Хроничното излагане на подобен на хазарт график за възнаграждаване на предсказуеми стимули може да стимулира чувствителността към амфетамин при плъхове (2014)

Фронт Бехав Невроси. 2014 Feb 11; 8: 36. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00036. eCollection 2014.

Зак М¹, Featherstone RE², Mathewson S³, Флетчър PJ³.

абстрактен

Пристрастяването се счита за мозъчно заболяване, причинено от хронично излагане на наркотици. Сенсибилизирането на мозъчните допаминови (DA) системи частично медиира този ефект. Патологичното залагане (PG) се счита за поведенческа зависимост. Следователно, PG може да бъде причинено от хронично излагане на хазарт. Идентифицирането на предизвикана от хазарта чувствителност на системите за прокуратура би подкрепила тази възможност. Хазартните награди предизвикват освобождаване на DA. Един епизод на игра на слот машина измества отговора на ДА от връчването на наградата до появата на знаци (въртящи се макари) за награда, в съответствие с принципите за учене на различията във времето. Така условните стимули (CS) играят ключова роля в отговорите на DA за хазарта. В примати DA отговорът на CS е най-силен, когато вероятността за възнаграждение е 50%. Съгласно този график КС предизвиква очакване на възнаграждение, но не дава информация дали това ще се случи в даден процес. По време на хазарт, графикът на 50% трябва да предизвика максимално DA издание. Това съвпада точно с честотата на възнаграждение (46%) на търговска слот машина. Освобождаването на DA може да допринесе за сенсибилизация, особено за амфетамин. Хроничната експозиция на CS, която предвижда възнаграждение 50% от времето, може да имитира този ефект. Тествахме тази хипотеза в три проучвания с плъхове. Животните са получили 15 × 45-min експозиции на CS, които предвиждат възнаграждение с вероятност от 0, 25, 50, 75 или 100%. CS беше светлина; наградата е 10% разтвор на захароза. След тренировка, плъховете получават сенсибилизиращ режим от пет отделни дози (1 mg / kg) d-амфетамин. На последно място те получават 0.5 или 1 mg / kg амфетамин преди приемане на 90-min тест за двигателна активност. При всичките три проучвания групата 50% показва по-голяма активност от другите групи в отговор на двете предизвикателни дози. Размерите на ефектите бяха скромни, но последователни, както е отразено от значителна група х асоциация (= 0.986, p = 0.025). Хроничното излагане на подобен на хазарт график на възнагражденията за предсказуеми стимули може да стимулира чувствителността към амфетамина, подобно на експозицията на амфетамин.

Ключови думи: патологичен хазарт, сенсибилизация, амфетамин, допамин, несигурност

Отиди на:

Въведение

Пристрастяването се характеризира като мозъчно заболяване, причинено от хронично излагане на наркотици (Leshner, 1997). Счита се, че невропластичността медиира ефектите от такава експозиция (Nestler, 2001). Сенсибилизация на мозъчни допаминови системи (DA) е форма на невропластичност, свързана с хипер-реактивност към условни стимули (CS) за лекарства и принудително търсене на лекарства (Robinson and Berridge, 2001). Сенсибилизирането е дефинирано оперативно чрез повишено освобождаване на DA в отговор на CS за награда и чрез повишен локомоторен отговор на фармакологичния DA проблем (Robinson and Berridge, 1993; Пиърс и Каливас, 1997; Vanderschuren и Kalivas, 2000). Въпреки че сенсибилизацията е само една от многото промени в мозъка, свързани с пристрастяването (вж. Robbins and Everitt, 1999; Koob и Le Moal, 2008), се предполага, че промените в пресинаптичното освобождаване на допамин представляват общи невроапатации, участващи в търсенето на наркотици (напр. рецидив), при лекарства, които индуцират локомоторна сенсибилизация към опиати (напр. морфин) или стимулиращи стимули (напр. амфетамин) , също така причиняват възстановяване на погасените оперантни отговори за хероин или самоконтрол на кокаин - животински модел на рецидив (Vanderschuren et al., 1999). Доказателствата, че стимулиращата сенсибилизация (повишена стойност на наградата за наркотици) е най-силно изразена след първоначалното излагане на лекарства за пристрастяване, допълнително предполага, че сенсибилизацията може да бъде включена и в ранните стадии на пристрастяване (Vanderschuren and Pierce, 2010).

Патологичната хазартна дейност (PG) е описана като поведенческа зависимост и наскоро е прекласифицирана в същата категория като нарушения на зависимостта от вещества в 5th изданието на диагностичния и статистически наръчник за психични разстройства (Frascella et al., 2010; APA, 2013). Това означава, че PG може да бъде причинено от хронично излагане на подобна на хазарт дейност, че общите механизми могат да медиират ефектите от хазарта и експозицията на наркотици (Zack and Poulos, 2009; Leeman и Potenza, 2012); и че чувствителността на мозъчните пътища на DA може да бъде един важен елемент от този процес.

Клиничните доказателства индиректно подкрепят тази възможност: Използването на позитронно-емисионна томография (PET) Boileau и колегите установиха, че мъжките субекти с PG показват значително по-голямо освобождаване на striatal DA в отговор на амфетамин (0.4 mg / kg) от здравите мъжки контроли (Boileau et al., 2013). Общите групови разлики са значими в асоциативния и соматосензорен стриатум. В лимбичната стриатум, която включва nucleus accumbens, групите не се различават. Обаче, при субекти на PG, освобождаването на DA в лимбичната стриатум корелира директно с тежестта на PG симптомите. Тези констатации са в съответствие със сенсибилизирането на мозъчните пътища на DA в PG, но също така предполагат някои важни разлики с хората, зависими от човешкото вещество и с класическия животински модел на амфетаминова сенсибилизация. За разлика от субектите на PG и животните, изложени на ниски дози амфетамин (срв. Robinson et al., 1982), хората с зависимост от вещество постоянно показват намалено освобождаване на DA за стимулиращо стимулиране (Volkow et al., 1997; Martinez et al., 2007), и доказателствата от животни предполагат, че това може да отразява дефицита на DA функцията по време на началните етапи на въздържание, следвайки тенденциите на злоупотреба с вещества (Mateo et al., 2005). В проучвания, при които е доказана сенсибилизация на стимуланти при животни, повишено освобождаване на DA обикновено се наблюдава по-скоро в лимбичната стриатум, отколкото в дорзалния (асоциативен, соматосензорен) стриатум (Vezina, 2004). Обаче, индуцираното от cue (т.е. обусловено) търсене на лекарство при животни, многократно изложени на кокаин, е било свързано с повишено освобождаване на DA в дорзалния стриатум, резултат, за който се смята, че показва по-обичайна форма на мотивирано поведение (Ito et al., 2002). По този начин, общото повишаване на освобождаването на DA в дорзалните участъци в субектите на PG може да бъде свързано с навика (негъвкава, рутинно) възнаграждаване, включващо "прогресиране от вентралната към по-дорсална област на стриатума" (Everitt and Robbins, 2005, p. 1481), докато зависимият от тежестта DA освобождаване в лимбична стриатум при тези субекти може да съответства по-тясно на стимулиращата сенсибилизация, както обикновено се моделира при животни. Констатациите на ПЕТ не могат да разкрият дали хиперреактивността на DA е съществувала преди това характеристика на тези субекти на PG, вследствие на експозиция на хазарт, или резултат от напълно друг процес. За да се отговори на този въпрос, е необходимо да се демонстрира индукция на сенсибилизация чрез хронична експозиция на хазарт при пациенти, които са нормални преди експозицията. Това повдига въпроса какви са особеностите на хазарта, които най-вероятно ще предизвикат чувствителност.

Скинър отбеляза, че променливият график на подсилване е от основно значение за привлекателността на хазарта (или поне за неговата упоритост) 1953). Поведението на залаганията в игра на слот машина се подчинява добре на основните принципи на инструменталната обусловеност, както е отразено от перспективна корелация между паричните изплащания и размера на залога при последователни завъртания (Tremblay et al., 2011). По този начин изглежда, че оперантът с променливо съотношение осигурява външно валиден модел на хазартна игра на слот машини.

Последните изследвания с животни осигуряват силна първоначална подкрепа за причинно-следствения ефект от експозицията на хазарт при сенсибилизация. Singer и колеги проучиха ефектите от 55 1-h дневни сесии на фиксирана (FR20) или променлива (VR20) укрепване на захарин в операндната парадигма с натиск върху локомоторния отговор на ниска доза (0.5 mg / kg) амфетамин при здрави мъже ( Sprague Dawley) плъхове (Singer et al., 2012). Те предположили, че ако хазартът доведе до сенсибилизация, плъховете, изложени на променливия график, който имитира хазарта, трябва да проявяват по-голяма реакция към амфетамина, отколкото плъховете, изложени на фиксирания график. Както беше предсказано, VR20 групата показва 50% по-голям локомоторния отговор на амфетамина от групата FR20. За разлика от тях, групите показват еквивалентно движение след инжектиране на физиологичен разтвор. Тези констатации потвърждават, че хроничното излагане на променливо усилване е достатъчно, за да предизвика хипер-реактивност към DA предизвикателство при здрави животни, рандомизирани към съответните графици.

От този резултат възникват редица въпроси: Първо, до каква степен възприетата непредвидена ситуация - или липсата на такава - между оперантния отговор и неговия резултат медиира тези ефекти? По отношение на обучението, този ефект включва ли “очаквана продължителност на отговора”, или подобен ефект може да се види в отсъствието на оперантен отговор, т.е. “очаквания за стимул-изход” в павловската парадигма (вж. Bolles, 1972)? Второ, влияе ли степента на непредвиденост между предшестващото събитие (отговор или стимул) и неговия резултат върху степента на чувствителност?

Вторият въпрос се отнася до ролята на несигурността в чувствителността. Например, игрите, чийто резултат е наистина случаен - напълно непредсказуем - имат по-голям потенциал да предизвикат чувствителност, отколкото игрите, в които шансовете за победа са ясно определени, но не и случайни, дори ако абсолютният процент на възнаграждение е нисък? Настоящите изследвания бяха насочени към тези въпроси.

Експерименталният дизайн беше информиран чрез семенно изследване за очакванията за възнаграждение и отговор на невроните на DA при маймуни (Fiorillo et al., 2003). Животните в това изследване получиха награда за сок (САЩ) под графиците за променливи съотношения 0, 25, 50, 75 или 100. Разписанията бяха определени от 1 на различни CS (4) (икони). Графикът 0% доставя награда толкова често, колкото графика за 100%, но пропусна CS. Скоростта на изгаряне на DA невроните по време на интервала между началото на CS и доставката или пропускането на САЩ е ключова зависима мярка. Проучването установи, че отговорът на DA се увеличава като функция от несигурността на доставката на възнаграждение. По този начин, под графика за 100% CS предизвиква слаба активност, под графиците 25 и 75%, CS предизвиква умерени и сходни нива на активност, и под графика за 50% CS предизвиква максимална активност. Във всеки от случаите, скоростта на стрелба ескалирала по време на интервала на CS-US, т.е. с наближаването на очакванията.

Тези констатации показват, че активността на ДА не само варира в зависимост от това дали възнаграждението е сигурно (Фиксирано съотношение), или несигурно (Променливо съотношение), но също така варира обратно пропорционално на количеството информация за доставката на възнаграждение, предадена от ЦС. В условието 100%, CS предизвиква очакването за възнаграждение и също така перфектно предсказва нейното доставяне. В условията на 25 и 75% CS извиква очакванията и прогнозира възнаграждението три пъти от четири пъти. В условието 50% CS извиква очакването, но не дава информация за възнаграждението, което е извън случайността. Въз основа на техните констатации, Fiorillo et al. заключи: „Това повишение на допамина, предизвикано от несигурност, може да допринесе за благоприятните свойства на хазарта” (стр. 1901).

