Овладяване на проблема с хазарта: какво може да ни каже неврологията? (2014)

абстрактен

Хазарт, когнитивен контрол и импулсивност: за хазарта и концепцията за самоконтрол

Патологичното хазартно (PG) има относително стабилно разпространение в западните страни, като оценките варират от 1.4% (преобладаване за цял живот) в САЩ до 2% в Канада (Welte et al., 2002; Cox et al., 2005). Нивата на разпространение са сравними и сравнително стабилни между страните и между инструментите за изследване (Stucki и Rihs-Middel, 2007), с кумулативен коефициент около 3% за PG и проблемни хазартни игри (PrG) заедно.

Намаляването на когнитивния контрол върху желанието за участие в пристрастяване е централна характеристика на ПГ. Тя е централна за феноменология от PG, както е определено в няколко от диагностичните критерии на PG (напр. неуспешни усилия за контрол, намаляване или спиране на хазарта). Определена от неврокогнитивна гледна точка, всеобхватното понятие за когнитивния контрол може да бъде определено като способността да контролираш своите действия. Когнитивният контрол може да бъде разделен на няколко (под) процеси, като способността да се инхибират автоматичните отговори (наричани инхибиране на отговора, измерени чрез задачи като задачата за спиране на сигнала) и способността да се игнорира неподходяща намеса в информацията (наричана измерена когнитивна интерференция) от задачи като задачата Stroop). По отношение на словесното представяне на когнитивния контрол, терминът „импулсивност“ се използва редовно, за да покаже тенденция да действа по прищявка, да показва поведение, което се характеризира с малко или никаква преднамереност, размисъл или разглеждане на последствията (Daruna) и Барнс, 1993). Импулсивността е многостранна конструкция, която често се деконструира в понятието „импулсивно действие”, характеризиращо се с намалено двигателно потискане и „импулсивен избор”, представено от склонност да се облагодетелстват незабавни награди при забавено, по-голямо или по-благоприятно възнаграждение в решението процеси (Lane et al., 2003; Рейнолдс, 2006; Reynolds et al., 2006; Broos et al., 2012). Смята се, че инхибирането на нарушения е предразполагащо за импулсивно поведение, а намаленият когнитивен контрол е замесен като ендофенотипен маркер на уязвимостта за пристрастяващи заболявания през последните години.

Многобройни самооценки и неврокогнитивни проучвания в PG показват повишена импулсивност по мерки като скалата на импулсивността на Barratt, или Eysenck's и въпросника за импулсивност (Eysenck et al., 1985) и намален когнитивен контрол, както е видно от намаленото инхибиране на отговора, когнитивната намеса и задачите за отлагане на забавянето (за коментари виж: Goudriaan et al., 2004; Verdejo-Garcia et al., 2008; van Holst et al., 2010a, b). Клинично, намаленият контрол върху собственото поведение може да доведе до по-голяма уязвимост за развитие на PrG или PG, тъй като например намален контрол за инхибиране на отговорите (инхибиране на отговора) може да бъде свързан с по-бързо прогресиране в PrG поради намалената способност за \ t спрете да играете, когато парите свършат. По същия начин, намалената способност за когнитивна интерференция може да доведе до намалена способност да се игнорират сигнали за хазарт в околната среда. Например, изпитването на висока когнитивна намеса би могло да доведе до по-висока чувствителност към рекламиране на хазартни игри, което би могло да доведе до по-голяма вероятност за участие в хазарта, докато намаленият когнитивен контрол може да доведе до намалена способност да се спре хазарта въпреки високите загуби.

Вече са публикувани няколко прегледа с акцент върху когнитивния контрол или изследванията на импулсивността в PG (van Holst et al., 2010a, b; Conversano et al., 2012; Leeman и Potenza, 2012). Затова този преглед се фокусира върху по-нови неврокогнитивни и невроизобразяващи изследвания, публикувани в PG и PrG. По-конкретно, този преглед се фокусира и върху изследванията на невроизображенията на мотивационните аспекти (напр. Реактивност на реплики), когнитивните функции (напр. Импулсивност) и върху изследванията на невроизображенията, които се отнасят до взаимодействието между когнитивните и мотивационните процеси.

Докато съществува ясна дефиниция на PG, изпълнението на (обикновено най-новата версия) на DSM диагностичните критерии за PG, няма ясна дефиниция за PrG. Обикновено PrG се отнася до по-тежка форма на PG или се използва, когато не може да се определи клинична диагноза, поради прилагането на въпросници вместо структурирани клинични интервюта. Някои проучвания определят PrG чрез оценка 5 или по-висока на екрана за хазарта в South Oaks (SOGS) или с резултат от 3 или по-висока при кратка версия на SOGS (Slutske et al., 2005). В други проучвания комарджиите, които се лекуват за проблемни хазартни игри и отговарят на четири критерия за критериите на PG, се определят като проблемни комарджии (Scherrer et al., 2005), или цялата изследвана група се дефинира като „проблемни комарджии“, когато не всички участници в лечението изпълняват пет или повече от критериите за ПГ (например, де Ruiter et al., 2012). Затова в този преглед се използва PrG, когато не се дава информация за DSM диагнозата на PG, но когато данните от въпросника показват, че PrG присъства.

Както е заключено в Conversano et al. (2012) Няколко проучвания показват намален когнитивен контрол в PG, както се вижда в задачи със стоп-сигнал, Go-NoGo задачи, както и в изпълнението на задачите на Stroop. Ledgerwood et al. (2012) обаче оцени инхибирането на отговора със задачата Stroop и stop signal и не съобщава за различия между патологичните комарджии и контролите върху тези задачи, но различията са налице при планирането на задачите (Tower of London) и в когнитивната гъвкавост (Wisconsin Card Sorting Test). Тъй като извадката включва както патологични комарджии, наети от общността (не лекувани), така и патологични комарджии, търсещи лечение, разликите с други проучвания могат да бъдат свързани с по-малък когнитивен профил при нелекуване на патологични комарджии. Всъщност, в друго проучване с една и съща група по-ниски резултати за импулсивност (скала на Barratt импулсивност), по-ниско нелегално поведение в миналото, по-ниска депресия и дистимични нарушения, и по-ниска загриженост за хазарта присъстваха в патологичните комарджии срещу патологични играчи в лечение (Knezevic и Ledgerwood, 2012).

