хипоталамичен медиален преден мозък: картографиране на граници и хомогенност. Brain Res. 1983; 274: 25-30. [PubMed]
29. Routtenberg A, Malsbury C. Пътеки на мозъчния ствол на награда. J Comp Physiol Psychol. 1969; 68: 22-30. [PubMed]
30. Corbett D, Wise RA. Вътречерепна самостимулация във връзка с възходящите допаминергични системи на средния мозък: изследване за картографиране на подвижен електрод. Brain Res. 1980; 185: 1-15. [PubMed]
31. Rompré PP, Miliaressis E. Pontine и мезенцефалични субстрати за самостимулация. Brain Res. 1985; 359: 246-259. [PubMed]
32. Waldbillig RJ. Атака, ядене, пиене и гризане, избрани от електрическа стимулация на мезенцефалон на плъхове и пони. J Comp Physiol Psychol. 1975; 89: 200-212. [PubMed]
33. Gratton A, Wise RA. Сравненията на свързаността и скоростта на проводимост за междинните влакна на предния мозък, поддържащи стимулираното хранене и възнаграждението на мозъка. Brain Res. 1988; 438: 264-270. [PubMed]
34. Trojniar W, Staszewsko M. Двустранните лезии на педункулопонтинното тегментално ядро ​​влияят на храненето чрез електрическа стимулация на вентралната тегментална област. Acta Neurobiol Exp. 1995; 55: 201-206. [PubMed]
35. Corbett D, Fox E, Milner PM. Влакнести пътища, свързани с мозъчната самостимулация при плъх: ретроградно и антероградно проследяване. Behav Brain Res. 1982; 6: 167-184. [PubMed]
36. Ball GG, Micco DJ, Berntson GG. Церебеларна стимулация при плъхове: сложно орално поведение, свързано със стимулация и самостимулация. Физиол Бехав. 1974; 13: 123-127. [PubMed]
37. Yeomans JS. Абсолютни огнеупорни периоди на неврони за самостимулация. Физиол Бехав. 1979; 22: 911-919. [PubMed]
38. Hawkins RD, Roll PL, Puerto A, Yeomans JS. Огнеупорни периоди на неврони, медииращи стимулираното хранене и стимулиране на мозъчната стимулация: измерване на интервална скала и тестове на модел на неврална интеграция. Бехав Невроси. 1983; 97: 416-432. [PubMed]
39. Gratton A, Wise RA. Хипоталамичен механизъм за възнаграждение: две влакнести популации от първи етап с холинергичен компонент. Science. 1985; 227: 545-548. [PubMed]
40. Gratton A, Wise RA. Сравнения на рефрактерни периоди за медиални предни мозъчни връзки от влакна, поддържащи стимулирано стимулиране на хранене и стимулиране на мозъчната стимулация: психофизично проучване. Brain Res. 1988; 438: 256-263. [PubMed]
41. Berntson GG, Hughes HC. Медуларни механизми за поведение в котката и хранене. Exp Neurol. 1974; 44: 255-265. [PubMed]
42. Bielajew C, LaPointe M, Kiss I, Shizgal P. Абсолютни и относителни рефрактерни периоди на субстрата за странична хипоталамична и вентрална самовъзбуда на средния мозък. Физиол Бехав. 1982; 28: 125-132. [PubMed]
43. Bielajew C, Shizgal P. Поведенчески изведени мерки за скорост на проводимост в субстрата за възнаграждение на медиална стимулация на предния мозък. Brain Res. 1982; 237: 107-119. [PubMed]
44. Bielajew C, Konkle AT, Fouriezos G, Boucher-Thrasher A, Schindler D. Субстратът за награда за стимулация на мозъка в страничната преоптична зона: III. Връзки със страничната хипоталамична област. Бехав Невроси. 2001; 115: 900-909. [PubMed]
45. Shizgal P, Bielajew C, Corbett D, Skelton R, Yeomans J. Поведенчески методи за извеждане на анатомична връзка между възнаграждаващите мозъчни стимулационни сайтове. J Comp Physiol Psychol. 1980; 94: 227-237. [PubMed]
46. Phillips AG, Nikaido R. Прекъсване на индуцираното мозъчно стимулиране хранене чрез блокада на допаминовите рецептори. Nature. 1975; 258: 750-751. [PubMed]
47. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Ефекти на пимозид и налоксон върху латентността при хранене с хипоталамично хранене. Brain Res. 1986; 375: 329-337. [PubMed]
