Коментари: Плъховете предпочитаха интензивната сладост както на захарта, така и на захарина пред кокаина. Това предпочитание продължи дори когато дозата кокаин беше увеличена и когато плъховете трябваше да работят повече, за да получат сладката си награда. Изводът е, че плъховете предпочитат естествен подсилващ ефект (захар) пред пристрастяващо лекарство. Интернет порно е суперстимулиращ заместител на естествения подсилващ (истински секс), донякъде както захаринът е заместител на захарта.
Резюме
История
Рафинираните захари (напр. Захароза, фруктоза) отсъстват в храната на повечето хора доскоро в човешката история. Днес свръхпотреблението на богати на захар диети допринася заедно с други фактори, за да стимулира сегашната епидемия на затлъстяването. Свръхпотреблението на храни или напитки, захар, първоначално е мотивирано от удоволствието от сладък вкус и често се сравнява с пристрастяването към наркотици. Въпреки че съществуват много биологични сходства между подсладените диети и лекарствата за злоупотреба, потенциалът за пристрастяване на първия спрямо последния в момента е неизвестен.
Методология / Основни констатации
Тук съобщаваме, че когато на плъховете е позволено да избират взаимно-изключващо се между вода, подсладена със захарин – интензивен безкалоричен подсладител – и интравенозен кокаин – силно пристрастяващо и вредно вещество – по-голямата част от животните (94%) предпочитат сладкия вкус на захарин. Предпочитанието към захарина не се дължи на неестествената му способност да предизвиква сладост без калории, тъй като същото предпочитание се наблюдава и при захарозата, естествена захар. И накрая, предпочитанието към захарина не беше преодолимо чрез увеличаване на дозите кокаин и се наблюдаваше независимо от интоксикацията с кокаин, сенсибилизацията или ескалацията на приема – последното е отличителен белег на пристрастяването към наркотици.
Заключения
Нашите констатации ясно показват, че интензивната сладост може да надмине възнаграждението за кокаин, дори и при индивиди, чувствителни към наркотици. Предполагаме, че пристрастяващият потенциал на интензивна сладост е резултат от вродена свръхчувствителност към сладки вкусове. При повечето бозайници, включително плъхове и хора, сладките рецептори се развиват в предшествената среда, която е бедна на захари и поради това не са адаптирани към високи концентрации на сладки вкусове. Наднормалното стимулиране на тези рецептори чрез богати на захар диети, като тези, които сега са широко достъпни в съвременните общества, би генерирало свръх нормален сигнал за възнаграждение в мозъка, с потенциал да преодолее механизмите за самоконтрол и по този начин да доведе до пристрастяване.
Финансиране: Тази работа беше подкрепена от грантове от Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Френския съвет за научни изследвания (CNRS), Conseil Régional Aquitaine, Националната агенция за научни изследвания (ANR) и Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).
Академичен редактор: Бернхард Бауне, Университет Джеймс Кук, Австралия
Цитиране: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Интензивната сладост превъзхожда наградата за кокаин. PLoS ONE 2(8): e698. doi:10.1371/journal.pone.0000698
Възприятието за сладък вкус е вродена способност, която зависи от два рецептора, свързани с G-протеин, T1R2 и T1R3, разположени на езика [1], [2]. Стимулирането на тези рецептори чрез диети, богати на сладки вкусове, като например подсладени със захар напитки (безалкохолни напитки, кола, плодови напитки), създава усещане, което повечето хора и други бозайници, включително гризачи, намират за силно възнаграждаващо [3] ]–[6]. Някога запазена за малък елит, консумацията на силно подсладени диети сега е широко разпространена в развитите страни и ескалира другаде [7], [8]. Въпреки че е трудно да се оцени, сладките усещания, предизвикани от подсладени със захар храни и напитки, вероятно са едно от най-ранните, чести и интензивни сетивни удоволствия на съвременните хора [7], [9]. Въпреки това, настоящото преследване на сладки усещания далеч надхвърля метаболитните нужди и се смята, че допринася, заедно с няколко други фактора [10]–[13], за стимулиране на настоящата епидемия от затлъстяване [7], [14].
Пасивната свръхконсумация на подсладени със захар диети често се сравнява с пристрастяване към наркотици, въпреки че този паралел доскоро се основаваше повече на анекдотични доказателства, отколкото на солидни научни основания. Съвсем наскоро нарастващите доказателства от експериментални изследвания върху животни, особено плъхове, разкриха дълбоки общи черти между прекомерната консумация на захари и пристрастяването към наркотици [15]–[17]. Първо, както сладките вкусове [18], [19], така и наркотиците за злоупотреба [20], [21] стимулират допаминовата сигнализация във вентралния стриатум, мозъчен сигнален път, който е критично включен в обработката на наградите и ученето [22], [23]. Второ, както кръстосана толерантност [24], [25], така и кръстосана зависимост [26]–[28] са наблюдавани между захари и наркотични вещества. Например, животни с дълга история на консумация на захароза стават толерантни към аналгетичните ефекти на морфина [25]. В допълнение, налоксонът – опиатен антагонист – утаява при плъхове с прекомерна консумация на захар някои от поведенческите и неврохимичните признаци на отнемане на опиати [28]. Последното наблюдение е важно, защото показва, че прекомерната консумация на подсладени със захар напитки може да предизвика състояние, подобно на зависимост. И накрая, скорошно невроизобразяване [29], [30].
Като цяло има много поведенчески и биологични общи черти между подсладените със захар напитки и наркотиците. Потенциалът за пристрастяване на първото спрямо второто обаче е много по-малко ясен. Предишни изследвания показват, че едновременният достъп до силно подсладена вода (захарин плюс глюкоза) може да намали самостоятелното прилагане на ниски дози кокаин при плъхове, които не са зависими [31], [32], което предполага, че подсладената вода може да надмине кокаиновото възнаграждение – едно от най-пристрастяващото и вредно вещество, известно в момента [33]. Все още обаче не е установено дали този ефект е резултат от истинско предпочитание към интензивна сладост или други фактори (напр. употреба на неоптимална доза кокаин и/или липса на кокаинова зависимост). Настоящата серия от експерименти е предназначена да отговори директно на този въпрос. Разработихме процедура за избор на дискретни изпитания, за да измерим стойността на възнаграждението на интензивен сладък вкус в сравнение с интравенозния кокаин. Тази процедура е тествана за първи път при неограничени, наивни плъхове, за да се определи как, без предишен опит с кокаин или интензивна сладост, животните се научават да оценяват различно и двата вида награда. След това същата процедура беше приложена към плъхове след разширен достъп до самоуправление на кокаин. Предишни изследвания показаха, че при продължителен достъп до кокаин, повечето плъхове развиват основните признаци на пристрастяване, включително ескалация на приема на наркотици [34], компрометирана обработка на мозъчното възнаграждение [35] и трудност да се спре търсенето на наркотици въпреки негативните последици [36].