Въпреки броя на невропсихологичните проучвания, показващи намален когнитивен контрол, броят на невроизследващите изследвания, фокусирани върху невронните механизми, които лежат в основата на намаления когнитивен контрол, е много ограничен и затова всички невроизобразяващи изследвания върху когнитивния контрол са обсъдени тук. В проучване на Potenza et al. задача на Stroop се прилага в проучване с fMRI при патологични комарджии 14 и здрави контроли на 13 (HCs) (Potenza et al., 2003a). Понижената BOLD реакция в левия вентилометален PFC и в по-висшия OFC се съобщава при патологични комарджии в сравнение с HCs, въпреки липсата на поведенчески разлики. Тази липса на поведенчески различия може да е свързана с модифицираната версия на използвания Stroop: тихо именуване на цветовете на буквите и поведенчески характеристики, измерени чрез самооценка на участниците след изпълнение на задачата Stroop. В едно скорошно проучване на de Ruiter et al. (2012), намалява нервната чувствителност след неуспешни инхибитори е намерена в предния cingulate cortex (ACC) в 17 проблемните комарджии в сравнение с 17 HCs. Трябва да се отбележи, че намалената активност се наблюдава и след успешни инхибитори в подобни региони (дясно дорсо-медиален PFC граничещ с ACC). В това проучване - подобно на проучването на Potenza et al. - не са открити разлики в поведението на групата PrG в сравнение с HCs, което може да е свързано с проблемите на мощността поради по-малкия размер на извадките от fMRI проучвания в PrG и PG в сравнение с невропсихологични изследвания. И двете изследвания на fMRI на когнитивния контрол в PG и PrG показват, че намаленото функциониране на няколко префронтални области и на ACC показват, че функциите на мозъчните вериги, свързани с когнитивния контрол, са намалени в PG и PrG в сравнение с HC. Тези резултати предполагат, че намалените фронтални функции могат да допринесат за патофизиологията на PG и PrG, при което намаляването на контрола върху хазартното поведение е централно.

Друга група изследвания показва, че импулсивността също играе важна роля като фактор на уязвимост за развитието на PrG. Няколко надлъжни проучвания при юноши и възрастни от изследователска група от Монреал в Канада показват, че нивото на импулсивност е предиктор за хазарта и за PrG (Vitaro et al., 1997, 1999; Wanner et al., 2009; Dussault et al., 2011). По-специално, повишаването на нивата на импулсивност се свързва с по-високи нива на PrG (Vitaro et al., 1997). В едно от по-новите проучвания е налице положителна предсказваща връзка между импулсивността при възраст 14 и депресивните симптоми и хазартните проблеми на възраст 17 (Dussault et al., 2011). В друго проучване, използващо две проби от общността на мъжете, поведенческата дезинхибация и девиантните връстници са свързани с PrG, но също и с употребата на вещества и престъпността, което показва подобни рискови фактори за уязвимост към няколко външни проблемни поведения (Wanner et al., 2009). Тези проучвания са насочени към подрастващите и предсказуващата роля на импулсивността за PrG; съвсем наскоро две широкомащабни проучвания на кохортата за раждане на възрастни, изследваха ролята на импулсивността в ранното детство и PrG по време на зряла възраст. В едно от тези проучвания (Shenassa et al., 2012), психолозите оценяват импулсивното и срамежливо / депресивно поведение при възрастта 7 и го свързват с PrG като възрастни при животозастраховане, в последващо наблюдение. Докато импулсивното поведение на възраст 7 предсказва PrG, срамежливото / депресивно поведение не предсказва PrG в зряла възраст, в тази американска група от 958 поколение от Collaborative Perinatal Project. В голямото кохортно проучване за раждане от Дънидин, Нова Зеландия, темпераментът беше оценен на възраст 3, а в тази кохорта беше оценена неуправляемият хазарт, когато бяха остарели 21 и 32. Забележително е, че децата с (поведенчески и емоционално) подконтролиран темперамент, когато са навършили 3 години, са били повече от два пъти по-вероятни от доказани нарушения на хазарта в зряла възраст, в сравнение с деца, които са били добре настроени на възраст 3. Тази връзка е още по-силна при момчетата в сравнение с момичетата (Slutske et al., 2012). Няколко други проучвания показват, че импулсивността е и маркер за уязвимост за участие в хазарта (Pagani et al., 2009; Витаро и Ванер, 2011).

В заключение, от тази линия на проучвания, има убедителни доказателства, че импулсивността и намаляващият поведенчески контрол играят важна роля за насърчаване на участието в хазарта към развитието и постоянството на рисковия хазарт и PrG.

Като се има предвид тази решаваща роля на когнитивния контрол при популяризирането на хазарта и PrG, доказани от родовите кохортни проучвания, неврокогнитивни проучвания, повече невроизображения в PrG и PG трябва да се съсредоточат върху когнитивния контрол, за да се разясни кои неврофизиологични механизми могат да намалят когнитивния контрол при проблемни хазарта. Следователно, изучаването на взаимодействията между (нови) психологически, фармакологични или невромодулационни интервенции в ПГ и техния ефект върху невроциркулирането на когнитивния контрол в ПГ, е много подходящо място за бъдещи проучвания за невроизображения и клинични интервенции в ПГ (подробно в секцията Дискусия). ).

Право на реплика? Проучвания на Cue-реактивност в хазарта при проблеми

В сравнение с малкия брой изследвания на когнитивния контрол или импулсивността в PG и PrG, темата за нервните механизми на cue-реактивността в PG и PrG е сравнително добре проучена. Пет невроизобразяващи изследвания на cue-реактивност в PG и PrG (Potenza et al., 2003b; Crockford et al., 2005; Goudriaan et al., 2010; Miedl et al., 2010; Wölfling et al., 2011) и няколко проучвания, фокусиращи се върху реактивността на репликата, свързани с субективното желание и / или периферните физиологични отговори в PrGs (Freidenberg et al., 2002; Kushner et al., 2007; Sodano и Wulfert, 2010). За целите на този преглед, ние се фокусираме върху резултатите от невроизображенията.

