Насочване към глутаматергичната система за лечение на патологичния хазарт: настоящи доказателства и бъдещи перспективи (2014)

Отиди на:

абстрактен

Патологичното хазартно или хазартно разстройство е определено от DSM-5 като поведенческа зависимост. Към днешна дата патофизиологията му не е напълно изяснена и няма одобрено от FDA лечение за хазартни нарушения. Глутаматът е основният възбуждащ невротрансмитер в нервната система и наскоро участва в патофизиологията на пристрастяващото поведение. В тази статия ние разглеждаме текущата литература за клас лекарства, които действат като модулираща глутаматна система в PG. Включени са общо 19 проучвания съгласно критериите за включване и изключване. Ще бъдат представени клинични проучвания и серии от случаи, използващи глутаматергични лекарства (N-ацетилцистеин, мемантин, амантадин, топирамат, акампрозат, баклофен, габапентин, прегабалин и модафинил), за да се изясни ефективността на хазартните поведения и свързаните с тях клинични измерения (желание, оттегляне) и когнитивни симптоми) при пациенти с ПГ. Резултатите са обсъдени, за да получат по-добра представа за патофизиологията и лечението на PG. В заключение, манипулирането на глутаматергичната невротрансмисия изглежда обещаващо при разработването на подобрени терапевтични средства за лечение на хазартни нарушения. Необходими са допълнителни проучвания. И накрая, предлагаме бъдещи насоки и предизвикателства в тази изследователска област.

1. Заден план

Патологичната хазартна дейност (PG) се характеризира с продължително и неадаптивно хазартно поведение, при което индивидите участват в чести и повтарящи се епизоди на хазарт, въпреки сериозните неблагоприятни последици [1]. Разстройството на хазарта засяга 0.2 – 5.3% от възрастните в цял свят; опустошителните последици от това поведенческо смущение често водят до сериозни щети за живота на пациентите и техните семейства. Към днешна дата няма одобрено от FDA лечение за PG, въпреки почти десетилетие на интензивно изследване, а ефективните стратегии за лечение остават много предизвикателни. Наскоро PG е включен в диагностичната категория на употребата на вещества и пристрастяващи нарушения в 5th изданието на диагностичния и статистически наръчник за психични разстройства (DSM-V).

Глутаматът (Glu) е основният възбуждащ невротрансмитер в нервната система. Наскоро беше предложено, че зависимостта може да се разглежда като резултат от нарушена способност да се инхибира търсенето на лекарства в отговор на евентуални екологични обстоятелства, поради промени в хомеостазата на Glu, с комбинирано активиране на сенсибилизиран допамин (DA) и N-метил-d- аспартатни (NMDA) глутаматергични рецептори [2]. Блокирането на освобождаването на Glu е предотвратило поведението при търсене на наркотици при животни, както и при пациенти с нарушения на употребата на веществата [3, 4]. Клиничните и биологичните сходства между ПГ и наркоманиите5] предполагат, че пациентите с ПГ могат да се възползват от медикаменти, използвани за лечение на наркомания и че патофизиологичните модели за пристрастяване към наркотици също могат да имат отношение към ПГ.

В тази статия ние разглеждаме текущата литература за лекарства, които модулират глутаматергичната невротрансмисия в PG. Също така изясняваме настоящите хипотези за невробиологията на PG, като се фокусираме върху глутаматергичната невротрансмисия и нейните взаимодействия с други невротрансмитери. Ще бъдат представени клинични проучвания и серии от случаи, използващи глутаматергични лекарства, за да се изясни ефективността на хазартните поведения и свързаните с тях клинични измерения (стремеж, отнемане и когнитивни симптоми) при пациенти с ПГ. Резултатите ще бъдат обсъдени, за да се получи по-добро вникване в патофизиологията и лечението на PG. И накрая, предлагаме бъдещи насоки и предизвикателства в тази изследователска област.

2. методи

Двама рецензенти бяха отделно включени в този преглед, следвайки същия библиографски протокол за търсене и извличане на данни. Библиографското търсене се състоеше от компютъризиран скрининг на базата данни Medline, Scopus и Google Scholar през януари 2014. Бяха разгледани само проучвания на английски език, публикувани през последните десет години. Използвахме следните въпроси: „gambl *“ в комбинация с „глутамат“ и списък на глутаматергичните невротрансмисионни агенти, включително N-ацетилцистеин, мемантин, амантадин, акампросат, топирамат, ламотригин, балофен, габапентин, прегабалин, модафинил, рилузол, дизоцилпин, LY354740, D-циклосерин, метадон и декстрометорфан. Първоначално търсенето доведе до резултати от 99. След това претърсвахме съответните препратки към всяка статия, включително по-ранни изследвания по темата.

От потенциалните статии 99 бяха включени 19 (Фигура 1) съгласно следните критерии: а) целевият проблем е PG; б) резюмето е достъпно; в) публикацията е оригинален документ, с изключение на прегледите; г) проучването е невробиологично или клинично изследване на субекти с ПГ.