Резултати
На плъхове, които не са приемали лекарства, без предишен опит с рафинирана захар или изкуствен подсладител, им е позволено да избират 8 пъти на ден между два взаимно изключващи се лоста (фиг. 1а): отговорът на един лост (лост C) е възнаграден с поведенческа ефективна доза кокаин (0.25 mg, iv), докато отговаря на другия лост (лост S), беше възнаграден с 20-секунден достъп до вода, подсладена със захарин (0.2%) (вижте Материали и методи). Важно е, че всеки ден, преди да направят своя избор, на плъховете беше позволено алтернативно да пробват всеки лост 2 пъти, за да научат съответната им стойност на награда (фиг. 1а). Различни групи животни бяха тествани при 3 условия за възнаграждение. При условието S-/C+ (N = 30), само реагирането на лост C беше възнаградено (+) с доставка на кокаин; отговарянето на лоста S не беше възнаградено (-). При условието S+/C- (N = 9), само реагирането на лост S беше възнаградено от достъп до захарин; отговарянето на лост C не беше възнаградено. И накрая, при условието S+/C+ (N = 43), и двата лоста бяха възнаградени със съответните им награди. Имаше повече плъхове в състояние S-/C+ или S+/C+, отколкото в състояние S+/C-, тъй като бяха проведени повече експерименти в тези предишни условия за оценка на детерминантите на избор между захарин и кокаин (доза, забавяне, усилие, обръщане , вложени калории, жажда).
На първия ден и каквито и да са условията за възнаграждение, плъховете бяха безразлични и към двата лоста, което показва, че не е имало предварително пристрастие или предпочитание в нашата среда. Както се очакваше обаче, при многократно тестване, условията за възнаграждение значително повлияха на развитието на избора на лоста [Условие × Ден: F(1) = 28,1106, P<8.71] (фиг.0.01b). При условието S-/C+, плъховете не показват предпочитание до ден 1, когато се изместват към предпочитане на лоста C. Това предпочитание става статистически надеждно на ден 9. По подобен начин, при условието S+/C-, плъховете бързо придобиват предпочитание към лоста S, което стана статистически надеждно на ден 11. По-изненадващо, при условието S+/C+, плъховете веднага развиха силно и стабилно предпочитание към лоста S, което стана статистически значимо на ден 7. Това предпочитание беше неразличимо от това, проявявано от плъхове в S+ /C- условие [F(2) = 14,700, NS] (фиг. 0.41b). В допълнение, след стабилизиране на поведението, латентността за избор на лост S в S+/C+ състояние (1±14.5 s, средно±SEM от последните 5.0 стабилни дни) беше подобно на това в S+/C- състояние (3± 6.5 s) [t(2.4)<50], което показва, че плъховете избират захарин пред кокаин без колебание, сякаш лост С не е възнаграден от кокаин.
Силното предпочитание към захарин при условие S+/C+ не се дължи на неуспех да се научи стойността на лост C. Всъщност, от ден 7 нататък, плъховете взеха почти максимална проба от лост C, макар и малко по-малко от лост S, преди да им бъде позволено да правят своя избор (фиг. 1c). По този начин, въпреки почти максималното вземане на проби от кокаин, плъховете при условие S+/C+ придобиха предпочитание към лост S толкова бързо, колкото плъховете при условие S+/C-. Тази констатация също така показва, че кокаинът няма положително или отрицателно влияние върху приемането и/или предпочитанията на захарина при настоящия избор. И накрая, след стабилизиране на поведението, закъснението за лост за проба C (48.5±10.2 s, средно ±SEM от последните 3 стабилни дни) беше значително по-голямо от закъснението за лост за проба S (5.6±1.7 s) [F(1,42, 17.44) = 0.01, P<XNUMX]. Тази разлика показва, че животните ефективно са научили, че всеки лост е свързан с различен резултат.
Важно е да се отбележи, че предпочитанието към захарина не се дължи на жаждата или пиенето само по себе си, тъй като плъховете предпочитат кокаина пред обикновената вода (фиг.2). И накрая, предпочитанието към захарина не се дължи на неговата неестествена способност да предизвиква сладост без калории, тъй като същото предпочитание се наблюдава и при еквипотентна концентрация на захароза (4%) (фиг.2).
За да оценим директно поведенческата ефикасност на кокаина в процедурата за избор на дискретни изпитвания, ние измерихме способността на първото самоинжектиране на кокаин за деня да предизвика движение на ден 1, 5 и 15. Както се очакваше, при плъхове, които придобиха предпочитание за лост C при условие S-/C+, кокаинът индуцира бързо увеличаване на движението, което достига своя връх 1 минута след инжектирането и след това се връща постепенно към изходното ниво в рамките на 10-минутен междупробен интервал (фиг. 3а). Този психомоторен ефект се увеличава още повече след многократно излагане на кокаин [Ден × Интервали: F(40,1160) = 5.06, P<0.01], добре установен феномен, наречен поведенческа сенсибилизация.
Сенсибилизацията към кокаин беше максимална още на 5-ия ден и остана стабилна до края на експеримента, въпреки допълнителната експозиция на кокаин (фиг. 3а). Важно е, че поведенческа сенсибилизация с подобна величина е наблюдавана и при плъхове, които са придобили силно предпочитание към лоста S при S+/C+ условие [Ден × Интервали: F(40,1680) = 6.57, P<0.01] (Фиг. 3b ). За да се тества специфичният принос на консумацията на захарин за индуцирането на сенсибилизация при S+/C+ състояние, плъхове, първоначално тествани при S+/C- състояние, бяха тествани при S+/C+ състояние на ден 16. Тези плъхове бяха много по-малко чувствителни към кокаин отколкото плъхове, първоначално обучени при условие S+/C+ [Група × Интервали: F (20, 1000) = 1.66, P<0.05] (Фиг. 3c). Това наблюдение ясно показва, че консумацията на захарин сама по себе си има малко влияние върху сенсибилизацията при S+/C+ състояние и по този начин, че много малкото дози кокаин, консумирани в S+/C+ състояние (най-вече по време на вземане на проби), са били достатъчни сами по себе си, за да предизвикат сенсибилизиран отговор. По този начин плъховете предпочитат захарин пред кокаин, въпреки че са напълно отзивчиви и чувствителни към (и от) кокаин.
Възможно е, макар и ефикасна за предизвикване на движение и сенсибилизация, дозата кокаин все пак да е била твърде ниска, за да надмине възнаграждаващите ефекти на захарина. За да се отговори на този въпрос, подгрупа плъхове (N = 11), обучени при условие S+/C+, беше тествана с нарастващи iv дози кокаин (0.25-1.5 mg). Най-високата доза беше близка, но по-ниска от конвулсивната доза (т.е. 3 mg) при нашите условия. Както се очакваше, увеличаването на дозата кокаин предизвика дозозависимо увеличение на движението, измерено в продължение на 10 минути след първото самоинжектиране на кокаин на първия ден от всяко заместване на доза [F(2,20) = 18.77, P<0.01 ] (фиг. 4а). Въпреки това, независимо от наличната доза, плъховете продължават да предпочитат лост S пред лост C [F(2,20) = 0.07, NS] (Фиг. 4b). Така плъховете предпочитат захарин въпреки почти максималното ниво на кокаинова стимулация. Въпреки че интравенозният път на приложение позволява бързи и интензивни лекарствени ефекти – което обяснява защо този път често се избира от употребяващите тежки наркотици – все още има кратко, несвиваемо забавяне между натискането на лоста и началото на кокаиновия ефект. Това забавяне на действието беше оценено на 6.2±0.2 s в настоящото изследване (вижте Материали и методи). По подобен начин неврохимичните ефекти на кокаина достигат пик между 4 и 20 s след началото на интравенозната инжекция [37]. За разлика от това, забавянето между отговора и началото на пиенето на захарин е по-малко от 2 s. Тази разлика в забавянето, макар и малка, все пак би могла да обясни предпочитанието към захарина, чиито възнаграждаващи ефекти са по-незабавни от тези на кокаина. За да се тества приноса на този фактор, доставянето на захарин беше систематично забавено след избор на лост S (0–18 s) в подгрупа плъхове (N = 11), докато забавянето на доставянето на кокаин остана постоянно. Увеличаването на забавянето на доставянето на захарин предизвиква леко намаляване на избора на лост S [F(3,30) = 6.58, P<0.01] (фиг. 4c). Това увеличение обаче не е достатъчно, за да обърне предпочитанието за лост S в полза на лост C. По този начин плъховете предпочитат захарин, дори когато забавянето му е равно на или над забавянето на ефектите на кокаина. И накрая, ние оценихме в друга подгрупа плъхове (N = 10) ефектите от цената на наградата (т.е. броят натискания на лоста, необходими за получаване на награда) върху избора. В някои случаи увеличаването на цената на възнаграждението може да предизвика промяна в предпочитанията [38]. Въпреки това, увеличаването на цената на наградата от 2 на 8 отговора/награда не се обърна, а вместо това увеличи предпочитанието за лост S [F(2,18) = 8.04, P<0.01] (фиг. 4d). Така, независимо от цената, плъховете предпочитат захарина пред кокаина.
