Неврофармакология на компулсивно хранене (2018)

а) Допаминовата система

Мезокортиколимбичният допаминергичен път играе важна роля в мотивираното поведение и се предполага, че неговата дисфункция допринася за всичките три елемента на компулсивно хранене: обичайно преяждане, преяждане за облекчаване на отрицателно емоционално състояние и преяждане въпреки неблагоприятните последици. При обучение на усилване, формирането на навик изисква допаминергично сигнализиране в предната DLS [27]. Неврони на рецептора на допаминов тип-1 (D1R), които съставляват директен, striatonigral път, засилват дендритната възбудимост28и неговата относителна доминантност в сравнение със сигнализирането на допаминов тип-2 рецептор (D2R) е един хипотетичен механизъм за ускорено формиране на навика от лекарства за злоупотреба и вкусна храна [29,30]. Животните с анамнеза за периодичен достъп до вкусна храна показват обичайното поведение на хранене, докато контролите с храна с храна запазват целенасочената храна, която реагира след девалвацията [29]. В DLS, животните, които обичайно преяждат, са повишили c-fos активирането в не-D2R-съдържащи неврони, което предполага, че D1R невроните са активирани в обичайното хранене.29]. Освен това, инжекциите на SCH-23390, D1R антагонист, в DLS блокират придобитото обичайно хранене.29] и възстановяване на чувствителността към обезценяване при животни с история на достъпна храна.

С течение на времето се предполага, че свръхстимулацията на мезокортиколимбичната допаминергична система от хронично излагане на силно удовлетворяваща, вкусна храна води до десенсибилизация / регулиране, допринасяща за появата на анхедония и мотивационни дефицити [16,21]. Следователно, компулсивното хранене ще се появи като форма на парадоксално самолечение за облекчаване на тези симптоми. Има някои доказателства за понижена допаминова сигнализация при затлъстели индивиди, тъй като наличието на стритални D2Rs [31-33] и притъпени стритални реакции на вкусна храна [34] е установено, че са обратно пропорционални на BMI. По същия начин, плъховете, отглеждани за склонни към затлъстяване, показват намалена система за възнаграждение, която функционира преди [35] и след развитието на затлъстяването [36]. След продължителен достъп до диета с високо съдържание на мазнини, затлъстелите плъхове също проявяват компулсивно поведение при хранене и намалени стритални D2Rs.36]. Вирусно събаряне на D2Rs в стриатума на плъхове преди достъпа до високо съдържание на мазнини в диета влоши дефицита на възнаграждение и ускори появата на компулсивно поведение при хранене [36], демонстрирайки функционална роля на стриталните D2Rs при компулсивно хранене. Така компрометираното сигнализиране на допамин може да причини преяждане, за да компенсира такъв дефицит на възнаграждение. Lisdexamfetamine (LDX), пролекарство на d-Амфетаминът е единственото фармацевтично лекарство, което в момента е одобрено за лечение на BED, и работи чрез модулиране на предаването на моноамин, включително допамин. Показано е, че LDX директно намалява компулсивното хранене при плъхове [37] както и хората, измерени чрез обсесивно-компулсивната скала на Yale – Brown, модифицирана за преяждане (Y – BOCS – BE) [38]. Приложението на LDX води до продължително повишаване на допамин в плъхове при плъхове [39], които могат да възстановят ниски допаминергични състояния, характерни за компулсивно преяждане за облекчаване на отрицателно емоционално състояние.