Фигура 1 

Библиографски процес.

Таблица 1 показва съответните данни от статиите, включени в проучването: използвано лекарство, дозировка, дизайн на изследването, размер на извадката и целева популация, методи, познавателни резултати и основна констатация за резултатите от хазарта.

Таблица 1 

Клинични изпитвания и серии от случаи, използващи глутаматергични лекарства за лечение на патологичен хазарт.

3. Глутаматергично предаване в пристрастяващо поведение: значимост за патологично залагане

Glu е най-преобладаващият възбуждащ невротрансмитер в ЦНС и неговото действие се регулира от два вида рецептори: йонотропните (iGlu) и метаботропните (mGlu) рецептори. Йонотропните рецептори са йонни канали, които при свързване с Glu увеличават притока на натриеви и калиеви катиони, като причиняват деполяризация на мембраната.19]. Те се разделят на три подтипа: N-метил-D-аспартат (NMDA), α-амино-ХНУМХ-хидрокси-ХНУМХ-метил-ХНУМХ-изоазол-пропионова киселина (АМРА) и каинат. Метаботропните рецептори са G протеин-свързани рецептори и са разделени в три групи (I, II и III) на базата на хомоложността на последователностите, механизма на сигналната трансдукция и тяхната фармакологична селективност.20]. Метаботропните рецептори са разположени предимно в лимбичната и фронталните области, които са специално включени в механизмите на пристрастяване. По-специално, рецепторите от група I изглежда имат важна роля в регулирането на усилващите ефекти на лекарствата, докато рецепторите от тип II са замесени в синаптичните промени, които възникват в резултат на продължително излагане на лекарството и при синдроми на отнемане.21]. След злоупотреба с която и да е субстанция се наблюдава повишено глутаматергично предаване в лимбичната система и префронталния кортекс, който изглежда отговорен преди всичко на по-голямо освобождаване на DA, както и на DA-зависими ефекти. По-специално, докато явления като сенсибилизация, жажда, рецидив и подсилване са свързани с промени в допаминергичните и глутаматергичните системи, специфичният контекст и условните поведения, свързани с употребата на вещества, зависят главно от глутаматергичните механизми [22]. В крайна сметка, глутаматергичната-допаминергична система (в nucleus accumbens) е отговорна за началото на „търсенето на наркотици“, докато рецидивът включва само глутаматергичната система [1].23]. Намаляването на извънклетъчните глутаматни нива в лимбичните зони изглежда е тясно свързано със синдрома на отнемане от психостимуланти; метаботропните глутамат рецепторни агонисти изглежда са способни да намалят жаждата и да предотвратят рецидив чрез компенсационен механизъм. Също така, антагонистите на метаботропните рецептори затрудняват поведенческите ефекти на кокаин, никотин и алкохол, а NMDA антагонистите са потенциални кандидати за лечение на синдроми на отказ от опиати, алкохол и седативно лечение24].

Предполага се, че PG се модулира главно от мозъчния DA и Glu, въпреки че констатациите са контрастиращи. DA е замесен в възнаграждаване, укрепване и пристрастяване. При наркоманиите данните подкрепят съществуването на хиподопаминергично състояние както на пресинаптичните, така и на постсинаптичните нива.25]. Докато освобождаването на ДП може да засили ученето [26, 27], Glu може да бъде замесен в дълготрайни невроапатации в кортикостриатната верига, която представлява предполагаемият неврален субстрат на трайната уязвимост към рецидив [2]. Glu участва в обучението и паметта и може да активира различни типове Glu рецептори, включително NMDA рецептори, експресирани в мозъчните участъци, съдържащи схеми за възнаграждение [2]. Нива на Glu в nucleus accumbens посредничат поведение, търсещо възнаграждение2]. Патологичните комарджии съобщават за еуфорични чувства по време на хазартни епизоди, сравними с „високото” в употребата на вещества, като по този начин ги правят по-склонни към продължаване на хазарта. Освен това предварителните доклади показват намаляване на хедоничния капацитет в отговор на стимули, които обикновено се възприемат като възнаграждаващи [28]. Чрез продължаване на хазарта, приписването на отклонение към поведението се засилва и предизвиква реактивност на репликата, която може да доведе до явления на жажда и потенциално допълнително повишаване на невротрансмисията на DA. И накрая, продължителното хазартно и последващо променено DA невротрансмисия може да доведе до невроадаптация в мезолимбико-префронталните глутаматергични пътища [29]. Хроничният прием на лекарства е свързан с невроадаптация на глутаматергичната невротрансмисия в вентралната ивица и лимбичната кора.30]. Освен това е установено, че експозицията на cue зависи от силни проекции на глутаматергичните неврони от префронталния кортекс до nucleus accumbens [31]. Повтарящите се поведения, придружени от награди, увеличават нивата на извънклетъчния Glu [32]. В едно проучване нивата на глютаминната и аспарагиновата киселина, които се свързват с NMDA рецепторите, са повишени сред пациентите с ПГ в сравнение с контролните субекти.33]. Дисбалансът в хомеостазата на Glu предизвиква промени в невропластичността, които увреждат комуникацията между префронталния кортекс и nucleus accumbens, като по този начин благоприятстват участието в поведение, търсещо възнаграждение, като PG [34].