Предишната серия от експерименти включваше първоначално неупотребявали наркотици индивиди без предишна история на самоупотребяване на кокаин. За да се определи дали историята на наркотици влияе върху избора между захарин и кокаин, подгрупа плъхове (N = 24), които са придобили стабилно предпочитание към лост C при условие S-/C+, впоследствие са тествани при S+/C+ в продължение на 10 дни. Въпреки първоначалното, стабилно предпочитание за лост С, плъховете бързо обърнаха предпочитанията си в полза на лоста S, когато и двата лоста бяха възнаградени (фиг. 5а). Делът на плъховете, които са предпочели лост С (т.е. среден избор на лост С от последните 3 дни>60%) след обръщане на предпочитанията, не се различава значително от този, регистриран при първоначално нелекувани плъхове (8.3 спрямо 2.3%, z<1.96 ). В допълнение, предпочитанието към захарин се развива дори при плъхове (N = 11) с дълга история на самоприлагане на кокаин (6 часа на ден, в продължение на 3 седмици). В настоящото проучване, въпреки 3 седмици удължен достъп до самостоятелно приложение на кокаин и голяма ескалация на консумацията на кокаин [от 7.34±2.50 до 26.04±1.21 mg/ден; F(16,160) = 15.98, P<0.01], плъховете бързо придобиха силно и стабилно предпочитание към лост S пред лост C (фиг. 5b). Делът на плъховете с продължителен достъп до кокаин, които предпочитат лост С след 10 дни на избор, не се различава от този, регистриран при първоначално нелекувани плъхове (0.0 срещу 2.3%, z<1.96). Въпреки малкото намаление в избора на лост S при най-високата доза, предпочитанието за лост S при плъхове, предварително изложени на продължително самоадминистриране на кокаин, не беше преодолимо чрез увеличаване на дозите кокаин (фиг. 5b, вмъкване). И накрая, предпочитанието към лоста S беше толкова силно, че се появи и при плъхове под въздействието на кокаин по време на избор (N = 10). В този експеримент плъховете имаха непрекъснат достъп само до лост С в продължение на 3 часа на ден. След придобиване на натискане на лост (>20 отговора/сесия), те бяха тествани на модифицирана процедура за дискретен избор, която се състоеше от непрекъснат достъп само до лост C за 1 час, последван от 8 опита за дискретни избори при условие S+/C+. Въпреки че плъховете реагираха всеки ден на лост C за самостоятелно прилагане на кокаин през часа, предшестващ избора (фиг. 5c), те въпреки това бързо придобиха силно предпочитание за лост S (фиг. 5d). Както е показано при 3 представителни индивида, имаше рязка промяна в поведението в рамките на сесията от лост C към лост S по време на избора (фиг. 5e).
Дискусия
На практика всички плъхове предпочитаха захарина пред интравенозния кокаин, силно пристрастяващ наркотик. Предпочитанието към захарина не се дължи на неговата неестествена способност да предизвиква сладост без последващо въвеждане на калории, тъй като същото предпочитание се наблюдава и при еквипотентна концентрация на захароза, естествена захар. Важно е, че предпочитанието към сладкия вкус на захарин не е преодолимо чрез увеличаване на дозите кокаин и се наблюдава независимо от кокаинова интоксикация, сенсибилизация или ескалация на приема – последното е отличителен белег на наркотична зависимост [22], [34].
В допълнение, в няколко случая, предпочитанието към захарина се появи при плъхове, които първоначално са развили силно предпочитание към възнаградения от кокаин лост.
Такива обръщания на предпочитанията ясно показват, че в нашата среда животните не са останали с първоначалните си предпочитания и могат да ги променят според новите условни възнаграждения. И накрая, предпочитанието към захарина се запазва в лицето на нарастващата цена или цена на възнаграждението, което предполага, че плъховете не само предпочитат захарина пред кокаина („харесване“), но също така са били по-склонни да работят за него, отколкото за кокаин („желание“ ). Като цяло, тези констатации разширяват предишни изследвания [31], [32], като показват, че интензивното усещане за сладост превъзхожда максималната кокаинова стимулация, дори при чувствителни към наркотици и пристрастени потребители. Абсолютното предпочитание към сладостта на вкуса може да доведе до пренареждане в йерархията на потенциално пристрастяващи стимули, като подсладените диети (т.е. съдържащи естествени захари или изкуствени подсладители) имат предимство пред кокаина и вероятно други наркотици, от които се злоупотребява.
Въпреки че е силно изразено, предпочитанието към захарина в S+/C+ състояние не е изключително. Средно, плъховете избират лост C в около 15.6% от случаите (диапазон между експериментите: 7 до 23%), което заедно с дозите за вземане на проби представляват общо 3 интравенозни дози кокаин на ден. Това дневно количество самоприложен кокаин е много ниско в сравнение с това, което плъховете спонтанно ще си приложат сами през същия период от време (т.е. около 30 дози). Интересното е, че това много ниско количество прием на кокаин все пак е достатъчно само по себе си, за да предизвика бърза и силна сенсибилизация към наркотици (виж по-долу). Всъщност, дори в състояние S+/C-, плъховете от време на време реагираха на лост C (8.3% от времето), което не беше възнаградено от кокаин в това състояние. Това остатъчно ниво на реакция на лост C не е изненадващо и се предвижда от закона за съвпадение, който се отнася до добре документираната тенденция на животните или хората да разпределят поведението си пропорционално на стойността на възнаграждението на наличните опции [39]. Това тълкуване предполага, че дори при условието S+/C- отговорът на лост C има някаква, макар и относително слаба стойност на награда. В настоящото изследване стойността на възнаграждението на лост C в състояние S+/C- вероятно е резултат от някаква частична генерализация на стимула между лост S и лост C, докато в състояние S+/C+ вероятно до голяма степен е резултат от самия кокаин. Независимо от тази остатъчна тенденция да се избира лост C, настоящото проучване все пак ясно показва, че плъховете до голяма степен предпочитат лост S, когато е възнаграден от сладостта на вкуса.