Счита се, че уязвимостите или невроадаптациите на префарто-кортикалната допаминергична сигнализация са в основата на загубата на контрол, което води до продължително приемане въпреки отрицателните последици [4,40]. В рамките на PFC, по-специално в OFC и ACC, намалената активност на допамина, наблюдавана при пристрастяване и затлъстяване, е свързана с намален инхибиторен контрол [41]. По-ниските стриатални D2Rs, които са следствие от затлъстяването, също са свързани със съответните дефицити в префронталната активност.32,42]. Освен това, вероятно чрез увеличаване на извънклетъчните концентрации на допамин в PFC [39,43], LDX подобрява дисфункцията в инхибиторния контрол при хора с BED38], които са свързани с преяждане, въпреки последствията. По този начин, чрез увеличаване на нивата на екстрацелуларния допамин в базалните ганглии, както и в предфронталните области, LDX може ефективно да възстанови допаминергичните дисфункции, свързани както с втория, така и с третия елемент на компулсивно хранене.

(б) Опиоидна система

Мю- и капа-опиоидните рецепторни подтипове са замесени в компулсивно поведение на хранене в различна степен. Му-опиоидната система е традиционно известна с ролята си в хедоничното хранене, но в последно време привлече вниманието като регулатор на мотивацията за стимулиране на хранителните награди и свързаните с тях сигнали.44-46], ключови участници в промените в действието - резултат срещу стимул, привично преяждане [47]. При хора с BED, селективният му-опиоиден рецепторен антагонист GSK1521498 намалява консумацията на вкусна храна, както и отклонение от вниманието към вкусни хранителни сигнали.48,49]. Налтрексон, смесен опиоиден рецепторен антагонист, намалява нервните отговори на хранителните подсказки при здрави индивиди, както се вижда от намаленото активиране на ACC и дорзалния стриатум.50]. Рандомизираните контролирани проучвания, при които се оценява налтрексон, показват смесени ефекти при преяждане51]. Комбинация от налтрексон и бупропион, инхибитор на обратното захващане на норепинефрин - допамин, е един от най-успешните подходи [52,53], което предполага възможни ползи от комбинираната фармакотерапия, насочена към множество пътища на невротрансмитери по отношение на традиционното еднократно лечение.

Промените в му-опиоидните рецепторни системи също се появяват по време на оттегляне от вкусна храна и те могат да играят роля в възникването на негативното емоционално състояние, което предизвиква компулсивно поведение при хранене. Плъховете, получили интермитентен захарозен достъп, показват повишено му-опиоидно рецепторно свързване и понижена енкефалинова иРНК в NAc, което се интерпретира като отразяващ компенсаторен механизъм за удължено ендогенно освобождаване на опиоиди след прием на вкусна храна \ t54]. Следователно, при тези плъхове може да се утаи състояние на отнемане чрез прилагане на mu-опиоиден антагонист, налоксон, което води до соматични признаци и подобно на тревожност поведение.55]. Показано е също, че лечението с налоксон предизвиква спад в извънклетъчния допамин (-18 до 27%) и повишено освобождаване на ацетилхолин (+ 15 до 34%) при плъхове, изтеглени от захароза, по отношение на контролите с храна за хранене [55].

Съществуват и доказателства за дисфункция на му-и капопиоидна система в PFC при компулсивно хранене, предполага се, че те са в основата на дефицитите в процесите на инхибиторен контрол, които са в основата на преяждането, въпреки отрицателните последици. Стимулирането на му-опиоидните рецептори във vmPFC е показало, че и двете стимулират храненето [56] и предизвикват дефицити в инхибиращия контрол [57], което е резултат от увеличената мотивационна хранителна стойност и отклонения в поведението58]. Освен това, в медиалния PFC (mPFC), приложението на налтрексон дозозависимо и селективно намалява консумацията и мотивацията за вкусна храна в животински модел на компулсивно хранене [59,60]. Напротив, микроинфузията на налтрексон в NAc неселективно потиснат храна и вкусен прием на храна и мотивация за храна [60], демонстрирайки селективност на манипулациите с префронтално сигнализиране за опиоиди (в сравнение с стриатална) при преяждане на вкусна храна. Освен това, животните с прекъснат достъп до вкусна диета показват повишена експресия на гена, кодиращ про-динорфина на опиоидния пептид (PDyn) и намалена експресия на про-енкефалиновия (PEnk) ген в mPFC. Тези резултати предполагат, че невроадаптациите към префронталната опиоидна система допринасят за неадаптивния прием на храна, вероятно чрез дисфункция на инхибиторните контролни процеси [56].