От петте проучвания на невроизображенията в PG и PrG, свързани с реактивността на репликата, първата (Potenza et al., 2003b) използва парадигма за реактивна реакция, която се състои от видеоклипове, предназначени да предизвикат емоционални и мотивационни предшестващи хазартни игри. В тези клипове актьорите имитират емоционални ситуации (напр. Щастливи, тъжни), след което актьорът описва шофиране или ходене през казино и изпитва усещането за хазарт. В това проучване са анализирани времеви рамки, в които участниците с опит за жажда са били анализирани за патологични комарджии 10 в сравнение с единадесет HCs. Във всички случаи това беше преди действителните знаци за хазарта и в отговор на описанията на актьорите за емоционалната ситуация (т.е. сценарии за хазарт). По-малко активиране в cingulate gyrus, (orbito) фронтален кортекс (OFC), каудал, базални ганглии и таламични области присъства в патологичните комарджии 10 в сравнение с 11 HCs. В друго проучване, в което се използват видеоклипове, свързани с хазарта, за да се предизвика реакция на репликация, патологичните играчи с 10 и 10 HC се сравняват с реакцията на мозъка към тези видеоклипове, свързани с хазарта, в сравнение с гледането на видеоклипове, свързани с природата (Crockford et al., 2005). По-висока активация в дорзалните префронтални области, долните фронтални области, парахипокампалните области и тилната част е открита при патологичните комарджии в сравнение с HCs. В последващо изследване с репликация на fMRI репликация, Goudriaan et al. (2010) са установили повишена активност на подобни региони, когато сравняват патологичните играчи на 17 срещу 17 HC, като използват свързани с хазарт и хазарт несвързани снимки. В това последно проучване е установена положителна връзка между субективното желание за хазарт при патологичните комарджии и активността на челните и парахипокампалните региони при гледане на хазартни снимки спрямо неутрални снимки. В EEG проучване от Wölfling et al. (2011), 15 патологични комарджии са сравнени с 15 HCs по отношение на EEG реакцията към хазартни снимки в сравнение с неутрални, положителни и отрицателни емоционални снимки. В сравнение с HC, патологичните комарджии показват значително по-големи положителни потенциали (LPP), предизвикани от хазартни стимули в сравнение с неутралните стимули, но показват сравними LPP към негативни и положителни емоционални снимки. За разлика от това, в НС има по-голям отговор към положителни и отрицателни стимули в сравнение както с неутралните, така и с хазартните стимули. По-високите ЗЗЛ присъстват в париеталните, централните и фронталните електроди в ПГ в сравнение с НС, интерпретирани като по-висока обща психофизиологична чувствителност към хазартни стимули при патологични комарджии.

И накрая, в проучване на fMRI, сравняващо способността на мозъка да реагира към високорискови и нискорискови хазартни ситуации при комарджиите с 12 проблем срещу 12 HCs, проблемните комарджии показват повишен отговор на BOLD при таламични, долни фронтални и по-високи темпорални области по време на висок риск като се има предвид намаляване на сигнала в тези райони по време на проучвания с нисък риск. Обратният модел е наблюдаван при непроблемните комарджии (Miedl et al., 2010). Авторите твърдят, че този модел на фронтално-теменна активация по време на високорискови проучвания в сравнение с нискорисковите проучвания при проблемните комарджии отразява индуцирана от примката мрежа за пристрастяване, предизвикана от свързаните с хазарта сигнали. Констатациите от това проучване предполагат, че залозите с висок риск могат да бъдат привлекателни за проблемните комарджии, предизвиквайки реактивоспособност и стремеж към нискорискови залози, които представляват висок шанс за спечелване на по-малка сума пари, които могат да предизвикат по-високи очаквания за възнаграждение при не- проблемни комарджии. Едно възможно тълкуване на намалената реакция към залози с нисък риск в проблемните комарджии е, че това се дължи на намалена чувствителност на възнаграждение, дължаща се на притъпена реакция на мозъка към нискорискови парични награди.

При обобщаване на проучванията на невроизображенията за реактивността на cue-реактивността в PG и PrG, се появява сходна картина по отношение на проучванията, които използват картини за хазарт или филми за хазарт - в които са включени действителните сцени на хазарта. В тези проучвания повишената отзивчивост в фронто-стриаталната схема за възнаграждение и мозъчните области, свързани с обработката на вниманието към хазартните стимули, присъства в патологичните комарджии / проблемните комарджии в сравнение с HCs (Crockford et al., 2005; Goudriaan et al., 2010; Miedl et al., 2010; Wölfling et al., 2011). За разлика от това, в едно проучване, използващо ситуации, провокиращи стрес, последвано от словесни описания на желанието за участие в хазарта, е установено намаляване на чувствителността към фронто-стриаталната схема (Potenza et al., 2003b). Тези констатации предполагат, че предизвиканата от хазартните стимули стимул-реактивност включва схеми, свързани с възнаграждение и мотивация, като по този начин потенциално увеличава шанса за участие в хазарта. От друга страна, негативните състояния на настроение, предизвикани от стресови ситуации, могат да предизвикат относително намалена активност в една и съща схема, свързана с възнаграждение и мотивация при патологичните комарджии, което от своя страна може да предизвика желание за хазарт, за да се облекчи това изчерпване в опит за възнаграждение ( или anhedonia). Единствената констатация за намалена фронто-стриатална реактивност (Potenza et al., 2003b) се отнася до "алостатичното" отрицателно емоционално състояние (напр. дисфория, тревожност, раздразнителност), което отразява състоянието на синдрома на мотивационно оттегляне, както се предполага от Koob и Le Moal и както наскоро е включено в преглед от Koob и Volkow (2010). Останалата част от констатациите на неврологичните реакции в отговор на хазартните сигнали се отнасят до загрижеността и очакването за ангажиране с пристрастяващо поведение, характеризиращо се с жажда. По този начин, както повишената чувствителност в системата на възнаграждението на мозъка, така и намаляването на способността на системата за възнаграждение към провокиращите стреса сигнали в очакване на хазарта може да доведе до жажда и (рецидив в) хазарт. Тази комбинация е в съответствие и с поведенческо проучване на Kushner et al. (2007), при което намаляваната реактивоспособност на репликата се съобщава след отрицателна индукция на настроението.

Заедно, тези проучвания за реактивоспособност и теории за пристрастяване показват, че важна област за изследване в PG и PrG е връзката между положителните състояния на настроението и негативните настроения / стресовата реактивност, както и желанието за хазартно и хазартно поведение. От проучванията, сравняващи хазартните стимули с неутралните стимули, е очевидна повишена фронтално-стриатална реактивност, свързана с повишена репликация. Въпреки това, ролята на състоянията на амигдалата и негативното емоционално настроение (т.е. като “синдром на мотивационно оттегляне”) при предизвикване на жажда и рецидив в PG и PrG трябва да получат допълнително проучване.

