Проучванията за кондициониране и кръстосана сенсибилизация предизвикват предизвикателства пред хипотезата, че преяждането е пристрастяващо поведение (2014)

Трансл психиатрия. април 2014 г.; 4(4): e387. направи:  10.1038 / tp.2014.28

Г-Н Харб1,2 намлява OFX Алмейда1,*

абстрактен

Повишените нива на глюкокортикоиди и проследяването на знаци (ST) в кондиционирането на Павлов са потенциални биомаркери за натрапчиво поведение като пристрастяване. Тъй като преяждането понякога се разглежда като форма на пристрастяващо поведение, ние предположихме, че миши павловски знаци за проследяване ще имат по-голяма склонност към преяждане и развитие на затлъстяване. Използвайки хранителна награда в класическата парадигма за кондициониране, ние показваме, че поведението на ST е стабилна условна реакция, но не и предиктор на траекториите на хранене и растеж при мишки, като по този начин оспорва мнението, че развитието на затлъстяването и пристрастяването към наркотици зависи от идентични механизми. Тази интерпретация беше подкрепена от експерименти, които показаха, че мишките с наднормено тегло не проявяват кръстосана чувствителност към пристрастяващо лекарство (морфин) и обратно, че чувствителните към морфин животни с наднормено тегло не прекаляват с много възнаграждаваща храна. Въпреки че възнаграждаващите/мотивационните ефекти както на храната, така и на злоупотребата с наркотици са медиирани от подобни неврохимични механизми, затлъстяването и пристрастяването към наркотици представляват сбор от други дисфункционални входни и изходни пътища, които водят до появата на две различни разстройства, всяко от които би заслужавало специфичен фармакотерапевтичен подход.

Въведение

Наднорменото тегло и затлъстяването могат да бъдат директни или косвени предшественици на невропсихиатрични разстройства като депресия, тревожност, инсулт и деменция;1,2 от друга страна, психиатричните състояния и/или някои психотропни лекарства могат да доведат до наднормено тегло.3 Асоциативното обучение има важна роля в хранителното поведение и е особено важно в контекста на настоящата епидемия от затлъстяване поради въздействието на натиска от връстници и рекламата върху формирането на хранителни навици.4 Павловското (класическо) кондициониране е проста форма на апетитно учене, при която индивидите развиват условни реакции (CR) на външни сигнали; с течение на времето мозъкът имплицитно приписва висока мотивационна валентност на стимули, които преди това не са имали никаква стойност. Въпреки че е еволюционно запазена форма на обучение, която улеснява адаптацията, кондиционирането може да е в основата на неадаптивното поведение, включително преяждане и затлъстяване.5,6 Научените знаци могат да доведат до преяждане чрез преодоляване на сигналите за ситост7, 8, 9, 10 чрез активиране на мозъчни вериги, участващи в сензорната обработка и очакване на възнаграждение, както и емоционални центрове, участващи в паметта и формирането на навици.11

Има три типа CR: проследяване на знаци (ST), проследяване на цели (GT) и междинно проследяване (IT, алтернативно между местоположението на доставяне на награда (безусловен стимул (САЩ)) и условен стимул (CS+)). За разлика от GT, ST субектите правят повече подходи към CS+ спрямо US; Смята се, че тяхното поведение, реагиращо на реплики, е резултат от приписването на „изпъкналост на стимула към знаци за възнаграждение, трансформиране на предсказващи условни стимули в стимули с мощни мотивационни свойства“.12 Изследвания при животни предполагат, че ST отразява нарушения в поведенческото инхибиране и уязвимост към наркотици и вещества, с които се злоупотребява.13, 14, 15

Преяждането над физиологичните нужди се оприличава на други натрапчиви (пристрастяващи) поведения, по-специално защото очакването и консумацията на храна увеличава освобождаването на допамин и активирането на допаминовите рецептори в кортиколимбичния мозък,16,17 наподобяващи неврохимичния профил на субекти, показващи предпочитание към наркотици.18 Това припокриване предизвика оживен дебат дали преяждането и затлъстяването представляват пристрастяващо поведение;19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 основен принцип на „хипотезата за хранителната зависимост“ се основава на факта, че допаминергичните вериги, участващи в мотивацията и възнаграждението, се активират в състояния на затлъстяване и пристрастяване към наркотици.21 Друга подкрепа за „хипотезата за пристрастяване към затлъстяването“ произтича от проучвания, при които преяждането на захар от плъхове се тълкува като „пристрастяване към захарта“.19,25 От друга страна, слабостите на използваните експериментални парадигми и ограниченията на екстраполирането на откритията при гризачи към хора бяха обсъдени в поучителен преглед.22 Настоящото изследване подходи към въпроса от различна гледна точка, използвайки парадигмата на кондиционирането на Павлов. Нашите резултати показват, че ST поведението не е свързано с по-голяма консумация на високо възнаграждаващи храни и че няма кръстосана сенсибилизация между храната и силно пристрастяващото психоактивно лекарство (морфин).

Материали и методи

Животни

Експериментите са в съответствие с местните и националните етични насоки, включително предписанията на Директива 2010/63/ЕС на Европейския съюз. Използвани са мъжки C57BL6 мишки (Charles River, Sulzfeld, Германия), на възраст 3-4 месеца; мишките бяха настанени по двойки при стандартни лабораторни условия. Всички диети бяха от Чарлз Ривър. Бяха проведени поведенчески тестове по време на фазата на активност на животните след 1 седмица на привикване (стая, експериментатор, график за ограничаване на калориите, за да се предизвика 10-15% загуба на първоначалното телесно тегло); освен ако не е посочено друго, графикът за ограничаване на калориите е прилаган навсякъде; мишките имаха ad libitum достъп до вода. В някои експерименти различни степени на наднормено тегло са предизвикани чрез поддържане на мишки на стандартна лабораторна (нормална) храна с ниско съдържание на мазнини (LFD, # D12450B; 16.1 J g-1, 10% от мазнини, 70% от въглехидрати) или диета с високо съдържание на мазнини (HFD, D12451; 19.8 J g-1, 45% от мазнини, 35% от въглехидрати). Затлъстяването, предизвикано от диета, е предизвикано в продължение на 3 месеца чрез поддържане на животни на HFD.

Павловски климатик

Автоматичното оформяне се извършва в автоматизирани камери със сензорен екран, както е описано по-горе.27 Условният стимул (CS) беше 10 s проблясък на бяла светлина в лявата (50% от животните) или в дясната (50% от животните) страна на екрана. Веднага след компенсиране на стимула, течна награда за храна (15 μl разредено кондензирано мляко (14% захар), нискомаслена сметана (5% мазнини, 8.7 kJ g-1) или сметана с високо съдържание на мазнини (32% мазнини, 13 kJ g-1)) беше доставен в списанието за храна.

