Biol психиатрия, Авторски ръкопис; на разположение в PMC 2014 май 1.
Публикувана в окончателно редактирана форма като:
Биол Психиатрия. 2013 май 1; 73 (9): 819-826.
Публикувано онлайн 2012 Oct 5. Дой: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.001
PMCID: PMC3548035
NIHMSID: NIHMS407698
абстрактен
Въпросът дали (или до каква степен) затлъстяването отразява пристрастяването към високо енергийни храни често се стеснява до въпроса дали преяждането с тези храни причинява същите дългосрочни невроадаптации, както са идентифицирани с късните етапи на пристрастяване. От равен или може би по-голям интерес е въпросът дали общите мозъчни механизми посредничат за придобиването и развитието на хранителни и наркотични навици. Най-ранните доказателства по този въпрос се коренят в ранните проучвания за възнаграждението на мозъчната стимулация. Латералната хипоталамична електрическа стимулация може да бъде подсилваща при някои условия и може да мотивира храненето при други. Това стимулиране на един и същ мозъчен регион трябва да бъде едновременно засилващо и стимулиращо движението е парадоксално; защо трябва да работи животно, за да предизвика подобно на шофиране състояние, като глад? Това е известно като „парадокс на драйв-награда“. Прозренията в субстратите на парадокса за награда на драйв предполагат отговор на противоречивия въпрос дали допаминовата система - система „надолу по веригата“ от стимулираните влакна на латералния хипоталамус - е по-критично участващи в „желанието“ или в „харесването“ на различни награди, включително храни и наркотици, пристрастяващи. Това, че една и съща мозъчна верига е замесена в мотивацията и усилването както от хранителни, така и от пристрастяващи лекарства, разширява аргумента за общ механизъм, който стои в основата на натрапчивото преяждане и натрапчивото приемане на наркотици.
През последните години дискусиите за пристрастяване са насочени към нейните крайни етапи, когато многократното излагане на лекарство е променило мозъка по начини, които могат да бъдат измерени от клетъчни биолози, електрофизиолози и невроизобразители. В по-ранните години вниманието беше насочено към навиците, формиращи навици, пристрастяване; как пристрастяващите наркотици отвличат мозъчните механизми за мотивация и възнаграждение? Въпросът дали затлъстяването резултати от пристрастеността към храните ни връща към по-ранния въпрос за това, какви мозъчни механизми са отговорни за развитието на принудително издирване на пристрастяващи храни и наркотици, а това от своя страна ни връща към проблема с разбора на приноса за търсенето на награда поведение на мотивацията и армировка (1).
До голяма степен доказателствата, които предполагат обща основа за затлъстяване и пристрастяване, са доказателства, въздействащи върху мозъчния допамин в навиците, формиращи навиците от храната (2) и на пристрастяване наркотици (3). Докато допаминовата система се активира от храната (4) и от повечето пристрастяващи лекарства (5), остава дискусията дали ролята на допамина е преди всичко роля за подсилващия ефект на храната и наркотиците или роля в мотивацията за получаването им (6-8); в разговорно отношение допаминът е по-важен за „харесването“ на наградата или „желанието“ на наградата (9)? Редица подходящи доказателства, които не са широко обсъждани през последните години, са доказателства за феномен, наречен „парадокс на награда“. Тук описвам парадокса и го свързвам с доказателствата, че допаминът има обща роля в натрапчивото търсене на храна и натрапчивите наркотици, търсенето и въпроса коя от ролите - мотивация или усилване - зависи от допаминовата система.
Латерална хипоталамична електрическа стимулация
В 1950s страничният хипоталамус е бил обозначен като център за удоволствие от някои (10) и гладен център от други (11). Електрическото стимулиране на този регион беше полезно; в рамките на минути, такава стимулация може да създаде принудително натискане на лоста със скорост, достигаща няколко хиляди отговора на час (12). Опитът, който печели подобна стимулация, също установява обусловената мотивация да се приближи до лоста и тази мотивация може да бъде достатъчна за преодоляване на болезнения крак (12). По този начин тази стимулация служи като безусловно усилващо средство, „затваряне“ на навиците за реакция, както и стимулационни асоциации, които установяват лоста за отговор като условен стимулиращ стимул, който предизвиква подход и манипулация. От най-ранните проучвания се заключаваше, че плъховете харесват стимулацията и че харесването им ги кара да искат повече (10); проучвания за стимулация при пациенти при хора потвърдиха, че подобна стимулация е приятна (13).