(c) рецепторна система на кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF) -CRF1

Налице са неоспорими доказателства, че системата за рецептор на извън-хипоталамусния кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF) -CRF1 е движещ фактор за компулсивно преяждане за облекчаване на отрицателно емоционално състояние [20,61]. Предполага се, че хроничните, периодични цикли на експозиция и отнемане на вкусна храна постепенно набират CRF-CRF1 рецепторната система20], наблюдавано като увеличение на CRF в централното ядро ​​на амигдалата (CeA) на животните по време на изтегляне от вкусна храна [20,62]. Предполага се, че регулирането на системата CRF – CRF1 води до създаване на отрицателно емоционално състояние, наблюдавано при отнемане, наричано „тъмната страна“ на пристрастяването [17,20,61]. Плъховете с история на интермитентна вкусна храна показват подобно на тревожност и депресия поведение, когато вкусовата храна вече не е на разположение (т.е. изтегляне) [20,21,63,64]. Подновеният достъп впоследствие доведе до прекомерно потребление на вкусна храна и пълно облекчаване на отрицателното емоционално състояние.21]. Съответно, администрирането на селективен CRF1 рецепторен антагонист R121919 в CeA блокира както предизвикано от изтегляне тревожно поведение, така и компулсивно хранене на вкусна храна, когато достъпът до вкусна диета е възстановен [20,61].

Системата CRF-CRF1 в ядрото на слоевете (BNST) също може да е в основата на преяждане, което се предизвиква от стрес в модел на сбиване с история на ограничаване на храната [65]. BNST участва в реакцията на стреса и се активира чрез прекъсващ достъп до вкусна храна в животински модел, който също използва цикли на стреса [65]. Инфузията на R121919 в BNST може да блокира предизвиканото от стреса преяждане; чрез история на ограничаване на храните [65]. В друг животински модел на генетична предразположеност към предизвикано от стреса склонност към преяждане, стресът увеличава мозъчната експресия на CRF мРНК в BNST на склонни към склонност към преяждане, но не и резистентни към преяждане плъхове.66]. По този начин, CRF в BNST може да модулира компулсивно хранене, водено от стресови условия и може да взаимодейства със CeA, за да предизвика отрицателни емоционални състояния.

Водени от обещаващи доказателства в животински модели, през 2016 г. рандомизирано, двойно заслепено, плацебо контролирано проучване анализира ефектите на антагониста на CRF1 пексацерфонт върху храненето, предизвикано от стрес, при здрави възрастни „ограничени ядящи“. Въпреки че това проучване беше прекратено по-рано поради причини, несвързани с каквито и да било неблагоприятни ефекти на пексацерфонта, изследователите откриха обещаващи резултати при намаляване на рейтинга на хранителни проблеми / грижи, използващи YFAS, както и намаляване на апетита за храна и хранене, макар и независимо от състоянието на стрес [67]. Дори и с намален размер на пробата, това клинично изпитване демонстрира силен положителен потенциал на антагонисти на CRF1 за намаляване на желанието за храна при хронични диети, което изисква бъдещи, напълно захранвани изследвания.67]. Предполага се, че антагонистите на CRF1 са най-ефективни при някои психиатрични разстройства, които конкретно демонстрират свръхактивиране на CRF; следователно, бъдещи клинични проучвания, оценяващи ефикасността на CRF1 антагонисти, специфични за определени разстройства, обстоятелства или подгрупи на пациенти, са били призовани за [68,69].