4. Стратегии за глутаматергично лечение в патологичния хазарт

Манипулацията с глутаматергична невротрансмисия е сравнително млада, но обещаваща възможност за разработване на подобрени терапевтични средства за лечение на лекарствени и поведенчески зависимости.10, 35]. Натрупани са значителни доказателства, показващи, че лиганди, действащи върху глутаматергичното предаване, също са потенциално полезни при лечението на наркомания, както и различни поведенчески зависимости, като например патологичен хазарт. Нарастващите доказателства сочат, че глутаматергичната система е от основно значение за невробиологията и лечението на нарушения на настроението [36] и че може да представлява ценна цел в ПГ с съпътстващи условия [37].

4.1. N ацетилцистеин

N-ацетилцистеинът (NAC), цистеиново пролекарство и аминокиселина, може да повиши извънклетъчните нива на Glu концентрацията в nucleus accumbens и е показал предварителна ефикасност при лечение на зависими вещества [38, 39]. NAC може да стимулира инхибиторни метаботропни Glu рецептори, вероятно причинявайки намаляване на синаптичното освобождаване на глутамат. Проучвания при популации от плъхове показват, че NAC е ефективен за намаляване на поведението, което търси възнаграждение.40] и предварителните данни в PG са окуражаващи.

Установено е, че NAC е ефективен за намаляване на желанията и поведението на хазарта (по-ниски резултати по Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale, модифициран за PG (PG-YBOCS)) в малко клинично изпитване [14]. Двадесет и седем субекта на PG (жени 12) са лекувани за 8 седмици с NAC (средна доза е 1476.9 ± 311.3 mg / ден). Респондерите са рандомизирани в 6-седмично двойно-сляпо спиране на лечението (NAC срещу плацебо). Значително по-висок процент от пациентите, лекувани с NAC, все още отговарят на критериите за отговор в края на проучването (83.3% в NAC спрямо 28.6% в плацебо групата). В допълнение, скорошно RCT потвърди ефикасността на увеличаването на NAC на поведенческата терапия при лечението на PG15]. Проучването е проведено върху 28 субекти с cooccurring никотинова зависимост и PG. Те са получили поведенческа терапия и са рандомизирани за увеличаване с NAC (до 3,000 mg / ден) или плацебо в двойно-сляпо проучване. По време на последното 3-месечно проследяване има значителна допълнителна полза за NAC спрямо плацебо по отношение на мерките за тежест на хазарта (PG-YBOCS).

Няколко въпроса остават нерешени. Оптималната доза на NAC за PG все още не е известна. Дозата, използвана в аугментацията-RCT, е значително по-висока от тази, използвана в предишното проучване. Според предклиничните данни при плъхове по-ниските концентрации на NAC инхибират Glu предаването в ядрото на nucleus accumbens, докато по-високите концентрации противодействат на този ефект.41]. Като се имат предвид NAC глутаматергичните свойства и ролята на глутамата в ученето и паметта в пристрастяващи процеси [42], използването му е предложено за пациенти, които съобщават за жажда за хазарт и за тези, които също са подложени на психосоциална интервенция, базирана на експозиция.

4.2. Мемантин

Мемантин, неконкурентен антагонист на NMDA рецептора с невропротективни свойства, е одобрен за болестта на Алцхаймер и все повече се изследва при различни психиатрични разстройства [43]. При пациенти с ПМ мемантин намалява резултатите от PG-YBOCS и времето, прекарано в хазарт, също подобрява неврокогнитивната функция, свързана с когнитивната гъвкавост [11]. Двадесет и девет субекта са включени в 10-седмично открито проучване. След лечение с мемантин (10 – 30 mg / ден), PG-YBOCS резултатите и часовете, прекарани в хазарта, намаляха значително. Освен това, субектите претърпяват пред-и пост-лечебна когнитивна оценка, като използват задачата "стоп-сигнал" и задачата за изместване на интензивната / екстраизмерната (IDED), за да се оцени съответно импулсивността и когнитивната гъвкавост. В крайна точка на изследването е установено значително подобрение на ефективността на IDED, вероятно поради модулация на мемантина на глутаматергичното предаване в PFC [44]. Независимо от това, степента, до която мемантинът упражнява своето влияние върху поведението на хазарта чрез ефекти върху импулсивността или принуждаването, все още е неясна [45].