Ефектите от 50% променлива награда в една сесия не трябва да се променят по време на няколко сесии, тъй като вероятността за награда остава напълно непредсказуема при всяко изпитание. По този начин, когато се разглеждат условията, които биха максимизирали хроничното активиране на DA невроните при повтарящи се епизоди на хазарт, 50% графикът трябва да породи най-трайния, както и най-силния ефект. Това е забележително, като се има предвид, че дългосрочният процент на възнаграждение (изплащане> 0), наблюдаван при хиляди завъртания на търговски слот машина, е 45.8% (Tremblay et al., 2011). По този начин, възнаграждението за променливата за 50% изглежда точно отразява графика на изплащане, управляван от действителните устройства за хазарт.

Настоящото проучване използва същите графици за кондициониране като Fiorillo et al. при хронична експозиция, дизайн между групи с плъхове. Животните претърпяха ~ 3 седмици ежедневни кондициониращи сесии, където CS (светлина) беше сдвоена с US (малко количество захароза). След тренировъчната фаза животните са почивали преди оценка на сенсибилизацията, индексирана от двигателния отговор към амфетамин. Въз основа на литературата беше предсказано, че плъховете, изложени на различни графици за възнаграждение, няма да се различават в своето поведение без движение на наркотици, но ще показват значително различни нива на движение след амфетамин, като 50% групата показва по-голям локомоторен отговор към лекарството останалите групи в хода на дозите, модел, който би се очаквал, ако 50% животни преди това са били изложени на допълнителни дози самия амфетамин (т.е. кръстосана сенсибилизация).

Отиди на:

Експериментирайте 1

материали и методи

Учебни предмети

Четири групи (n = 8 / група) от възрастни (300-350 g) мъжки плъхове Sprague-Dawley (Charles River, St. Constant, Quebec, Canada) са настанени поотделно в ясни поликарбонатни кутии (20 × 43 × 22 cm) под обратен 12: 12 цикъл светло-тъмно. Те получиха ad libitum достъп до храна и вода и ежедневно боравене с експериментатор за 2 седмици преди изследването. Всяка група беше подчинена на една от четирите графика за променливо възнаграждение: 0, 25, 50 или 100%. Групата 75% беше пропусната в това първоначално изследване, като Fiorillo et al. (2003) намери еквивалентно съобщение след CS CS при 25 и 75% графици за възнаграждение, така че и двете условия са довели до по-голямо освобождаване на DA, отколкото условието 100% CS-US, но по-малко от условието 50%.

Апарат

Достъпът до представянето на захароза и до CS беше предоставен поотделно в кутии за кондициониране (33 × 31 × 29 cm). Всяка кутия беше снабдена с укрепващо списание, разположено на предната стена. Светлина в горната част на списанието служи като CS. Моторизираната, контролирана от соленоида течност може да се издигне до пода на магазина. Събитията в кутията бяха контролирани от оборудването и софтуера на Med Associates, използвайки вътрешна програма, написана на MED-PC. Локомоторното изследване е проведено индивидуално в клетки от плексиглас (27 × 48 × 20 cm). Всяка клетка е оборудвана със система за наблюдение, състояща се от шест фотоелементни клетки за откриване на хоризонтално движение.

Процедура

обучение, Проучването е проведено в съответствие с етичните насоки, изложени от Канадския съвет за грижа за животните. Плъховете се ограничават до храна с 90% от теглото им за цялото времетраене на проучването и се настаняват индивидуално. Всеки плъх получи 15 дни от обучението за награждаване със захароза (10% воден разтвор при 0.06 ml на награда): 5 последователни дни × 3 седмици, с почивни дни. Животните се държат на стандартна храна преди и след тренировъчната фаза; експозицията на захароза е ограничена до петнадесетте 40-min тренировки. Всяка дневна сесия се състои от 15 презентации на стимул (светлина; CS), всяка от които е разделена с интер-интервал от 120 s. Светлината се намираше в горния панел на списанието и оставаше за 25 s, като по време на последните 5 се предлагаше захароза. В случая с групата 0 капка захароза беше повдигната на всеки 140 s (за 5 s), но светлината на стимула не беше осветена. Това приравнява интервала между представянето на ковчега в групата 0 и другите групи (120 + 25 s). Всяка лечебна сесия продължава ~ 40 min. Средно, групата 25 получава захароза веднъж за всеки четири CS презентации; Група 50 получава захароза веднъж за всяка две CS презентации и група 100 получава захароза след всяко представяне на CS.

Тестване, Две седмици след последния сеанс на достъп до захароза (или "кондициониране") се оценява локомоторният отговор към d-амфетамин (AMPH; ip). На плъховете бяха дадени три 2-h сесии, за да привикнат към локомоторните кутии, последвани от шест AMPH тестови сесии. Дните от теста за AMPH са на интервали от 1-неделя. На тестови дни, на плъхове се дава 30 min, за да привикнат към кутии, след което се получава единична доза 0.5 mg / kg от AMPH, последвана, на отделни седмични сесии, от пет дози 1.0 mg / kg (една доза на ден) на тестови дни 1 през 5 , Пост-AMPH локомоция е оценена за 90 min на всяка сесия.

Аналитичен подход към данните

Статистически анализи бяха проведени с SPSS (v. 16 и v. 21; SPSS Inc., Chicago IL). Непосредствената поведенческа реакция към CS се оценява по отношение на носа, който се вкарва в отвора, където се разпределя захарозата. Средният брой носове през този интервал (5s за едно проучване) след това се сравнява със средния брой носове за същата продължителност (5 s), осреднен за времето, когато CS липсва. Групова × сесия ANOVAs на нос-тичащи с CS присъстващи и отсъства проследяване на придобиването на дискриминационно реагиране на реплика и неизбирателен отговор на носа под различни графици по време на тренировките със захароза 15.

Ефектите от лечението върху локомоторните реакции са оценени с ANOVAs за група × сесия за фаза на привикване без лекарство (три сесии), предсенсибилизация 0.5 mg / kg AMPH предизвикателство (една сесия) и по време на петсесионния 1 mg / kg AMPH режим на сенсибилизация, когато се очаква групите да се различават в отговор на повтарящи се дози на AMPH. ANOVAs на група × сесия също така оценява локомоторните реакции без лекарство по време на фазата на предварително инжектиране на 30-min преди всяка инженерна сесия на AMPH. Планираните сравнения оценяват разликата в средната ефективност за групата 50 спрямо групата 0 (без контрол на продължителността) и групата 100 (без контрол на несигурността), чрез t-тестове (Howell, 1992), използвайки термините за грешка на MS и грешка на df за съответния ефект (т.е. взаимодействие между групата или групата сесия) от ANOVA (Winer, 1971). Анализът на полиномиалните тенденции тества профила на промените в хода на сесиите.

За да се определи дали отговорите на подхода в присъствието и отсъствието на CS по време на тренировките със захароза 15 допринесоха за вариация в локомоторния отговор на AMPH или на медиирани групови разлики в AMPH реакцията, на AMPH бяха извършени последващи анализи на ковариация (ANCOVA). данни за локомотора, включително пълни носове (сума за 15 сесии), когато CS е отсъствал като ковариата. Значителен ефект от ковариацията би показал, че отговорите на подхода без наркотици модерират (повлияват силата на) ефектите на групата или сесията. Намаляването на значимостта на ефектите на групата или сесията в присъствието на значителна ковариация би показало, че отговорите на подхода медиират (отчитат) ефектите на група или сесия. Намаляването на значимостта на ефектите на групата или сесията при отсъствието на значителен ковариатен ефект просто отразява загубата на статистическа мощ поради преразпределянето на df от срока на грешката към ковариата и няма да има отношение към тълкуването на ефекти на група или сесия.

Резултати

Носът се гърче по време на сеансите за кондициониране на захарозата

CS присъства, Фигура Figure1A1A показва средната носова тичане за групите 25, 50 и 100, докато CS присъстваше на сеансите за кондициониране със захароза 15 (носовите джобове не бяха кодирани за група 0, която не получи CS). Анализ на сесия на група 3 × 15 дава значителни основни ефекти от групата, F_{(2, 21)} = 5.63, p = 0.011 и сесия, F_{(14, 294)} = 14.00, p <0.001, заедно със значително взаимодействие на група × сесия, F_{(28, 294)} = 2.93, p <0.001. Фигура Figure1A1A показва, че основният ефект на сесията отразява увеличаването на носовите задници през сесиите във всичките три групи и основният ефект на групата отразява по-високи общи резултати в групата 100 срещу група 25 с междинни резултати в група 50. Значително взаимодействие от група × сесия за кубичната тенденция, F_{(2, 21)} = 4.42, p = 0.030, показва бързо нарастване, потапяне и изравняване в носа на сесиите в група 100, срещу линейно увеличение над сесии в група 50, и по-малко линейно увеличение над сесиите в група 25.

Фигура 1

Средните (SE) подходи за реакция (носови типове) на тренировките със захароза 15 в групи от плъхове на Sprague Dawley (n = 8 / група), изложени на награда от захароза (решение 10%), доставено под променливи графици 0, 25, 50 или 100%, Условният стимул беше светлина ...

CS липсва, Фигура Figure1B1B показва средната стойност на носа за всичките четири групи за еквивалентна продължителност (опити 5 s × 15), осреднени за времето, когато CS липсва. Анализ на сесия на група 4 × 15 дава значителни основни ефекти от групата, F_{(3, 28)} = 7.06, p = 0.001 и сесия F_{(14, 392)} = 2.84, p <0.001, заедно със значително взаимодействие на група × сесия, F_{(42, 392)} = 3.93, p <0.001. Значително взаимодействие група × сесия за квадратичния тренд, F_{(3, 28)} = 3.91, p = 0.019, заедно с никакво взаимодействие за кубичната тенденция, F_{(3, 28)} <0.93, p > 0.44, отразява „обърнат-U“ профил на мушкане в носа по време на сесии в група 0, в сравнение с обикновено стабилен профил на сесии в останалите групи.

Привикване към локомоторни камери

ANOVA с група 4 × сесия 3 доведе до главен ефект на сесията, F_{(2, 56)} = 5.67, p = 0.006 и няма други значими ефекти, F_{(3, 28)} <1.60, p > 0.21. Средните (SE) прекъсвания на лъча за 2 часа в локомоторните кутии са 1681 (123) на сесия 1, 1525 (140) на сесия 2 и 1269 (96) на сесия 3. Планираните сравнения не показват значителни разлики между група 50 и група 0 или група 100 на първата или последна сесия за привикване, t₍₈₄₎ <1.69, p > 0.05. По този начин, в отсъствието на AMPH, многократното излагане на тестовите кутии е свързано с постоянен спад в спонтанната двигателна активност в четирите групи (т.е. ефект на сесията) и липса на диференциална реакция като функция от графика за обучение на захароза (без взаимодействие) .

Тестови сесии

Ефекти от предсенсибилизация 0.5 mg / kg AMPH предизвикателство.

Предварително инжектиране, Еднопосочна ANOVA на групата на 4 на локомоторния отговор по време на фазата на предварително инжектиране на 30-min не дава значими ефекти, F_{(3, 28)} <1.05, p > 0.38. Планираните сравнения не откриват значителна разлика между група 50 и група 0 или група 100, t₍₃₂₎ <0.87, p > 0.40. Следователно, изходните разлики в локомоцията преди инжектиране не отчитат групови разлики в локомоторния отговор на AMPH. Средните (SE) прекъсвания на лъча за пробата са 559 (77).