По време на придобиването на задача мишките бяха обучени да свързват светлинния стимул (CS+) с доставката на награда. По време на всяка сесия (по една на ден) бяха направени презентации на 15 CS+ и 15 CS− в произволен ред (максимум две последователни презентации на един и същ стимул, VI график от 10–40 s между всеки стимул). Животните, достигащи критерия (70% от правилните (CS+) отговори на подхода/сесия за най-малко 3 последователни дни), бяха определени като ST. Задържането е тествано 2 седмици след фазата на придобиване (всички условия на изпитване като по време на фазата на придобиване) при сити животни (3 последователни дни храна ad libitum). Изчезването на CR започва 1 ден след приключване на теста за задържане. Всички тестови параметри бяха както преди, с изключение на това, че подходите към CS+ не бяха възнаградени и се провеждаха тренировъчни сесии, докато мишките направиха равен брой CS+ (15) и CS− (15) подходи в продължение на поне две последователни сесии. Във всяка сесия бяха записани (i) брой CS+ и CS− подходи, (ii) средна латентност за приближаване до CS+ и CS−, (iii) средна латентност за събиране на награда за храна след правилни отговори и (iv) време за завършване на сесията.

Тест за мотивационно състояние

Този тест (независим от стратегиите за учене) беше извършен в продължение на 2 дни в камерите със сензорен екран (награда: 15 μl мляко, съдържащо 14% захар). Забавянето за извличане на всички награди и броят на записите в подносите с храна бяха наблюдавани във всяка сесия (15 цикъла на награди, доставени с VI от 10–40 а).

Тестове за емоционалност

Всички тестове бяха извършени по време на ежедневната фаза на дейност (изгасени светлини в помещението за отглеждане на животни). Тестът с отворено поле (OF) беше използван за измерване на локомоторната активност и изследователското поведение, 4 седмици след автоматичното оформяне; животните бяха настанени както преди, с храна и вода ad libitum. OF арената е изработена от плексиглас (бяла основа: 30 × 30 см; тъмно сиви стени: 30 см височина). Тестването беше извършено в тъмна стая, но арената беше равномерно осветена с бяла светлина (100 лукс). Активността на мишките се записва с помощта на видеокамера и резултатите впоследствие се анализират с помощта на софтуер ANY-maze (Stoelting, Wood Dale, IL, USA). Мишките бяха тествани в апарата за 5 min, а общото изминато разстояние и времето, прекарано в центъра, се изчисляват за всяка мишка.

Впоследствие мишките бяха привикнали към OF апарата за още 2 дни, преди да бъдат подложени на нов обектен тест за изследване на реактивността към новост. Новият обект беше малка пластмасова играчка, поставена в центъра на OF; видео проследяване със софтуер ANY-maze беше използвано за измерване на времето за взаимодействие с този непознат обект.

Поведението за справяне със стреса беше анализирано във версия за една сесия на теста за принудително плуване (FST) чрез наблюдение на времето за плуване спрямо плуване (по-високото време за плаване показва по-добра стратегия за справяне със стреса). Апаратът FST се състоеше от цилиндър от акрилно стъкло (размери: височина × радиус: 60 × 15 cm), напълнена с чешмяна вода (25 °C); водата се сменя между всеки опит. Животните бяха поставени в цилиндъра за общо 6 мин, но поведението е записано през последните 4 само мин. Тестването беше извършено в тъмна стая, но FST цилиндърът беше директно осветен с бяла светлина (80–100 лукс). Времената на плаване и плуване бяха записани от видеокамера и видеоклиповете бяха анализирани със софтуер ANY-maze. Мишките, които са неподвижни, с движения само на задните крака, за да поддържат баланс, се считат за плаващи; използването на движения на опашката за поддържане на главата над водата се оценява като плувно поведение.

Невроендокринна реакция на стрес

Динамичната реакция на оста хипоталамо-хипофиза-надбъбречна жлеза към остър стрес (завихряне в 200 ml стъклена чаша, 2 min) се оценява чрез измерване на кортикостерон в кръвта (125I-Corticosterone RIA комплект, ICN Biochemicals, Коста Меса, Калифорния, САЩ) в проби от вентрална опашна вена, събрани на интервали до 120 Мин.

Кръстосана сенсибилизация към морфин при мишки с различна телесна маса

Мишки, поддържани на стандартна лабораторна диета, LFD или HFD, бяха подложени на леко модифицирана версия на публикуван по-рано протокол за кръстосана сенсибилизация,28 схематизирани на фигура 5а.

Тест за консумация на захароза

Мишките, които са били наситени с LFD или HFD, получават избор между вода и 5% разтвори за пиене на захароза. Консумацията на течности от мишките се измерва на 3, 6 и 24 h след това; важното е, че храната беше налична ad libitum навсякъде, което позволява оценка на хедоничната стойност на високо възнаграждаващия разтвор на захароза, независимо от състоянието на ситост или енергийни нужди на животното. Веднага след това животните са били лишени от храна за 24 h и предостави избор вода-захароза, позволяващ разграничаване между консумацията на захароза поради хедонично харесване спрямо енергийни нужди.

Анализ на данните

Статистическият анализ беше извършен със статистически пакет Prism 5.0 (GraphPad, La Jolla, Калифорния, САЩ). Данните първо бяха подложени на еднопосочен или двупосочен анализ на дисперсията, последван от коригирани с Bonferroni сравнения след теста. Нивото на значимост беше зададено на P

Резултати

Различните CRs не предполагат разлики в способността за учене

Асоциативното обучение играе важна роля при формирането на хранително и друго поведение. След кондициониране мозъкът имплицитно приписва висока мотивационна валентност на преди това неутрален стимул. Тук мъжките мишки с ограничен прием на калории бяха възнаградени с течна храна (подсладено мляко) в парадигмата на кондиционирането на Павлов, в която светлината служи като неутрален стимул. Въз основа на техния CR през последните 3 дни на кондициониране, мишките бяха категоризирани като ST (минимум 65% подходи към CS+), GT (по-малко от 20% подходи към CS+) или IT (20–65% подходи към CS+) .