48. Франклин KBJ, McCoy SN. Индуцирано от пимозид изчезване при плъхове: Стимулният контрол на реагирането изключва двигателния дефицит. Pharmacol Biochem Behav. 1979; 11: 71-75. [PubMed]
49. Fouriezos G, Hansson P, Wise RA. Невролептично индуцирано отслабване на наградата за стимулация на мозъка при плъхове. J Comp Physiol Psychol. 1978; 92: 661-671. [PubMed]
50. Fouriezos G, Wise RA. Индуцирано с пимозид изчезване на вътречерепна самостимулация: моделите на реакция изключват двигателния или производителния дефицит. Brain Res. 1976; 103: 377-380. [PubMed]
51. Gallistel CR, Boytim M, Gomita Y, Klebanoff L. Блокира ли пимозид усилващия ефект на мозъчната стимулация? Pharmacol Biochem Behav. 1982; 17: 769-781. [PubMed]
52. Broekkamp CLE, Van den Bogaard JH, Heijnen HJ, Rops RH, Cools AR, Van Rossum JM. Разделяне на инхибиращите и стимулиращи ефекти на морфина върху самостимулиращото поведение чрез интрацеребрални микроинжекции. Eur J Pharmacol. 1976; 36: 443-446. [PubMed]
53. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Противоположни ефекти на вентрални тегментални и периакведуктални инжекции на сив морфин върху храненето, предизвикано от странична хипоталамична стимулация. Brain Res. 1986; 399: 24-32. [PubMed]
54. Jenck F, Gratton A, Wise RA. Подтипове на опиоидни рецептори, свързани с вентрално тегментално улесняване на наградата за стимулиране на мозъчната стимулация на хипоталамуса. Brain Res. 1987; 423: 34-38. [PubMed]
55. Jenck F, Quirion R, Wise RA. Подтипове на опиоидни рецептори, свързани с вентрално тегментално улеснение и периакуедуктално сиво инхибиране на храненето. Brain Res. 1987; 423: 39-44. [PubMed]
56. Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Диференциално участие на вентрални тегментални mu, delta и kappa опиоидни рецептори в модулирането на базално мезолимбично освобождаване на допамин: in vivo микродиализни изследвания. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
57. Gardner EL, Paredes W, Smith D, Donner A, Filling C, Cohen D, et al. Улесняване на наградата за стимулация на мозъка от D9тетрахидроканабинол. Психофармакология (Berl) 1988; 96: 142 – 144. [PubMed]
58. Trojniar W, Wise RA. Улесняващ ефект на делта 9-тетрахидроканабинол върху хипоталамично хранене. Психофармакология (Berl) 1991; 103: 172 – 176. [PubMed]
59. Wise RA, Bauco P, Carlezon WA, Jr, Trojniar W. Механизми за самостимулация и възнаграждение за лекарства. Ann NY Акад. Sci. 1992; 654: 192-198. [PubMed]
60. Colle LM, Wise RA. Едновременни подпомагащи и инхибиращи ефекти на амфетамин върху стимулираното хранене. Brain Res. 1988; 459: 356-360. [PubMed]
61. Gallistel CR, Karras D. Pimozide и амфетамин имат противоположни ефекти върху функцията за сумиране на наградите. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20: 73-77. [PubMed]
62. Colle LM, Wise RA. Ефекти на ядрото обхваща амфетамин върху наградата за странична хипоталамична стимулация на мозъка. Мозъчни изследвания. 1988; 459: 361-368. [PubMed]
63. Wise RA, Fotuhi M, Colle LM. Улесняване на храненето чрез нуклеуми за инжектиране на амфетамин: мерки за латентност и скорост. Pharmacol Biochem Behav. 1989; 32: 769-772. [PubMed]
64. Bielajew C, Shizgal P. Доказателства, предполагащи низходящи влакна при самостимулация на медиалния сноп преден мозък. J Neurosci. 1986; 6: 919-929. [PubMed]
65. Мъдър РА. Да, но!… Отговор на Арбутнот. Тенденции Невроци. 1980; 3: 200.
66. Yeomans JS. Клетките и аксоните, медииращи снопа на медиалния преден мозък, възнаграждават. В: Hoebel BG, Novin D, редактори. Невронните основи на храненето и възнаграждението. Brunswick, ME: Институт Haer; 1982. стр. 405 – 417.