Пост-инжекционното движение срещу окончателно присвояване на медикаменти без привикване. Сесия ANOVA от 4 групи × 2 сравнява локомоторните отговори на групите в последната сесия на привикване и непосредствено след предизвикване на AMPH от 0.5 mg / kg преди сенсибилизацията. Резултатите за сесията за привикване (120 минути) се скалират, за да съответстват на продължителността на тестовата сесия за AMPH (90 минути) (оценка на сурова привикване × 90/120). Анализът даде значителен основен ефект от сесията, F_{(1, 28)} = 34.16, p <0.001, и без други значими ефекти, F_{(3, 28)} <2.26, p > 0.10. Ефектът на сесията отразява увеличение на средните (SE) пробиви на лъча в отговор на дозата, от 952 (72) на 1859 (151). Планираните сравнения не установяват значителни разлики между група 50 и група 0 или група 100 в отговор на дозата, t₍₅₆₎ <1.72, p > 0.10. Въпреки това, редът на оценките на резултатите от прекъсване на лъча (M; SE) е съобразен с хипотезата: група 50 (2205; 264)> група 0 (2025; 203)> група 100 (1909; 407)> група 25 (1296; 299) .

Ефекти на 1 mg / kg AMPH.

Предварително инжектиране, ANOVA на група 4 × 5 сесия ANOVA на локомоторния отговор по време на фазата на привикване на 30-min преди инжектиране на 1 mg / kg AMPH тестовите сесии дадоха основен ефект на Session, F_{(4, 112)} = 43.64, p <0.0001, и без други значими ефекти, F_{(3, 28)} <0.97, p > 0.42. Планираните сравнения не откриха значителна разлика между група 50 и група 0 или група 100 на първата или последната сесия на теста, t₍₁₄₀₎ <0.84, p > 0.30. Следователно, изходните разлики в движението не отчитат груповите разлики в двигателния отговор на AMPH. Средните (SE) резултати за пробив на лъча за фазата на привикване преди дозата на сесии 1–5 са: 454 (30), 809 (53), 760 (36), 505 (35), 756 (39).

Локомоция след инжектиране, Фигура Figure22 показва ефектите на пет инжекции от 1 mg / kg AMPH (един на седмица) върху оценките на двигателната активност в четирите групи. ANOVA с група 4 × сесия 5 доведе до главен ефект на сесията, F_{(4, 112)} = 8.21, p <0.001, пределен основен ефект на групата, F_{(2, 45)} = 3.28, p = 0.085 и няма значимо взаимодействие, F_{(12, 122)} <0.77, p > 0.68г.

Фигура 2

Средна (SE) локомоторна реакция (брой прекъсвания на лъча в електронен масив за 90 min) към 1 mg / kg d-амфетамин (ip) на 5 седмични сесии в групи от плъхове Sprague Dawley (n = 8 / група), които преди това са били изложени на 15 ежедневни сеанси на кондициониране с захароза ...

Планираните сравнения показват, че резултатите на групата 50 се различават значително от групата 0, t₍₁₄₎ = 2.19, p = 0.037, и група 100, t₍₁₄₎ = 2.36, p = 0.025 [и се различава незначително от групата 25, t₍₁₄₎ = 2.03, p = 0.051]. Така, в групата 50, локомоторният отговор към 1 mg / kg AMPH надеждно надвишава този на другите три групи през всичките пет тестови сесии. Анализът на полиномиалния тренд открива значителна квадратична тенденция по време на сесиите, F_{(1, 28)} = 32.47, p <0.0001, и няма други значими тенденции, F_{(1, 28)} <1.78, p > 0.19. Фигура Figure22 показва, че този резултат отразява "обратен U" образец по време на сесиите.

Контрол за промяната в носната проба, отговаряща по време на тренировката със захароза

Проследяването на ANCOVA на локомоторните реакции към 1 mg / kg AMPH с носа (CS), като ковариата, в трите групи, получили CS, доведе до незначителен основен ефект на групата, F_{(2, 20)} = 3.07, p = 0.069 и няма значими ковариантни ефекти, F_{(4, 80)} <0.05, p > 0.85. По този начин, подхождащият подход, отговарящ по време на тренировка, не обяснява значителни вариации в локомоторния отговор на 1 mg / kg AMPH в групи 25, 50 или 100.

Проследяването на ANCOVA на локомоторните реакции към 1 mg / kg AMPH с носа (CS липсва) като ковариатна, дава значителен ефект на ковариата, F_{(1, 27)} = 6.17, p = 0.020, значителен основен ефект на групата, F_{(3, 27)} = 4.13, p = 0.016, маргинално взаимодействие на сесия × ковариация, p = 0.080 и няма други значими ефекти, F_{(4, 108)} <1.48, p > 0.21. По този начин, неподготвеният (безразборен) подход, отговарящ по време на тренировка, обяснява значителни вариации в локомоторния отговор на 1 mg / kg AMPH. Тази вариация обаче не се припокрива със свързаната с групата дисперсия, тъй като включването на ковариата в анализа увеличава, а не намалява значимостта на груповия ефект.

Дискусия

Данните на носа, докато CS присъстваха показват, че групите са придобили връзката между CS и захарозата, което се отразява от увеличаването на отговорите за тренировките. Профилът на отговорите през сесиите, докато CS присъстваха, предполага, че графиците 100 и 50% CS-US са еднакво ефективни при извличането на подход, докато графикът на 25% предизвиква по-скромно увеличение на подхода, предизвикан от реплики. Данните на носа, докато CS липсва, показват, че групите, които са получили някое от трите CS-захарозни тренировъчни графици (група 25, 50, 100) бързо се научават да намаляват носа си в отсъствието на CS, докато животните в групата 0 , която не е получила CS, се е научила само да намалява поведението си на подхода в ограничена степен след продължително обучение.

Данните за привикване показват, че групите не са се различавали преди АМРН и че повтарящата се експозиция на тестовите кутии е свързана с намален двигателен отговор без лекарство. Поради това различията между групите и повишената реакция при повтарящи се дози от АМФН не могат да се отдадат на вече съществуващи разлики в локомоторното поведение.

Резултатите от предисензибилизационното предизвикателство с 0.5 mg / kg AMPH потвърдиха, че лекарството повишава локомоторната активност в сравнение с крайния ден без привикване към лекарството. В съответствие с хипотезата, групата 50 се класира по-високо от групата 0 или 100 (както и групата 25) по отношение на средния отговор на дозата, въпреки че средните разлики между групите не са значими.

За сесиите за сенсибилизация планираните сравнения между групите показаха, че предварителното излагане на 50% условна награда от захароза води до значително увеличение на двигателния отговор на доза от 1.0 mg / kg амфетамин спрямо останалите три схеми. Този ефект е очевиден от първата доза и не се променя значително при многократни дози. Анализът на тенденцията показва двуфазен отговор (за пълната проба) на повтарящи се дози AMPH, увеличавайки се до третата доза и намалявайки след това. Резултатите от проследяването на ANCOVA с мушкане в носа (CS липсва), тъй като ковариатът потвърждава, че разликите в локомоторните отговори на четирите групи към 1 mg / kg AMPH не са били медиирани от непретенциозен подход, отговарящ по време на тренировките за захароза.

Груповият ефект по време на сесиите е съобразен с нашата хипотеза. Ефектът на двуфазната сесия не е в съответствие с очакваната продължителна ескалация на локомоторните реакции с повтарящи се дози AMPH. Това може да е свързано с интервала на дозиране. За да се реши този проблем, трябва да се използва процедура (алтернативни дневни дози), която индуцира последователно повишаване на локомоторния отговор на дозите 1.0 mg / kg от AMPH (т.е. поведенческа сенсибилизация). Въздействието на режима на сенсибилизиране на АМФХ върху последващия отговор на второ предизвикателство 0.5 mg / kg би подкрепило общата ефективност на този ефект. Включването на физиологично предизвикателство преди AMPH би определило ролята на очакванията или свързаните с инжектирането (напр. Стрес) ефекти върху локомоторния отговор към AMPH. Включването на 75% обусловена захарозна група би помогнало да се изясни ролята на неопределеността на възнаграждението срещу редки честоти на наградата върху модела на отговорите за групи 50 и група 25. В допълнение, за да се даде възможност за оценка (от ANCOVA) на приноса на отговорите на подхода без медикаменти към локомоция при AMPH (използвайки носа с CS като ковариата), носовите задници също бяха кодирани за група 0 по време на интервала, когато CS присъства в останалите четири групи (т.е., така че носовите типове от всичките пет групи - включително групата 0, която не получи CS - може да бъде включена в анализа на ковариацията с CS, представен като ковариата). Тези уточнения бяха включени в експеримента 2.

Отиди на:

Експериментирайте 2

материали и методи

Методологията на експеримента 2 е подобна на тази на експеримента 1, но е преработена, за да се сближи по-добре, когато се установи, че надеждно индуцира сенсибилизация на AMPH (Fletcher et al., 2005). Промените са, както следва: а) групата 75% CS-захароза (n = 8) е включен; (b) По време на тренировката със захароза плъховете (с изключение на група 0) получават 20 CS (леки) презентации (за разлика от 15 в експеримент 1); в) представянето на КС беше разделено със среден интервал между X-НУМХ; диапазон: 90 – 30 s (срещу 180 в експеримент 120), което компенсира увеличаването на опитите за обучение, за да се приравни продължителността на всяка тренировъчна сесия с тази на експеримента 1; (d) продължителността на всяка от трите сесии на привикване е намалена от 1 на 120 min, за да съответства на продължителността на тестовите сесии; (e) Добавя се физиологичен разтвор (ip, 90 ml / kg) (1 min) (ден след тренировка на захароза 90), за да се оценят локомоторните ефекти на инжектирането сам по себе си (напр. очакване, стрес); е) Сесиите за сенсибилизация на 1 mg / kg са провеждани по редуващи се работни дни (дни след обучението 12 – 21), а не на седмични интервали, както при експеримента 1; (ж) Заедно с предварителната сенсибилизация 0.5 mg / kg AMPH предизвикателство (9 след деня на обучението) беше добавен втори постсенсибилизационен 0.5 mg / kg AMPH предизвикателство (ден след тренировка на захароза 28), за да се тества общата честота на ефект на сенсибилизация през дози; (з) носови задници, докато CS присъстваше, бяха кодирани за всички групи (включително група 0); (i) носовите задници, докато CS липсваше, бяха записани конкретно от интервала 5-s непосредствено преди началото на CS да индексира преждевременния подход.

Резултати

Носът се гърче по време на сеансите за кондициониране на захарозата

Група 5 × 15 Сесия × Фаза на 2 (CS присъства, CS липсва) ANOVA на носовите задници даде значителни основни ефекти от групата, F_{(4, 19)} = 2.89, p = 0.050, сесия F_{(14, 266)} = 2.28, p = 0.006 и фаза, F_{(1, 19)} = 14.72, p = 0.001, както и значително тристранно взаимодействие, F_{(56, 266)} = 1.38, p = 0.050. Панели (А, В) на фигура Figure33 начертайте средната оценка на средните резултати на групите в носа за съответната CS фаза и отсъстваща фаза. Сравнението на двата панела разкрива, че основният ефект на Phase отразява по-общите реакции на мушкане в носа, когато CS е присъствал спрямо отсъствал. Следователно, излъчваните отговори се появяват значително по-често, отколкото преждевременните неподготвени отговори. Основните ефекти на Group и Session не бяха лесно интерпретирани поради взаимодействието от по-висок ред. Този последен резултат отразява сближаването на резултатите за петте групи на относително стабилно ниско ниво през сесиите, когато CS липсва (Фигура (Figure3B), 3B), заедно с различията в резултатите във високи (група 75, група 100), междинни (група 50) и ниски (групови 0, групови 25) нива на носа, които отговарят на сесиите, когато CS присъства (Фигура 1) (Figure3A) .3A). От тенденциите на полиномите от по-нисък порядък (линейни, квадратични, кубични) само тристранното взаимодействие за линейната тенденция се приближава до значимост, F_{(4, 19)} = 2.32, p = 0.094, отразяващо като цяло монотонното нарастване на носа по време на сесии в групата 75 и относително по-бърза стабилизация при високи, средни и ниски нива на отговор в другите групи, когато CS присъства.