На пръв поглед откритието, че интензивната сладост надминава интравенозния кокаин, е трудно да се съгласува с предишни емпирични и теоретични изследвания върху пристрастяването към кокаин. Първо, нашите открития изглежда противоречат на семенните изследвания при маймуни, които показват, че по-голямата част от индивидите предпочитат високи дози интравенозен кокаин пред суха храна, независимо от количеството налична храна [40], [41] и дори въпреки тежката загуба на тегло [42]. Въпреки това, в повечето предишни проучвания, с изключение на едно [43], опцията за храна не съдържа или съдържа само умерени концентрации на сладки вкусове, което вероятно обяснява защо е пренебрегната в полза на високи дози кокаин. В допълнение, в тези проучвания, които използват леко подсладени хранителни пелети [41], количеството усилия, необходимо за получаване на опцията за храна, е десет пъти по-високо, отколкото за получаване на кокаин, като по този начин благоприятства избора на наркотици. Въпреки това, в едно проучване за избор, всички маймуни явно предпочитат, ceteris paribus, най-високата доза кокаин пред 1-g гранула захароза [43]. Несъответствието между това последно проучване и настоящото проучване може да предполага, че подсладените напитки са по-полезни от подсладените сухи храни (които могат да предизвикат жажда в допълнение към наградата) и/или че една гранула захароза от 1 g не е достатъчна, за да преодолее възнаграждаващи ефекти от най-високите дози кокаин. И накрая, не може да се изключи възможността това несъответствие да отразява и междуспецифична разлика между гризачи и примати, като последните са хипотетично по-податливи на кокаиново възнаграждение от първите. Необходими са бъдещи изследвания, за да се разбият тези различни хипотези. Независимо от това, настоящото проучване ясно демонстрира при плъхове – животински вид, който лесно приема кокаин и който развива повечето от признаците на пристрастяване след продължителен достъп до наркотици [34]–[36] – че стойността на наградата на кокаина е ограничена и не превъзхожда сладостта на вкуса – сензорно задвижвана награда.
Нашите открития също са трудни за прогнозиране от настоящите теории за невробиологията на пристрастяването към кокаин. Въпреки значителните различия, най-влиятелните теории за пристрастяването към кокаин (включително скорошни неврокомпютърни модели [44], [45]) постулират, че кокаинът първоначално е пристрастяващ чрез своята директна и наднормална стимулация на допаминовата сигнализация във вентралния стриатум [15], [22], [46]–[49]. Повтарянето на това наднормално активиране с повтаряща се употреба на кокаин допълнително би увеличило стойността на кокаина над тази на другите награди, независимо от тяхната първоначална стойност, като по този начин насочва вземането на решения към прекомерния избор на кокаин. Тази прогноза очевидно е в противоречие с настоящото изследване. Мета-анализ на литературата (виж Материали и методи) показа, че интравенозното самоприлагане на кокаин е много по-мощно от консумацията на захароза или захарин за индуциране на нива на допамин във вентралния стриатум при плъхове (фиг. 6). Въпреки много по-голямата си неврохимична сила обаче открихме, че наградата от кокаин бледнее в сравнение със сладката награда. В допълнение, предпочитанието към захарина се разви въпреки бързата и силна сенсибилизация към стимулиращите ефекти на кокаина - добре документиран поведенчески феномен, който е свързан с дълготрайни промени в стриаталното допаминово сигнализиране [46], [47]. По този начин способността на кокаина директно да стимулира допаминовите неврони на средния мозък и да ги сенсибилизира трайно очевидно не е достатъчна, за да направи кокаина неустоим. Това заключение може по някакъв начин да доведе до преразглеждане на някои от основните предположения, които са в основата на настоящите невробиологични модели на пристрастяване към кокаин.
Първо, нашето проучване може да предполага, че макар и много по-малко ефикасно за индуциране на пресинаптични нива на допамин във вентралния стриатум, консумацията на сладко може все пак да генерира общ постсинаптичен допаминов сигнал, по-интензивен от кокаина. Постсинаптичните ефекти на наднормалните нива на допамин, индуцирани от кокаин, наистина вероятно са ограничени от краткотрайна рецепторна десенсибилизация и/или между- или вътреклетъчни противникови процеси [15], [22]. По този начин абсолютните нива на стриатален допамин в отговор на различни видове възнаграждение може да не предскажат точно техния потенциал за пристрастяване. В бъдеще ще са необходими по-директни измервания на постсинаптичното допаминово сигнализиране, за да се тества тази хипотеза. Като алтернатива, абсолютното предпочитание към интензивна сладост може също да сочи към съществуването на мозъчни сигнални пътища, които са по-мощни от мезостриаталния допаминов път при контролиране на поведението, ориентирано към възнаграждението, и че вкусът на сладост би се активирал по-енергично от кокаина. Стриаталните опиоидни пептиди в момента са най-добрите кандидати за изпълнение на тази функция. Стриаталната генна експресия на опиоидни пептиди се модулира от свръхконсумация на подсладена вода [50], [51] и фармакологичното активиране на вентралните стриатални опиоидни рецептори, особено на mu рецепторите, увеличава приема и вкуса на подсладената вода [52], [53]. Това, което е по-малко ясно в момента обаче, е дали активирането на стриаталното опиоидно сигнализиране може да отмени допаминовото сигнализиране при контрола на поведението. Един от начините да се отговори на този въпрос би бил да се позволи на плъховете да избират между кокаин и лекарствена манипулация, която селективно засилва опиоидното сигнализиране на стриатума. По-общ подход би бил да се използват технологии за изобразяване на мозъка за търсене на региони или мрежи, които реагират повече на вкуса на сладост, отколкото на интравенозния кокаин. И накрая, също така е възможно сладостта на вкуса да превъзхожда кокаина просто защото последният има повече отрицателни странични ефекти и следователно е по-конфликтен или амбивалентен от първия [54]. В действителност, освен активирането на допаминовата сигнализация в стриатума, кокаинът също активира пътищата на мозъчния стрес, като пътищата на извънхипоталамичния кортикотропин-освобождаващ фактор, които играят критична роля при страха и тревожността [55]. Едновременното активиране на пътищата на мозъчния стрес от кокаина би могло да обясни защо първоначално неупотребяваните с наркотици плъхове са били по-колебливи при вземането на проби от възнаградения с кокаин лост, отколкото наградения със захарин лост в настоящото изследване. В допълнение, амбивалентните ефекти на кокаина могат също да допринесат за обяснението защо плъховете в състояние S+/C+ са развили надеждно предпочитание към лост S по-бързо от плъховете в състояние S+/C- (ден 2 срещу ден 7). Тази хипотеза за амбивалентност обаче е малко вероятно да обясни предпочитанието към сладък вкус при плъхове с ескалирала кокаинова доза, които вече не показват това колебание (латентност до лост за вземане на проба C: 15.6 ± 8.1 s; латентност до лост за вземане на проба S: 4.0 ± 0.8 s; F(1,10) = 2.06, NS), вероятно поради толерантност към стресиращите или анксиогенни ефекти на кокаина.
Каквито и да са включените механизми, откритието, че интензивната сладост има предимство пред кокаина, едно от най-пристрастяващите и вредни вещества, познати в момента [33], предполага, че силно подсладените напитки, като тези, широко достъпни в съвременните човешки общества, могат да функционират като свръхестествени стимули [56]. По дефиниция свръхестественият стимул е по-ефективен от естествено възникващите стимули при контролиране на поведението и следователно може да отмени нормалното поведение (напр. родители птици гостоприемници, които се поддават на свръхестествения молещ зов на ненаситна кукувица в ущърб на собственото си потомство [57] ). Възприятието за сладък вкус зависи от два G-протеин-свързани субединични рецептора, T1R2 и T1R3 [1], [2]. При повечето бозайници, включително гризачи и примати, тези рецептори са еволюирали в среда на предци, бедна на захари и следователно не са адаптирани към високи концентрации на сладки вкусове [1], [2]. Спекулираме, че наднормалното стимулиране на тези рецептори чрез силно подсладени диети генерира наднормално възнаграждение, с потенциал да отмени както хомеостатичните, така и механизмите за самоконтрол и по този начин да доведе до пристрастяване [58]. И накрая, настоящото изследване може също така да предполага, че настоящата, широко разпространена наличност на диети, богати на захар в съвременните човешки общества, може да осигури неподозиран, макар и много скъп, щит срещу по-нататъшното разпространение на пристрастяването към наркотици. Бъдещи изследвания върху животни, отглеждани в обогатена със захар среда, за по-добро приближаване на съвременното човешко състояние, може да предоставят важни улики за справяне с този важен проблем.