67. Gallistel CR, Shizgal P, Yeomans J. Портрет на субстрата за самостимулация. Psychol Rev. 1981; 88: 228 – 273. [PubMed]
68. Бозарт MA, Wise RA. Интракраниално самоприемане на морфин във вентралната тегментална област при плъхове. Life Sci. 1981; 28: 551-555. [PubMed]
69. Welzl H, Kuhn G, Huston JP. Самостоятелно прилагане на малки количества морфин през стъклени микропипети във вентралната тегментална област на плъха. Neuropharmacology. 1989; 28: 1017-1023. [PubMed]
70. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Възнаграждаващи и психомоторни стимулаторни ефекти на ендоморфин-1: Предно-задни разлики във вентралната тегментална област и липса на ефект в нуклеусовите акумулатори. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
71. Devine DP, Wise RA. Самостоятелно приложение на морфин, DAMGO и DPDPE във вентралната тегментална област на плъхове. J Neurosci. 1994; 14: 1978-1984. [PubMed]
72. Johnson SW, North RA. Опиоидите възбуждат допаминови неврони чрез хиперполяризация на локални интерневрони. J Neurosci. 1992; 12: 483-488. [PubMed]
73. Mucha RF, Iversen SD. Увеличен прием на храна след опиоидни микроинжекции в ядрото на ядрото и вентралната тегментална област на плъх. Brain Res. 1986; 397: 214-224. [PubMed]
74. Nencini P, Stewart J. Хроничното системно приложение на амфетамин увеличава приема на храна до морфин, но не и до U50-488H, микроинжектиран във вентралната тегментална зона при плъхове. Brain Res. 1990; 527: 254-258. [PubMed]
75. Noel MB, Wise RA. Вентралните тегментални инжекции на морфин, но не и U-50,488H подобряват храненето при лишени от храна плъхове. Brain Res. 1993; 632: 68-73. [PubMed]
76. Cador M, Kelley AE, Le Moal M, Stinus L. Вливане на вегетална тегментална област на вещество P, невротензин и енкефалин: диференциални ефекти върху поведението на храненето. Неврология. 1986; 18: 659-669. [PubMed]
77. Noel MB, Wise RA. Вентрални тегментални инжекции на селективни μ или • опиоиди засилват храненето при лишени от храна плъхове. Brain Res. 1995; 673: 304-312. [PubMed]
78. Arnt J, Scheel-Kruger J. GABA във вентралната тегментална област: диференциални регионални ефекти върху локомоцията, агресията и приема на храна след микроинжектиране на GABA агонисти и антагонисти. Life Sci. 1979; 25: 1351-1360. [PubMed]
79. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Регионални различия в тегментарната зона на вентралната плъх за мускулни самоинфузии. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 61: 87-92. [PubMed]
80. Ikemoto S, Murphy JM, McBride WJ. Самоинфузия на GABAA антагонисти директно във вентралната тегментална област и съседни области. Бехав Невроси. 1997; 111: 369-380. [PubMed]
81. Ikemoto S, Kohl RR, McBride WJ. Блокадата на GABA (A) рецепторите в предната вентрална тегментална област повишава извънклетъчните нива на допамин в ядрените плъхове. J Neurochem. 1997; 69: 137-143. [PubMed]
82. Tanda G, Munzar P, Goldberg SR. Поведението на самоприлагане се поддържа от психоактивната съставка марихуана в маймуни от катерици. Нат Невроси. 2000; 3: 1073-1074. [PubMed]
83. Zangen A, Ikemo S, Zadina JE, Wise RA. Възнаграждаващи и психомоторни стимулаторни ефекти на ендоморфин-1: Предно-задни разлики във вентралната тегментална област и липса на ефект в нуклеусовите акумулатори. J Neurosci. 2002; 22: 7225-7233. [PubMed]
84. Trojniar W, Wise RA. Улесняващ ефект на D9-тетрахидроканабинол при хипоталамично хранене. Психофармакология (Berl) 1991; 103: 172 – 176. [PubMed]
85. Lupica CR, Riegel AC, Hoffman AF. Марихуана и канабиноидна регулация на схемите за възнаграждение на мозъка. Brit J Pharmacol. 2004; 143: 227-234. [PMC безплатна статия] [PubMed]