Фигура 3

Средните (SE) подходи за реакция (носови типове) на тренировките със захароза 15 в групи от плъхове на Sprague Dawley (n = 8 / група), изложени на награда от захароза (решение 10%), доставено под 0, 25, 50, 75 или 100% променливи графици, Условният стимул беше a ...

Привикване към локомоторни кутии

ANOVA на 5 група x 3 сесия ANo на свободните от лекарството реакции на локомотора дава значителен основен ефект на Session, F_{(2, 70)} = 60.01, p <0.0001, и без други значими ефекти, F_{(4, 35)} <0.70, p > 0.60. Планираните сравнения на група 50 с група 0 и група 100 на първата и последна сесия на привикване не дават значителни ефекти, t<0.84, p > 0.40. Следователно, средният бездвигов отговор на локомотора в ключовите групи не се различава преди тестването. Средният (SE) брой прекъсвания на лъча за 90 минути е 2162 (118) на сесия 1, 1470 (116) на сесия 2 и 1250 (98) на сесия 3.

Тестови сесии

солница, ANOVA на група 5 × серия 2 сравнява локомоторния отговор при последната сесия на привикването и сесията на физиологичен разтвор. ANOVA дава основен ефект на сесията, F_{(1, 35)} = 62.46, p <0.0001, и без други значими ефекти, F_{(4, 35)} <0.65, p > 0.64. Фигура Figure44 Те показват, че ефектът на сеанса отразява цялостното намаляване на локомоторния отговор от крайната сесия без привикване на лекарството към сеанса на физиологичния разтвор, който не се различава в зависимост от групата. По този начин, намаляването на локомоторния отговор, наблюдавано по време на трите сеанса на привикване, продължи по време на четвъртото излагане без лекарство на тестовите кутии.

Фигура 4

Средна (SE) локомоторна реакция (брой прекъсвания на лъча в електронен масив на 90 min) на последната сесия на приспособяване на 3 без наркотици и на следваща сесия след инжектиране на физиологичен разтвор (ip, 1 ml / kg) в групи от Sprague Dawley плъхове (n = 8 / група) ...

Ефекти на 0.5 mg / kg AMPH.

Предварително инжектиране, A 5 Група × 2 Сесия ANOVA на пре-инжекционното движение (30-min) в дните преди и след сенсибилизация 0.5 mg / kg AMPH тестовите дни доведе до значителен основен ефект на сесията, F_{(1, 35)} = 13.39, p = 0.001 и няма други значими ефекти, F_{(4, 35)} <1.79, p > 0.15. Планираните сравнения не откриха значителни разлики между група 50 и група 0 или група 100 на първата сесия, t₍₇₀₎ <1.00, p > 0.30. На втората сесия (след сенсибилизация) група 50 (1203; 121) показва значително повече прекъсвания на лъча преди инжектиране (M; SE), отколкото група 100 (756; 103), t₍₇₀₎ = 5.11, p <0.001, но не се различава от група 0 (1126; 211), t₍₇₎ <0.88, p > 0.40. Следователно, изходните разлики в движението не отчитат груповите разлики в двигателния отговор на първата доза от 0.5 mg / kg AMPH, но може да са допринесли за разликите между група 50 и група 100 в двигателния отговор на втората доза от 0.5 mg / kg на AMPH . Средните (SE) прекъсвания на лъча за фазата преди инжектиране на първата и втората 0.5 mg / kg AMPH тестови сесии са 757 (41) и 974 (59).

Локомоция след инжектиране, Сесия ANOVA на групата 5 × 2 на локомоторния отговор към 0.5 mg / kg AMPH преди и след дозата, предизвикана от 5-сенсибилизиращата схема, доведе до главен ефект на Session, F_{(1, 35)} = 76.05, p <0.0001, и без други значими ефекти, F_{(4, 35)} <1.10, p > 0.37. Фигура Figure55 показва средните резултати за всяка група и сесия.

Фигура 5

Средна (SE) локомоторна реакция (брой прекъсвания на лъча в електронен масив за 90 min) до 0.5 mg / kg d-амфетамин на отделни сесии преди и след 5-сесия сенсибилизиращ режим на d-амфетамин (1.0 mg / kg; ip) на сесия) в групи на Sprague ...

Фигурата показва, че ефектът на сесията включва значително увеличение на общите средни (SE) прекъсвания на лъча за 90 min от 0.5 mg / kg доза 1, 3674 (216) до 0.5 mg / kg доза 2, 6123 (275). Липсата на взаимодействие или групов ефект предполага, че чувствителността към AMPH не се различава надеждно в групите. Въпреки липсата на значими групови ефекти в ANOVA, проверката на фигурата показва, че групата 50 показва най-голям отговор както на първата, така и на втората доза 0.5 mg / kg. Планираните сравнения на отговора към първата доза 0.5 mg / kg не показват значителна разлика между групата 50 и групата 0 или групата 100, t'с₍₃₅₎ <0.48, p > 0.50. Въпреки това, в отговор на втората (след сенсибилизация) доза от 0.5 mg / kg, група 50 показва значително по-голямо движение от група 0, t₍₃₅₎ = 2.00, p <0.05, както и група 100, t₍₃₅₎ = 3.29, p <0.01.

В светлината на значителната разлика в групата в пре-инжекционното движение на втората сесия на 0.5 mg / kg AMPH, описана по-горе, е проведена последваща 5 група x 2 сесия ANCOVA на локомоторния отговор към 0.5 mg / kg AMPH, контролираща пред- движението на инжекцията на втората сесия. Този анализ даде значителен ефект на ковариацията, F_{(1, 34)} = 8.65, p = 0.006, основен ефект на сесията F_{(1, 34)} = 10.83, p = 0.002 и няма други значими ефекти, F_{(4, 34)} <0.85, p > 0.50. Важно е, че планираните сравнения, основани на грешката на MS и df грешка от ANCOVA, потвърдиха, че средният двигателен отговор на втората доза от 0.5 mg / kg на AMPH остава значително по-голям в група 50 от група 100, t₍₃₄₎ = 3.09, p <0.01 и група 0, t₍₃₄₎ = 1.88, p <0.05 (с една опашка), когато се контролира вариацията преди инжектиране от сесия 2. По този начин, група 50 показва значително по-голям двигателен отговор след сенсибилизация на 0.5 mg / kg AMPH, отколкото група 100 или група 0, и тези различия в групите не са били медиирани от преди инжектиране локомоция в тестовите дни.

Ефекти на 1.0 mg / kg AMPH.

Предварително инжектиране, Серия ANV на 5 × 5 на сеансите на 30-min за предварително инжектиране за сеансите на 1 mg / kg AMPH сенсибилизация доведе до главен ефект на сесията, F_{(4, 140)} = 16.70, p <0.0001, и без други значими ефекти, F_{(4, 35)} <0.94, p > 0.45. Планираните сравнения не установиха значителна разлика в движението преди инжектирането между група 50 и група 0 или група 100 на първата сесия, t₍₁₇₅₎ <1.66, p > 0.10. На последната сесия обаче група 50 (1167; 140) показа значително повече прекъсвания на лъча (M; SE), отколкото група 100 (1000; 99), t₍₁₇₅₎ = 2.35, p <0.05, но не се различава от група 0 (1085, 120), t₍₁₇₅₎ <1.16, p > 0.20. Следователно, разликите в локомоцията преди инжектиране допринасят за разликите между групите 50 и 100 в локомоторния отговор на крайната доза 1 mg / kg AMPH. Средните (SE) общи прекъсвания на лъча за пробата по време на фазата преди инжектиране за сесии от 1 до 5 са: 810 (46), 784 (52), 760 (53), 726 (46), 1009 (51).

Локомоция след инжектиране, Серия ANV на групата 5 × 5 на отговорите на 1 mg / kg AMPH доведе до значителен основен ефект на сесията, F_{(4, 140)} = 6.72, p <0.001, незначително взаимодействие между групата и сесията, F_{(16, 140)} = 1.57, p = 0.085 и няма основен ефект от групата, F_{(4, 35)} <0.44, p > 0.77. Анализите на полиномиални тенденции разкриват значителна линейна тенденция, F_{(1, 35)} = 9.19, p = 0.005, и кубичен тренд, F_{(1, 35)} = 21.63, p <0.001, за сесии от 1 до 5. Фигура Figure66 показва средните локомоторни резултати за всяка група и сесия.

Фигура 6

Фигурата показва, че ефектът на сесията отразява значително увеличаване на общите средни (SE) паузи за пълен образец от сесия 1, 4624 (213) до сесия 5, 5736 (272), потвърждавайки появата на чувствителност към AMPH. Кубичната тенденция обозначава относителни максимуми на сеанси 1, 3 и 5, със спадове на сесии 2 и 4, особено за групи 0 и 50. Фигурата също така разкрива, че въпреки липсата на значимо взаимодействие, групата 25 показва прогресивно по-голям локомоторен отговор през сесиите и се различава значително от другите групи на сеансите 4 и 5 (съответно 9 и 22% съответно, отколкото следващата най-висока група). Планираните сравнения установиха, че групата 50 не се различава значително от групите 0 или 100, t₍₁₇₅₎ <0.89, p > 0.40 при първата или последна сесия за тестване на 1 mg / kg AMPH.

Контрол за промяната в носната проба, отговаряща по време на тренировката със захароза

Две ANCOVA за 5 група × 5 на локомоторния отговор на 1 mg / kg по време на сесиите с пълна носова носа (CS, CS липсва) като отделни ковариати не дават значими ефекти на ковариацията, докато CS присъства, F_{(4, 104)} <1.04, p > 0.38 и пределен основен ефект на ковариата, докато CS липсва, F_{(1, 18)} = 3.32, p = 0.085.

Дискусия

Резултатите от това проучване не потвърждават последователно хипотезата, че групата 50 ще демонстрира по-висок локомоторен отговор в сравнение с останалите групи. Данните за 1 mg / kg AMPH потвърждават появата на сенсибилизация с алтернативния дневен режим на дозиране. Моделът за групите показва тенденция за по-голяма сенсибилизация по време на последните сесии в група 25, без такива доказателства за група 50. Обратно, резултатите от дозата 0.5 mg / kg показват тенденция за по-голяма сенсибилизация в групата 50, като в същото време потвърждават значително общо повишаване на локомоторния отговор в групите до втората спрямо първата доза 0.5 mg / kg AMPH. Нулевият ефект от инжектирането на физиологичен разтвор потвърди, че продължителността или свързаният с инжектирането стрес не допринася за ефектите на АМРН.

Данните на носа отново показаха цялостно увеличение на подхода, реагиращ по време на тренировките, когато CS присъстваше, без съответно увеличение, когато CS отсъстваше. Поради това изглежда, че животните придобиват връзката между CS и перспективата за награда за захароза. Груповите различия в честотата на носовите задници, когато CS присъстваха, съответстваха приблизително на честотата на награждаване при съответните графици, като групите 75 и 100 показваха най-големите носове, групата 50 показваше междинните номера на носовите задници и групите 0 и 25 показва най-малкото носа. Тези резултати предполагат, че КС е достигнал до контролния подход, който отговаря в съответствие с общата вероятност за възнаграждение. Макар и спекулативно, едно от възможните обяснения за нивата на долната част на носа с CS, присъстващи в група 50 в експеримент 2 срещу експеримент 1, може да бъде съкращаване на интервалния интервал, тъй като по-дългите интер-интервали (експеримент 1) поощряват импулсивния това е свързано с повишен оборот на DA в предните зъбни, преднибни и инфлибимни корти (Dalley et al., 2002). Следователно, намалението на 30% в интервалния интервал в експеримента 2 (и 3) може да е променило нивата на кортикалния ДА и да е по-селективен (напр. Ръководен от относителната честота на възнаграждение) спрямо импулсивния (не ръководен от възнаграждаващата честота) подход. в група 50 по време на тренировъчни опити в експеримент 2 в сравнение с експеримента 1.