(d) Система канабиноиден рецептор 1

Канабиноидният рецептор-1 (CB1) рецепторна система в амигдалата модулира отрицателното емоционално състояние, свързано с компулсивното хранене. При наркоманията многократните цикли на интоксикация и отнемане водят до набиране на ендоканабиноидната система в амигдаларните вериги, за която се предполага, че действа като „буферна система“ за свръхактивиране на рецепторната система на CRF – CRF1 [70,71]. По подобен начин, по време на изтегляне от вкусна храна, ендоканабиноидният 2-арахидоноилглицерол (2-AG) и канабиноидния тип 1 (CB1) рецепторна експресия се установи, че се повишават в CeA [72]. Системната и CeA сайт-специфична инфузия на обратния агонист на рецептора CB1 предизвиква подобно на тревожност поведение и анорексия на стандартната диета за хранене по време на оттегляне от вкусна храна [72,73]. Важно е, че римонабант не повишава подобно на тревожност поведение при контролни животни, хранени с храна [72,73]. Поради това се предполага, че ендоканабиноидната система на амигдалата се набира по време на изтегляне от вкусна храна като компенсаторен механизъм, за да се намали безпокойството. Ето защо, ендоканабиноидите могат да помогнат за буфериране на негативното емоционално състояние, свързано с оттегляне от храната, а римонабант може да ускори синдрома на отдръпване при субпопулация от затлъстели индивиди, които се въздържат от вкусна храна, когато се опитват да отслабнат (например чрез диета). Този механизъм следователно може да обясни появата на тежки психиатрични странични ефекти след лечение с римонабант при пациенти със затлъстяване [74].

Системата CB1 също допринася за преяждане, въпреки отрицателните последици. При плъхове с анамнеза за периодичен достъп до вкусна храна, римонабант намалява вкусния прием на храна в по-голяма степен, отколкото при контролите с храна и също така блокира компулсивното хранене на вкусна храна при лек / тъмен конфликт.75]. Докато точното място на действие, медииращо този ефект, не е известно, е установено, че римонабант селективно увеличава катехоламини като допамин в PFC [76], като по този начин хипотетично възстановява дисфункциите в инхибиторните контролни процеси, свързани с по-ниска префронтална допаминова сигнализация.

д) Глутаматергична система

Два основни класа глутаматергични рецептори (а-амино-ХНУМХ-хидрокси-ХНУМХ-метил-ХНУМХ-изоксазолпропионова киселина (АМРА) и N-метал-d аспартат (NMDA) рецептори) е установено, че участват в компулсивно поведение на хранене, особено обичайно преяждане, както и преяждане, въпреки нежеланите последствия. Обичайният прием на вкусна храна зависи от AMPAR в DLS, една от основните области на мозъка, участващи в формирането на навик. Инфузия на АМРА / каинат рецепторен антагонист, CNQX (6-циано-7-нитрохиноксалин-2,3-дион) в DLS блокира обичайния прием, възстановявайки чувствителността към обезценяване на вкуса на храната [29].

Предполага се, че NMDAR са свързани с елемента на преяждане, въпреки неблагоприятните последици чрез взаимодействие с инхибиторни контролни процеси. Мемантин, неконкурентен антагонист на NMDAR, намалява преяждането и „дезинхибирането“ на хранителното поведение в открито, проспективно проучване с хора [77]. Доказано е също, че мемантинът намалява импулсивността и засилва когнитивния контрол в натрапчивите купувачи [78], предложена поведенческа зависимост с прилики с компулсивно хранене. При компулсивни животни, подложени на ежедневен интермитентен достъп до вкусна диета, микроинфузията на мемантин в NAc обвивката намалява преяждане23], което показва, че системата NMDAR в черупката на NAc се набира в компулсивни плъхове. Активността в NAc се модулира чрез глутаматергични проекции, произтичащи от PFC [79-81]. Мемантин също блокира търсенето на храна и принудителното хранене на вкусна храна [23].