Част от цикъла на пристрастяване, който се състои в повторно ангажиране с пристрастяващо поведение, дължащо се на ефекти на оттегляне или отрицателен ефект, с цел да се намали изтеглянето и / или негативния ефект (Koob и Volkow, 2010) може да бъде свързан с емоционално уязвимия комарджия, един от трите подтипа на проблемните комарджии, както е предложено от Blaszczynski и Nower (2002) и се характеризира със стрес реактивност и негативно настроение като път към PrG (Blaszczynski и Nower, 2002). Част от “прекалеността / очакването” в цикъла на пристрастяването, която се характеризира с повишено внимание и преодоляване на репликацията към реплики, свързани със зависимост, връзки към “антисоциална, импульсивна” подгрупа на проблемните играчи, както е определено от Blaszczynski и Nower (2002). Те описват последната подгрупа на проблемните комарджии, които се характеризират с по-висока импулсивност и клинично импулсивно поведение като ADHD и злоупотреба с вещества, които насърчават и ускоряват процесите на класическо и оперантно кондициониране в развиващите се PrG (Blaszczynski и Nower, 2002). Досега тези три подтипа патологични комарджии едва ли са изследвани емпирично: Ledgerwood и Petry изследват тези три подтипа на хазарта в група от патологични комарджии 229, които се основават на въпросници за самооценка. Въпреки че подтиповете се различават по тежестта на PrG, подтипирането не предвижда диференциран отговор на лечението. Няколко поведенчески проучвания показват различия между проблемните комарджии и НС при стрес реактивност. Например в едно скорошно проучване (Steinberg et al., 2011) неконтролируемият шум (индукция на стрес) доведе до намалено желание за хазарт в проблемните комарджии, докато увеличаваше желанието за употреба на алкохол в проблемните комарджии, употребата на алкохол, нарушените участници и НС. Тази находка, макар и в малка извадка (участници от 12 във всяка клинична група), показва, че от стреса могат да възникнат диференциални промени в стремежа към различно поведение на пристрастяване (тук: хазарт срещу употреба на алкохол). В самостоятелно проучване (Elman et al., 2010) единствената мярка, положително свързана с настояването за хазарт в проблемните комарджии, е дневна инвентаризация на стреса, което показва положителна връзка между стреса и желанието за хазарт. Интересно е, че в неотдавнашно пилотно проучване с фармакологично предизвикателство с йохимбин е наблюдавана значителна лява амигдална активация в отговор на йохимбин при всичките четири субекта на PG, докато този ефект не присъства в петте HCs, което предполага фармакологично предизвикана сенсибилизация в мозъка в мозъка на патологични комарджии. Затова са необходими проучвания, свързани с връзката между реактивността на стреса и хазартните реплики, желанията за хазарт и поведението на хазарта, за да се изясни етиологията както на отдръпването / отрицателния ефект (реактивност на стреса), така и на мотивацията / очакването (реактивност на репликата) на цикъла на пристрастяване в PG и PrG. Въз основа на резултатите от тези поведенчески и физиологични проучвания и отрицателната констатация от едно проучване, фокусирано върху трите подтипа на патологичните комарджии (Ledgerwood и Petry, 2010), ясно е, че са необходими повече (невро) биологични изследвания за подтипиране на PG. Може да се окаже, че е идентифициран един подтип от комарджия, за когото хазартните пориви се появяват чрез негативен афект (с аномалии на амигдалната верига като невронни механизми) и друг подтип от комарджийски проблем, при който хазартните пориви се появяват чрез хазартни сигнали (с хиперактивна орбитофронто-стриатална схема като невралният механизъм). Този подтип на патологичните комарджии въз основа на ендофенотип (отрицателен афект / стрес реактивност спрямо положителна реакция / реактивоспособност на хазарта) може след това да бъде сравнен с трите подтипа, определени от Nower и Blaszczynski (2010): поведенчески обусловени, емоционално уязвими и антисоциално-импулсивни.

Въпреки че съществува минимален брой неврологични проучвания за реактивност на стрес в PG и PrG, свързан проблем е наличието или на повишена, или на намалена чувствителност на възнаграждение в невроизображения в PG и PrG, и тези изследвания ще бъдат обсъдени по-нататък.

Прекомерна или намалена чувствителност на възнаграждението при хазартни проблеми: всичко ли е в играта или всичко е в парите?

Популярна хипотеза за пристрастяване е, че зависимите от субект лица страдат от синдром на недостатъчно възнаграждение, което ги кара да преследват силни подсилващи (т.е., лекарства), за да преодолеят този недостиг (Comings and Blum, 2000). TПървите проучвания на fMRI в PG, фокусирани върху обработката на възнагражденията, са докладвали резултати, съответстващи на такава намалена чувствителност на възнаграждение. Например, в отговор на паричните печалби в сравнение с паричните загуби патологичните комарджии показаха затъмнена активация на вентралната ивица и вентрална префронтална кора. (Reuter et al., 2005). Подобно атенюирано активиране на вентралните префронтални кортекси присъства с когнитивна превключваща парадигма, където проблемните комарджии могат да спечелят или да загубят пари в зависимост от тяхното представяне (de Ruiter et al., 2009).

Напоследък по-подробни проучвания различни етапи на обработка на възнагражденията са проведени, Използване на модифицирана задача за забавяне на паричното стимулиране (MID) (Knutson et al., 2000) в които участниците трябва да дадат бързи отговори за придобиване на точки / пари или за предотвратяване на загуба на точки / пари, патологичните комарджии показват отслабени вентрални стритални отговори по време на очакването за възнаграждение, както и в отговор на паричните победи (Balodis et al., 2012; Choi et al., 2012). Докато резултатите от тези две проучвания са в съответствие с хипотезата за недостатъчно възнаграждение, други проучвания на fMRI са открили увеличени отговори в очакване на възнаграждение или след получаване на награди в мозъчните области, свързани с награда за фронто-стриатал.