Липсата на значими ковариатни ефекти за носовите задръжки в CS състоянието в ANCOVA показва, че подходът, реагиращ по време на тренировката със захароза, не е посредник за ефектите на различните графики на CS-захарозата върху отговорите към AMPH. Маргинално значимият ефект на ковариата за отсъствие на CS в ANCOVA на локомоторните реакции към 1 mg / kg AMPH предполага, че тенденцията към преждевременно приемане на лекарства обяснява някои от вариабилността на локомоторните ефекти на АМФХ по време на сесибилизирането.

Взети заедно, доказателствата сочат, че ефектите от историята на кондициониране могат да бъдат по-видими с 0.5 AMPH, отколкото с 1 mg / kg AMPH, и че протокол, който генерира сенсибилизация при липса на каквато и да е друга манипулация, може да замъгли или да направи излишни ефектите на предполагаем манипулиране на поведението, стимулиращо чувствителността (т.е. хронична променлива награда).

Поведенческата сенсибилизация към AMPH е силен ефект в лабораторията. Обаче, извън лабораторията, само малка част от хората, които играят хронично, ескалират до патологични нива. Въпреки че рискът от сенсибилизация е свързан с риск от пристрастяване (или търсене на наркотици), особено за психостимуланти (Vezina, 2004; Flagel et al., 2008), много фактори освен риска от сенсибилизация могат да предразположат към пристрастяване (напр. Verdejo-Garcia et al., 2008; Conversano et al., 2012; Volkow et al., 2012). Независимо от това, факторите, които придават уязвимост на сенсибилизацията, могат да взаимодействат с обусловената история, за да подчертаят ефектите от непредсказуемото възнаграждение (т.е. 50% CS-US график) върху реактивността на DA системата. За да се изследва тази възможност, експериментът 3 използва същата процедура като експеримента 2, но използва щам Lewis вместо Sprague Dawley щам плъхове.

Плъховете Sprague Dawley показват междинни нива на DA транспортери с по-ниски нива от Wistar щам плъхове (Zamudio et al., 2005), но по-високи нива от плъхове Wistar-Kyoto ("депресивен" щам) в nucleus accumbens, амигдала, вентрална тегментална зона и субстанция нигра (Jiao et al., 2003). Този профил може да направи плъховете на Sprague Dawley само умерено чувствителни към екологични или фармакологични манипулации на DA функцията. Обратно, плъховете на Lewis показват ниски нива на DA транспортери, както и D2 и D3 DA рецептори в nucleus accumbens и дорзална стриатум в сравнение с други щамове (например, F344) (Flores et al., 1998). Тези морфологични разлики могат да допринесат за диференциалната реакция на плъховете на Луис към DA манипулации. Плъховете на Lewis също показват редица подчертани отговори на експериментални манипулации с лекарства в сравнение с други щамове (например F344). Най-важното е, че плъховете Lewis показват по-голяма сенсибилизация към метамфетамин, характеризираща се с нисък отговор на първоначалните дози, но по-висок отговор на по-късни дози (Camp et al., 1994). Плъховете на Lewis също проявяват по-голяма локомоторна сенсибилизация към редица дози кокаин (Kosten et al., 1994; Haile et al., 2001). Въз основа на този модел на ефекти, предполагаме, че плъховете на Люис ще ни позволят да изследваме дали чувствителността към сенсибилизация усилва ефектите от схемата на кондициониране при последващ отговор на АМФХ.

Отиди на:

Експериментирайте 3

материали и методи

Методологията е същата, както в експеримента 2, освен използването на плъхове на Lewis (200-225 g при пристигане, Charles River, Quebec, Canada).

Резултати

Носът се гърче по време на сеансите за кондициониране на захарозата

Група 5 × 15 Сесия × Фаза на 2 (CS присъства, CS липсва) ANOVA на носовите задници даде значителни основни ефекти от групата, F_{(4, 34)} = 6.12, p = 0.001, сесия, F_{(14, 476)} = 3.42, p <0.001 и фаза, F_{(1, 34)} = 20.83, p <0.001, както и значително трипосочно взаимодействие, F_{(56, 476)} = 1.56, p = 0.008. Панели (А, В) на фигура Figure77 начертайте средната оценка на средните резултати на групите за носа на CS за настоящата и отсъстващата фаза на CS, съответно. Сравнението на двата панела разкрива, че основният ефект на Phase отразява по-общите реакции на мушкане в носа, когато CS е присъствал спрямо отсъствал. Следователно, отговорите с реплики се появяват значително по-често, отколкото отговорите преди зряла възраст. Основните ефекти на Group и Session не бяха лесно интерпретирани поради взаимодействието от по-висок ред. Трипосочното взаимодействие отразява сближаването на резултатите за петте групи на относително стабилно ниско ниво през сесиите, когато CS липсва [панел (Б)], заедно с различия в резултатите, когато CS присъстваше в относително дискретни профили за всяка група, която успоредно с техния ранг на честотата на възнаграждение: от най-високата (група 100) до най-ниската (група 25) [Panel (А)]. Само линейната тенденция за взаимодействието е значима, F_{(4, 34)} = 4.03, p = 0.009, отразяващ като цяло постоянното нарастване на носа по време на сесии в група 100, когато CS присъстваше срещу относително непостоянния профил на нарастване на носовите задници през сесиите в другите групи по време на тази фаза.

Фигура 7

Средните (SE) подходи за реакция (носови типове) на тренировките със захароза 15 в групи от плъхове на Lewis (n = 8 / група), изложени на награда от захароза (решение 10%), доставено под 0, 25, 50, 75 или 100% променливи графици, Условният стимул беше светлина (120 ...

Привикване към локомоторни кутии

ANOVA с група 5 × сесия 3 доведе до главен ефект на сесията, F_{(2, 70)} = 23.07, p <0.0001, и без други значими ефекти, F_{(8, 70)} <1.47, p > 0.18. Криволинеен модел на средни (SE) локомоторни резултати се появи от сесия 1, 1076 (74), през сесия 2, 644 (48), до сесия 3, 762 (59). Планираните сравнения на група 50 с група 0 и група 100 на първата и последна сесия на привикване разкриват значително по-малко прекъсвания на лъча в група 50 (M = 911; SE = 109) срещу група 0 (M = 1103; SE = 176) на сесията за привикване 1, t₍₁₀₅₎ = 2.02, p <0.05, но няма разлика между група 50 и група 100 (M = 1066; SE = 150), t₍₁₀₅₎ <1.20, p > 0.20 за тази сесия. Група 50 не се различава съществено от група 0 или група 100 на последната сесия за привикване, t₍₁₀₅₎ <0.93, p > 0.30. Следователно, средният бездвигов отговор на локомотора в ключовите групи не се различава последователно преди тестването.

Тестови сесии

солница, ANOVA на 5 група x 2 на сеанса на локомоторни реакции при последната сесия на привикване и тестовата сесия с физиологичен разтвор дадоха значителен основен ефект на сесията, F_{(1, 35)} = 50.12, p <0.0001, и без други значими ефекти, F_{(4, 35)} <0.57, p > 0.68. Фигура Figure88 показва средните за групата резултати за двете сесии и показва, че ефектът на сесията отразява значително намаляване от привикване към тест за физиологичен разтвор. Така получаването на инжекцията сам по себе си (напр. продължителност, стрес) не повиши локомоторния отговор.

Фигура 8

Средна (SE) локомоторна реакция (брой прекъсвания на лъча в електронен масив на 90 min) на последната сесия на приспособяване на 3 без наркотици и на следваща сесия след инжектиране на физиологичен разтвор (ip, 1 ml / kg) в групи от плъхове на Lewis (n = 8 / група) ...

Ефекти на 0.5 mg / kg AMPH.

Предварително инжектиране, ANOVA за 5 × 2 на сесията ANOV на предварително инжектиране доведе до значителен основен ефект на сесията, F_{(1, 35)} = 15.04, p <0.001, и без други значими ефекти, F_{(4, 35)} <1.19, p > 0.33. Планираните сравнения не установиха значителна разлика между група 50 и група 0 или група 100 в нито една тестова сесия, t₍₇₀₎ <0.99, p > 0.30. Следователно, изходните разлики в локомоцията преди инжектиране не отчитат групови разлики в локомоторния отговор на 0.5 mg / kg AMPH. Средните (SE) прекъсвания на лъча за фазата преди инжектиране за първата и втората (след сенсибилизация) сесии от 0.5 mg / kg са 325 (25) и 473 (36).

Локомоция след инжектиране, Серия ANV на групата 5 × 2 на локомоторния отговор към дозите 0.5 mg / kg, доставени преди и след хронична 1 mg / kg AMPH, доведе до главно въздействие на сеанса, F_{(1, 34)} = 87.44, p <0.0001, и без други значими ефекти, F_{(4, 34)} <0.94, p > 0.45. Фигура Figure99 показва графиката на средните локомоторни резултати за всяка група и сесия и показва, че ефектът на сесия отразява повишен общ отговор към втората доза 0.5 mg / kg, в съответствие със сенсибилизирането. Фигурата също така показва, че групите изпълняват много подобно на сесия 1, но тази група 50 показва повече локомоторна активност, отколкото другите групи на сесия 2. Планираните сравнения в отговор на първата доза 0.5 mg / kg не показват значими разлики между групата 50 и групата 0 или групата 100, t₍₃₅₎ <1.28, p > 0.20. Въпреки това, група 50 показа значително по-голям двигателен отговор на втората доза от 0.5 mg / kg, отколкото група 0, t₍₃₅₎ = 4.32, p <0.001 или група 100, t₍₃₅₎ = 2.24, p <0.05.

Фигура 9

Ефекти на 1 mg / kg AMPH.

Предварително инжектиране, Група 5 × 5 сесия ANOVA на 30-min резултати за предварително инжектиране за сесиите за повишаване на чувствителността доведе до главен ефект на сесията, F_{(4, 140)} = 4.10, p = 0.004 и няма други значими ефекти, F_{(4, 35)} = 1.25, p > 0.31. Плановите сравнения установиха, че прекъсванията на лъча по време на фазата преди инжектиране (M; SE) са значително по-ниски в група 50 (395; 62), отколкото в група 100 (508; 62), t₍₁₇₅₎ = 2.58, p <0.01, но не и група 0, t₍₁₇₅₎ <1.83, p > 0.10, при 1 mg / kg AMPH сесия 1. В последната 1 mg / kg AMPH сесия, планираните сравнения също установиха, че преди инжектирането локомоция в група 50 (378; 60) е значително по-ниска, отколкото в група 100 (650; 75 ), t₍₁₇₅₎ = 6.17, p <0.001, но не в група 0, t₍₁₇₅₎ <1.84, p > 0.10. Тъй като посоката на тези групови различия (контролна група = група 50) е противоположна на хипотезирания модел, груповите разлики в слединжекционния локомотив, които се привеждат в съответствие с хипотезата, не могат да бъдат приписани на разликите в изходното ниво преди инжектирането. Средните (SE) общи прекъсвания на лъча по време на фазата преди инжектиране за сесии от 1 до 5 са: 442 (34), 452 (32), 542 (40), 411 (26), 504 (37).