Нито една от мишките не се различава в способността за учене, както се преценява по времето за завършване на сесиите (Фигура 1a) или закъснение при извличане на награда (Фигура 1b). По-специално, всички животни се нуждаят от прогресивно по-кратки времена за изпълнение на задачата (F10,303= 26.5; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001) (Фигура 1a). Липсата на увреждания в обучението беше допълнително потвърдена от данни за относителния брой подходи (Допълнителна фигура 1A) и общ брой подходи (Допълнителна фигура 1B) към CS−, както и закъснението за приближаване до CS− (Допълнителна фигура 1C). Интересното е, че 42, 35 и 23% от мишките показват сегрегация съответно на ST, GT и IT поведение, (F2,303= 409.8; P<0.0001) (Фигура 1c). Животните ST и GT последователно показват значителни разлики между сесии 3 и 11 (P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.001) и въпреки че групата ST направи прогресивно повече CS+ подходи, броят на CS+ подходи от GT животни стабилно намалява през последователни тестови сесии. За разлика от ST и GT мишките, IT мишките редуваха CS+ и CS− с подобни честоти по време на сесии 3–11 (P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.001 спрямо ST и GT групи) (Фигура 1c). Като цяло, значителни разлики се наблюдават и в общия брой CS+ подходи (F10,303= 4.6; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001) и всички групи се различават една от друга по отношение на общите CS+ подходи ([F2,303= 51.2; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001) (Допълнителна фигура 1D). И накрая, ST, GT и IT се различават значително в своите закъснения, за да се доближат до CS+ (F2,300= 138.61; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001) (Фигура 1d); по-специално, в сравнение със ST животни, GT животните показаха по-високи закъснения за приближаване до CS+ (P<0.001) (Фигура 1d).

Фигура 1  

Усвояване на условни отговори. Мишките показват различни условни реакции, проследяване на знаци (ST, предимно се доближава до CS+ n=13), проследяване на цели (GT, доближаващо се предимно до САЩ; n=11) и междинно проследяване (IT, редуван ...

Силата на кондиционирането беше демонстрирана чрез тестване на задържане в отделен набор от ST животни. Както е показано в Фигура 1e, относителният брой CS+ и CS− подходи на първия ден от тестването (сесия 1 във втория панел отляво на Фигура 1e) не се различава значително от това, наблюдавано в последната сесия (сесия 11 в левия панел на Фигура 1e); важно е обаче, че мишките ST се доближиха до CS+ повече от CS− (F1,48= 167.1; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001). Освен това, същите модели на задържане се наблюдават, когато животните са тествани за техните CS подходи, когато са сити (тоест 3-дневна храна ad libitum); както е показано в Фигура 1e (трети панел отляво), относителният брой CS+ спрямо CS− подходи са значително различни (F1,48= 223.1; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001). След това попитахме дали обусловената памет може да бъде погасена чрез неизпълнение на наградата. Както е изобразено в Фигура 1e (десен панел), ST мишките продължават да правят повече CS+ отколкото CS− подходи (F1,120= 276.8; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001) по време на всичките 10 сесии.

Накратко, този набор от експерименти демонстрира, че мишките приемат ST, GT или IT поведение (CR), което въпреки това не отразява разликите в способността за учене. Освен това, CR на ST мишки към хранителна награда се запазват стабилно, трудни за гасене и продължават дори когато животните са наситени с храна.

Разделените криви на обучение продължават да съществуват независимо от стойността на възнаграждението

Ученето е силно повлияно от мотивационното състояние.29,30 Последното се увеличава с увеличаването на субективната или реалната стойност на наградата, а сладките и мазните храни имат особено висок стимул за много видове, включително мишки.31

Мишките бяха назначени да получават или ниско съдържание на мазнини (5%, n=24) или с високо съдържание на мазнини (32%, n=22) награда по време на обуславянето на Павлов. Чрез групиране на животни според тяхното усвояване на задачата наблюдаваме сегрегация на животните в ST, GT и IT групи, независимо от наградата за кондициониране (Фигура 2a и b) (награда с високо съдържание на мазнини: F2,209= 248.9; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001; награда с ниско съдържание на мазнини: F2,231= 238.9; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001). Стойността на възнаграждението (с високо съдържание на мазнини спрямо ниско съдържание на мазнини) не променя скоростта на придобиване на CR от ST (Фигура 2c) и GT (Фигура 2d) мишки, като ST и GT животни съответно показват постепенно увеличение (F10,165= 22.4; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001) и намалява (F10,143= 6.02; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001) в подходите към CS+ с течение на времето. Както се очакваше, ИТ мишките се колебаеха между CS+ и CS−, независимо от стойността на наградата (Фигура 2e). По този начин отделните изрази на ST, GT и IT CRs се развиват независимо от стойността на наградата.

Фигура 2  

Условните отговори не се променят с промени в стойността на наградата. Показани са подходите към CS+ във всяка от 11-те тестови сесии, състоящи се от 15 CS+ и 15 CS− презентации. (a) Мишките, наградени с награда с високо съдържание на мазнини, разделени ...

ST не предсказва нарушена емоционалност или реакции на стрес

Асоциациите между поведението на ST, чувствителността към пристрастяващо поведение и преувеличените реакции на кортикостерон към стрес и хиперемоционалност бяха докладвани по-рано.32ST, GT и IT CR обикновено се наблюдават при кондиционирането на Павлов33,34 и ST, във връзка със свръхемоционалността и преувеличените реакции на стрес, се предполага, че предвещава пристрастяващо поведение.6 Ние тук попитахме ST поведение ли е сам по себе си общ предиктор на нерегулирано поведение?

По-рано обозначени ST, GT и IT мишки (Фигура 1) показват подобни изходни нива на кортикостерон (Фигура 3a) и реагира на кратък стресор с повишена секреция на кортикостерон в рамките на 30 мин. (F2,81= 53.7; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001) (Фигура 3a); въпреки това ST мишките показват по-стабилна ендокринна реакция на стрес от GT и IT мишките (P<0.05), което предполага, че те са по-реактивни на стрес. От друга страна, нивата на кортикостерон се върнаха към изходното ниво във всички групи със 120 минути след стреса, което показва непокътнатост на регулаторните механизми за отрицателна обратна връзка на кортикостерон при ST животни.

Фигура 3  

(a-d) Справяне със стреса и емоционален фенотип при мишки за проследяване на знаци (ST), проследяване на цели (GT) и междинно проследяване (IT). Проведени са тестове в ST (n=13), GT (n=11) и IT (n=7) мишки. (a) Серумни нива на кортикостерон при мишки при базални условия ...

Високата реакция на стрес е свързана с компрометирано поведение при справяне в непозната или враждебна среда.35 Тук ST, GT и IT мишките не показват разлики в емоционалността или поведението за справяне със стреса между ST, GT и IT мишки, измерено чрез локомоторна активност, взаимодействие с нов обект и време на боричкане срещу плаване в FST (Фигура 3b–e).