Стимулирането на този регион също може да мотивира поведението. Ранната работа на Хес разкри, че електрическата стимулация на мозъка може да предизвика компулсивно хранене, характеризиращо се като „булимия“ (14). След откриването на наградата за стимулация на мозъка (15), скоро беше открито, че стимулацията в страничния хипоталамус може да предизвика такова хранене, както и възнаграждение (16). Всъщност стимулирането на местата за награди може да предизвика различни типични за биологичното поведение видове като хранене, пиене, хищническа атака и копулация (17). В много отношения ефектите от стимулирането са подобни на ефектите на състоянията на естествените задвижвания (18), а ефектите от стимулирането и лишаването от храна са известни като сумирани (19). Това, следователно, беше парадоксът на драйв-награда (20); защо плъх трябва да натисне лост, за да предизвика състояние като глад?
Вътрешни влакна на междинния преден мозък на преминаване
В исторически план първият въпрос, предизвикан от парадокса на драйв-награда, е дали същите или различни странични хипоталамични субстрати участват в двата ефекта на стимулацията. Това не беше лесна възможност да се изключи, защото електрическата стимулация активира различни невротрансмитерни системи по-скоро безразборно. Ефективната зона на стимулация е може би милиметър в диаметър (21, 22) и в тази зона стимулацията има тенденция да активира каквито и влакна да заобикалят върха на електрода. Въпреки това, влакна с различна големина и миелинизация имат различни характеристики на възбудимост и параметрите на стимулация, използвани за двете поведения, бяха донякъде различни (23, 24). Докато първоначално се смяташе, че ядрото на латералния хипоталамус е основният източник на глад и възнаграждение, преминаващите влакна имат много по-ниски прагове на активиране от тези на клетъчните тела, а леглото на ядрото на латералния хипоталамус се преминава през 50 влакнеста система, включваща медиалния преден мозък (25, 26). Произходът, непосредствената цел и невротрансмитерът на директно активирания път (или пътища) за възнаграждение на мозъчната стимулация и стимулираното стимулиране хранене остават неидентифицирани, но преминаващите влакна са ясно засегнати и са определени някои от техните характеристики. Субстратите на задвижващите и въздействащите ефекти на страничната хипоталамична стимулация имат много сходни характеристики.
Първо, анатомичното картографиране разкрива, че латералният хипоталамичен субстрат за възнаграждение на мозъчната стимулация и за хранене, предизвикано от стимулация, имат много сходни медиално-латерални и дорзално-вентрални граници и са хомогенни в тези граници (27, 28). Освен това, като има предвид, че само страничната хипоталамична част на медиалния преден мозък е първоначално идентифицирана с хранене и възнаграждение, стимулирането на повече каудални проекции на снопа във вентралната тегментална област също може да бъде полезно (29-31) и индуцира хранене (32-34). В рамките на вентралната тегментална зона, границите на ефективните места за стимулация съвпадат плътно с границите на допаминовите клетъчни групи, които образуват мезокортиколимбичната и нигростриалната допаминова система (30). Стимулирането на мозъчния стълб (още по-каудален клон на медиалния преден мозък) може също да подпомогне както самостимулация, така и хранене (35, 36). Следователно, ако отделни субстрати опосредстват двете поведения, тези субстрати имат забележително сходни анатомични траектории и може би сходни подкомпоненти.
Въпреки че не позволяват диференциране на съдържанието на невротрансмитери, психофизичните методи - оценяване на поведенческите ефекти от систематични вариации на входа на стимулацията - позволяват значителна степен на диференциация между аксоналните характеристики. Методите не се обсъждат широко в литературите за пристрастяване или хранене.