Локомоция след инжектиране, Сесия на 5 × 5 серия ANOVA на отговорите на дозите 1 mg / kg доведе до значителен основен ефект на Session, F_{(4, 140)} = 6.15, p <0.001, и без други значими ефекти, F_{(4, 35)} <0.57, p > 0.68. Анализите на полиномиални тенденции разкриват значителна линейна тенденция, F_{(1, 35)} = 9.34, p = 0.004, и кубичен тренд, F_{(1, 35)} = 5.08, p = 0.031, последният резултат означава относителни максимуми на сесии 3 и 5. Фигура Figure1010 Те показват тези резултати и показват, че въпреки липсата на значимо взаимодействие в ANOVA, групата 50 показва значително по-голяма локомоция от другите четири групи в отговор на крайната доза 1 mg / kg. Съответно, планираните сравнения са показали значително по-високи средни резултати на 5 в група 50, отколкото във всички други групи, t₍₃₅₎ > 3.68 , XNUMX, p <0.001.

Фигура 10

Средна (SE) локомоторна реакция (брой прекъсвания на лъча в електронен масив за 90 min) към 1 mg / kg d-амфетамин (ip) на 5 седмични сесии в групи от плъхове на Lewis (n = 8 / група), които преди това са били изложени на 15 дневни кондициониращи сесии с награда от захароза ...

Контрол за промяната в носната проба, отговаряща по време на тренировката със захароза

Две ANCOVA за 5 група 2 на група 0.5 на локомоторния отговор към XNUMX mg / kg AMPH преди и след режима на сенсибилизация, включително пълното носово зашеметяване по време на тренировката със захароза с CS присъстващи и CS отсъстващи като отделни ковариати, F_{(1, 32)} <0.44 p > 0.51. Две ANCOVA на сесия от група 5 × на локомоторен отговор на 5 mg / kg AMPH по време на сеансите на сенсибилизация с общ удар в носа (CS присъства, CS липсва) като отделни ковариати не дават значителни ефекти от ковариата, докато CS присъства или липсва, F_{(1, 33)} <0.14, p > 0.71. Следователно, реагирането без подход на лекарства не отчита групови разлики в локомоторните отговори на нито една доза AMPH.

Дискусия

Сенсибилизация, развита до ефектите от повтарящи се 1.0 mg / kg амфетамин. Данните за привикване и физиологичен разтвор потвърждават, че този ефект не се дължи на вече съществуващи разлики, продължителност или реакции, свързани със стреса към инжекцията. ANCOVAs с намушкване в носа потвърждават, че тези ефекти не се дължат на поведение без наркотици. Самите данни за мушкането в носа показват, че групите са получили връзката между CS и перспективата за награда за захароза. Нивото на класиране на групите при носово мушкане в края на обучението съответства на общата честота на наградата при различните графици от най-високата (група 100) до най-ниската (група 0), както беше направено в експеримент 2. Относително по-ниската обща средна стойност нивата на мушкане в носа в този експеримент в сравнение с експерименти 1 и 2 може да отразяват по-селективен подход, отговарящ на сигнали за награда при плъхове Lewis (Kosten et al., 2007).

Данните за дозата 0.5 mg / kg показват първоначален локомоторен отговор към AMPH при плъхове на Lewis (Фигура (Figure9) 9) беше донякъде потиснато в сравнение със Sprague Dawley плъхове (експеримент 2; Фигура Figure5), 5), но увеличението в рамките на групата в отговор на втората доза при плъхове на Lewis е значително (почти двойно повече от първата доза 0.5 mg / kg) след прилагане на 5-сесия AMPH. Най-вече групата 50 показва по-голям локомоторен отговор от всички групи, с изключение на групата 25 до втората (т.е. след сенсибилизация) доза 0.5 mg / kg AMPH и по-голям локомоторен отговор от всички останали групи, включително групата 25, до крайната доза 1 mg / kg AMPH (крайна сесия на чувствителност) ,

Обобщен анализ на класирането на групите в експериментите

За да се определи надеждността на груповите различия в чувствителността, непараметричният анализ оцени непредвидената ситуация между групата и ранга на средната локомоторна реакция към втората (след хронична АМФХ) доза 0.5 mg / kg и крайната доза 1.0 mg / kg на AMPH. от експериментите 3. Анализът даде значителен ефект, = 0.986, p = 0.025, отразяващ факта, че група 50 се класира на първо място в сравнение с всички, с изключение на един. По-високият ранг на групата 50 в сравнение с всички други групи в отговор на втората (след хронична AMPH) доза 0.5 mg / kg е показан на фигура Figure55 (експеримент 2) и фигура Figure99 (експеримент 3). По-високият ранг на групата 50 спрямо другите групи в отговор на крайната доза 1.0 mg / kg е показан на Фигура Figure22 (експеримент 1) и фигура Figure1010 (експеримент 3). Единственото изключение от този модел е отговорът на крайната доза 1.0 mg / kg в Sprague-Dawley плъхове в експеримент 2.

Отиди на:

Генерална дискусия

Настоящата поредица от експерименти тества хипотезата, че хроничното излагане на подобна на хазарт графика на наградата може да повиши чувствителността на мозъчните ПД пътища подобно на хроничното излагане на наркотици. Доказателствата за такъв ефект предполагат, че невропластичността, от същия вид, за която се смята, че допринася за пристрастяването към наркотици, може да бъде предизвикана от хронично излагане на непредсказуеми графици за възнаграждение. В съответствие с литературата за наркомания, локомоторният отговор на 0.5 и 1.0 mg / kg дози от AMPH индексираната реактивоспособност на DA системата, с по-голяма локомоция в отговор на по-късни дози, които определят чувствителността (вж. Robinson and Berridge, 1993; Пиърс и Каливас, 1997; Vanderschuren и Kalivas, 2000).

Като цяло резултатите са в съответствие с нашата хипотеза. Въпреки това, те също показват значителна вариабилност в експерименталните ефекти поради процедурни фактори. Ефектите от схемата за кондициониране бяха скромни, но последователни, като групата 50 демонстрира по-голям отговор от другите четири групи към двете дози след петте режима на дозиране. Въпреки че като цяло F-Цените за груповите ефекти в анализите на дисперсията често са незначителни, разликите в ключовите групи се потвърждават с планираните по двойки сравнения. В тази връзка трябва да се отбележи, че „сегашното мислене обаче е цялостното значение [за F в ANOVA] не е необходимо. Първо, хипотезите, тествани от общия тест и теста за множествено сравнение, са доста различни, с доста различни нива на мощност. Например, като цяло F всъщност разпределя различията между групите по броя на степените на свобода за групите. Това води до разреждане на общото F в ситуация, в която няколко групови средства са еднакви, но различни от някои други средства (Howell, 1992, p. 338). Това е точно ситуацията, която се прилага в настоящите експерименти, където се очаква групата 50 да се различава от контролите на групата 0 и групата 100, но няма разлика между тези контролни групи за група 25 или група 75.

Данните от носа потвърдиха, че при всеки експеримент животните са придобили връзката между CS и перспективата за награда за захароза. Съответствието между честотата на носната дръжка за различните групи и общата честота на възнагражденията по техните съответни графици за обучение предполага, че средният процент на възнаграждение със захароза се ръководи от медикаментозния подход. Въпреки това, липсата на медииращ ефект на носа се сблъсква с свързаните с групата локомоторни реакции към AMPH в ANCOVAs показва, че отделните процеси са в основата на двете поведения.

В някои случаи, ефектът от схемата на кондициониране е очевиден в отговор на първата доза AMPH; в други случаи се появява само след многократни дози. Груповите различия в локомоторния отговор на първата доза AMPH предполагат, че излагането на хазартни графици за възнаграждение е достатъчно само по себе си, за да предизвика сенсибилизация. Груповите различия в движението след многократни дози от АМРН показват по-фин ефект, който може да се характеризира като “чувствителност”, който се проявява само в комбинация с продължаващо излагане на основното сенсибилизиращо средство (т.е. амфетамин).

Разликите в модела на отговора в експериментите показват, че по-дълъг интервал между обучението и първоначалното предизвикателство на АМФХ може да увеличи възможността за откриване на присъщия сенсибилизиращ ефект на кондициониращото лечение. Това на свой ред подсказва, че ефектите от условната експозиция на възнаграждение могат да се инкубират с течение на времето, феномен, който също се наблюдава при стимулираща сенсибилизация (Grimm et al. 2006). Моделът на отговор на двете дози амфетамин подсказва, че дозата 0.5 mg / kg може да бъде по-ефективна при разкриване на ефектите от историята на кондициите. Това на свой ред предполага, че ефектите на кондициониране при настоящия протокол за обучение са донякъде фини и могат да бъдат замаскирани от ефектите на тавана при дози от AMPH и условия, които генерират де ново сенсибилизация.

В експеримент 3, двуфазният модел на отговор на дозите 0.5 mg / kg и прогресивното появяване на превъзходство в групата 50 е в съответствие с очаквания профил за плъхове на Lewis в отговор на метамфетамин (Camp et al., 1994). Това подкрепя валидността на настоящите констатации и предполага припокриване между факторите, които смекчават уязвимостта към психостимулантна сенсибилизация и графиците за награди, подобни на хазарта.

По време на експерименти, постсенсибилизационният локомоторен отговор на група 50 обикновено надвишава този на другите групи при различни дози амфетамин и в различни щамове животни. Обаче, високата вътрешногрупова вариабилност и умерените междугрупови ефекти показват роля за други фактори в реактивността на DA системата към амфетамина след излагане на различни графици на кондиционирана награда от захароза. Въпреки че отговорите на DA неврони за възнаграждение сигнали могат да осигурят груб модел на хазарт (Fiorillo et al., 2003), както и при всички модели, има загуба на информация в името на оскъдността - т.е. да се демонстрира ключов процес. Като резултат, моделът на ефектите в CS-US условия в оригиналния Fiorillo et al. проучването не е напълно обобщено за локомоторния отговор към амфетамина. Необходими са допълнителни усъвършенствания на модела, за да се обхванат напълно аспектите на хазарта, които оказват влияние върху функцията на DA системата.

Взети заедно, резултатите от тази поредица от експерименти осигуряват временна подкрепа за хипотезата, че хроничното излагане на хазартни графики на наградата увеличава реактивността на мозъчната DA система към психостимулантното предизвикателство. Като такива, те разширяват констатациите на Singer et al. (2012) които показаха, че по отношение на фиксирания график, предишното излагане на променлива схема на усилване в оперантна парадигма подобрява последващия локомоторния отговор на амфетамина. По-конкретно, настоящите констатации сочат към несигурността на предоставянето на възнаграждение като критичен фактор, който стои в основата на ефектите на променливото възнаграждение. Величината на ефектите в оперантната парадигма е значително по-голяма от ефектите, намерени в настоящите експерименти. Това може да отразява по-голяма хронична експозиция на активността, подобна на хазарта (55 срещу 15 дни); тя може да отразява ефекта от изискването за операционен отговор, за да предизвика наградата (т.е. роля за агенцията), а не пасивното излагане, както е в настоящото изследване. Увеличаването на продължителността на обучението в настоящата парадигма би помогнало за разрешаването на тези въпроси.

Валидността на променливите графици за възнаграждение и подсилване като модели на хазарт не може да бъде извлечена от тези експерименти. Бъдещите изследвания, които разглеждат въздействието на историята на кондициите върху поведението на рисковете при хазартни грижи, биха могли да разрешат този проблем. По същия начин, съответствието между поведенческата сенсибилизация, установена тук, и повишеният отговор на стритална DA към амфетамин, открити наскоро при патологичните комарджии, трябва да изчакат по-нататъшно изследване (Boileau et al., 2013). Микродиализата може да се справи с този въпрос, а прогнозата, базирана на данните за човека, е, че по-голямото освобождаване на DA в групата 50 „фенотип на хазарта“ ще бъде най-ясно наблюдавано в дорзалния (сензомотор) стриатум, а не в вентралния (лимбичен) стриатум , Валидирането на 50% променливата експозиция CS + възнаграждение в тези други парадигми би подкрепило неговата полезност като добросъвестен експериментален модел на PG.