Едно клинично проучване съобщава за ефективността на мемантин при лечението на пациенти с 23-годишна възраст с обсесивно-компулсивно разстройство, дисморфично заболяване на тялото и тежка ПГ.12]. Клиничен отговор е наблюдаван след 8 седмици на лечение с мемантин, с по-голям контрол върху хазарта и по-малко предпазливо напрежение и възбуждане.

Мемантинът намалява възбудимостта на Glu и подобрява импулсивното вземане на решения. В допълнение, той показва обещание при лечението на когнитивни и компулсивни симптоми при пациенти с ПГ [11, 45].

4.3. Амантидин

Амантадин, антиглутаматергично лекарство с допълнителни действия върху допаминергичната невротрансмисия, е оценено при лечение на PG и други компулсивни поведения при лица с болестта на Паркинсон [9, 46]. Съобщени са противоречиви данни относно употребата на амантадин сред пациенти с болест на Паркинсон [47]. Беше установено, че е безопасен и ефективен при пациенти с 17 с PG, което намалява или спира употребата на хазартни игри и поведение.9]. В едно напречно проучване амантадин се свързва с PG и други смущения на импулсния контрол48].

В допълнение, проучване на конкретни случаи предполага възможната полза при лечението на пациенти с ПГ [8]. Значителното подобрение на хазартните симптоми предполага, че едновременната фармакологична модулация на глутаматергичните и допаминергичните системи може да намали хазарта в ПГ, евентуално да обърне невропластичност, основана на патологични промени, определени от пристрастяващо поведение.2].

4.4. Топирамат

Топираматът е глутаматергичен антагонист и про-GABAergic лекарство, което значително намалява импулсивното поведение и принуда. Той е тестван и е установено, че е ефективен срещу плацебо при заболявания, при които импулсивността и жаждата представляват основни характеристики, като алкохолна зависимост, кокаинова зависимост, булимия нервоза и разстройства при преяждане. Освен това наскоро беше предложено, че топираматът е също антагонист на АМРА рецепторите, Glu рецепторен подтип, който медиира подобно на релапс поведение и е замесен в невроадаптивните промени, произвеждани от лекарства за злоупотреба.49].

Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с 14 седмица, изследвано за топирамат в PG17]. Въпреки че не са наблюдавани значими разлики между групата на плацебо и групата, лекувана с топирамат, по отношение на първоначалните измервания на изхода (промяна в мащабните субкали на PG-YBOCS), топираматът намалява импулсивността (по-специално, моторната и непланиращата импулсивност), както е измерено с скалата за импулсивност на Barratt (BIS). Авторите предполагат, че топираматът може да бъде полезен в PG подгрупи, характеризиращи се с високи нива на импулсивност. Dannon et al. [16] сравнява ефективността на топирамат спрямо флувоксамин при лечението на PG в 12-седмично сравнително проучване със слепи. Въпреки че авторите заключават, че и монотерапиите с топирамат и флувоксамин могат да бъдат ефективни при лечението на PG, подобряването на PG-CGI за флувоксамин не достига до статистическа значимост. Също така, в групата на топирамат са докладвани по-малък брой отпаднали.

В допълнение, при пациент с биполярно разстройство и коморбидно PG, Nicolato et al. [18] съобщава за пълна ремисия на хазартното желание и поведение след добавяне на топирамат към стандартно лечение с литий.

4.5. Acamprosate

Акампросат (калциев ацетилхомотауринат) е тауриново производно и неспецифичен GABA агонист, който насърчава баланса между възбудителни и инхибиторни невротрансмитери (Glu и GABA). Той се свързва специфично с GABAB рецепторите и изглежда блокира Glu рецепторите и инхибира хиперактивната глутаматергична сигнализация [50]. Въпреки че има натрупани данни, предполагащи, че акампрозат взаимодейства със системата Glu чрез антагонизиране на NMDA рецепторната активност51], механизмът му на действие все още остава неясен. Последните открития показват участието на медиирани от калций пътища52]. Тези несъответствия може би са свързани с фактори като мозъчно изследван участък, състав на NMDA рецепторна субединица, състояние на невронно възбуждане и присъствие на различни ендогенни NMDA рецепторни невромодулатори като полиамини [50, 53]. Acamprosate е одобрен от FDA за алкохолна зависимост. Възстановяване на дисбаланса между възбуждащи и инхибиторни невротрансмисии, причинени от хронична експозиция на алкохол [53], установено е, че повишава продължителността на алкохолното въздържание и удвоява дните на кумулативното въздържание от алкохол [54].

Отчетени са контрастни резултати за използването му в третирането с ПГ [55]. В 8-седмично, открито проучване след 2-седмично наблюдение, acamprosate значително подобри PG-YBOCS и скала за оценка на тежестта на хазарта (G-SAS), както CGI скалите, така и броя на епизодите на хазарта [6]. Двадесет и шест пациенти са получили лекарството (1,998 mg / ден). Основната мярка за ефикасност е PG-YBOCS. Вторичните мерки за ефикасност включват G-SAS, скалата за подобряване на клиничната глобална импресия (CGI), скалата за повишаване на степента на тежест на пациента, рейтинга на Hamilton за депресия (HDRS), скалата за инвалидност Sheehan (SDS) и следват график обратно (TLFB).