Материали и методи
Учебни предмети
Наивни, млади възрастни (221–276 g), мъжки плъхове Wistar (N = 132) бяха използвани в настоящото изследване (Charles River, Франция). Плъховете бяха настанени в групи от по двама или трима и бяха държани в светъл (12-часов обратен цикъл светлина-тъмнина) и вивариум с контролирана температура (22°C). Всички поведенчески тестове се извършват по време на тъмната фаза на цикъла светлина-тъмнина. Храната и водата бяха свободно достъпни в домашните клетки. Храната се състоеше от стандартна храна за плъхове A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Франция), която съдържаше 60% въглехидрати (предимно царевично нишесте), 16% протеини, 12% вода, 5% минерали, 3% мазнини и 4% целулоза. Не е добавена синтетична или рафинирана захар. Всички експерименти са проведени в съответствие с институционалните и международни стандарти за грижа и използване на лабораторни животни [Закон за животните (научни процедури) на Обединеното кралство, 1986 г.; и свързаните насоки; Директивата на Съвета на Европейските общности (86/609/ЕИО, 24 ноември 1986 г.) и френските директиви относно използването на лабораторни животни (декрет 87-848, 19 октомври 1987 г.)].
Апарат
Дванадесет идентични оперантни камери (30 × 40 × 36 cm) бяха използвани за цялото поведенческо обучение и тестване (Imétronic, Франция). Всички камери бяха разположени далеч от стаята на колонията в слабо осветена стая. Те бяха индивидуално затворени в дървени кабини, оборудвани с високоговорител за бял шум (45±6 dB) за затихване на звука и смукателен вентилатор за вентилация. Всяка камера имаше решетъчен под от неръждаема стомана, който позволяваше събиране на отпадъци в подвижна тава, съдържаща царевични стърготини. Всяка камера се състои от два непрозрачни операционни панела от дясната и лявата страна и две прозрачни стени от плексиглас от задната и предната страна (предната страна съответства на входа/изхода на камерата). Всеки оперативен панел съдържаше автоматично прибиращ се лост, монтиран на средната линия и 7 cm над решетката. Левият операционен панел също беше оборудван с прибиращ се чучур с цилиндрична форма, 9.5 cm вляво от лоста и 6 cm над решетката. Веригата на ликометър позволява наблюдение и запис на облизването. Диод с бяла светлина (1.2 cm OD) беше монтиран на 8.5 cm над всеки лост (от центъра на диода). Всяка камера също беше оборудвана с две спринцовъчни помпи, поставени отвън, в горната част на кабината. Една помпа за спринцовка се управлява от левия лост и доставя вода или разтвор на захарин (или захароза) в чучура за пиене чрез силастична тръба (Dow Corning Corporation, Мичиган, САЩ). Другата помпа се управлява от десния лост и доставя лекарствен разтвор през тръба Tygon (Cole Parmer), свързана чрез едноканален течен въртящ се въртящ се (Lomir biomedical inc., Квебек, Канада) към конектор за канюла (Plastics One, Roanoke, VA ) на гърба на животното. Тръбата на Tygon беше защитена от пружина от неръждаема стомана (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Франция), която беше окачена в центъра на камерата от конектора за въртяща се лента. Вертикалните движения на животното се компенсират с помощта на балансиращо устройство с макара.
хирургия
Анестезирани плъхове (хлоралхидрат, 500 mg/kg IP) (JT Baker, Холандия) бяха подготвени със силастични катетри (Dow Corning Corporation, Мичиган, САЩ) в дясната югуларна вена, която излизаше от кожата в средата на гърба около 2 см под лопатките. След операцията катетрите се промиват ежедневно с 0.15, 280 ml стерилен антибиотичен разтвор, съдържащ хепаринизиран физиологичен разтвор (0.15 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Франция) и ампицилин (Panpharma, Франция). Когато е необходимо, проходимостта на катетъра се проверява чрез прилагане на 7, 10 ml от краткодействащия небарбитуратен анестетик етомидат през катетъра (Braun Medical, Франция). Поведенческите тестове започват XNUMX-XNUMX дни след операцията.
Процедура за избор на дискретни опити
Всеки ден на плъховете беше позволено да избират между лост, свързан с кокаин (лост C) и лост, сдвоен със захарин (лост S) при процедура за избор на дискретни опити. Наградата за кокаин се състоеше от една iv доза от 0.25 mg, доставена за 4 s. Тази доза се използва широко при плъхове и е използвана във всички наши предишни проучвания за самостоятелно приложение [34], [35]. Наградата за захарин се състоеше от 20-секунден достъп до накрайник за пиене, който доставяше дискретни обеми (0.02 ml) разтвор на натриев захарин при почти оптимална концентрация от 0.2% [59], [60]. Първите 3 обема бяха доставени свободно през първите 3 секунди, за да напълнят чучура за пиене; следващите обеми се получават чрез облизване (1 обем на 10 облизвания за около 1.4 s). По този начин, по време на 20-секунден достъп до разтвор на захарин, могат да се получат максимум 15 обема, което съответства на 0.3 ml. Плъховете се научиха да пият това максимално количество на достъп в рамките на първата седмица от тестването.
Всяка сесия за избор се състои от 12 отделни опита, разделени на 10 минути и разделени на две последователни фази, вземане на проби (4 опита) и избор (8 опита). По време на вземането на проби всеки опит започва с представянето на един единствен лост в този алтернативен ред: C–S–C–S. Лост C беше представен първо, за да предотврати евентуално предизвикано от лекарството отвращение към вкуса или отрицателни афективни контрастни ефекти. Ако плъховете реагираха в рамките на 5 минути на наличния лост, те бяха възнаградени със съответната награда. Доставянето на награда беше сигнализирано чрез прибиране на лоста и 40-секундно светване на репликата над този лост. Ако плъховете не успеят да отговорят в рамките на 5 минути, лостът се прибира и не се доставя сигнална светлина или награда. По този начин, по време на вземането на проби, на плъховете беше позволено отделно да асоциират всеки лост със съответната му награда (лост C с кокаин, лост S със захарин), преди да направят своя избор. По време на избора, всеки опит започва с едновременното представяне на двата лоста S и C. Плъховете трябваше да изберат един от двата лоста. По време на избора доставката на награда беше сигнализирана чрез прибиране на двата лоста и 40-секундно осветяване на сигналната светлина над избрания лост. Ако плъховете не успеят да отговорят на нито един от лостовете в рамките на 5 минути, и двата лоста се прибират и не се доставя сигнална светлина или награда.
Придобиване на предпочитание на лоста
За да се оцени придобиването на предпочитание към който и да е лост, оперантно наивни, неограничени животни бяха тествани в продължение на 15 последователни дни при 3 условия за възнаграждение, описани в основния текст (една група плъхове за условие). При всяко условие за награда, изискването за отговор за всяка награда първоначално беше зададено на 1 отговор (първите 10 дни) и след това увеличено до 2 последователни отговора, за да се избегне евентуален случаен избор (оставащите дни). Когато изискването за отговор е 2, отговорът на който и да е лост нулира изискването за отговор на другия лост. Нулирането на отговора обаче се случва много рядко.