Първо, стимулирането на „сдвоен импулс“ е използвано за оценка на огнеупорни периоди и скорости на проводимост на влакната от „първи етап“ (свързаните с възнаграждението и захранването популации от влакна, които се активират директно от приложения ток на върха на електрода ). Методът за оценка на огнеупорни периоди - времето, необходимо за презареждане на невронната мембрана след деполяризация на потенциал за действие - се основава на метода, използван от електрофизиолозите, изучаващи единични неврони. Въпреки че има някои тънкости, които трябва да бъдат разгледани на практика, методът е много лесен по принцип. Когато изучавате единични неврони, човек просто стимулира неврона два пъти, променяйки интервала между първата и втората стимулация, за да намери минималния интервал, който все още позволява на клетката да реагира на втората стимулация. Ако втората стимулация следва първата бързо, невронът няма да се възстанови от ефектите на първия навреме, за да отговори на втория. Ако вторият импулс дойде достатъчно късно, невронът ще се възстанови достатъчно от изстрелването, причинено от първия импулс, за да се запали отново в отговор на втория. Минималният междуимпулсен интервал за получаване на реакции и на двата импулса определя "огнеупорен период" на стимулирания аксон.
За да се получат поведенчески реакции на умерени нива на електрическа стимулация, трябва да се стимулира повече от фибри и да се даде повече от един стимулиращ импулс; дават се по-високи нива на стимулация, за да достигнат много влакна около електрода, и са необходими „влакове“ на многократни стимулиращи импулси, за да се активират тези няколко пъти. При проучвания за самостимулация традиционно се дават влакове за стимулация от 0.5 секунди; в проучвания за хранене, предизвикано от стимулация, са дадени влакове за стимулация от 20 или 30 секунди. Всеки импулс във влака обикновено трае само 0.1 msec: достатъчно дълго, за да активира близките неврони веднъж, но не достатъчно дълго, за да се възстанови и задейства втори път по време на същия импулс. Импулсите обикновено се дават с честоти на 25-100 Hz, така че дори в половин секундата на стимулационния влак има десетки повторени импулси. Прост влак от стимулиращи импулси е диаграмиран в Фигура 1A.
За определяне на огнеупорни периоди на невроните от първия етап, влакове на сдвоени импулси (Фигура 1B), а не влакове на единични импулси (Фигура 1A), са дадени. Първият импулс във всяка двойка се нарича "С" или "кондициониращ" импулс; вторият импулс във всяка двойка се нарича "T" или "тест" импулс (Фигура 1C). Ако С-импулсите се следват твърде тясно от съответните им Т-импулси, Т-импулсите ще бъдат неефективни и животното ще реагира така, сякаш е получило само С-импулсите. Ако интервалът между С- и Т-импулсите се удължи достатъчно, Т-импулсът ще стане ефективен и животното, получавайки по-голяма награда, ще реагира по-енергично. Тъй като популацията на невроните от първия етап има диапазон на рефрактерни периоди, поведенческите реакции на стимулация започват, когато интервалът на КТ достигне рефрактерния период на най-бързите съответни влакна и се подобрява с удължаване на интервалите на СТ, докато не надхвърлят рефрактерния период на най-бавни влакна (Фигура 1D). По този начин методът ни дава характеристиките на рефрактерния период на популацията или популациите от неврони от първи етап за въпросното поведение.
Както е показано от такива методи, абсолютните огнеупорни периоди за нишките, медииращи латерална хипоталамична стимулация на мозъчната стимулация, варират от около 0.4 до около 1.2 msec (37-40). Абсолютните огнеупорни периоди за стимулиране на стимулация също са в този диапазон (38, 40). Не само, че диапазоните на огнеупорен период за двете популации са подобни; двете разпределения имат подобна аномалия: във всеки случай те не показват подобрение в поведението, когато интервалите на CT се увеличават между 0.6 и 0.7 msec (39, 40). Това предполага, че има две подпопулации от влакна всеки поведение: малка подгрупа от много бързи влакна (огнеупорни периоди, вариращи от 0.4 до 0.6 msec) и по-голяма подгрупа от по-бавни влакна (огнеупорни периоди, вариращи от 0.7 до 1.2 msec или може би малко по-дълги). Трудно е да си представим, че различните популации посредничат за възнаграждаващите и стимулиращите ефекти на стимулирането, когато профилите на рефрактерния период са толкова сходни, всеки с прекъсване между 0.6 и 0.7 msec.
Допълнително доказателство за общ субстрат за стимулиращите и въздействащите ефекти на стимулацията е, че стимулирането на местата на друго място по протежение на медиалния преден мозък може също да предизвика едновременно хранене (32-34, 40, 41) и награда (29, 42-44). Разпределенията на огнеупорен период за възнаграждение и индуцирано от стимулиране хранене са еднакви, независимо дали стимулиращите електроди са на вентралното тегментално или на страничното хипоталамично ниво на медиалния преден мозъчен сноп (40). Това категорично подсказва, че за двете поведения са отговорни едни и същи две подгрупи на влакна на преминаване.