Например, като се използва игра с вероятностен избор за моделиране на предварителна обработка, патологичните комарджии са показали по-голяма активност на дорзалния стриатум по време на очакването на големи награди в сравнение с малки награди (van Holst et al., 2012c). В допълнение, патологичните комарджии в сравнение с контролите показват по-висока активност в дорзалния стриатум и OFC за очакваната стойност, свързана с печалбата. Хиперреактивността след получаване на парични награди при високорискови залози също е намерена в медиалния фронтален кортекс с ERP проучване, използвайки задача на черната дъга (Hewig et al., 2010). В fMRI проучване от Miedl et al. (2012) е изследвано субективното кодиране на стойността за дисконтиране на забавяне и дисконтиране на вероятности при патологични комарджии и НС. Субективната стойност за всяка задача е изчислена за всеки участник поотделно и е свързана с мозъчната активност на вентралната лента. В сравнение с контролите, патологичните комарджии показват по-голямо субективно представяне на стойността в вентралната лента на задачата за дисконтиране на закъснението, но намалено субективно представяне на стойността по време на вероятностната отблъскваща задача. Това показва, че патологичните комарджии оценяват стойностите и вероятностите по различен начин от контролите. Тези резултати предполагат, че ненормалното поведение на избор по отношение на бъдещите забавени награди в проблемните играчи би могло да бъде свързано с различно кодиране на стойността.

На този етап не е решено дали PG се свързва с хипер- или хипоактивност в схемите за възнаграждение в отговор на паричните сигнали, подобен въпрос, който се състои в литературата за зависимостта на субстанцията (Hommer et al., 2011). Няколко методологични въпроса биха могли да обяснят хипер- или хипоактивността на резултатите от схемите за възнаграждение, открити в гореспоменатите изследвания. Например, при задачата MID трябва да реагират възможно най-бързо на целта, за да получат награда, докато при задачата, използвана от van Holst et al. (2012c) субектите нямат влияние върху печалбите или загубите. Тази разлика в контрола върху резултатите от задачата би могла да повлияе на стриталните реакции по време на задачата. Освен това графичният дизайн на двете проучвания също значително се различаваше; задачата на MID, използвана в изследването от Balodis et al. (2012) използваха немонетарни абстрактни пиктограми, задачата от van Holst et al. (2012c) включва запознати карти за игра и евро монети и банкноти. Тези свързани с хазарта сигнали могат да предизвикат реакции на реактивна реакция, водещи до свръхчувствителност в участъците на стриата (виж за дискусия: Leyton and Vezina, 2012; van Holst et al., 2012c, d). Тази хипотеза относно намалената реактивност на стриатума при отсъствие на релевантни сигнали за пристрастяване и свръхактивност на стриатума при наличието на релевантни сигнали за пристрастяване, беше наскоро преразгледана в дълбочина от Leyton and Vezina (2013).

Хипотезата за недостатъчност на възнаграждението е получила значителна подкрепа от проучванията на PET, измерващи функционирането на допамин, постоянно показващи по-нисък потенциал за свързване на рецептора на допамин D2 / D3 в зависими от лекарства лица (Martinez et al., 2004, 2005, 2011; Volkow et al., 2004, 2008; Lee et al., 2009). Дали този потенциал за свързване на D2 / D3 рецептора е в основата на PG, все още е неясен, защото PET методите са използвани едва наскоро в PG. Понастоящем не съществуват значими разлики в изходното свързване на DA при патологичните комарджии в сравнение с HCs (Linnet et al., 2010; Joutsa et al., 2012; Boileau et al., 2013) но други изследвания показват положителна корелация между свързването на DA и тежестта на хазарта и импулсивността (Clark et al., 2012; Boileau et al., 2013). В допълнение, Изследване на PET, измерващо активността на DA по време на хазартната задача на Iowa, установи, че освобождаването на DA при патологични комарджии е свързано с възбуда (Linnet et al., 2011a) и слабо представяне (Linnet et al., 2011b). Като цяло тези резултати предполагат роля за абнормното свързване на DA в PG, но не до същата степен, както при наркоманиите, при които последователно се отчитат ясни намалени потенциали на свързване. (Кларк и Лимбрик-Олдфийлд, 2013). Липсващи от литературата са проучвания за измерване на по-стабилен изходен капацитет на DA за синтез: съществуващите проучвания се фокусират само върху аспекти, свързани с високо зависимата от състоянието DA D 2 / 3 рецепторна наличност. Изследвания за измерване на капацитета на синтез на DA могат да тестват хипотезата за по-висок капацитет на синтез на DA в PG и PrG. По-високият DA синтез може да доведе до по-висока допаминергична активност реактивност когато се сблъскате с пристрастия, свързани с сигнали (например игри, пари, риск). Освен това, PG проучвания, директно манипулиращи DA и измерване на fMRI BOLD отговори по време на обработка на възнагражденията, могат да предоставят важна информация за причинната роля на DA в PG.

Една алтернативна хипотеза, до хипотезата за недостатъчно възнаграждение за PG и PrG е, че подобно на нарушения на употребата на субстанции (SUDs; Robinson и Berridge, 2001, 2008), патологичните комарджии и проблемните комарджии страдат от засилен стимул за извличане на хазартни знаци, Това засилено стимулиране на знака за хазартните знаци може да бъде толкова силно, че да превъзмогва стимулиращата значимост на алтернативните източници на възнаграждение, което води до дисбаланс в мотивацията за стимулиране. За да се провери дали патологичните комарджии ще страдат от цялостен дефицит на възнаграждение или от дисбаланс в стимулативното значение, Sescousse et al. (2013) сравняват нервните реакции както с финансови печалби, така и с първични награди (еротични снимки) при патологичните комарджии и НС. В съответствие с последната хипотеза, хипо-реактивността е наблюдавана за еротичните сигнали, за разлика от нормалната реактивност спрямо финансовите възнаграждения, което показва небалансирана атрибуция на стимулативното отклонение в PG. Взети заедно всички горепосочени проучвания, на този етап изглежда най-вероятно патологичните комарджии да не страдат от недостиг на възнаграждение като цяло, но че патологичните комарджии имат различна оценка на стимулите, свързани с хазарта, вероятно причинени от засилената стимулация, свързана с хазарта.

Напоследък проучванията на fMRI са фокусирани върху специфични когнитивни пристрастия, свързани с хазарта. Това е важно, защото проблемните комарджии често показват редица когнитивни предубеждения по отношение на хазартните игри (Toneatto et al., 1997; Toneatto, 1999; Кларк, 2010; Goodie and Fortune, 2013). Например, за комарджиите се знае, че лъжливо вярват, че могат да повлияят на вероятността за изход от игрите („илюзия за контрол“) (Langer, 1975). Различните характерни черти на хазартните игри насърчават тези предубеждения (Griffiths, 1993), като например събития „близо до мис“ (Kassinove and Schare, 2001). Тези почти печеливши или почти изчезващи резултати (които всъщност са загуби) възникват, когато две барабани на слот машина показват един и същ символ и третото колело показва този символ непосредствено над или под линията за изплащане. Проучване, изследващо ефектите от почти пропуските в проблемните комарджии, установи, че мозъчните отговори по време на почти изпусканите резултати (в сравнение с пълните пропуски) са активирали подобни зони за награждаване на мозъци като стриатума и островния кортекс, както по време на резултатите от победата (Чейс и Кларк, 2010). Хабиб и Диксън (2010) установи, че почти липсващите резултати водят до повече подобни на мозъка реакции при патологични комарджии, докато HCs активират мозъчните участъци, свързани с загуби в по-голяма степен. Тези изследвания допринасят за по-доброто разбиране на пристрастяването на хазартните игри и нейния основен невронален механизъм.