В рамките на NAc ядрото, предизвикано от затлъстяване с високо съдържание на мазнини в диетата, води до промени в глутаматергичната синаптична пластичност, включително увеличено усилване на глутаматергичните синапси, загуба на способността на тези потенцирани синапси да претърпят дългосрочна депресия и по-бавни NMDA-медиирани токове [82]. Синаптичните увреждания са свързани с поведение, подобно на пристрастяване към храната, включително повишена мотивация, прекомерен прием и увеличаване на търсенето на храна, когато храната не е на разположение [82]. Предполага се, че дисрегулираното сигнализиране при синапсите на cortico-accumbens нарушава нормалната акумулативна обработка на мотивационната информация и потискането на отговора [83], което вероятно води до загуба на контрол над приема и преяждане, въпреки последствията.

(f) Сигма-1 рецепторна система

Сигма-1 рецепторите (Sig-1Rs) са включени в патофизиологията на пристрастяващи разстройства, обхващащи множество лекарства за злоупотреба [84-90], и също така е доказано, че модулират компулсивно преяждане въпреки неблагоприятните последици [59]. При животни с дневен интермитентен достъп до вкусна храна, системното лечение със Sig-1R антагонист BD-1063 селективно намалява вкуса на храната в зависимост от дозата.59]. Освен това, в същото проучване, BD-1063 блокира натрапчиво поведение на хранене пред неблагоприятни условия [59]. Bingeing, компулсивното хранене на плъхове показва двойно увеличение на Sig-1R протеиновите нива в ACC.59]. По този начин системата prefrontal Sig-1R може да играе роля в натрапчивото хранене [59], може би поради невромодулация на допаминово и глутаматно сигнализиране [91,92].

(ж) холинергична система

Дисбалансът в ацетилхолиновото (ACh) сигнализиране в NAc е характерен за оттегляне от наркотици на злоупотреба [93], и също е наблюдавано по време на оттегляне от вкусна храна [55], което предполага тази система като ключов играч в свързаното отрицателно емоционално състояние. По същия начин, при плъхове с алтернативен достъп до разтвор на захароза и храна от храна, последвани от 12 h без достъп на храна за индуциране на преяждане, както спонтанното, така и налоксоновото утаяване, причиняват повишаване на извънклетъчния ACh в NAc.55,94]. Това повишено ACh се придружава и от понижено допаминергично сигнализиране, както и от соматични симптоми на отнемане и подобно на тревожност поведение.55]. В рамките на NAc, функционалното взаимодействие между допаминергичните и холинергичните системи има критичен ефект върху мотивацията за хранене.95,96], когато гладните плъхове са спрели да се хранят, ако балансът между двете се измести към холинергичен тон [97]. Повишените нива на ACh в NAc също водят до отвращение по време на ниски допаминови състояния.96] и следователно могат да допринесат за неблагоприятно състояние на оттегляне.

(h) Рецептор-1 система, свързана с следи от амини

Последните доказателства сочат, че системата на рецептор-1 (TAAR1), свързана с следи от амини, участва в компулсивно преяждане въпреки неблагоприятните последици, вероятно чрез участието на PFC вериги. TAAR1 е G-протеин свързан рецептор, активиран от следи амини, както и други невротрансмитери като допамин и серотонин [98]. Системата TAAR1 наскоро е под внимание, за да докаже своята роля в регулирането на поведенческите действия на психостимулантите [99] но също така импулсивно поведение [100]. Скорошно проучване [101] изследва ролята на системата TAAR1 при склонност към преяждане и компулсивно хранене при плъхове след ежедневен, периодичен достъп до вкусна храна. Системните инжекции на селективен агонист на TAAR1 RO5256390 напълно и селективно блокират преяждането на вкусна храна, изразяването на условното предпочитано място за вкусна храна, както и компулсивно-подобно хранене при светлинен / тъмен конфликт.101]. Освен това, животните, които ядат преяждане, имат намалена експресия на протеини на TAAR1 рецептори в PFC [101]. Инжектирането на мястото RO5256390 специфично в инфлибимната, но не и в предварителен вид, кората на мозъка рекапитулира блокадата на преливане при компулсивни хранителни плъхове.101]. Тези резултати предполагат, че TAAR1 може да има инхибираща роля пред поведението на хранене и че загубата на тази функция може да бъде отговорна за компулсивно преяждане. Интересно е, че TAAR1s също се активират от амфетамин [98], активният метаболит в BED терапевтичния LDX [102]. Следователно, агонизмът на LDX и TAAR1 може да работи чрез подобни механизми за възстановяване на нарушения префронтален контрол върху инхибиторното поведение.