В обобщение, показването на висока реактивност на стрес от ST мишки не предсказва повишена емоционалност, фактор, за който се смята, че допринася за повишена уязвимост към пристрастяващо поведение.

Мотивационното поведение е непокътнато в ST

ST плъховете показват промени в мезолимбичната допаминергична трансмисия,36 отразяващи променено мотивационно състояние. Тук прилагането на тест за извличане на храна при животни с калорично ограничение за оценка на поведенческите характеристики, които биха информирали за мотивацията, показа, че ST, GT и IT извличат много възнаграждаваща храна (подсладено мляко) с подобни латентности (Фигура 3f), изконсумира наградата за подобно време (Фигура 3g) и са направили подобен брой записи в таблата за храна (Фигура 3h). Тези констатации показват, че въпреки че ST CRs към сигнали, предсказващи наградата за храна, са свързани с по-висока уязвимост към натрапчиви поведения като пристрастяване (виж реф. 37), ST сам по себе си не се равнява на повишен мотивационен стремеж за награда за храна.

Проследяващите знаци не прекаляват с консумацията на високо възнаграждаваща храна

Както бе споменато по-горе, гризачите предпочитат диети, богати на мазнини.31 Тъй като според съобщенията ST животните са по-уязвими към натрапчиво поведение,38 тук сравнихме предпочитанията на ST, GT и IT мишки за HFD спрямо LFD, използвани за контрол на новост на HFD. Ежедневното наблюдение на LFD спрямо приема на храна с HFD през първите 6 дни от експеримента разкрива, че ST, GT и IT животните са консумирали незначителни количества LFD (данните не са показани), показвайки подобно високо предпочитание към HFD (Фигура 4a). По време на 3-месечно излагане на HFD, всички групи мишки показват увеличение на телесната маса (F6,196= 85.2; P[по-малко от-или-eq, наклонено]0.0001), макар и в същата степен (Фигура 4b). По този начин поведението на ST не означава непременно преяждане на полезни храни и склонност към наднормено тегло и/или затлъстяване.

Фигура 4  

Модели на потребление и криви на растеж на телесна маса при мишки за проследяване на знаци (ST), проследяване на цели (GT) и междинно проследяване (IT), поддържани на диета с високо съдържание на мазнини (HFD). Проследяващи знаци (ST; n=13), проследяващи цели (GT; n=11) и междинни тракери (IT; n ...

Липса на кръстосана сенсибилизация към морфин при мишки с наднормено тегло

Чувствителността към стимулиращите и мотивационни свойства на наркотиците се счита за основна причина за пристрастяване към наркотици39 и е придружено от свръхотзивчивост на мезолимбичния път на възнаграждение към допамин, характеристика, открита при наркомани и индивиди с наднормено тегло/затлъстяване.40 Съответно, ние използвахме парадигма за кръстосана сенсибилизация, за да проверим дали мишки, показващи различна степен на наднормено тегло (P<0.0001) ще покаже сенсибилизация (хиперлокомоция) към еднократно инжектиране на друг стимул, свързан с наградата (морфин). Метаболитният статус не повлиява изходната локомоторна активност (10 min в OF след инжектиране на физиологичен разтвор) и локомоторната активност е еднакво повишена (P<0.0001) във всички групи след еднократно инжектиране на морфин (20 mg kg-1) (Фигура 5a). След 3-седмичен период без лекарства същите животни получават четири последователни инжекции морфин (20 mg kg-1), последвано от 4 дни спиране на морфина. Подобна локомоторна активност се показва от всички мишки след последно инжектиране на морфин (20 mg kg-1; Фигура 5a), което показва, че независимо от техните диети за поддържане (нормална храна, LFD, HFD) или телесна маса, всички животни са били сходно чувствителни към опиата (P<0.01, в сравнение с първоначалната остра инжекция с морфин).

Фигура 5  

(a) Кръстосана сенсибилизация към морфин при мишки с наднормено тегло. Експериментът е проведен при мишки с различна степен на наднормено тегло/затлъстяване чрез поддържане на нормална храна (NC, n=15), LFD (n=16) и HFD (n=16); експерименталният дизайн е показан схематично ...

Морфиновата сенсибилизация не променя чувствителността към хранителна награда

Тъй като неадекватното допаминергично предаване в мезолимбичния път на възнаграждение изглежда е централен механизъм в пристрастяването към наркотици,39 беше интересно да се проучи дали предишната сенсибилизация на мишки с наднормено тегло към опиат променя чувствителността към хранителна награда (5% разтвор на захароза); половината от мишките преди това са били чувствителни към морфин. Морфин-сенсибилизирани и несенсибилизирани мишки консумират подобни количества захароза, когато са наситени (P> 0.05; Фигура 5b), което показва, че групите за лечение не се различават по отношение на хомеостазата на възнаграждението или приписването на хедонични стойности на захарозата и че харесването на захарозата не е функция на нивото на ситост. Индиректната оценка на влиянието на енергийното състояние върху тази мярка беше направена чрез повтаряне на проучването при лишени от храна (24 з) животни. Този експеримент разкри, че независимо от възможния стрес, свързан с лишаване от храна, морфин-сенсибилизираните и несенсибилизираните мишки поглъщат подобни количества захароза (P> 0.05; Фигура 5c).

Заедно тези резултати потвърждават непокътнатостта на механизмите за възнаграждение при мишки на диети, които се различават по стойност на възнаграждението; освен това те демонстрират, че предишна сенсибилизация към лекарство с потенциал за пристрастяване (морфин) не пречи на реакцията към възнаграждаваща храна.

Дискусия

Храненето, основно поведение, зависи от динамичната интеграция на потенциално противоречиви периферни и церебрални сигнали. Асоциативното научаване, важно за придобиване на „харесване“ на храни, може да се развие в условно и в крайна сметка неконтролируемо „желание“ или „желание“, силно желание води до натрапчиво преяждане, което надвишава физиологичните нужди и в крайна сметка до затлъстяване. Тъй като натрапчивото поведение е характеристика на пристрастяващото поведение,35 популярна хипотеза е, че прекомерното ядене представлява състояние на пристрастяване.19,21,23,41

Използвайки кондициониране на Павлов, ние показваме, че отделни мишки могат да образуват силни асоциации между условен стимул и храна (вж. реф. 42,43). Това GT поведение контрастира с двата други стабилни типа CRs, а именно IT (редуване между условни и безусловни стимули) и ST (постоянен отговор на условния стимул). Важно е, че стойността на наградата не е повлияла на скоростта на придобиване на тези CR модели, което показва, че асоциативното обучение е настъпило независимо от промените в мотивационното състояние. Това тълкуване беше подкрепено от данни от независими експерименти, при които всички мишки направиха подобен брой записи в табла с храна и показаха сходни закъснения при извличане на награда и консумация. Тъй като мишките, използвани в тази работа, не са избрани въз основа на каквито и да е предварително съществуващи поведенчески или физиологични черти, наблюдаваните поведенчески реакции не могат да бъдат приписани на природата на CS и US, а по-скоро отразяват естествените вариации в условното обучение като цяло.