За разлика от това, едно паралелно проучване не успя да потвърди ефективността му по отношение на хазартното поведение [7]. В това отворено проучване, патологичните комарджии 8, лекувани с acamprosate 999 mg / ден, се оценяват ежемесечно за 6 месеца, за да се оцени рецидив. Нито един от пациентите не е постигнал 6 месеца абстиненция, определен като липса на хазартно поведение през месеца, предхождащ посещението за проследяване. Резултатите от VAS на изходно ниво, след 1 месец и при рецидив не показват статистически значими разлики. Не са използвани валидирани скали за определяне ефективността на акампрозат при принудително и желание за хазарт.

4.6. Баклофен

Баклофен (бета- (4-хлорофенил) -GABA) е GABAB рецепторен агонист, който е установено, че потиска както придобиването на алкохолно пиене при плъхове, така и дневен прием на алкохол при опитни плъхове с алкохол. Чрез инхибиране на мултивезикулярното освобождаване от пресинаптичния терминал, тя намалява синаптичната Glu сигнализация [56] и инхибира Ca2 + пропускливостта на NMDA рецепторите. При плъхове той също потиска стимулираното с алкохол освобождаване на допамин в черупката на nucleus accumbens [57].

В едно отворено изпитване [7Пациентите на 9, които получават баклофен, се оценяват ежемесечно, за да се оценят мерките за устойчиво подобрение (т.е. въздържание) и рецидив. Нито един от пациентите не е постигнал 6 месеца абстиненция, дефиниран като липса на хазартно поведение през месеца, предхождащ посещението за проследяване; само един пациент, получаващ баклофен, е постигнал 4 месеца абстиненция. Резултатите от VAS на изходно ниво, след 1 месец и при рецидив не показват статистически значими разлики.

4.7. Габапентин и Прегабалин

Антиконвулсантите, като габапентин и прегабалин, имат многобройни механизми на действие, включително инхибиране на пресинаптични напрегнати Na + и Ca2 + канали, като по този начин инхибират рецидивите на невротрансмитерите, включително глутамат. Габапентинът модулира както GABAergic, така и глутаматергичните невротрансмисии. Няколко автори проучват употребата на габапентин при нарушения в употребата на вещества. Габапентин обръща ГАМК дефицити и Glu излишък, за който се смята, че е в основата на спирането на алкохола и ранното въздържание. Той намалява консумацията на алкохол и жаждата, като по този начин улеснява въздържанието [58]. Прегабалин е структурен аналог на GABA, подобен на габапентин. Той също така намалява освобождаването на възбудими невротрансмитери и постсинаптичната възбудимост. FDA одобри прегабалин за частична епилепсия, невропатична болка и генерализирани тревожни разстройства. В допълнение, прегабалин е бил широко проучен при алкохолна и бензодиазепинова зависимост [59]. Пилотно проучване 6-месец проучва предварително потенциалната полза от употребата им при пациенти с ПГ (пациентите на 6 получават прегабалин; пациентите на 4 получават габапентин), с намаляване на желанието за хазарт, измерено чрез G-SAS [10]. Също така прегабалин е използван за лечение на случай на свързана с циталопрам60]. Бъдещите проучвания трябва да изследват употребата на габапентин и прегабалин при лечението на ПГ, тъй като изглежда, че това лекарство е насочено главно към централните характеристики на импулсивност, тревожност и жажда.

4.8. Модафиниловата

Модафинил е атипичен стимулант, първоначално предназначен да повиши будността и бдителността при лечението на нарколепсия и понякога се предписва като неадекватно лечение за разстройство с дефицит на внимание / хиперактивност (ADHD). Въпреки че механизмите му на действие не са напълно изяснени, модафинил не действа като освобождаващ моноамин, какъвто е случаят с амфетаминоподобните стимуланти. Модафинил може по-скоро да действа чрез стимулиране α-адренорецептори, потискащи освобождаването на GABA, слабо инхибиране на допаминовия транспортер или стимулиращи хипоталамус орексин-съдържащи неврони [61, 62]. Докато повечето проучвания показват допаминергична основа за нейните стимулиращи \ t63], модафинил е показал, че повишава извънклетъчните нива на глутамат в много области на мозъка, включително дорзалния стриатум, хипокампа и диенцефалон, без да засяга синтеза на глутамат [35, 64]. Многобройни клинични доклади показват, че модафинил показва потенциална ефикасност при лечението на кокаиновата зависимост62].