Освен това, след като траекторията на влакната, медииращи стимулиращ ефект е частично идентифицирана, скоростите на проводимост на влакната от първия етап за двете поведения могат да бъдат определени и сравнени (43). Методът за оценка на скоростите на проводимост е подобен на този за оценка на огнеупорни периоди, но в този случай С-импулсите се доставят на едно място на стимулация по пътя на влакната (напр. Страничния хипоталамус), а Т-импулсите се доставят при друго (напр. вентрална тегментална област). Това изисква стимулиращи електроди, които са подравнени, за да деполяризират едни и същи аксони в две точки по дължината им (45). Когато се установи, че двойка електроди са оптимално подравнени по протежение на влакната, те се оказват също така оптимално подравнени по протежение на влакната за стимулиране, предизвикано от стимулация (33). Тук, когато са дадени сдвоени импулси, трябва да се разреши по-дълъг интервал между С-импулсите и Т-импулсите, преди Т-импулсите да бъдат ефективни. Това е така, защото в допълнение към времето за възстановяване от огнеустойчивостта, трябва да се предвиди време за провеждане на потенциала на действие от един връх на електрода към другия (43, 45). Чрез изваждане на рефрактерния период (определен чрез стимулация с единичен електрод) от критичния интервал на СТ за импулси, дадени на различните електроди, можем да преценим диапазона на времето на проводимост и да изведем диапазона на скоростите на проводимост за популацията на влакна от първи етап. Изследвания, използващи този метод, показват, че влакната за стимулиране, предизвикано от стимулация, имат същите или много сходни скорости на проводимост като влакната за стимулиране, предизвикано от стимулация (33). По този начин парадоксът на задвижване-награда не се решава лесно въз основа на границите, огнеупорни периоди, скорости на проводимост или пътя на провеждане на субстратите за възнаграждаващите и стимулиращите въздействия ефекти на страничната хипоталамична електрическа стимулация; по-скоро изглежда, че механизмът за задвижващите ефекти, задействан чрез медиална стимулация на предния мозък, е или същия, или забележително подобен на механизма за усилващи ефекти на стимулация.
Освен това фармакологичните доказателства предполагат общ субстрат за възнаграждение на мозъчната стимулация и стимулираното стимулиране хранене; тези доказателства предполагат честото участие на допаминови неврони, неврони, които нямат характеристиките на огнеупорен период и скорост на проводимост на влакната от първия етап на медиалния преден мозъчен сноп, но по презумпция са влакна от втори стадий или трети етап надолу от директно активираните влакна. Първо, стимулираното хранене и наградата за странична хипоталамична мозъчна стимулация са отслабени от допаминовите антагонисти (46-51). В допълнение, всяка се улеснява чрез вентрални тегментални инжекции на морфин (52, 53) и му и делта опиоидни агонисти (54, 55), които активират допаминовата система (56). По същия начин и двете са улеснени от делта-9 тетрахидроканабинол (57-59). Докато амфетаминът е анорексигенно лекарство, дори той потенцира аспекти на стимулирано стимулиране хранене (60), както и награда за стимулация на мозъка (61), особено когато той е микроинжектиран в нуклеума на акаунта (62, 63).
Взаимодействия със системата допамин
Как влакната от първия етап на стимулиране на мозъка взаимодействат с допаминовата система? Друго проучване за стимулиране на два електрода предполага, че влакната от първия стадий се изпъкват каудално от някъде рострална към страничната хипоталамична област, към или през вентралната тегментална област, откъдето произхожда допаминовата система. Стимулирането отново се прилага с помощта на два електрода, подравнени, за да повлияят на едни и същи влакна в различни точки по дължината им, но в този случай един от електродите се използва като катод (инжектиране на положителни катиони) за локално деполяризиране на аксоните на върха на електрода, а другият е използван като анод (събиращ катионите) за хиперполяризиране на едни и същи аксони в различна точка по дължината им. Тъй като нервният импулс включва движението надолу по аксона на зона на фазова деполяризация, импулсът се проваля, ако влезе в зона на хиперполяризация. Когато анодната стимулация блокира поведенческите ефекти на катодната стимулация, това означава, че анодът е между катода и нервния терминал. Чрез превключване на катодната стимулация и анодна блокада между двата сайта на електрода и определяне коя конфигурация е поведенчески ефективна, можем да определим посоката на провеждане на влакната от първия етап. Този тест показва, че по-голямата част от стимулираните влакна пренасят съобщения за възнаграждение в рострално-каудалната посока към вентралната тегментална област (64). Докато произходът или произходът на системата остава да бъде определен, една от хипотезите е, че низходящите влакна от първия етап завършват във вентралната тегментална област, синапсирайки върху допаминергичните клетки там (65); друга хипотеза е, че влакната от първия етап преминават през вентралната тегментална област и завършват в педункулопонтинното тегментално ядро, което се връща обратно към допаминовите клетки (66). Така или иначе, голяма част от доказателствата сочат, че едни и същи или много сходни подгрупи от медиални предни мозъчни връзки (67) носят както възнаграждаващите ефекти, така и движещите стимулиращи ефекти на латералната хипоталамична стимулация каудално към вентралната тегментална област и че допаминовите неврони на вентралната тегментална област са критична връзка в крайния общ път за двата стимулиращи ефекта.