Може ли повишената значимост на стимулите, свързани с хазарта, да доведе до загуба на контрол върху поведението?

Един влиятелен и емпирично обоснован невробиологичен модел за зависимостта от субстанцията, моделът за инхибиране на нарушения и атрибуция на отклонения (I-RISA), предполага, че повторната употреба на наркотици води до поредица от адаптации в невроналните вериги, участващи в паметта, мотивацията и когнитивния контрол (Volkow et др., 2003). Ако дадено лице е употребявало наркотици, спомените за тези събития се съхраняват като асоциации между стимула и предизвиканите (приятни) или отрицателни (отблъскващи) преживявания, улеснени от допаминергичното активиране, причинено от лекарството на злоупотреба. Това води до засилено (и дълготрайно) отличително значение на лекарството и свързаните с него сигнали за сметка на намалената изпъкналост на природните подсилващи сили (Volkow et al., 2003). В допълнение, I-RISA моделът предполага загуба на контрол (дезинфекция) над лекарства, поради засиленото изкривяване и съществуващите недостатъци (както е обсъдено в част 1 на прегледа), което прави индивиди, страдащи от пристрастяващи нарушения, уязвими към рецидив в пристрастяващо поведение. ,

При пристрастяващи заболявания, включително PG, има доказателства, че както афективните, така и мотивационните системи са по-чувствителни към материала, свързан със зависимостта. Например, проучванията показват, че пристрастяването, свързано с привличането, привлича по-голямо внимание, отколкото други забележителни стимули, феномен, известен като "пристрастие към вниманието" (McCusker and Gettings, 1997; Бойер и Дикерсън, 2003; Поле и Кокс, 2008). Както се дискутира в раздела „реактивна реакция” на този преглед, при проблемните комарджии, подобрената реакция на мозъка към свързаните с хазартни реплики сигнали („реактивна реплика”) също е установена в мозъчните области, свързани с мотивационната обработка и когнитивния контрол (амигдала, базални ганглии, вентролатерален префронтален кортекс и дорсолатерална префронтална кора, Crockford et al., 2005; Goudriaan et al., 2010).

Както е обсъдено в първия раздел на този преглед, PG е свързан с нарушен когнитивен контрол. Но как когнитивният контрол взаимодейства с мотивационните процеси все още е обект на разследване. Съвсем наскоро, проучванията започнаха да тестват взаимодействието между когнитивния контрол и атрибута на изявата в PG. В едно от последните ни проучвания използвахме модифицирана Go / NoGo задача, като включихме афективни стимулиращи блокове (хазартни, положителни и отрицателни), в допълнение към стандартния афективно неутрален блок при проблемните комарджии и HCs (van Holst et al., 2012b). От субектите се изискваше да отговорят или да откажат да отговорят на специфични типове снимки с различно емоционално натоварване, което позволява изследване на взаимодействието между моторното инхибиране и атрибуцията на маргинализирането. Докато не открихме разлики в поведението при неутрални реакции на инхибиране, проблемните комарджии в сравнение с контролите показаха по-голяма дорзолатерална префронтална и АКС активност. Обратно, по време на хазарт и положителни снимки проблемните комарджии правят по-малко грешки на инхибиране на реакцията от контролите и показват намалено активиране на дорсолатералния префронтал и ACC. Това проучване показва, че патологичните комарджии разчитат на компенсаторна мозъчна активност за постигане на сходна ефективност по време на инхибиране на неутралния отговор. Обаче, в свързан с хазарта или позитивен контекст отговорът на инхибирането изглежда улесненокакто е показано от по-ниската мозъчна активност и по-малко грешки в инхибирането на реакцията при патологичните комарджии. Данните от това Go / NoGo проучване бяха допълнително анализирани, за да се тества ефекта на афективните стимули върху моделите на функционална свързаност по време на задачата (van Holst et al., 2012a). Както се очакваше, адекватното инхибиране на отговора беше свързано с функционалната свързаност в подрегионите на дорзалната изпълнителна система, както и с функционалната свързаност между гръбната изпълнителна власт и вентралната афективна система в двете НС и проблемните комарджии. В сравнение с HC, проблемните комарджии са показали по-силна положителна корелация между дорзалната изпълнителна система и точността на задачите по време на инхибирането в хазартното състояние. Тези открития предполагат, че повишената точност при патологичните комарджии по време на хазартното състояние е свързана с повишена свързаност с дорзалната изпълнителна система (van Holst et al., 2012a). Изглежда вероятно функцията DA да играе важна роля в тези констатации. Известни стимули увеличават предаването на DA в мезолимбичната система (Siessmeier et al., 2006; Kienast et al., 2008) и DA е известно, че модулират функционирането на префронталната кора (Robbins and Arnsten, 2009). Наистина, при хората DA предаването има ефект върху функционалната свързаност в рамките на кортикостриатните таламични вериги (Honey et al., 2003; Cole et al., 2013). Необходими са повече изследвания за по-нататъшно изясняване на взаимодействието между мотивацията, DA и когнитивния контрол в PG. В споменатия по-рано преглед от Leyton и Vezina (2013), предложен е модел, който интегрира влиянието на тези противоположни стритални реакции върху изразяването на пристрастяващо поведение. В центъра на неговия модел е идеята, че ниската стритална активност води до невъзможност за поддържане на фокусирано поведение, насочено към целта, докато в присъствието на висока стритална активност (когато има лекарствени сигнали) присъства траен фокус и стремеж към получаване на награди. Констатациите, разгледани по-горе (van Holst et al., 2012a, b) добре се вписват в този модел: по-добри резултати са налице в проблемните комарджии в позитивните и хазартни условия и е открита по-функционална свързаност с гръбначната изпълнителна система в проблемните играчи в хазартното състояние. Това може да бъде индикация за нормализиране на проблемните комарджии на неактивната стритална система, при наличието на очевидни мотивационни знаци в позитивните и хазартни Go / NoGo условия.