ST поведението е интересно в контекста на нашия централен въпрос: може ли основна функция като хранене да се трансформира в пристрастяващо поведение? Смята се, че STs са уязвими към компулсивни поведенчески разстройства, включително пристрастяване, тъй като те „приписват значимост на стимула на сигнали, които предсказват наградата“38 това се илюстрира от факта, че ST животните показват по-висока чувствителност към кокаинови сигнали44 и хиперлокомоция, предизвикана от кокаин.14 Уязвимостта на ST към пристрастяващо поведение се приписва на променена експресия на допаминов рецептор във вентралната тегментална зона-nucleus accumbens мотивация-възнаграждение36 където допаминовите рецептори имат съществена роля в проявата на ST поведение.12 Интересно е, че затлъстелите хора показват намалено свързване на допамин в мезокортиколимбичния път на възнаграждение;45,40 този път се активира по подобен начин при „пристрастени към храна“ (затлъстели) и пристрастени към наркотици субекти.11,46,47 Тези асоциации формират гръбнака на хипотезата, че преяждането е вид пристрастяващо поведение.21

Прекомерното хранене, особено на енергийно богати храни, може да бъде причина или следствие от стрес и последващата хиперсекреция на глюкокортикоиди,48, 49, 50 и двата потенциално важни етиопатогенни фактора при пристрастяването към наркотици.51 Въпреки че предишни автори съобщават за по-голяма чувствителност на плъхове към стресиращите ефекти на стреса, предизвикан от самата процедура за автоматично оформяне,38,43 стриктното профилиране в настоящото проучване не разкрива дисрегулация на динамичната регулация на ендокринния отговор на стрес при нито една от мишките. Търсенето на новости, друг корелат на уязвимостта към злоупотреба с наркотици, често се свързва със свръхотзивчивост към непозната среда, отразено в паралелно увеличаване на секрецията на глюкокортикоиди.52,53 Интересното е, че последното е свързано с нарушено настроение и афект,54 състояния, свързани със склонност към самоупотреба на наркотици и други вещества, с които се злоупотребява.55 Като цяло, горните прилики между ST, IT и GT мишки предполагат, че за разлика от ситуацията при наркозависими субекти,38 чувствителността към преяждане не е пряко свързана със ST поведение, реакция на стрес, поведение при справяне със стреса или емоционалност. Важно е да се отбележи, че поведението на ST е силно предсказуемо за пристрастяващо поведение, наскоро беше оспорено от наблюдения, че GT животните показват две характеристики на уязвимост към пристрастяване, а именно обусловена от контекста хиперактивност и индуцирано от контекста възстановяване на поведението, търсещо наркотици.56

Предвид доказателствата, че ST означава риск от компулсивно поведение,37,57 интересно е, че нашите ST, GT и IT мишки не показаха значително различни увеличения на телесната маса, когато им беше даден избор между HFD и LFD в продължение на 3 месеца. Вместо да припишем този резултат на дългосрочни хомеостатични корекции при ST животни (всички групи са погълнали подобни количества HFD по време на уводната фаза, когато се очаква фактори като новост и въздействие да имат значителна роля при оформянето на последващо хранително поведение), ние предполагат, че прекомерното хранене се предизвиква просто от наличието на вкусна храна и че ST сам по себе си не предразполага индивидите да търсят високо възнаграждаващи храни. От друга страна, не можем да изключим (i) че HFD, което е по-полезно по отношение на сензорна стимулация и калорична стойност, предизвиква харесване, желание и в крайна сметка компулсивно хранене, или (ii) че метаболитни и други физиологични реакции към самите енергийни и други хранителни компоненти на HFD карат храненето да отговаря на физиологичните нужди.

Подобно на лекарствата и веществата, с които се злоупотребява, полезните свойства на храната се медиират от допаминергичните неврони в мезокортиколимбичния път.46 Компулсивното потребление на всички тези награди изглежда е резултат от отвличане на хомеостатичните механизми, които контролират мотивационния статус, афекта, вземането на решения и поведенческото инхибиране.58 Въпреки това, въпреки че субективната значимост на възнаграждението на пристрастяващите лекарства има важна роля по време на инициирането на процеса на пристрастяване, значимостта на наградата на храната се определя не само от нейните сетивни свойства, но и от физиологичния и метаболитен статус на субекта. Устойчива алтернатива на идеята, че „пристрастяването към храната“ е отговорна за преяждането и затлъстяването, е изложена в нововъзникващата холистична „хедонична теория за храненето“,59,60 които фактори във важния принос на сетивните и периферните (например енергиен баланс) елементи в сложното уравнение, което определя храненето и други апетитни поведения. По-конкретно, хедоничната теория постулира, че прекомерната консумация на определена храна е резултат от доставянето на специфично сетивно „удоволствие(я)“, което отменя хомеостатичните сигнали „спрете да ядете“.

Първоначалната ни хипотеза, че ST поведението може да се използва за идентифициране на животни, които са податливи на преяждане, се оказа невярна. За да проучим по-нататък въпроса дали преяждането е пристрастяващо поведение, ние заимствахме парадигмата на поведенческата (психомоторна) сенсибилизация от областта на пристрастяването към наркотици, която счита, че такава сенсибилизация е критична за приписването на значимостта на стимула на стимулите, свързани с възнаграждението.37,39,61 По-конкретно, използвахме парадигма за кръстосана сенсибилизация между лекарства и храни (вж. реф. 62, 63, 64) за разграничаване между прекомерния прием на доставящи удоволствие храни и пристрастяващите лекарства. Нашите експерименти показаха, че мишки с различна телесна маса (нормални, с наднормено тегло, със затлъстяване) не показват кръстосана сенсибилизация към храна и морфин. Тъй като пристрастяването към наркотици може да се счита за опит за компенсиране на основната неизправност в пътищата за възнаграждение,61,65,66 ние проведохме обратен експеримент, за да проверим дали чувствителните към морфин мишки биха прекомерно консумирали (заместили) много полезна храна (5% захароза). Тези експерименти показаха, че чувствителните към морфин и несенсибилизираните мишки поглъщат подобни количества захароза при условия на ситост и глад и освен това, че телесната маса не влияе върху консумацията на награда. По този начин, (i) за разлика от лекарствата за злоупотреба, храната не предизвиква поведенческа сенсибилизация и (ii) сенсибилизацията към лекарство за злоупотреба не променя консумацията на храна при мишки с наднормено тегло. По този начин изглежда, че въпреки че възнаграждаващите и мотивационни ефекти на злоупотребата с храна и наркотици са медиирани от подобни неврохимични механизми, затлъстяването и пристрастяването към наркотици представляват сбор от други нефункционални входни и изходни пътища, които водят до появата на две различни разстройства.