Ефекти на кокаина върху движението
Всяка камера за самоадминистриране също беше оборудвана с два чифта инфрачервени лъчи на 2 cm над пода на решетката (Imétronic, Франция). И двете двойки пресичат камерата по оста на дължината и са разделени една от друга на 16 cm, а от дясната или лявата стена на 12 cm. Това разположение позволява да се преброи броят на хоризонталните премествания на животното, за да отиде насам-натам между двата края на оста на дължина (пресичане на клетки).
Ефекти от дозите кокаин върху избора
След стабилизиране на поведението при условие S+/C+ (без нарастващи или намаляващи тенденции в продължение на 3 последователни дни), подгрупа плъхове (N = 11) бяха тествани с нарастващи iv дози кокаин (0.25, 0.75 и 1.5 mg). Всяка доза се получава чрез увеличаване на концентрацията на лекарството и се доставя интравенозно за 4 s. По време на непрекъснато самостоятелно прилагане на кокаин, спонтанният интервал между инжектиране, който отразява продължителността на кокаиновите ефекти, се увеличава нелинейно с наличната единична доза. При нашите условия интервалът между инжекциите е средно 4.3, 10.7 и 17.4 минути съответно за 0.25, 0.75 и 1.5 mg [61]. По този начин, за да се поддържат едни и същи условия на избор при различните дози (т.е. същото забавяне между края на ефекта на лекарството и следващия избор) и за да се избегне натрупването на лекарството, интервалът между изпитванията беше увеличен с дозата: 10 (4.3+5.7), 16.4 (10.7+5.7) и 23.1 (17.4+5.7) минути съответно за 0.25, 0.75 и 1.5 mg. Всяка доза е действала най-малко 5 последователни дни. Средното поведение при всяка доза се счита за стабилно, когато не е имало нарастващи или намаляващи тенденции в продължение на 3 последователни дни.
Оценка на забавянето на началото на кокаиновия ефект
Въпреки че интравенозният начин на приложение позволява бързо действие на лекарството, все пак има кратко и несвиваемо забавяне между отговора и началото на лекарствените ефекти. Това забавяне беше оценено тук чрез определяне на времето на първата наблюдавана поведенческа реакция към кокаин след началото на доставянето на лекарството. Всеки плъх реагира на интравенозния кокаин по много характерен начин: той трескаво тича из клетката, докато четка бързо вибрисите си с предните си лапи, главата и шията са спуснати към пода (Ахмед, непубликувани наблюдения). Това наблюдение беше проведено в подгрупа плъхове (N = 12) преди и след тестване при S+/C+ условие. И в двата случая средното забавяне на началото на кокаиновите ефекти е 6.2±0.2 s.
Ефекти от забавянето на наградата за захарин върху избора
След стабилизиране на поведението при условие S+/C+ (без нарастващи или намаляващи тенденции в продължение на 3 последователни дни), подгрупа плъхове (N = 11) бяха тествани с нарастващи закъснения между поведението и доставянето на захарин (0, 6, 12 и 18 s) . Забавянето от 6 секунди съответства на забавянето на началото на ефекта на кокаина, измерено чрез директно наблюдение (вижте по-долу). Всяко забавяне е било в сила поне 5 последователни дни. Средното поведение при всяко забавяне се счита за стабилно, когато няма нарастващи или намаляващи тенденции в продължение на 3 последователни дни.
Ефекти от цената на наградата върху избора
След стабилизиране на поведението при условие S+/C+ (без нарастващи или намаляващи тенденции в продължение на 3 последователни дни), подгрупа плъхове (N = 10) бяха тествани с нарастващи цени на възнаграждение или изисквания за отговор (2, 4 и 8 последователни отговора). Всяко изискване за отговор беше тествано поне 5 последователни дни. При всяко изискване реакцията на който и да е лост нулира изискването за реакция на другия лост. Средното поведение при всяка цена се счита за стабилно, когато не е имало нарастващи или намаляващи тенденции в продължение на 3 последователни дни.
Индуциране на ескалация на приема на кокаин
Плъховете (N = 11) са имали продължителен достъп до самоприлагане на кокаин (т.е. 6 часа на ден в продължение на 18 дни), преди да им бъде позволено да избират между кокаин и захарин. Ежедневният достъп до кокаин зависи от график с фиксирано съотношение на изчакване от 40 секунди, което означава, че е необходим фиксиран брой отговори (вижте по-долу), за да се получи единична доза с минимален интервал между дозите от 40 секунди. Единичната доза кокаин е 0.25 mg през първия час и 0.75 mg през последните 5 часа. Увеличаването на единичната доза кокаин през последните 5 часа имаше за цел да ускори и да влоши ескалацията на приема на кокаин. Изискването за отговор първоначално беше зададено на 1 отговор/доза (първите 14 дни) и след това увеличено до 2 отговора/доза (оставащите дни). В деня след ескалацията на приема на кокаин, на плъховете беше позволено да избират между кокаин и захарин в продължение на 10 последователни дни при процедурата за избор на дискретни изпитвания, описана по-горе (условие S+/C+).
Избор по време на интоксикация с кокаин
Плъхове (N = 10) първо бяха обучени да прилагат самостоятелно кокаин 3 часа на ден в продължение на 1 седмица, при фиксиран график на подсилване, с прекъсване от 40 s. Изискването за отговор първоначално беше зададено на 1 отговор/доза (първите 3 дни) и след това увеличено до 2 отговора/доза (оставащите дни). След това плъховете бяха тествани при модифицирана процедура за избор на дискретни изпитания. Периодът на вземане на проби от първоначалната процедура беше заменен с 1-часов непрекъснат достъп само до лост С, по време на който плъховете можеха да получат кокаин съгласно график с фиксирано съотношение 2 изчакване 40 s. С изключение на това новата процедура беше идентична с оригиналната (описана в основния текст). Така всеки ден плъховете са били под въздействието на кокаин (т.е. интоксикирани с кокаин), преди да направят своите 8 избора между лост S и лост C (състояние S+/C+).
Мета-анализ: ефекти от консумацията на захароза, захарин или кокаин върху нивата на допамин в стриатума
Проведено е търсене в Medline, като са използвани следните ключови думи: плъх, кокаин, захарин, захароза, самоприлагане, допамин, микродиализа, стриатум, акумбенс. Извлечените статии бяха проверени и сортирани според съдържанието и уместността. В крайна сметка общо 18 статии [62]–[79] бяха запазени за графичен анализ. Във всеки случай ефектите от консумацията на захароза, захарин или кокаин върху извънклетъчните нива на допамин във вентралния стриатум бяха оценени от цифрите.
Drugs
Кокаиновият хидрохлорид (Coopération Pharmaceutique Française, Франция) се разтваря в 250-ml или 500-ml стерилни торби с 0.9% NaCl и се съхранява при стайна температура (21 ± 2 ° C). Дозите на лекарството бяха изразени като теглото на солта. Натриевият захарин (Sigma-Aldrich, Франция) се разтваря в чешмяна вода при стайна температура (21±2°C). Разтворът на захарин се подновява всеки ден.
Анализ на данните
За удобство нивото на безразличие между лост S и лост C беше зададено на 0. Стойности над 0 показват предпочитание за лост S (т.е. избор на лост S>50% от завършените опити за избор), докато стойности под 0 показват предпочитание за лост C (т.е. избор на лост C>50% от завършените опити за избор). Някои плъхове трябваше да бъдат изключени от проучването, защото не успяха да придобият оперантно поведение (т.е. 20 от 132 плъха, чиито 16 бяха в състояние S-/C+ и 4 в състояние S+/C+). По-конкретно, тези плъхове са завършили по-малко от 50% от 8-те ежедневни опита за избор след 15 дни тестване, което е твърде ниско представяне, за да позволи надеждно измерване на техните предпочитания. Статистическите анализи бяха проведени с помощта на Statistica, версия 7.1 (Statsoft, Inc France).