Хранене и възнаграждение, предизвикано от лекарства
Парадоксът на драйв-награда не е уникален за проучвания на поведение, предизвикано от електрическа стимулация; друг пример включва поведение, индуцирано от микроинжекции на наркотици. Например, плъховете ще натискат с лост или ще носят, за да прилагат микроинжекции на морфин (68, 69), или ендогенния му опиоиден ендоморфин (70) във вентралната тегментална област; те също се научават да самостоятелно да прилагат селективните му и делта опиоиди DAMGO и DPDPE в този мозъчен регион (71). Му и делта опиоидите възнаграждават пропорционално на способностите им да активират допаминовата система; mu опиоидите са над 100 пъти по-ефективни от делта опиоидите при активиране на допаминовата система (56) и по подобен начин са над 100 пъти по-ефективни като награди (71). По този начин му и делта опиоидите имат възнаграждаващи действия, приписвани на активиране (или, по-вероятно, дезинхибиране [72]) на произхода на мезокортиколимбичната допаминова система. Директните инжекции на опиоиди във вентралната тегментална област също стимулират храненето при заситени плъхове и го засилват при гладни. Храненето се индуцира от вентрални тегментални инжекции или на морфин (73-75) или mu или делта опиати (76, 77). Както е случаят с техните възнаграждаващи ефекти, mu opioid DAMGO е 100 или повече пъти по-ефективен от делта опиоидния DPDPD при стимулиране на храненето (77). Така за пореден път, възнаграждението и храненето могат да бъдат стимулирани чрез манипулиране на общ мозъчен сайт, като в този случай се използват лекарства, които са много по-селективни от електрическата стимулация за активиране на специфични неврални елементи.
Друг пример включва агонисти за невротрансмитера GABA. Микроинжекции на GABA или на GABAA агонист мусцимол в каудалната, но не и в ростралната част на вентралната тегментална област индуцира хранене при засищани животни (78). По подобен начин инжектирането на мускамол в каудалната област, но не и в ростралната вентрална тегментална област, се възползва (79). GABAA антагонисти също възнаграждават (80) и предизвикват увеличаване на допамина в нуклеуса (81); в този случай ефективното място на инжектиране е рострален а не на опашен вентрална тегментална област, което предполага противоположни рострални и каудални GABAergic системи. Храненето все още не е изследвано с GABA-A антагонисти в тези региони.
Накрая системните канабиноиди (82) и канабиноиди, микроинжектирани във вентралната тегментална област (83) се подсилват сами по себе си и системните канабиноиди също потенцират захранването, предизвикано от странична хипоталамична електрическа стимулация (84). Отново намираме инжекции, които са както възнаграждаващи, така и мотивиращи за храненето. Отново се включва мезокортиколимбичната допаминова система; в този случай канабиноидите са ефективни (като награди поне) във вентралната тегментална област, където взаимодействат с входовете в допаминовата система и водят до нейното активиране (85, 86).
Изследваните по-горе проучвания предполагат низходяща система в медиалния сноп преден мозък в мотивацията на ин и ян: мотивацията за действие чрез обещанието за награда преди да е спечелена и засилването на скорошните реакции и стимулиращи асоциации чрез навременното получаване на награда, веднъж получена. Тази система проектира каудално от страничния хипоталамус към допаминовата система - вероятно се синапсира или върху нея, или върху входовете към нея - което играе значително значение (макар че може би не е необходимо (87, 88)), роля в изразяването и на тази мотивация (46) и тази армировка (50).