Разумно е да се отбележи, че нашите проучвания за кръстосана сенсибилизация са направени с опиат морфин, прототип на злоупотреба с наркотици; това контрастира с обичайната употреба на кокаин (популярно използван при изследване на злоупотребата с наркотици) за изследване на въпроса дали храненето може да доведе до пристрастяване. Подобно на кокаина, морфинът предизвиква поведенческа сенсибилизация, кръстосана сенсибилизация към други злоупотребяващи наркотици и обусловено предпочитание на място и се прилага самостоятелно от експериментални животни.62, 63, 64 Моноаминергичните системи се активират от морфин и кокаин, като и двата ефекта в крайна сметка се събират, за да увеличат допаминергичното сигнализиране в nucleus accumbens, макар и чрез различни механизми: морфинът дезинхибира допаминергичните неврони във вентралната тегментална област чрез инхибиране на интерневронната активност на γ-аминомаслената киселина, докато кокаинът увеличава допамин в терминалите на nucleus accumbens чрез инхибиране на усвояването на моноамини.67 В светлината на тези профили няма априори причина да се очаква, че кръстосаната сенсибилизация между храна и морфин и храна-кокаин трябва да доведе до качествено различна сенсибилизация на допаминергичната система, наред с други. Освен това, уместността на използването на морфин в проучвания за кръстосана сенсибилизация на злоупотреба с храни и лекарства е демонстрирана по-рано.62, 63, 64

Наблюдения, че подобни кортиколимбични пътища се активират при затлъстели субекти и субекти, които са пристрастени към наркотици21 разпространяват идеята, че пристрастяването към богати на енергия/сладки храни е в основата на човешкото затлъстяване. Въпреки това, има нарастващ консенсус, че този паралел е подвеждащ, подходящо въплътен в твърдението, че „пристрастяването към храната не е нито достатъчно, нито необходимо за развитие на затлъстяване при хората“.24 Резултати от проучвания върху животни също са допринесли за „хипотезата за пристрастяване към затлъстяването“. Въпреки това, критична оценка на едно от ключовите проучвания, което предполага, че плъховете могат да станат пристрастени към захарта19,25 е оспорено на основание, че животните в тези проучвания не са натрупали телесна маса, най-вероятно защото са консумирали по-малко от стандартната си диета, чиято наличност е била ограничена.20,22,26 Друго проучване съобщава за натрапчиво хранене и наддаване на тегло при плъхове на диета в кафенето, при която животните могат да избират между стандартна храна и диета с високо съдържание на мазнини/високо съдържание на захар,23 но неговите заключения не правят разлика между натрапчивото преяждане и преяждането, от една страна, и от друга, преяждането, което води до затлъстяване.20 Различни физиологични и невробиологични механизми вероятно са в основата на двата нарушени модела на хранене и по-специално, само преяждането споделя (някои) характеристики с процесите на пристрастяване при хората.68

В обобщение, ние демонстрираме, че показването на поведение на ST в кондиционирането на Павлов не показва чувствителност към преяждане. Това, заедно с нашето наблюдение, че не възниква кръстосана сенсибилизация между храна и злоупотреба с наркотици, добавя важно ново доказателство към дебата за това дали храненето може да се превърне в пристрастяващо поведение и да доведе до затлъстяване.22,68 Въз основа на това предполагаме, че фармакологичните лечения, предназначени за злоупотреба с наркотици, е малко вероятно да бъдат ефективни за намаляване на преяждането и следователно наднорменото тегло и затлъстяването. Нашите резултати могат да помогнат за промяна на възприятието на пациентите и обществото за преяждането като отделно разстройство, което не носи стигмата, все още прикрепена към разстройствата, свързани с пристрастяване. Въпреки това едно предупреждение по отношение на нашата работа е, че резултатите от експерименти с лабораторни животни не могат да бъдат директно екстраполирани към разбирането на човешкото затлъстяване: въпреки че първите ядат това, което им е предоставено, за да оцелеят, те не изпитват природните опасности, пред които са изправени свободно събиращите храна, и им липсва изобилие и избор на храни, на които се наслаждават хората, живеещи в индустриализираните общества.

Благодарности

Благодарим на д-р Карола Ромберг и Александър Пачев за тяхната помощ по време на началните етапи на тази работа. MRH беше подкрепен от докторска стипендия от Програмата за първоначално обучение Мария Кюри на ЕС NINA, а проучванията бяха частично финансирани от Консорциума Switchbox на ЕС (FP7). Финансиращите агенции нямат влияние върху дизайна на експериментите, интерпретацията на резултатите или писането на доклада.

бележки

Авторите не декларират конфликт на интереси.

Бележки под линия

Допълнителна информация придружава доклада на уебсайта на Психиатрията за превода (http://www.nature.com/tp)