Зак и Пулос13], в плацебо контролирано двойно-сляпо проучване, се опита да определи дали модафинил (средна доза 200 mg / ден) намалява усилващите ефекти от хазарта при слот машини при субекти с ПГ и ако този ефект е по-силен при високи субекти с ниска импулсивност (N = 20). Размерът на залога е намалял равномерно при участниците с висок и нисък импулсивност, които приемат модафинил. При участниците с висок импулсивен ефект модафинил намали желанието за залагане, изобилие от хазартни думи, разстройство и рисково вземане на решения. При участниците с нисък импулсивност модафинил увеличава оценките на тези индекси. Резултатите показват, че модафинил има двупосочни ефекти в двете групи. Същата проба от пациенти беше преоценена в проспективно проучване, с клинични резултати, подчертаващи, че модафинил може да обезкуражи патологичните комарджии от преследване на загуби, но също така да ги насърчи да продължат да залагат, вместо да напускат, докато са напред [65]. Също така е докладван случай на ясна временна връзка между лечението с модафинил и патологичния хазарт при пациенти с 39-годишна възраст с анамнеза за нарколепсия и свързана с нея катаплексия [66].

5. дискусия

Съществуват значителни доказателства, че фармакологичните лечения, насочени към глутаматергично предаване, са потенциално полезни при лечението на наркомании. Като се има предвид, че невробиологичните находки показват, че PG и наркоманиите имат общи етиопатологични пътища [5, 45лекарства, насочени към глутаматергично предаване, могат да бъдат полезни за лечение на поведенчески зависимости (т.е., PG).

Данните сякаш потвърждават полезността на насочването към глутаматергичната система за лечението на PG, по-специално чрез действие върху желанието и увеличаване на задържането на лечението.10, 15]. Глутаматергичните лекарства могат в действителност да предложат някои предимства за предотвратяване на рецидив [4]. Наскоро беше предложено, че зависимостта може да се разглежда като резултат от нарушена способност да се инхибира търсенето на лекарства в отговор на евентуални неблагоприятни обстоятелства, поради промени в хомеостазата на Glu, с комбинирано активиране на сенсибилизирани DA и NMDA глутаматергични рецептори [2]. Глутаматергичните лекарства могат да регулират сложните взаимодействия между глутаматергичните и допаминергичните системи, действащи едновременно върху двете системи, по начини, които трябва да бъдат по-добре проучени.

Обсъдените проучвания не са хомогенни по отношение на критериите, използвани за оценка на ефективността на фармакологичните лечения за PG. Всъщност, някои проучвания разглеждат отсъствието на хазартно поведение като основен резултат, като същевременно пренебрегват важни клинични измерения, включително симптоми на жажда и отнемане. Интересно е, че изследванията върху глутаматергичните лекарства подчертават важността на насочването на клиничното внимание към откриването и лечението на когнитивните симптоми [29]. Патологичните комарджии демонстрират модел на вземане на решения, който многократно игнорира дългосрочните негативни последици, за да получи незабавно удовлетворение или облекчение от неудобни състояния, свързани с пристрастяването им. Различни когнитивни и емоционални процеси влияят върху вземането на решения [11]. Тези промени (т.е. когнитивна гъвкавост) могат да допринесат за девиантния избор при пациенти с ПГ и за поддържане на нарушението, което косвено се потвърждава от потенциалната ефикасност на когнитивната терапия, фокусирана върху промяна на ирационалното познание за хазарта.67]. Насочването на това клинично измерение през цялата фармакологична модулация на глутаматергичната система може да бъде полезна перспектива за лечение и се нуждае от допълнително проучване.

Наркотиците, които повишават способностите за вземане на решения и изпълнителни функции, са по-малко известни поради сложността на тези функции, които включват различни подпроцеси (т.е. награда, чувствителност на наказание и импулсивност). Въпреки това, може да се твърди, че агенти, насочени към тези подпроцеси, също могат да подобрят вземането на решения. В допълнение, когнитивните подобрители като модафинил могат също да имат благоприятни ефекти, особено при субекти с висок импулсивност [13].

6. Бъдещи перспективи

Данните сякаш потвърждават полезността на насочването към глутаматергичната система за лечение на PG, по-специално чрез действие върху желанието и когнитивните области (импулсивност и когнитивна гъвкавост). Докато емпирично валидираните лечения за ПГ имат различна степен на подкрепа, малко се знае за техните механизми на действие или как специфичните терапии могат да работят по-добре за конкретни индивиди. Няколко проучвания са проведени за тестване на ефикасността на опиоидните антагонисти при лечението на разстройството и се предполага, че генетичната предразположеност или фамилна анамнеза за алкохолизъм регулират отговора към опиоидните антагонисти в диагностичните групи.68]. По същия начин, бъдещите проучвания трябва да изследват биологичните и психологическите особености на пациентите с ПГ, за които е подходящо глутаматергичното лечение. Въз основа на съвременните познания, ние предлагаме клинични области и коморбидност, които могат да помогнат на клиницистите при избора на подходящи глутаматергични стратегии за лечение (Фигура 2). Този модел може да осигури основа и обосновка за насочване на подбора на фармакотерапии при някои групи пациенти с ПГ. По-нататъшни изследвания със сигурност са необходими за потвърждаване на предложения алгоритъм на лечение.