Благодарности
Благодарим на Anne Fayoux и Stephane Lelgouach за грижите за животните, Pierre Gonzalez за техническата помощ, Marie-Hélène Bruyères за административната помощ, Caroline Vouillac за логистичната помощ, Christian Darrack за помощта му при извличането на данни, Alain Labarriere за помощ при поддръжката и, накрая д-р Martine Cador за управление на лабораторията. Благодарим също така на д-р Стив Негус за предложението му да се тества изборът на кокаин като функция на цената на възнаграждението, на д-р Салуха Айдуди за нейните коментари по предишна версия на ръкописа и на рецензентите за техните конструктивни критики и предложения.
Авторски вноски
Замислени и проектирани експериментите: SA. Проведе експериментите: ML FS LC. Анализирани са данните: SA ML FS. Написа статията: SA. Друго: Помогнал при проектирането на експериментите: ML. Предоставени критични коментари и предоставени материали за статията: ML LC FS.
Източници
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Рецепторите и клетките за вкус на бозайници. Nature 444: 288–94. Намерете тази статия онлайн
2. Скот К. (2005) Разпознаване на вкуса: храна за размисъл. Неврон 48: 455–64. Намерете тази статия онлайн
3. Щайнер JE. (1979) Човешки изражения на лицето в отговор на стимулация на вкус и мирис. Adv Child Dev Behav 13: 257–95. Намерете тази статия онлайн
4. Drewnowski A. (1997) Вкусови предпочитания и прием на храна. Annu Rev Nutr 17: 237–53. Намерете тази статия онлайн
5. Беридж KC. (1996) Хранителна награда: мозъчни субстрати на желание и харесване. Neurosci Biobehav Rev 20: 1–25. Намерете тази статия онлайн
6. Sclafani A. (2004) Орални и посторални детерминанти на наградата за храна. Physiol Behav 81: 773–9. Намерете тази статия онлайн
7. Mintz SW (1985) Лондон: Penguin Books. Сладост и сила: мястото на захарта в съвременната история.; 274 стр.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Подслаждането на световната диета. Obes Res 11: 1325–32. Намерете тази статия онлайн
9. Пелчат М.Л. (2002) За човешкото робство: жажда за храна, мания, принуда и пристрастяване. Physiol Behav 76: 347–52. Намерете тази статия онлайн
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Контрол на приема на храна при пациенти със затлъстяване. Obes Res 4: 263S–270S. Намерете тази статия онлайн
11. Berthoud HR. (2004) Умът срещу метаболизма в контрола на приема на храна и енергийния баланс. Physiol Behav 81: 781–93. Намерете тази статия онлайн
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Принос на околната среда към епидемията от затлъстяване. Наука 280: 1371–4. Намерете тази статия онлайн
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Затлъстяването в биокултурна перспектива. Annu Rev Anthropol 35: 337–60. Намерете тази статия онлайн
14. Малик VS, Шулце MB, Hu FB. (2006) Прием на подсладени напитки и наддаване на тегло: систематичен преглед. Am J Clin Nutr 84: 274–88. Намерете тази статия онлайн
15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Как пристрастяването към наркотици може да ни помогне да разберем затлъстяването? Nat Neurosci 8: 555–60. Намерете тази статия онлайн
16. Кели А.Е. (2004) Памет и пристрастяване: споделена невронна верига и молекулярни механизми. Неврон 44: 161–79. Намерете тази статия онлайн
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Захари: хедонични аспекти, неврорегулация и енергиен баланс. Am J Clin Nutr 78: 834S–842S. Намерете тази статия онлайн
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Оралната стимулация на захароза повишава accumbens допамина при плъхове. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31–7. Намерете тази статия онлайн
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Условен стимул намалява извънклетъчния допамин в nucleus accumbens след развитието на заучено вкусово отвращение. Brain Res 551: 308–10. Намерете тази статия онлайн
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Лекарствата, с които се злоупотребява от хора, преференциално повишават синаптичните концентрации на допамин в мезолимбичната система на свободно движещи се плъхове. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274–8. Намерете тази статия онлайн
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Ефекти на никотина върху nucleus accumbens и сходство с тези на пристрастяващите лекарства. Nature 382: 255–7. Намерете тази статия онлайн
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Невробиологията на пристрастяването. Сан Диего: Академична преса. 490 стр. Намерете тази статия онлайн
23. Wise RA. (2004) Допамин, учене и мотивация. Nat Rev Neurosci 5: 483–94. Намерете тази статия онлайн
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Толерантност към морфин при генетично селектирани плъхове, предизвикана от хронично повишен прием на захарин. Наука 221 871–3. Намерете тази статия онлайн
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Продължителността на наличността на захароза различно променя морфин-индуцираната аналгезия при плъхове. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Намерете тази статия онлайн
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Поддържаща диета, базирана на захароза, повишава чувствителността към потискащите апетита ефекти на налоксон. Pharmacol Biochem Behav 58: 679–82. Намерете тази статия онлайн
27. Канарек Р.Б., Матес В.Ф., Хайслер Л.К., Лима Р.П., Монфаред Л.С. (1997) Предишно излагане на вкусни разтвори засилва ефектите на налтрексон върху приема на храна при плъхове. Pharmacol Biochem Behav 57: 377–81. Намерете тази статия онлайн
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Доказателство, че периодичният прекомерен прием на захар причинява ендогенна опиоидна зависимост. Obes Res 10: 478–88. Намерете тази статия онлайн
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Сходство между затлъстяването и пристрастяването към наркотици, оценено чрез неврофункционално изображение: преглед на концепцията. J Addict Dis 23: 39–53. Намерете тази статия онлайн
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Стомашната стимулация при пациенти със затлъстяване активира хипокампуса и други области, участващи във веригите за възнаграждение на мозъка. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641–5. Намерете тази статия онлайн
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Едновременно наличен нелекарствен подсилващ фактор предотвратява придобиването или намалява поддържането на подсилено от кокаин поведение. Психофармакология 97: 23–9. Намерете тази статия онлайн
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping iv самоприлагане на кокаин при плъхове: ефекти на нелекарствени алтернативни подсилващи средства върху придобиването. Психофармакология 110: 5–12. Намерете тази статия онлайн
33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Разработване на рационална скала за оценка на вредата от наркотици при потенциална злоупотреба. Lancet 369: 1047–1053. Намерете тази статия онлайн
34. Ахмед SH, Koob GF. (1998) Преход от умерен към прекомерен прием на лекарства: промяна в хедоничната зададена точка. Наука 282: 298–300. Намерете тази статия онлайн
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Невробиологични доказателства за хедонична алостаза, свързана с нарастващата употреба на кокаин. Nat Neurosci 5: 625–6. Намерете тази статия онлайн
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Търсенето на наркотици става натрапчиво след продължително самоупотребяване на кокаин. Наука 305: 1017–9. Намерете тази статия онлайн
37. Матео Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Бързо начало на инхибиране на усвояването на допамин чрез интравенозен кокаин. Eur J Neurosci 20: 2838–42. Намерете тази статия онлайн
38. Williams KL, Woods JH. (2000) Поведенчески икономически анализ на едновременна реакция, подсилена с етанол и вода при различни условия на предпочитание. Алкохол Clin Exp Res 24: 980–6. Намерете тази статия онлайн
39. Herrnstein RJ. (1970) За закона на ефекта. J Exp Anal Behav 13: 243–266. Намерете тази статия онлайн