Допълнителен материал

Допълнителна фигура S1

Източници

  • Kivimäki M, Lawlor DA, Singh-Manoux A, Batty GD, Ferrie JE, Shipley MJ и др. Често срещано психично разстройство и затлъстяване: прозрение от четири повтарящи се измервания за 19 години: проспективно кохортно проучване на Whitehall II. BMJ. 2009;339:b3765. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Скот К.М., Макгий Масачузетс, Уелс Джей Ей, Оукли Браун Масачузетс. Затлъстяване и психични разстройства при възрастното общо население. J Psychosom Res. 2008; 64: 97-105. [PubMed]
  • Allison DB, Newcomer JW, Dunn AL, Blumenthal JA, Fabricatore AN, Daumit GL и др. Затлъстяването сред хората с психични разстройства: доклад от срещата на Националния институт за психично здраве. Am J Prev Med. 2009; 36: 341-350. [PubMed]
  • Коен DA. Неврофизиологични пътища към затлъстяването: под осъзнаване и извън индивидуалния контрол. Диабет. 2008; 57: 1768–1773. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Martin-Soelch C, Linthicum J, Ernst M. Кондициониране на апетита: невронни основи и последици за психопатологията. Neurosci Biobehav Rev. 2007; 31: 426–440. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Индивидуална вариация в съпротивата на изкушението: последици за пристрастяването. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37: 1955–1975. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Weingarten HP. Условните знаци предизвикват хранене при наситени плъхове: роля за учене при започване на хранене. Наука. 1983; 220: 431-433. [PubMed]
  • Петрович GD, Ross CA, Gallagher M, Holland PC. Наученият контекстуален сигнал потенцира храненето при плъхове. Физиологично поведение. 2007; 90: 362-367. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Jansen A, Theunissen N, Slechten K, Nederkoorn C, Boon B, Mulkens S, et al. Децата с наднормено тегло преяждат след излагане на хранителни сигнали. Яжте поведение. 2003; 4: 197–209. [PubMed]
  • Halford JC, Boyland EJ, Cooper GD, Dovey TM, Smith CJ, Williams N, et al. Хранителни предпочитания на децата: Ефекти от статуса на теглото, вида на храната, марката и телевизионните реклами на храни (реклами) Int J Pediatric Obes. 2008; 3: 31-38. [PubMed]
  • Rothemund Y, Preuschhof C, Bohner G, Bauknecht H, Klingebiel R, Flor H и др. Диференциално активиране на дорзалния стриатум чрез висококалорични визуални хранителни стимули при затлъстели индивиди. NeuroImage. 2007; 37: 410-421. [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Ролята на допамина в сърцевината на accumbens в изразяването на обусловени от Павлов отговори. Eur J Neurosci. 2012; 36: 2521-2532. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Кокаиновият сигнал действа като стимулиращ стимул при някои, но не и при други: последици за пристрастяването. Биологична психиатрия. 2010; 67: 730-736. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Flagel SB, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Индивидуални различия в приписването на значимостта на стимула към реплика, свързана с наградата: Влияние върху сенсибилизацията към кокаин. Behav Brain Res. 2008; 186: 48-56. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Tomie A, Grimes KL, Pohorecky LA. Поведенчески характеристики и невробиологични субстрати, споделени от проследяването на знаците на Павлов и злоупотребата с наркотици. Brain Res Rev. 2008; 58: 121–135. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Hernandez L, Hoebel BG. Храненето и хипоталамусната стимулация увеличават оборота на допамин в аккумбенс. Physiol Behav. 1988; 44: 599-606. [PubMed]
  • Small DM, Jones-Gotman M, Dagher A. Индуцираното от хранене освобождаване на допамин в дорзалния стриатум корелира с оценките за приятно хранене при здрави доброволци. NeuroImage. 2003; 19: 1709–1715. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Лекарствата, злоупотребявани от хора, преференциално повишават синаптичните концентрации на допамин в мезолимбичната система на свободно движещи се плъхове. Proc Natl Acad Sci САЩ. 1988; 85: 5274-5278. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Авена Н.М., Рада П, Хобел БГ. Доказателства за пристрастяване към захарта: поведенчески и неврохимични ефекти от интермитентно, прекомерно приемане на захар. Neurosci Biobehav Rev. 2008, 32: 20 – 39. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Затлъстяването и мозъкът: колко убедителен е моделът на пристрастяването. Nat Rev Neurosci. 2012; 13: 279-286. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Tomasi D, Baler RD. Затлъстяване и пристрастяване: невробиологични припокривания. Obes Rev. 2013; 14: 2–18. [PubMed]
  • Ziauddeen H, Fletcher PC. Хранителната зависимост валидна и полезна концепция ли е. Obes Rev. 2013; 14: 19–28. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Джонсън PM, Кени PJ. Рецепторите на допамин D2 в зависимост от пристрастяващата дисфункция и принудителното хранене при затлъстели плъхове. Nat Neurosci. 2010; 13: 635-641. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Epstein DH, Shaham Y. Плъхове, които ядат чийзкейк, и въпроса за пристрастяването към храната. Nat Neurosci. 2010; 13: 529-531. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Avena NM, Gearhardt AN, Gold MS, Wang GJ, Potenza MN. Изхвърляне на бебето с водата за къпане след кратко изплакване? Потенциалният недостатък на отхвърлянето на пристрастяването към храни въз основа на ограничени данни. Нат Rev Neurosci. 2012; 13: 514. [PubMed]
  • Питърс А. Пристрастяването към захарта наистина ли причинява затлъстяване. Предна невроенергетика. 2011;3:11. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Horner AE, Heath CJ, Hvoslef-Eide M, Kent BA, Kim CH, Nilsson SR и др. Оперативна платформа със сензорен екран за тестване на учене и памет при плъхове и мишки. Nat Protoc. 2013; 8: 1961–1984. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Salomon L, Lanteri C, Glowinski J, Tassin J. Поведенческата сенсибилизация към амфетамин е резултат от разединяване между норадренергичните и серотонинергичните неврони. Proc Natl Acad Sci САЩ. 2006; 103: 7476–7481. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Jarvandi S, Thibault L, Booth DA. Плъховете се научават да ядат повече, за да избегнат глада. QJ Exp Psychol (Hove) 2009; 62: 663–672. [PubMed]
  • Olausson P, Kiraly DD, Gourley SL, Taylor JR. Постоянни ефекти от предишна хронична експозиция на кортикостерон върху обучението и мотивацията, свързани с възнаграждението при гризачи. Психофармакология (Berl) 2013; 225: 569–577. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Sclafani A. Орални и посторални детерминанти на наградата за храна. Физиологично поведение. 2004; 81: 773–779. [PubMed]
  • Flagel SB, Robinson TE, Clark JJ, Clinton SM, Watson SJ, Seeman P, et al. Животински модел на генетична уязвимост към поведенческо дезинхибиране и отзивчивост към сигнали, свързани с възнаграждението: последици за пристрастяването. Невропсихофармакология. 2010; 35: 388-400. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Hearst E, Jenkins HM. Монография на Psychonomic Society: Остин, Тексас, САЩ; 1974. Проследяване на знаци: връзката стимул-усилвател и насочено действие.
  • Boakes R. Изпълнение на обучението за свързване на стимул с положително подсилване Operant-Pavlovian Interactions Erlbaum Associates: Hillsdale, NJ, USA; 67–97.971977.