Хипотеза
Как може допаминовата система, система, замесена както в навиците, формиращи навиците от консумацията на наркотици, пристрастяващи към храната, така и в предишната мотивация за получаване на тези награди? Най-очевидната възможност е различни допаминови подсистеми да поддържат тези различни функции. Тази подсистема може да изпълнява различни функции, се предполага, първо, чрез номиналното разграничаване на нигростриаталните, мезолимбичните и мезокортикалните системи и от подсистемите в тях. Нигростриалната система традиционно се свързва с инициирането на движение, докато мезолимбичната система е по-традиционно асоциирана с награда (89, 90) и мотивационни (91) функция (но вижте [92]). Мезокортикалната система също е замесена във функцията за възнаграждение (93-95). Вентромедиалният (черупка), вентролатерален (ядро) и дорзален стриатум - основни допаминови терминални полета - различно реагират на различни видове прогнози за награди и награди (96-101). Това, че различните подсистеми могат да обслужват различни функции, се подсказва допълнително от факта, че има два общи класа допаминов рецептор (D1 и D2) и два пътни изходни пътя (директен и косвен), които селективно ги изразяват. Друга интересна възможност обаче е едни и същи допаминови неврони да подчиняват различните състояния, като използват различни модели на невронна сигнализация. Може би най-интересното разграничаване на интереса е разграничението между две състояния на активност на допаминови неврони: състояние на тоничен пейсмейкър и състояние на фазово разрушаване (102).
Фазовото разрушаващо състояние на допаминовите неврони е временната вярност да сигнализира за пристигането на награди или награди предиктори (103). Допаминовите неврони се спукват с къса латентност, когато бъдат открити награди или предсказващи награди. Тъй като допаминовите неврони реагират на възнагражденията си само когато са неочаквани, измествайки отговора си към предсказателите, когато прогнозата се установява, често се наблюдава възнаграждение и прогноза за награди, третирани като независими събития (103). Алтернативно мнение е, че предсказателят за награда чрез кондициониране на Павловия се превръща в условен усилвател и условен компонент на нетното награждаващо събитие (104): наистина, че става водещ ръб на наградата (105, 106). Това е ефектът от формирането на навика на наградите - независимо дали те са безусловни или обусловени от награди (прогнози за възнагражденията) - това изисква кратка латентност, фазичност и условно предаване. Наградите, доставени веднага след отговор, са много по-ефективни от наградите, доставени дори една секунда по-късно; въздействието на наградата се разпада хиперболично като функция на забавяне след отговора, който го печели (107). Известно е, че фазовото активиране на допаминовата система се задейства от два възбудителни входа: глутамат (108) и ацетилхолин (109). Всеки от тях участва в възнаграждаващите ефекти на спечеления кокаин: глутаматергичният и холинергичният принос към допаминовата система се задействат от очакваната продължителност на възнаграждението на кокаин и всеки от тези добавки добавя към нетните въздействащи ефекти на самия кокаин (110, 111).
От друга страна, бавните промени в тонизиращия пейсмейкър изстрелване на допаминови неврони и промените в извънклетъчната концентрация на допамин, които ги придружават, са по-склонни да бъдат свързани с промени в мотивационното състояние, които съпътстват желанието за храна или лекарства. За разлика от подсилването, мотивационните състояния не зависят от времето за краткосрочно време и зависеща от реакция. Мотивационните състояния могат да се развиват постепенно и могат да се запазят за дълги периоди, като тези времеви характеристики най-вероятно отразяват бавни промени в скоростта на изстрелване на пейсмейкър на допаминови неврони и бавни промени в нивата на извънклетъчния допамин. Мотивационните ефекти от повишаване на нивата на допамин (112) може би са най-добре илюстрирани в парадигмата за възстановяване на отговора на самоприлагането на храни и лекарства (113), където животните, които са преминали обучение за изчезване, могат да бъдат провокирани от лек стрес на стъпалото, грундиране с храна или наркотици или сензорни сигнали, свързани с храната или наркотиците, за подновяване на търсенето на храна или наркотици. Всяка от тези провокации - стрес на стъпката (114), храна (115) или наркотици (116) грундиране и храна- (97) или наркотици (110, 111, 116) свързани сигнали - повишава нивата на извънклетъчните допамини за минути или десетки минути. По този начин промените в изстрелването на пейсмейкър на допаминергични неврони са вероятният корелат на мотивацията за иницииране на научени отговори за храна или пристрастяващи лекарства.