Клинично е важно допълнително да се изследва дали повишената активност в системата за възнаграждение действително има ефект на преходно възстановяване на функционирането на префронталната кора при проблемните комарджии. Това може да бъде тествано чрез фармакологични предизвикателства или чрез повишаване на активността в системата за възнаграждение по-локално, например чрез използване на реално време fMRI neurofeedback (deCharms, 2008) или транскраниална магнитна стимулация (TMS; Feil и Zangen, 2010). Въпреки това, ние предполагаме, че повишената отличителна черта към възнаграждаващите стимули също може да доведе до това нарушен изпълнение на задачите. Например, когато се отделя прекалено голямо внимание на значимите стимули, това може да доведе до намалени ресурси на изпълнителния контрол (Pessoa, 2008). Засиленото поведение за търсене на награда и повишената отзивчивост към потенциалните награди биха могли да бъдат важна концепция за разбирането защо особено при задачи с непредвидени случаи комарджиите показват намалено познавателно представяне (Brand et al., 2005; Goudriaan et al., 2005, 2006; Labudda et al., 2007; Tanabe et al., 2007; de Ruiter et al., 2009).

Обобщение на резултатите от невроизображенията: самоконтрол, репликация на реплики, чувствителност към възнаграждение на различни етапи от хазарта и взаимодействие между самоконтрола и мотивационния им порив

Когато се опитваме да постигнем всеобхватно заключение по отношение на прегледаните проучвания, е ясно, че за някои теми през годините са установени последователни констатации. Например, понятието за повишена импулсивност в PG и PrG е твърдо установено и първите проучвания на невроизображенията показват, че това повишено импулсивност е придружено от намалено префронтално и ACC функциониране. Ясно е, че областта на когнитивните функции в ПГ се нуждае от повече невроизобразяващи изследвания, за да се проучи кои когнитивни функции са най-засегнати. Проучванията за реактивна невро-визуална реактивност показват, че когато има хазартни сигнали, мотивационната система на мозъка е свръхактивна в PG и PrG, както се вижда от по-високите парахипокампални, амигдални, базални ганглии и OFC активиране. Що се отнася до повишена чувствителност на невронна награда или намалена чувствителност на възнаграждение, първите проучвания показват, че докато има засилено активиране на схемите за възнаграждение на мозъка, очакване на печеливша или изпитваща рискови ситуации на хазарт, намалената отзивчивост на наградата присъства в същата схема след печелите и / или губите пари. И накрая, взаимодействието на cue-реактивността и когнитивния контрол предполагат, че активирането на когнитивната система за контрол в проблемните комарджии може да бъде засилено чрез активиране на мотивационната верига. Въпреки това, тази находка се нуждае от репликация, а ролята на DA в улесняването или намаляването на когнитивния контрол в PG заслужава допълнително проучване.

Клинични последствия

Когнитивно-поведенческата терапия (CBT) за проблемните комарджии се фокусира върху поведенчески и когнитивни интервенции за ограничаване на мотивационната примамка на хазартното поведение и е доказано, че е ефективна при лечението на PG (Petry, 2006; Petry et al., 2006), въпреки че рецидивът все още е висок, вариращ около 50 – 60% в проучванията за лечение, със скорост на непрекъснато въздържание за една година толкова ниска, колкото 6% (Hodgins et al., 2005; Hodgins и el Guebaly, 2010). По този начин все още има място за значително подобрение на резултатите от лечението за PG / PrG. CBT се фокусира върху засилване на когнитивния контрол върху хазарта и промяна в поведението на ангажираността с хазарта поради среща с хазартни реплики или страдание. Специфичните техники, използвани в CBT за PG и PrG, включват изучаване на стратегии за справяне, прилагане на стратегии за контрол на стимулите и справяне с ситуации с висок риск чрез прилагане на стратегии за поведение, например за карти за спешни случаи. Така, в CBT за PG и PrG, значителна част от интервенцията зависи от ангажираността на изпълнителните функции чрез прилагане на стратегии за поведение и регулиране на емоциите. При други психиатрични разстройства, проучванията на невроизображенията показват, че разликите в функционирането на мозъка преди лечението могат да предскажат ефектите на CBT лечението. Например, по-добрите фронтално-стриатични мозъчни функции по време на задача за инхибиране на отговора доведоха до по-добър отговор на CBT при посттравматично стресово разстройство (Falconer et al., 2013). Повишената активност на изходното ниво във вентромедиалния PFC, както и валентните ефекти при емоционални задачи (напр. Социални заплахи) в (предния) темпорален лоб, ACC и DLPFC подпомагат успеха на лечението при голямо депресивно разстройство (Ritchey et al., 2011) и в социално тревожно разстройство (Klumpp et al., 2013). Тези находки не само показват, че мозъчните функции могат да бъдат важни нови биомаркери за индикация на шанса за успех на лечението с CBT, но също така посочват потенциалната стойност на нови интервенции, насочени към невробиологичните уязвимости на PG и PrG. Чрез изследване на мозъчните функции, които са биомаркери за успех на ПБТ и впоследствие подобряване на тези мозъчни функции чрез невромодулация или фармакологични интервенции, резултатите от лечението за ПГ и ПРГ могат да се подобрят.

Няколко интервенции, насочени към невробиологични уязвимости на PG и PrG, са обещаващи и могат да доведат до допълнителни ефекти от лечението чрез взаимодействие и подобряване на функциите, които са предпоставка за успех на CBT. Напоследък невромодулационните интервенции придобиха интерес към изследванията на зависимостите. По-специално, методите на невростимулацията, такива като многократна транскраниална магнитна стимулация (rTMS) и транскраниална стимулация с постоянна ток (dCS), бяха оценени в мета-анализ (Jansen et al., 2013). От този мета-анализ беше намерен среден ефект за невростимулация с rTMS или dCS, за да се намали желанието за вещества или високо вкусна храна. В проучване с многократни сесии на rTMS при тежките пушачи на 48, дневните сесии на 10 на активни rTMS над DLPFC водят до намаляване на консумацията на цигари и никотинова зависимост, в сравнение с контролно състояние на плацебо rTMS (Amiaz et al., 2009). Свързан с невростимулацията, EEG неврофидбек в SUDs наскоро получи нов интерес, като някои пилотни проучвания показват положителни резултати от обучението по EEG neurofeedback при зависимост от кокаин (Horrell et al., 2010) и опиатна зависимост (Dehghani-Arani et al., 2013). По този начин, интервенциите с невростимулацията или неврофидбека в PG и PrG също са оправдани, за да се изследва дали невростимулационните интервенции също имат обещание в тази поведенческа зависимост.