  • Sousa N, Almeida OFX, Wotjak CT. Ръководство на стопаджия за анализ на поведението при лабораторни гризачи. Гени Мозъчно поведение. 2006;5 (Допълнение 2:5–24. [PubMed]
  • Flagel SB, Watson SJ, Robinson TE, Akil H. Индивидуалните различия в склонността да се приближават сигнали срещу цели насърчават различни адаптации в допаминовата система на плъхове. Психофармакология. 2007; 191: 599-607. [PubMed]
  • Fineberg NA, Potenza MN, Chamberlain SR, Berlin HA, Menzies L, Bechara A, et al. Проучване на компулсивно и импулсивно поведение, от животински модели до ендофенотипове: наративен преглед. Невропсихофармакология. 2010; 35: 591-604. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Flagel SB, Akil H, Robinson TE. Индивидуални различия в приписването на значимостта на стимулите към свързаните с възнаграждението знаци: последици за пристрастяването. Неврофармакология. 2009; 56: 139-148. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Теорията за стимулиране на чувствителността към пристрастяването: някои актуални проблеми. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137-3146. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J и др. Ниските допаминови стриатални D2 рецептори са свързани с префронталния метаболизъм при затлъстели субекти: възможни допринасящи фактори. NeuroImage. 2008; 42: 1537–1543. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Zilberter T. Хранителна зависимост и затлъстяване: макронутриентите имат ли значение. Предна невроенергетика. 2012;4:7. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Meyer PJ, Lovic V, Saunders BT, Yager LM, Flagel SB, Morrow JD и др. Количествено определяне на индивидуалната вариация в склонността да се приписва значимостта на стимула на сигналите за възнаграждение. PLoS One. 2012; 7: e38987. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Tomie A, Lincks M, Nadarajah SD, Pohorecky LA, Yu L. Сдвояването на лоста и храната предизвиква условен подход на Pavlovian за проследяване на знаци и проследяване на цели при C57BL/6 мишки. Behav Brain Res. 2012; 226: 571-578. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Saunders BT, Robinson TE. Индивидуална вариация в мотивационните свойства на кокаина. Невропсихофармакология. 2011; 36: 1668–1676. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Мозъчен допамин и затлъстяване. Lancet. 2001; 357: 354-357. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Telang F. Припокриващи се невронни вериги при пристрастяване и затлъстяване: доказателства за системна патология. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3191-3200. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR, Brownell KD. Невронни корелати на хранителната зависимост. Arch Gen психиатрия. 2011; 68: 808-816. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Born JM, Lemmens SGT, Rutters F, Nieuwenhuizen AG, Formisano E, Goebel R, et al. Остър стрес и свързано с храната активиране на наградата в мозъка по време на избор на храна по време на хранене при липса на глад. Int J Obes (Лондон) 2010; 34: 172–181. [PubMed]
  • Маниам Дж, Морис МДж. Връзката между стреса и хранителното поведение. Неврофармакология. 2012; 63: 97-110. [PubMed]
  • Groesz LM, McCoy S, Carl J, Saslow L, Stewart J, Adler N, et al. Какво те яде? Стресът и желанието за ядене. апетит. 2012; 58: 717-721. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Sinha R, Jastreboff AM. Стресът като общ рисков фактор за затлъстяване и пристрастяване. Биологична психиатрия. 2013; 73: 827-835. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Piazza PV, Deminière JM, Le Moal M, Simon H. Фактори, които предсказват индивидуалната уязвимост към самоуправление на амфетамин. Наука. 1989; 245: 1511-1513. [PubMed]
  • Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Саймън Х. Кортикостерон в обхвата на стрес-индуцираните нива притежава подсилващи свойства: последици за поведение, търсещо усещане. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738-11742. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Соуса Н, Алмейда OFX. Прекъсване и повторно свързване: морфологичната основа на (лошата) адаптация към стреса. Тенденции Neurosci. 2012; 35: 742-751. [PubMed]
  • Синха Р. Как стресът увеличава риска от злоупотреба с наркотици и рецидив. Психофармакология (Berl) 2001; 158: 343–359. [PubMed]
  • Robinson TE, Yager LM, Cogan ES, Saunders BT. Относно мотивационните свойства на сигналите за награди: индивидуални различия. Неврофармакология. 2014; 76: 450-459. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Yager LM, Robinson TE. Класически обусловеният кокаинов сигнал придобива по-голям контрол върху мотивираното поведение при плъхове, склонни да приписват стимулираща значимост на хранителен сигнал. Психофармакология. 2013; 226: 217–228. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Kringelbach ML, Stein A, van Hartevelt TJ. Функционалната човешка невроанатомия на циклите на удоволствие от храната. Физиологично поведение. 2012; 106: 307-316. [PubMed]
  • Berridge KC, Kringelbach ML. Афективна неврология на удоволствието: награда за хората и животните. Психофармакология (Berl) 2008; 199: 457 – 480. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Berridge KC, Kringelbach ML. Неврология на афекта: мозъчни механизми на удоволствие и неудоволствие. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 294-303. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Пастор Р., Каменс Х.М., Маккинън К.С., Форд М.М., Филипс Т.Дж. Многократното приложение на етанол променя времевата структура на моделите на прием на захароза при мишки: ефекти, свързани с поведенческа сенсибилизация. Addict Biol. 2010; 15: 324-335. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Nencini P, Stewart J. Хроничното системно приложение на амфетамин увеличава приема на храна до морфин, но не и до U50-488H, микроинжектиран във вентралната тегментална област при плъхове. Brain Res. 1990; 527: 254-258. [PubMed]
  • Bakshi VP, Kelley AE. Сенсибилизация и кондициониране на храненето след многократни морфинови микроинжекции в nucleus accumbens. Brain Res. 1994; 648: 342-346. [PubMed]
  • Le Merrer J, Stephens DN. Поведенческа сенсибилизация, предизвикана от храната, нейната кръстосана сенсибилизация към кокаин и морфин, фармакологична блокада и ефект върху приема на храна. J Neurosci. 2006; 26: 7163-7171. [PubMed]
  • Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Промени в допаминергичното и глутаматергично предаване при индукция и изразяване на поведенческа сенсибилизация: критичен преглед на предклиничните проучвания. Психофармакология (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  • Vezina P. Сенсибилизация на реактивността на допаминовите неврони на средния мозък и самостоятелното приложение на психомоторни стимуланти. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 827–839. [PubMed]
  • Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D, et al. BDNF е отрицателен модулатор на действието на морфина. Наука. 2012; 338: 124-128. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • de Jong JW, Vanderschuren LJ, Adan RA. Към животински модел на хранителна зависимост. Obes Факти. 2012; 5: 180-195. [PubMed]