Въпреки че обясненията на парадокса „драйв-награда“ остават непотвърдени, изследванията, разгледани по-горе, категорично предполагат, че функциите на шофиране и възнаграждение се медиират от обща система от низходящи медиални предни мозъчни влакна, която пряко или косвено активира допаминовите системи на средния мозък. Най-простата хипотеза е, че допаминът служи на обща възбудителна функция, която е от съществено значение както за задвижването, така и за подсилването. Това е в съответствие с факта, че извънклетъчният допамин е от съществено значение за цялото поведение, потвърдено от акинезията на животни с почти общо изчерпване на допамин (117). Повишаването на тоника, повишаващо нивата на извънклетъчната допамин (свързано с повишено тонизиращо изстрелване на допаминовата система), причинява повишаване на общата опорно-двигателна активност, може би просто чрез увеличаване на видимостта на нови и условни стимули, които предизвикват павловски проучвателни и научени инструментални отговори (118-120). В тази гледна точка, повишаването на нивата на тоничен допамин, предизвикано от стимулиране на храна или лекарства, е честият корелат на субективните желания или „желания“. Контингентът на реакция се увеличава в моментните нива на допамин, свързани с фазично изпичане на печат на допаминовата система в стимула и асоциации за отговор, вероятно чрез засилване на консолидирането на все още активната следа, която медиира краткосрочната памет на тези асоциации (121, 122). Въпреки че това мнение твърди, че извънклетъчните колебания на допамин посредничат както задвижващ, така и засилващ ефект, той счита, че усилващите ефекти са първични; едва след като видимостта на храната или лоста за реакция е свързана с усилващите ефекти на тази храна или наркотик за пристрастяване, храната или лостът се превръщат в стимулиращ мотивационен стимул, който сам по себе си може да стимулира желанието и да предизвиква подход. Аргументът тук е, че именно засилващите ефекти на определена храна или лекарство определят днешното желание за тази храна или наркотик.
Заключителни коментари
Не само преяждането с високо енергийни храни става натрапчиво и се поддържа на фона на негативни последици, което предполага, че преяждането придобива свойства на пристрастяването. Трудно е да си представим как естественият подбор би довел до отделен механизъм за пристрастяване, когато обогатените източници на наркотиците и способността да се пуши или инжектират в голяма концентрация са сравнително скорошни събития в нашата еволюционна история. Намирането на наркотици и набирането на храни изискват същите координирани движения и по този начин техните механизми споделят окончателен общ път. Всяка от тях е свързана със субективен стремеж и всеки от тях е подложен на моментна ситост. Всяка от тях включва схема на предния мозък, която допринася съществено както за мотивацията, така и за подсилването, схемата е силно замесена в установяването на натрапчиви инструментални навици (12, 123-125). Въпреки че има голям интерес от това, което можем да научим за затлъстяването от изследвания на зависимостта (126), също ще бъде интересно да видим какво можем да научим за зависимостта от проучвания за затлъстяването и приема на храна. Например, невроните на хипоталамичен орексин / хипокретин предлагат роля при храненето (127) и награда (128) и е известно, че стимулацията на мозъчната стимулация (129), като награда за храна (130) може да се модулира от периферния хормон на ситостта лептин. Нови оптогенетични методи (131) позволяват много по-селективно активиране на мотивационната схема, отколкото електрическата стимулация и се надяваме, че тези методи могат да ускорят нашето разбиране за натрапчивото приемане на наркотици и натрапчивото преяждане и да разрешат парадокса на стимула и наградата.
Благодарности
Изготвянето на този ръкопис е подпомогнато под формата на заплата от Интрамуралната програма за изследвания, Националната институция за злоупотреба с наркотици, Националните здравни институти.
Бележки под линия
Финансови оповестявания
Авторът отчита липса на биомедицински финансови интереси или потенциални конфликти на интереси.
Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на неиздаден ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на копиране, набиране и преглед на получените доказателства, преди да бъде публикуван в крайната си форма. Моля, имайте предвид, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, както и всички правни откази, които се отнасят за списанието.
Препратки