86. Riegel AC, Lupica CR. Независимите пресинаптични и постсинаптични механизми регулират ендоканабиноидната сигнализация при множество синапси във вентралната тегментална област. J Neurosci. 2004; 24: 11070-11078. [PMC безплатна статия] [PubMed]
87. Cannon CM, Palmiter RD. Награда без допамин. J Neurosci. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
88. Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Разграничаване дали допаминът регулира харесването, желанието и / или научаването на наградите. Бехав Невроси. 2005; 119: 5-15. [PubMed]
89. Немски DC, Bowden DM. Катехоламиновите системи като неврален субстрат за вътречерепна самостимулация: хипотеза. Brain Res. 1974; 73: 381-419. [PubMed]
90. Мъдър РА. Катехоламинови теории за възнаграждение: критичен преглед. Brain Res. 1978; 152: 215-247. [PubMed]
91. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. От мотивация до действие: Функционален интерфейс между лимбичната система и двигателната система. Прог Невробиол. 1980; 14: 69-97. [PubMed]
92. Мъдър RA. Роли за нигростриатал - не само мезокортиколимбичен - допамин в наградата и пристрастяването. Тенденции Neurosci. 2009; 32: 517–524. [PMC безплатна статия] [PubMed]
93. Routtenberg A, Sloan M. Самостимулация в челната кора на Rattus norvegicus, Behav Biol. 1972; 7: 567-572. [PubMed]
94. Goeders NE, Smith JE. Кортално допаминергично участие в кокаиновото подсилване. Science. 1983; 221: 773-775. [PubMed]
95. Вие ZB, Tzschentke TM, Brodin E, Wise RA. Електрическото стимулиране на префронталната кора увеличава освобождаването на холецистокинин, глутамат и допамин в нуклеума: ин виво изследване на микродиализа при свободно движещи се плъхове. J Neurosci. 1998; 18: 6492-6500. [PubMed]
96. Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Хабитообразуващи действия на номифензин в ядрените акумени. Психофармакология (Berl) 1995; 122: 194 – 197. [PubMed]
97. Bassareo V, Di Chiara G. Диференциална чувствителност на допаминовото предаване към хранителни стимули в ядрото / ядрото. Неврология. 1999; 89: 637-641. [PubMed]
98. Ito R, Dalley JW, Howes SR, Robbins TW, Everitt BJ. Дисоциация в условно освобождаване на допамин в ядрото и черупката на nucleus accumbens в отговор на кокаиновите сигнали и по време на кокаиновото поведение при плъхове. J Neurosci. 2000; 20: 7489-7495. [PubMed]
99. Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Освобождаване на допамин в дорзалния стриатум по време на поведение за търсене на кокаин под контрола на свързания с наркотиците щек. J Neurosci. 2002; 22: 6247-6253. [PubMed]
100. Ikemoto S. Участие на обонятелния туберкул в награда за кокаин: изследвания за вътречерепна самоприемане. J Neurosci. 2003; 23: 9305-9511. [PubMed]
101. Aragona BJ, Cleaveland NA, Stuber GD, Day JJ, Carelli RM, Wightman RM. Предпочитаното повишаване на предаването на допамин в обвивката на ядрото на кокаина се дължи на пряко увеличаване на фазовите събития на освобождаване на допамин. J Neurosci. 2008; 28: 8821-8831. [PMC безплатна статия] [PubMed]
102. Грейс АА. Фазово срещу освобождаване на тоник допамин и модулация на отговорността на допаминовата система: хипотеза за етиологията на шизофренията. Неврология. 1991; 41: 1-24. [PubMed]
103. Шулц W. Предсказващ сигнал за награда от допаминови неврони. J Neurophysiol. 1998; 80: 1-27. [PubMed]
104. Мъдър РА. Мозъчна схема за възнаграждение: Прозрения от неоснователни стимули. Neuron. 2002; 36: 229-240. [PubMed]
105. Stuber GD, Wightman RM, Carelli RM. Изчезването на самоконтрола на кокаин разкрива функционално и временно отделни допаминергични сигнали в nucleus accumbens. Neuron. 2005; 46: 661-669. [PubMed]
106. Wise RA, Kiyatkin EA. Разграничаване на бързите действия на кокаина. Nat Rev Neurosci. 2011; 12: 479-484. [PMC безплатна статия] [PubMed]