i) система на серотонин

Серотонин (5-хидрокситриптамин, 5-HT) невротрансмисия е обстойно изследван в храненето и хранителните разстройства, включително BED103] и е свързано с компулсивно поведение при OCD и булимия нервоза [104,105]. Пациентите с BED показват намалено освобождаване на 5-HT в хипоталамуса, по-ниско свързване на 5-HT в средния мозък и по-високи 5-HT2a и 5-HT5 свързване в NAc черупката [106-108]. Серотонергичните лекарства, като селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин, са изследвани като потенциални терапевтици за BED [109,110]. Известна е ролята на серотониновата система при тревожност и депресивни разстройства; и по-ниска активност на 5-HT е установено, че прогнозира негативно настроение преди преяждане111]. Един потенциален механизъм за 5-HT лекарства за намаляване на преяждането е установено, че е чрез 5-HT2c рецепторно активиране на допаминови неврони в вентралната тегментална област (VTA) [112]. Показано е, че лекарството за затлъстяване lorcaserin (селективен агонист на 5HT-2c) намалява както хомеостатичното хранене, така и стимулиращата стойност на храната чрез активиране на VTA 5-HT2c [113]. dПоказано е, че амфетаминът, който инхибира обратното захващане на моноамините, включително серотонин, повишава концентрациите на 5-HT в стриатума.114]. По този начин, LDX може също да възстанови серотонергичната активност, допринасяща за способността му да намалява натрапчивото хранително поведение.

й) Orexin

Ролята на орексин (хипокретин) има хипотетична роля в поведението на пристрастяване.115], включително склонност към преяждане и натрапчиво хранене, вероятно чрез модулация на вкусово подсилване на храната и вкусно поведение, търсещо храна [116]. Рецептор на орексин-1 (ОХ₁R) антагонист е показал, че селективно намалява склонността към преяждане на вкусна храна [117,118]. В допълнение, невроните на орексин в латералния хипоталамус се активират от хранителни сигнали [119,120] и медиират и двете предизвикани от cue потенциране на храненето [119] и предизвикано от реплики възстановяване на поведението за търсене на храна [120]. По този начин, сигнализирането на орексин директно модулира чувствителността към хранителния сигнал, свързан с формирането на навик, и може да играе роля в принудителното, обичайно преяждане.

Съществуват известни ефекти на системата на орексин върху депресия и подобно на тревожност поведение.121]; въпреки че това не е обстойно проучено в контекста на вкусното оттегляне на храната. Въпреки това, при животински модели на преяждане, които включват анамнеза за ограничаване на калориите и / или стрес, се установява повишаване на експресията на орексин в латералния хипоталамус [117,122]. Предполага се, че ограничаването на калориите и стресът взаимодействат, за да препрограмират орексигенните пътища и да стимулират преяждането. Инфузии на ОХ₁R антагонист блокира склонността към преяждане в този модел на прекомерно хранене, предизвикано от ограничаване на стреса117]; демонстриране на хипотетична роля в натрапчивото хранене за облекчаване на тревожността. Трябва обаче да се отбележи, че самото ограничение може да предизвика невроадаптации, които насърчават компулсивно хранене [123,124] отделно от историята на експозиция и препичане на вкусна храна [23,59,64].