Докато някои форми на хазарт ясно водят до инструментална реакция (напр. Слот машини), при други форми на хазарт (например лотария) връзката между действието (закупуване на билет, т.е. поставяне на залог), сигналите за награда (т.е. , лотарийни номера) и самата награда (печеливш номер и парично изплащане) е много по-дифузна. Независимо от това, активирането на DA по време на интервала CS-US може да се случи. Това може да обясни защо, когато се обяви „печелившият номер“, вниманието се приковава, тъй като всяка отделна топка от лотарията пада последователно, за да състави конкретната последователност от цифри в печелившия номер. Въпреки че вероятността от настъпване на конкретна цифра е математически определена, резултатът за всяка отделна тото от лотария е двоичен - удар (съвпада с номера на играча) или пропуск (не съответства на номера на играча) - и резултатът от даден опит е неизвестен. Такъв сценарий може по-добре да характеризира преживяването на група 50 в настоящите експерименти, където наградата се предоставя непредвидено, но също така и непредсказуемо и CS просто посочва потенциала за награда, без да разкрива дали тя ще се случи в даден опит. Игралните автомати са по-силно свързани с PG, отколкото лотарийните билети (Cox et al., 2000; Bakken et al., 2009), което показва важна роля за инструменталните фактори (и непосредственост) в полезните аспекти на хазарта за тази популация (Loba et al., 2001). Въпреки това, павловският процес, моделиран в настоящите експерименти (CS + неопределена награда), изглежда необходим, ако не и достатъчен елемент от хазартния опит.

Наред с липсата на ясни инструментални изисквания, редица други характеристики на дизайна може да са допринесли за относително скромния и променлив модел на експериментални ефекти. Групите се различават по общата експозиция на захароза, както и в зависимост от възнаграждението между CS и захарозата. Въпреки че това може да е допринесло за вариабилността между групите, не може лесно да се обясни защо животните с най-голяма експозиция на захароза (група 100) показват по-малка сенсибилизация от групата 50. В допълнение, група 0 не получава стимул преди експозицията на захароза при всяко изпитване. Въпреки че това изключва очакването за възнаграждение, предизвикано от реплики, то не контролира наличието на стимул преди получаването на възнаграждение, което съществува във всички други групи. За да се справи с този проблем, бъдещите изследвания трябва да включват условие, при което животните получават възнаграждение за всеки опит след случайно излагане на неутрален стимул (т.е. чието присъствие не е сигнал за потенциал за награда).

Друго ограничение на дизайна е потенциалното възникване на допълващо поведение, което би могло да повлияе на ефектите от графика за обучение. В лицето на несигурността, животните могат да развият суеверно поведение, предназначено да подобри възприемания контрол и да намали индуцираното от неопределеност DA активиране (срв. Harris et al., 2013). Следователно е възможно безконтролните аспекти на експерименталния дизайн дават възможност на животните да компенсират ефектите от графиката на кондициониране. Такъв ефект може да допринесе за относително скромния и променлив отговор на амфетамина в група 50 след тренировка с CS + захароза. Бъдещите изследвания трябва да записват спонтанното поведение, като се изключи от носа, по време на тренировките, за да се тества тази възможност, и да се контролира статистически, ако се появи. Тъй като се очаква подобно поведение да противодейства или да намали ефектите от несигурността, предизвикана от графика, локомоторният отговор към амфетамина в групата 50 трябва да бъде засилен, когато се контролира (процедурно или статистически). Следователно, настоящият (неконтролиран) дизайн осигурява консервативен тест за ефектите от 50% CS + награда за амфетаминова сенсибилизация.

По отношение на външната валидност, използването на мъжки плъхове също ограничава обобщаването на резултатите. Липсата на ясно „условие за наказание“ също се различава от хазарта, където големите парични загуби са общи и оказват важно мотивационно въздействие (Nieuwenhuis et al., 2005; Синг и Хан, 2012). Възможността за натрупване на награда също отсъства от настоящата парадигма и е установено, че кумулативните печалби в игра на слот машини взаимодействат с манипулациите с ДА при хората (Tremblay et al., 2011; Smart et al., 2013). По същия начин, възможността за джакпот е важна разлика между настоящия модел и действителното хазарт.

Въпреки тези ограничения, настоящите резултати предполагат, че 50% променлива CS + възнаграждение може да включи DA пътища, замесени в усилващите ефекти на хазарта (Fiorillo et al., 2003; Анселм, 2013). Кръстосаната чувствителност на отговора към АМФХ след подобен график на хазарта е в съответствие с основна роля на ДА при хазартните и психостимулантните лекарствени ефекти (Зак и Пулос, 2009), и разширява предходни проучвания за кръстосано стимулиране на мотивацията да се играе с AMPH при патологични комарджии (Zack and Poulos, 2004). Настоящите резултати също индиректно предполагат, че скромните дози на AMPH, които не предизвикват свръх-физиологично освобождаване на DA, могат по-добре да моделират мозъчната активност в отговор на периодични наградни сигнали (т.е. по време на хазарт), отколкото излагането на високи (т.е. дози от стимуланти (вж. Vanderschuren and Pierce, 2010). Пряката подкрепа за тази кореспонденция може да бъде получена чрез оценяване на освобождаването на DA в отговор на 50% променлива CS-US графика и различни дози от AMPH, използвайки микродиализа.

От експериментална гледна точка, настоящият павловски модел и предишният оперантен модел на променливо усилване и двата вида изглеждат, че пораждат фенотип, наподобяващ човешкия патологичен комарджия. Като такива, те представляват ценно допълнение към задачите за хазарт на гризачи, които моделират поведението на хазарта (като зависима мярка), но досега са ползвали само здрави животни, еквивалентни на човешки социални комарджии. Въз основа на литературата, животните, хронично изложени на променлива награда, могат да се различават по тези задачи, особено в отговор на DA-ергични лекарства. Комбинирането на фенотипа на хазарта при плъхове с хазартни задачи може да позволи систематично разработване на лекарства за лечение на PG, които може да не бъдат напълно осъществени само със здрави животни. По-нататъшното усъвършенстване на експерименталния дизайн и режим на обучение, както е описано по-горе, трябва да подобри съответствието между животните, обучени в тази парадигма и действителните патологични комарджии.

От клинично-социологическа гледна точка откритието, че излагането на 50% на променливата CS + награда, което съответства в най-голяма степен на графика за възнаграждение на търговска слот машина (Tremblay et al., 2011), променя системата на мозъчния DA в надеждни и трайни начини, което предполага, че в някои случаи хазартната дейност, подобно на наркотици, може да бъде „патоген“, способен да предизвика пристрастяване. Въпреки това, скромният размер на ефекта и високата променливост в отговор на 50% CS + възнаграждение предполагат, че подобно на наркотици злоупотреба, тенденцията за хазартни като награди графици за насърчаване на зависимостта ще зависи до голяма степен от предварително съществуващия рисков профил на комарджия. Независимо от това, за да не се излагат на високорискови лица експозиция на потенциални неблагоприятни ефекти, свързани с хазарта, изглежда разумно политиките, прилагани за възпиране на употребата и минимизиране на вредата от злоупотреба с наркотици, да бъдат разширени и за хазарта.

Изявление за конфликт на интереси

Авторите заявяват, че изследването е проведено при липса на търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.

Отиди на:

Благодарности

Това изследване е финансирано от стипендии от Съвета по природни науки и инженерни изследвания на Канада към Пол Дж. Флетчър. Искрено благодарим на г-жа Джурджа Джорджевич за подготовката на цифрите.

Отиди на:

Препратки

Anselme P. (2013). Допамин, мотивация и еволюционното значение на хазартното поведение. Behav. Brain Res. 256, 1 – 4 10.1016 / j.bbr.2013.07.039 [PubMed] [Крос Реф]
APA (2013). Диагностично и статистическо ръководство за психични разстройства, 5th Edn. Арлингтън, Вирджиния: Американска психиатрична публикация
Bakken IJ, Gotestam KG, Grawe RW, Wenzel HG, Oren A. (2009). Поведение при хазарт и проблеми с хазарта в Норвегия 2007. Scand. J. Psychol. 50, 333 – 339 10.1111 / j.1467-9450.2009.00713.x [PubMed] [Крос Реф]
Boileau I., Payer D., Chugani B., Lobo DS, Houle S., Wilson AA, et al. (2013). In vivo доказателства за по-голямо индуцирано от амфетамин освобождаване на допамин при патологичен хазарт: изследване с позитронна емисионна томография с [C] - (+) - PHNO. Mol. Психиатрия [Epub преди отпечатване]. 10.1038 / mp.2013.163 [PubMed] [Крос Реф]
Bolles RC (1972). Укрепване, очакване и учене. Psychol. 79, 394 – 409 10.1037 / h0033120 [Крос Реф]
Лагер ДМ, Брауман КЕ, Робинсън ТЕ (1994). Ефектите на метамфетамин и кокаин върху моторното поведение и екстрацелуларния допамин в вентралната лента на Lewis срещу плъхове на Fischer 344. Brain Res. 668, 180-193 10.1016-0006-8993 (94)PubMed] [Крос Реф]
Conversano C., Marazziti D., Carmassi C., Baldini S., Barnabei G., Dell'Osso L. (2012). Патологичен хазарт: систематичен преглед на биохимични, невроизображения и невропсихологични находки. Харв. Преподобна психиатрия 20, 130–148 10.3109 / 10673229.2012.694318 [PubMed] [Крос Реф]
Cox BJ, Kwong J., Michaud V., Enns MW (2000). Проблем и вероятна патологична хазартна дейност: съображения от изследване на общността. Мога. J. Psychiatry 45, 548 – 553 [PubMed]
Dalley JW, Theobald DE, Eagle DM, Passetti F., Robbins TW (2002). Дефицити в импулсния контрол, свързани с тонично повишена серотонинергична функция в префронтална кора на плъх. Невропсихофармакология 26, 716 – 728 10.1016 / S0893-133X (01) 00412-2 [PubMed] [Крос Реф]
Everitt BJ, Robbins TW (2005). Невронни системи за подсилване на наркотичната зависимост: от действия до навици до принуда. Нат. Neurosci. 8, 1481 – 1489 10.1038 / nn1579 [PubMed] [Крос Реф]
Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. (2003). Дискретно кодиране на вероятността за награда и несигурността от допаминови неврони. Наука 299, 1898 – 1902 10.1126 / science.1077349 [PubMed] [Крос Реф]
Flagel SB, Watson SJ, Akil H., Robinson ТЕ (2008). Индивидуални различия в определянето на стимулиращата значимост на свързания с наградата знак: влияние върху сенсибилизацията на кокаина. Behav. Brain Res. 186, 48 – 56 10.1016 / j.bbr.2007.07.022 [PMC безплатна статия] [PubMed] [Крос Реф]
Fletcher PJ, Ten CC, Rizos Z., Lovic V., Kapur S. (2005). Сенсибилизирането към амфетамин, но не и на PCP, влошава промяната на вниманието: обръщане от агонист на D1 рецептор, инжектиран в медиалния префронтален кортекс. Психофармакология (Берл.) 183, 190 – 200 10.1007 / s00213-005-0157-6 [PubMed] [Крос Реф]
Flores G., Wood GK, Barbeau D., Quirion R., Srivastava LK (1998). Плъхове от Lewis и Fischer: сравнение на нивата на допаминов транспортер и рецептори. Brain Res. 814, 34-40 10.1016-0006 (8993) 98-01011PubMed] [Крос Реф]
Frascella J., Potenza MN, Brown LL, Childress AR (2010). Споделени уязвимости в мозъка, които отварят пътя за несъществени пристрастявания: дърворезба при новата съвместна работа? Ан. NY Acad. Sci. 1187, 294 – 315 10.1111 / j.1749-6632.2009.05420.x [PMC безплатна статия] [PubMed] [Крос Реф]
Grimm JW, Buse C., Manaois M., Osincup D., Fyall A., Wells B. (2006). Зависеща от времето дисоциация на ефектите на дозата на кокаина върху желанието за захароза и движението. Behav. Pharmacol. 17, 143 – 149 10.1097 / 01.fbp.0000190686.23103.f8 [PMC безплатна статия] [PubMed] [Крос Реф]
Haile CN, Hiroi N., Nestler EJ, Костен ТА (2001). Диференциалните поведенчески реакции към кокаина са свързани с динамиката на мезолимбичните допаминови протеини в плъхове Lewis и Fischer 344. Synapse 41, 179 – 190 10.1002 / syn.1073 [PubMed] [Крос Реф]
Harris JA, Andrew BJ, Kwok DW (2013). Подходът на списанието по време на сигнал за храна зависи от Павлов, а не от инструментална, кондиционираща. J. Exp. Psychol. Аним. Behav. Process. 39, 107 – 116 10.1037 / A0031315 [PubMed] [Крос Реф]
Howell DC (1992). Статистически методи за психология. Бостън, Масачузетс: Дъксбъри
Ito R., Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ (2002). Освобождаването на допамин в дорзалния стриатум по време на кокаин-търсещо поведение е под контрола на лекарствено-асоцииран знак. J. Neurosci. 22, 6247 – 6253 [PubMed]
Jiao X., Pare WP, Tejani-Butt S. (2003). Разлики в щама в разпределението на допаминовите транспортни места в мозъка на плъх. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Психиатрия 27, 913 – 919 10.1016 / S0278-5846 (03) 00150-7PubMed] [Крос Реф]
Koob GF, Le Moal M. (2008). Review. Невробиологични механизми за мотивационните процеси на противника в зависимост. Philos. Транс. R. Soc. Lond. В Biol. Sci. 363, 3113 – 3123 10.1098 / rstb.2008.0094 [PMC безплатна статия] [PubMed] [Крос Реф]
Костен ТА, Miserendino MJ, Chi S., Nestler EJ (1994). Щуросовите щамове на Fischer и Lewis показват диференцирани кокаинови ефекти в условно предпочитано място и поведенческа сенсибилизация, но не и в локомоторната активност или условната отблъскване на вкуса. J. Pharmacol. Exp. Ther. 269, 137 – 144 [PubMed]
Kosten TA, Zhang XY, Haile CN (2007). Разлики в щамовете за поддържане на самоконтрола на кокаина и тяхната връзка с отговорите на новаторската активност. Behav. Neurosci. 121, 380-388 10.1037 / 0735-7044.121.2.380 [PubMed] [Крос Реф]
Leeman RF, Potenza MN (2012). Сходства и различия между патологичните хазартни и разстройства на употребата на вещества: акцент върху импулсивността и натрапчивостта. Психофармакология (Берл.) 219, 469 – 490 10.1007 / s00213-011-2550-7 [PMC безплатна статия] [PubMed] [Крос Реф]
Leshner AI (1997). Пристрастяването е мозъчно заболяване и има значение. Наука 278, 45 – 47 10.1126 / science.278.5335.45 [PubMed] [Крос Реф]
Loba P., Stewart SH, Klein RM, Blackburn JR (2001). Манипулации на характеристиките на стандартни игри за видео лотарийни терминали (VLT): ефекти при патологични и непатологични играчи. J. Gambl. Stud. 17, 297 – 320 10.1023 / A: 1013639729908PubMed] [Крос Реф]
Martinez D., Narendran R., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Broft A., et al. (2007). Индуцирано от амфетамин освобождаване на допамин: забележимо притъпяване на зависимостта от кокаин и предсказване на избора на самостоятелно приложение на кокаин. Am. J. психиатрия 164, 622 – 629 10.1176 / appi.ajp.164.4.622 [PubMed] [Крос Реф]
Mateo Y., Lack CM, Morgan D., Roberts DC, Jones SR (2005). Намалено намаляване на допаминовата функция и нечувствителност към кокаин след самоконтрол и лишаване от кокаин. Невропсихофармакология 30, 1455 – 1463 10.1038 / sj.npp.1300687 [PubMed] [Крос Реф]
Nestler EJ (2001). Молекулярна основа на дългосрочната пластичност, лежаща в основата на зависимостта. Нат. Rev. Neurosci. 2, 119 – 128 10.1038 / 35053570PubMed] [Крос Реф]
Nieuwenhuis S., Heslenfeld DJ, von Geusau NJ, Mars RB, Holroyd CB, Yeung N. (2005). Активността в областите на мозъка, чувствителни към възнаграждения, е силно зависима от контекста. Neuroimage 25, 1302 – 1309 10.1016 / j.neuroimage.2004.12.043 [PubMed] [Крос Реф]
Pierce RC, Kalivas PW (1997). Модел на веригата за изразяване на поведенческа сенсибилизация към амфетаминоподобни психостимуланти. Brain Res. Brain Res. 25, 192 10.1016 / S0165-0173 (97) 00021-0 [PubMed] [Крос Реф]
Robbins TW, Everitt BJ (1999). Наркоманията: лошите навици се събират. Природа 398, 567 – 570 10.1038 / 19208 [PubMed] [Крос Реф]
Robinson TE, Becker JB, Presty SK (1982). Дългосрочно улесняване на индуцираното от амфетамин ротационно поведение и освобождаване на стриматен допамин, предизвикано от еднократна експозиция на амфетамин: половите различия. Brain Res. 253, 231-241 10.1016-0006-8993 (82)PubMed] [Крос Реф]
Робинсън Т. Е., Berridge KC (1993). Невронните основи на жаждата за наркотици: стимулираща-сенсибилизационна теория на пристрастяването. Brain Res. Brain Res. 18, 247 – 291 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-PPubMed] [Крос Реф]
Робинсън Т. Е., Berridge KC (2001). Насърчителна чувствителност и пристрастяване. Пристрастяване 96, 103 – 114 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Крос Реф]
Певица BF, Скот Рейлтън Дж., Везина П. (2012). Непредсказуемото усилване на захарина усилва локомоторния отговор на амфетамина. Behav. Brain Res. 226, 340 – 344 10.1016 / j.bbr.2011.09.003 [PMC безплатна статия] [PubMed] [Крос Реф]
Singh V., Khan A. (2012). Вземане на решения при възнаграждението и варианта на наказание на задачата за хазарта в йова: доказателство за „предвиждане” или „рамкиране”? Front. Neurosci. 6: 107 10.3389 / fnins.2012.00107 [PMC безплатна статия] [PubMed] [Крос Реф]
Skinner BF (1953). Наука и човешко поведение. Ню Йорк, Ню Йорк: Free Press
Smart K., Desmond RC, Poulos CX, Зак М. (2013). Модафинил увеличава отличието в наградата в игра на слот машина с ниска и висока импулсивна патологична игра. Неврофармакология 73, 66 – 74 10.1016 / j.neuropharm.2013.05.015 [PubMed] [Крос Реф]
Tremblay AM, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. (2011). Халоперидол модифицира инструменталните аспекти на хазарта на слот машини при патологични комарджии и здрави контроли. Addict. Biol. 16, 467 – 484 10.1111 / j.1369-1600.2010.00208.x [PubMed] [Крос Реф]
Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000). Промени в допаминергичното и глутаматергичното предаване при индукция и изразяване на поведенческа сенсибилизация: критичен преглед на предклиничните проучвания. Психофармакология (Берл.) 151, 99 – 120 10.1007 / s002130000493 [PubMed] [Крос Реф]
Vanderschuren LJ, Pierce RC (2010). Сенсибилизационни процеси в наркоманията. Curr. Връх. Behav. Neurosci. 3, 179 – 195 10.1007 / 7854_2009_21 [PubMed] [Крос Реф]
Vanderschuren LJ, Schoffelmeer AN, Mulder AH, De Vries TJ (1999). Допаминергични механизми, медииращи дългосрочното изразяване на локомоторната сенсибилизация след предварително излагане на морфин или амфетамин. Психофармакология (Берл.) 143, 244 – 253 10.1007 / s002130050943 [PubMed] [Крос Реф]
Verdejo-Garcia A., Lawrence AJ, Clark L. (2008). Импулсивност като маркер за уязвимост за нарушения в употребата на вещества: преглед на констатациите от високорискови изследвания, проблемни комарджии и изследвания за генетични асоциации. Neurosci. Biobehav. 32, 777 – 810 10.1016 / j.neubiorev.2007.11.003 [PubMed] [Крос Реф]
Vezina P. (2004). Сенсибилизация на реактивността на невроните на допамин на средния мозък и самостоятелно прилагане на психомоторни стимуланти. Neurosci. Biobehav. 27, 827 – 839 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.001 [PubMed] [Крос Реф]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J., Gatley SJ, Hitzemann R., et al. (1997). Намаляване на допаминергичната чувствителност на стриатата при детоксикирани зависими от кокаин пациенти. Природа 386, 830 – 833 10.1038 / 386830a0 [PubMed] [Крос Реф]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. (2012). Пристрастяване в човешкия мозък. Annu. Pharmacol. Toxicol. 52, 321 – 336 10.1146 / annurev-pharmtox-010611-134625 [PMC безплатна статия] [PubMed] [Крос Реф]
Winer B., редактор. (Изд.). (1971). Статистически принципи в експерименталния дизайн. Ню Йорк, Ню Йорк: McGraw-Hill
Zack M., Poulos CX (2004). Амфетаминът мотивира за хазарт и свързаните със хазарт семантични мрежи в проблемните комарджии. Невропсихофармакология 29, 195 – 207 10.1038 / sj.npp.1300333 [PubMed] [Крос Реф]
Zack M., Poulos CX (2009). Паралелни роли за допамин при патологичен хазарт и психостимулантна зависимост. Curr. Злоупотреба с наркотици Rev. 2, 11 – 25 10.2174 / 1874473710902010011 [PubMed] [Крос Реф]
Zamudio S., Fregoso T., Miranda A., De La Cruz F., Flores G. (2005). Разликите в щама на нивата на допаминовите рецептори и поведението, свързано с допамина при плъхове. Brain Res. Бул. 65, 339 – 347 10.1016 / j.brainresbull.2005.01.009 [PubMed] [Крос Реф]

Хроничното излагане на подобен на хазарт график за възнаграждаване на предсказуемите стимули може да стимулира чувствителността към амфетамин при плъхове (2014)

абстрактен

Въведение

Експериментирайте 1

материали и методи

Учебни предмети

Апарат

Процедура

Аналитичен подход към данните

Резултати

Носът се гърче по време на сеансите за кондициониране на захарозата

Привикване към локомоторни камери

Тестови сесии

Контрол за промяната в носната проба, отговаряща по време на тренировката със захароза

Дискусия

Експериментирайте 2

материали и методи

Резултати

Носът се гърче по време на сеансите за кондициониране на захарозата

Привикване към локомоторни кутии

Тестови сесии

Контрол за промяната в носната проба, отговаряща по време на тренировката със захароза

Дискусия

Експериментирайте 3

материали и методи

Резултати

Носът се гърче по време на сеансите за кондициониране на захарозата

Привикване към локомоторни кутии

Тестови сесии

Контрол за промяната в носната проба, отговаряща по време на тренировката със захароза

Дискусия

Обобщен анализ на класирането на групите в експериментите

Генерална дискусия

Изявление за конфликт на интереси

Благодарности

Препратки

Бързи връзки