Като потенциална не-фармакологична намеса промените в мотивационната система в PG могат да бъдат насочени към „внимателно преквалифициране“ (MacLeod et al., 2002; Wiers et al., 2006). По време на внимателно преквалифициране пациентите се обучават да преобърнат вниманието си чрез извършване на компютърни задачи, като по този начин се цели намаляване на реактивността на репликата и промяна на обичайното поведение. Свързана интервенция е преквалификация на тенденциите за автоматично действие, при които подходът на поведение към стимулите, свързани с пристрастяването, се преквалифицира към поведение на избягване (Wiers et al., 2006, 2010; Schoenmakers et al., 2007). При разстройства на употребата на алкохол резултатите от предложените интервенции са обещаващи (Wiers et al., 2006, 2010). Въпреки това, тези интервенции все още не са тествани в ПГ и дългосрочните ефекти от пренасочването на вниманието и действията не са все още налични и трябва да бъдат оценени при бъдещи изследвания.

Фармакологични интервенции

В допълнение към потенциала на невростимулацията, неврофидбек и интервенциите за преквалификация на вниманието, са докладвани редица обещаващи фармакологични интервенции за лечението на PG (за преглед виж van den Brink, 2012). Невробиологичните находки показват основна роля на мезолимбичния път, включващ вентралния стриатум и вентромедиален префронтален кортекс (VMPFC) в PG. Тъй като VMPFC е структура, която главно зависи от DA проекции, които комуникират с лимбични структури за интегриране на информация, дисфункционалната DA предаване може да бъде основният дефицит, причиняващ VMPFC дисфункции в PG. Обаче много други невротрансмитерни системи вероятно са ангажирани и могат да взаимодействат по време на обработката на положителна и отрицателна обратна връзка. Например, известно е, че опиатите увеличават освобождаването на DA в посоката на възнаграждение, а опиатните антагонисти налтрексон и налмефен, за които е известно, че намаляват освобождаването на DA, е установено, че намаляват чувствителността на възнаграждение и вероятно увеличават чувствителността на наказанието (Petrovic et al. , 2008). Освен това е доказано, че лечението с опиатни антагонисти е ефективно в PG и намалява желанията за хазарт (Kim and Grant, 2001; Kim et al., 2001; Модесто-Лоу и Ван Кърк, 2002; Grant et al., 2008a, b, 2010b).

Като има предвид, че в зависимост от веществата, лекарствата и свързаните с лекарството стимули могат да предизвикат освобождаване на DA в вентралния стриатум и да засилят приема на лекарства по време на придобиването на разстройство на употребата на вещества, хроничен приемът на лекарства е свързан с невроадаптация на глутаматергичната невротрансмисия в вентралната и дорзалната стриатум и лимбичната кора (McFarland et al., 2003). Освен това е установено, че експозицията на cue зависи от проекциите на глутаматергичните неврони от префронталния кортекс към nucleus accumbens (LaLumiere и Kalivas, 2008). Блокирането на освобождаването на глутамат предотвратява поведението при търсенето на наркотици при животните, както и при хората, зависими от човешка субстанция (Krupitsky et al., 2007; Mann et al., 2008; Rösner et al., 2008). Следователно, първите обещаващи резултати от пилотни проучвания с N-ацетил цистеин (Grant et al., 2007) и мемантин (Grant et al., 2010a), които модулират глутаматната система, изискват по-големи проучвания, които изследват ефектите на тези регулиращи глутамат съединения при лечението на PG.

Освен фокуса върху подобряването на когнитивните функции и намаляването на стремежа към невромодулацията или фармакологичните техники, напоследък нараства интересът към влиянието на защитните фактори. Например, ниската импулсивност и активните умения за справяне с болестта са свързани с по-положителен резултат за ИСД. По този начин, не само фокусирането върху рисковите фактори, но също и върху ролята на защитните фактори и променливите на околната среда, които ги насърчават, може да насърчи нашето разбиране за взаимовръзките между мозъка и поведението и пътищата за развитие и възстановяване от PG и PrG. Потенциалното приложение на фокус върху рисковите и защитните фактори може да бъде наблюдение на когнитивно-мотивационните и мозъчните функции по време на лечението, изследване на това кои функции спонтанно се нормализират и кои функции се нуждаят от допълнения от нови интервенции като когнитивно обучение, невромодулация или фармакологични интервенции.

Заключения

PG и PrG са ясно свързани с когнитивни и мотивационни различия в невропсихологичното и мозъчното функциониране. По-конкретно, налице е по-висока импулсивност и нарушено функциониране на изпълнителната власт, което е свързано с намалено функциониране на веригата на когнитивния контрол в мозъка, като АКК и дорсолатералната префронтална кора. В допълнение, засегнати са мотивационни функции, които са свързани с диференциално функциониране в медиалните фронтални области и в таламо-стриаталната верига, свързваща се с предния кортекс. Необходими са повече изследвания, за да се проучи взаимодействието между когнитивните и мотивационните функции, тъй като комбинацията от хазартни знаци в когнитивните задачи понякога също подобрява когнитивните функции. Изследването на ефикасността на нови интервенции, насочени към тези невробиологични механизми, като невромодулация, когнитивно обучение и фармакологични интервенции, е необходимо, за да се изследва неговият потенциал за подобряване на резултатите от лечението. Освен това, изследванията, фокусирани върху защитните фактори и спонтанното възстановяване на рисковите фактори, биха могли да посочат кои механизми да се насочат, за да се подобри хода на PG.

Авторски приноси

Анна Е. Гудрияан, Мурат Юсел и Рут ван Холст допринесоха за дизайна на прегледа, Анна Е. Гоудрияан и Рут Ван Холст изготвиха части от ръкописа, Анна Е. Гудрияан, Рут Ван Холст и Мурат Юсел ревизира тази работа критично за важно интелектуално съдържание. Окончателното одобрение на версията, която предстои да бъде публикувана, е дадено от всички автори и всички автори се съгласяват да бъдат отговорни за всички аспекти на работата, като гарантират, че въпросите, свързани с точността или целостта на всяка част от работата, са подходящо проучени и разрешени.

Изявление за конфликт на интереси

Авторите заявяват, че изследването е проведено при липса на търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.

Препратки