107. Wolfe JB. Ефектът на забавено възнаграждение при учене при белия плъх. J Comp Psychol. 1934; 17: 1-21.
108. Грейс АА, Бъни БС. Контролът на изпичане модел в nigral допамин неврони: избухване стрелба. J Neurosci. 1984; 4: 2877-2890. [PubMed]
109. Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Йерархичен контрол на моделите на изпичане на допаминов неврон от никотинови рецептори. Neuron. 2006; 50: 911-921. [PubMed]
110. Вие ZB, Wang B, Zitzman D, Azari S, Wise RA. Роля за обусловеното вентрално освобождаване на тегментален глутамат при търсенето на кокаин. J Neurosci. 2007; 27: 10546-10555. [PubMed]
111. Вие ZB, Wang B, Zitzman D, Wise RA. Освобождаване на ацетилхолин в мезокортиколимбичната допаминова система по време на търсенето на кокаин: обусловени и безусловни приноси за възнаграждение и мотивация. J Neurosci. 2008; 28: 9021-9029. [PMC безплатна статия] [PubMed]
112. Wyvell CL, Berridge KC. Амфетаминът Intra-accumbens увеличава условната стимулация на наградата: увеличаване на възнаграждението „желание” без засилено „удоволствие” или усилване на отговора. J Neurosci. 2000; 20: 8122-8130. [PubMed]
113. Nair SG, Adams-Deutsch T, Epstein DH, Shaham Y. Неврофармакологията на рецидив на търсенето на храна: методология, основни открития и сравнение с рецидив с търсенето на наркотици. Прог Невробиол. 2009; 89: 18-45. [PMC безплатна статия] [PubMed]
114. Wang B, Shaham Y, Zitzman D, Azari S, Wise RA, You ZB. Опитът с кокаин установява контрол на глутамат и допамин в средния мозък чрез освобождаващ кортикотропин фактор: роля в стреса, предизвикан от стрес при търсене на наркотици. J Neurosci. 2005; 25: 5389-5396. [PubMed]
115. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Оралната стимулация на захарозата увеличава acpamens допамин при плъховете. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004; 286: R31-37. [PubMed]
116. Wise RA, Wang B, You ZB. Кокаинът служи като периферен интероцептивен обусловен стимул за централно освобождаване на глутамат и допамин. PLoS One. 2008; 3: e2846. [PMC безплатна статия] [PubMed]
117. Stricker EM, Zigmond MJ. Възстановяване на функция след увреждане на невроните, съдържащи централен катехоламин: Неврохимичен модел за латерален хипоталамичен синдром. В: Sprague JM, Epstein AN, редактори. Напредък в психобиологията и физиологичната психология. Ню Йорк: Academic Press; 1976. стр. 121 – 188.
118. Pierce RC, Crawford CA, Nonneman AJ, Mattingly BA, Bardo MT. Влияние на изчерпването на добрамин на предния мозък върху индуцираното от новостите поведение за предпочитане на място при плъхове. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 36: 321-325. [PubMed]
119. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C, Bardo MT. Регионални и времеви различия в изтичането на допамин в реално време в ядрото се появява по време на новостите за свободен избор. Brain Res. 1997; 776: 61-67. [PubMed]
120. Legault M, Wise RA. Нововъведени повишения на ядрото на ядрото допамин: зависимост от импулсния поток от вентралния субкулум и глутаматергична невротрансмисия във вентралната тегментална област. Eur J Neurosci. 2001; 13: 819-828. [PubMed]
121. White NM, Viaud M. Локализираното интракаудатно активиране на D2 рецептор на допамин по време на периода след тренировка подобрява паметта за визуални или обонятелни кондиционирани емоционални реакции при плъхове. Behav Neural Biol. 1991; 55: 255-269. [PubMed]
122. Wise RA. Допамин, учене и мотивация. Нат Rev Neurosci. 2004; 5: 483-494. [PubMed]
123. Routtenberg A, Lindy J. Ефекти от наличието на възнаграждаваща септална и хипоталамична стимулация при натискане на бара за храна при условия на лишения. J Comp Physiol Psychol. 1965; 60: 158-161. [PubMed]
124. Johanson CE, Balster RL, Bonese K. Самоуправление на психомоторни стимулиращи лекарства: Ефектите от неограничения достъп. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 4: 45-51. [PubMed]
125. Бозарт MA, Wise RA. Токсичност, свързана с дълготрайно интравенозно хероин и кокаин, самоприлагане при плъхове. J Amer Med Assn. 1985; 254: 81-83. [PubMed]
126. Volkow ND, Wise RA. Как наркотичната зависимост може да ни помогне да разберем затлъстяването? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
127. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​et al. Орексини и орексинови рецептори: семейство от хипоталамични невропептиди и рецептори, свързани с G протеин, които регулират поведението на храненето. Cell. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
128. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Роля на невроните на латералния хипоталамичен орексин в търсенето на награди. Nature. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
129. Fulton S, Woodside B, Shizgal P. Модулация на схемата за възнаграждение на мозъка чрез лептин. Science. 2000; 287: 125-128. [PubMed]
130. Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Модулиране на възнаграждението на храната чрез сигнали за неразположение. Физиол Бехав. 2007; 91: 473-478. [PMC безплатна статия] [PubMed]
131. Deisseroth K. Оптогенетика и психиатрия: приложения, предизвикателства и възможности. Психиатрия на биол. 2012; 71: 1030-1032. [PubMed]