Фигура 2 

Клинични области и коморбидност при избора на глутаматергични лечебни стратегии за лечение на патологичен хазарт.

След прилагане на кокаин се наблюдава нарушена Glu хомеостаза на ядрото nucleus accumbens. Отличителен белег на нарушена хомеостаза е намаляването на изразяването и функцията на големия Glu транспортер, GLT-1 [69]. Бъдещите проучвания трябва да изследват неговата роля в PG и потенциалната полза от лекарства, които действат за модулиране на експресията на Glu невротрансмитерни транспортери чрез генна активация (т.е. цефтриаксон)70].

Освен Glu и DA, други фактори, като мозъчен невротрофичен фактор (BDNF), могат да участват в действието на глутаматергичните средства в PG [71]. Доказано е, че невротрофичните фактори се модулират чрез събития в околната среда в различни психопатологични условия [72] и тяхната роля е потвърдена в патофизиологията на PG [73]. Бъдещите проучвания трябва да помогнат да се разбере потенциалната роля на глутаматергичната модулация върху нивата на невротрофините при пациенти с ПГ.

Бъдещите изследвания биха се възползвали от плацебо-контролирани клинични проучвания, за да се очертаят истинските ползи от глутаматергичните лекарства за лечението на PG. В допълнение, бъдещите изследвания биха могли да се възползват от фармакологичните предизвикателства в комбинация с техники за образна диагностика, за да се хвърли светлина върху ролята на Glu в патофизиологията на PG. Новите невробиологични изследвания на PG трябва да включват съвпадащи контроли, отчитат коморбидните проблеми и да правят разлика между предпочитанията за хазарт. Следователно, изследванията в специфични подгрупи се очаква да дадат по-добра представа за патофизиологията на заболяването в тези групи и може да доведат до по-съобразени и ефективни терапии. Бъдещите проучвания също трябва да се фокусират върху функционалните връзки между допаминергичните и глутаматергичните системи, за да се хвърли светлина върху сложните невробиологични механизми, които са в основата на развитието на неадаптивното хазартно поведение.

Съкращения

PG:Патологичен хазарт
Glu:глутамат
DA:Допаминът
NMDA:N-метил-D-аспартат
AMPA:α-амино-ХНУМХ-хидрокси-ХНУМХ-метил-ХНУМХ-изоазол-пропионова киселина
GABA:Гама-аминомаслена киселина
CSF:Гръбначно-мозъчна течност
NAC:N-ацетилцистеин
RCT:Рандомизирано контролирано проучване
ПГ-YBOCS:Yale-Brown Obesessive Compulsive Scale, модифицирана за PG
G-SAS:Скала за оценка на тежестта на хазарта.
 

Конфликт на интереси

Авторите заявяват, че няма конфликт на интереси по отношение на публикуването на този документ.