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Ефекти от увеличаване на величината на алтернативно подсилване върху избора на лекарство в процедура за избор на дискретни проучвания. Психофармакология 105: 169–74. Намерете тази статия онлайн
41. Негус SS. (2003) Бърза оценка на избора между кокаин и храна при маймуни резус: ефекти от манипулации на околната среда и лечение с d-амфетамин и флупентиксол. Невропсихофармакология 28: 919–31. Намерете тази статия онлайн
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Избор на поведение при маймуни резус: кокаин срещу храна. Наука 201: 534–5. Намерете тази статия онлайн
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Ефектите на лития върху избора между кокаин и храна при маймуната резус. Commun Psychopharmacol 3: 309–18. Намерете тази статия онлайн
44. Редиш АД. (2004) Пристрастяването като изчислителен процес се обърка. Наука 306: 1944–7. Намерете тази статия онлайн
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Изчислителни роли за допамин в поведенческия контрол. Nature 431: 760–7. Намерете тази статия онлайн
46. Робинсън TE, Berridge KC. (2003) Пристрастяване. Annu Rev Psychol 54: 25–53. Намерете тази статия онлайн
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Невронни механизми на пристрастяване: ролята на обучението и паметта, свързани с възнаграждението. Annu Rev Neurosci 29: 565–98. Намерете тази статия онлайн
48. Робинс TW, Еверит BJ. (1999) Пристрастяване към наркотици: лошите навици се натрупват. Nature 398: 567–70. Намерете тази статия онлайн
49. Di Chiara G. (1999) Пристрастяването към наркотици като допамин-зависимо асоциативно разстройство на обучението. Eur J Pharmacol 375: 13–30. Намерете тази статия онлайн
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Ограничената ежедневна консумация на изключително вкусна храна (шоколад Ensure(R)) променя генната експресия на стриатален енкефалин. Eur J Neurosci 18: 2592–8. Намерете тази статия онлайн
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Подобни на опиатите ефекти на захарта върху генната експресия в зоните за възнаграждение на мозъка на плъхове. Brain Res Mol Brain Res 124: 134–42. Намерете тази статия онлайн
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Опиоидна модулация на вкусовата хедоника в рамките на вентралния стриатум. Physiol Behav 76: 365–77. Намерете тази статия онлайн
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Хедонични горещи точки в мозъка. Невролог 12: 500–11. Намерете тази статия онлайн
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Животински модел за изследване на анксиогенните ефекти на самоприложен кокаин. Психофармакология 103: 455–61. Намерете тази статия онлайн
55. Koob GF. (1999) Стрес, кортикотропин-освобождаващ фактор и пристрастяване към наркотици. Ann NY Acad Sci 897: 27–45. Намерете тази статия онлайн
56. Tinbergen N (1951) Ню Йорк: Oxford University Press. Изследване на инстинкта..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Сигнали за нужда от комуникация родител-потомство и тяхната експлоатация от обикновената кукувица. Nature 397: 667–72. Намерете тази статия онлайн
58. Williams GC (1966) Принстън: Princeton University Press. Адаптация и естествен подбор.; 307 стр.
59. Collier G, Novell K. (1967) Захаринът като заместител на захарта. J Comp Physiol Psychol 64: 401–8. Намерете тази статия онлайн
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Захаринът като заместител на захарта е преразгледан. Апетит 38: 155–60. Намерете тази статия онлайн
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Критичен преход в самоупотребата на кокаин: поведенчески и невробиологични последици. Психофармакология 192: 337–46. Намерете тази статия онлайн
62. Avena NM, Рада P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Фиктивното хранене със захароза по схемата abinge освобождава accumbens допамин многократно и елиминира ацетилхолиновия отговор на ситост. Neurosci 139: 813–820. Намерете тази статия онлайн
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Сравнение на промените в екстрацелуларните концентрации на допамин в nucleus accumbens по време на интравенозно самостоятелно приложение на кокаин или d-амфетамин. Behav Pharmacol 6: 311–322. Намерете тази статия онлайн
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Акумбална концентрация на допамин по време на оперантно самостоятелно приложение на захароза или нова захароза с разтвор на етанол. Алкохол 34: 361–371. Намерете тази статия онлайн
65. Hajnal A. Лично съобщение до Serge Ahmed Намерете тази статия онлайн
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Допаминови механизми на Accumbens при прием на захароза. Brain Res 904: 76–84. Намерете тази статия онлайн
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Многократният достъп до захароза увеличава оборота на допамин в nucleus accumbens. Неврорепорт 13: 2213–2216. Намерете тази статия онлайн
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Оралната захароза повишава accumbens допамина при плъхове. Американски журнал по физиология. Регулаторна, интегративна и сравнителна физиология 286: R31–R37. Намерете тази статия онлайн
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Синергични повишения в екстрацелуларните концентрации на допамин в nucleus accumbens по време на самостоятелно приложение на комбинации кокаин/хероин (speedball) при плъхове. J Pharmacol Exp Therap 288: 274–280. Намерете тази статия онлайн
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Разлики в екстрацелуларните концентрации на допамин в nucleus accumbens по време на зависимо от отговора и независимо от отговора приложение на кокаин при плъхове. Психофармакология 133: 7–16. Намерете тази статия онлайн
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Условен стимул намалява извънклетъчния допамин в nucleus accumbens след развитието на заучено вкусово отвращение. Brain Res 551: 308–310. Намерете тази статия онлайн
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Вижте RE. (1995) Подобно на толерантност отслабване на условно и неусловно индуцирано от кокаин повишаване на извънклетъчния допамин във вентралния стриатум след 7 дни оттегляне от хронично лечение. Психофармакология 118: 338–346. Намерете тази статия онлайн
73. Мелендес RI, Род-Хенрикс ZA, Engleman EA, Li TK, Макбрайд WJ, Murphy JM. (2002) Микродиализа на допамин в nucleus accumbens на плъхове, предпочитащи алкохола (P) по време на очакване и оперантно самоприлагане на етанол. Алкохол Clin Exp Res 26: 318–325. Намерете тази статия онлайн
74. Pettit HO, правосъдие JB. (1991) Ефект на дозата върху поведението на самоприлагане на кокаин и нивата на допамин в nucleus accumbens. Brain Res 539: 94–102. Намерете тази статия онлайн
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Интравенозният кокаин, морфин и амфетамин преференциално повишават извънклетъчния допамин в „черупката“ в сравнение с „ядрото“ на nucleus accumbens на плъх. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304–12308. Намерете тази статия онлайн
76. Рада П, Авена Н.М., Хьобел БГ. (2005) Ежедневното преяждане със захар многократно освобождава допамин в обвивката на nucleus accumbens. Neurosci 134: 737–744. Намерете тази статия онлайн
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Нива на вентрална палидална екстрацелуларна течност на допамин, серотонин, гама аминомаслена киселина и глутамат по време на самоприлагане на кокаин при плъхове. Психофармакология 150: 391–398. Намерете тази статия онлайн
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Оралното самоупотребяване на алкохол стимулира освобождаването на допамин в nucleus accumbens на плъх: генетични и мотивационни детерминанти. J Pharmacol Exp Therap 267: 250–258. Намерете тази статия онлайн
79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) Флуктуации в концентрацията на допамин в nucleus accumbens по време на интравенозно самоприлагане на кокаин при плъхове. Психофармакология 120: 10–20. Намерете тази статия онлайн
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Вкусова награда и nucleus accumbens. Physiol Behav 89: 531–5. Намерете тази статия онлайн