Препратки

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Нарушения на хазарта. The Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Глутаматна хомеостазна хипотеза за пристрастяване. Nature Reviews Neuroscience. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Крупицкий Е.М., Руденко А.А., Бураков А.М. Антиглутаматергични стратегии за детоксикация на етанол: сравнение с плацебо и диазепам. Алкохолизъм: Клинични и експериментални изследвания. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate поддържа абстиненция, налтрексон предотвратява прекомерното пиене: доказателства от мета-анализ с недекларирани резултати. Вестник на Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Невробиологията на патологичния хазарт и наркоманията: преглед и нови открития. Философски сделки на Кралското общество Б: Биологически науки. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC безплатна статия] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Открито проучване на акампрозат при лечение на патологичен хазарт. Анали на клиничната психиатрия. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Акампрозат и баклофен не са ефективни при лечението на патологичен хазарт: първоначално сляпо сравнително проучване. Граници в психиатрията, 2011, 2, статия 33 [PMC безплатна статия] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M, et al. Amantadine при лечение на патологичен хазарт: доклад за случай. Граници в психиатрията, 2012, 3, статия 102 [PMC безплатна статия] [PubMed]
9. Томас А, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Патологичен хазарт при болест на Паркинсон се намалява с амантадин. Annals по неврология. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E, et al. 2876-глутаматергични стратегии при лечението на патологичен хазарт: пилотно проучване. Европейска психиатрия, 2013, 28 (допълнение 1): 1 страници.
11. Грант JE, Чембърлейн SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Мемантинът е обещаващ за намаляване на тежестта на хазарта и когнитивната гъвкавост при патологичния хазарт: пилотно проучване. Psychopharmacology. 2010;212(4):603–612. [PMC безплатна статия] [PubMed]
12. Павлович З.М. Психофармакологично лечение на обсесивно-компулсивно разстройство, съпътстващо с дисморфично разстройство на тялото и патологично хазартно разстройство. Вестник на невропсихиатрията и клиничните неврологични науки. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Ефекти на атипичния стимулант модафинил върху кратък епизод на хазарт при патологични комарджии с висок и нисък импулсивност. Вестник на Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Грант JE, Kim SW, Odlaug BL. N-ацетил цистеин, агент, модулиращ глутамат, при лечението на патологичен хазарт: пилотно проучване. Биологична психиатрия. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR, et al. Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване на N-ацетилцистеин плюс идейна десенсибилизация за никотинозависими патологични комарджии. Вестник на клиничната психиатрия. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate срещу флувоксамин при лечение на патологичен хазарт: рандомизирано, сравнително проучване на слепите. Клинична неврофармакология. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D, et al. Двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на топирамат за патологичен хазарт. Световно списание за биологична психиатрия. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Романо-Силва М.А., Кореа H, JV Salgado, Teixeira AL. Асоцииране на литий и топирамат при лечението на съпътстващо патологично хазартно и биполярно разстройство. Австралийският и Нова Зеландия вестник по психиатрия. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Глутаматните рецепторни йонни канали. Фармакологични прегледи. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Фармакология и функции на метаботропните глутаматни рецептори. Годишен преглед на фармакологията и токсикологията, 1997; 37: 205-237. [PubMed]
21. Кени PJ, Марку А. Възходи и падения на зависимостта: роля на метаботропните глутаматни рецептори. Тенденции в фармакологичните науки. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Глутаматергични механизми в зависимост. Молекулярна психиатрия. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Сенсибилизация на кокаина и жажда: различни роли за допамин и глутамат в nucleus accumbens. Вестник на пристрастяващи болести. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Нови фармакотерапевтични цели за лечение на наркомания. European Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Мелис М, Спига S, Диана М. Допаминовата хипотеза за наркомания: хиподопаминергично състояние. Международен преглед на невробиологията, 2005; 63: 101-154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Каква е ролята на допамина в наградата: хедонично въздействие, възнаграждаващо учене или стимулираща изява? Мозъчни изследвания. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Колко централно е допаминът в патологичното хазартно или хазартно разстройство? Граници в поведението на невронауките, 2013, 7, статия 206 [PMC безплатна статия] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A, et al. Анхедония при пациенти с болест на Паркинсон със и без патологичен хазарт: проучване на случай-контрол. Психиатрия изследвания. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, DJ Veltman, Goudriaan AE. Защо комарджиите не успяват да спечелят: преглед на когнитивните и невровизуалните находки в патологичния хазарт. Невронауки и ревюта на био-поведението. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Префронталното освобождаване на глутамат в ядрото на nucleus accumbens медиира индуцираното от кокаин възстановяване на поведението, търсещо наркотици. Вестник на Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Освобождаването на глутамат в ядрото nucleus accumbens е необходимо за търсенето на хероин. Вестник на Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Веригата, медиираща предизвиканото от кокаин възстановяване на търсенето на наркотици. Вестник на Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Аминокиселини с гръбначно-мозъчна течност при патологични комарджии и здрави контроли. Neuropsychobiology. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Нови лекарства за пристрастяване към наркотици, криещи се в глутаматергичната невропластичност. Молекулярна психиатрия. 2011;16(10):974–986. [PMC безплатна статия] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Глутаматергични лекарства за лечение на лекарствени и поведенчески зависимости. Фармакология Биохимия и поведение. 2012;100(4):801–810. [PMC безплатна статия] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Нови глутаматергични средства за голямо депресивно разстройство и биполярно разстройство. Фармакология Биохимия и поведение. 2012;100(4):678–687. [PMC безплатна статия] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Биполярно разстройство и коморбидност при хазартни нарушения: актуални данни и последствия за фармакологично лечение. Вестник на афективни разстройства, В пресата.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW, et al. Невроадаптациите в обмена на цистин-глутамат са в основата на рецидив на кокаина. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Обмяната на цистин / глутамат регулира пресинаптичното инхибиране на метаботропния глутаматен рецептор на възбуждащо предаване и уязвимостта към търсенето на кокаин. Вестник на Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [PMC безплатна статия] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. Индуцирана от N-ацетил цистеин блокада на индуцирано от кокаин възстановяване. Анали на Нюйоркската академия на науките, 2003; 1003: 349-351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC, et al. Ефектът на N-ацетилцистеин в nucleus accumbens за невротрансмисия и рецидив към кокаин. Биологична психиатрия. 2012;71(11):978–986. [PMC безплатна статия] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Пристрастяването към лекарства като патология на стадийната невропластичност. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD, et al. Ролята на мемантин при лечение на психични разстройства, различни от деменциите: преглед на настоящите предклинични и клинични доказателства. Лекарства за ЦНС. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. 1H-MR спектроскопично изследване на промените в концентрациите на глутамат и глутамин (Glx) във фронталните спектри след прилагане на мемантин. Мозъчната кора. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Сходства и различия между патологичните хазартни и разстройства на употребата на вещества: фокусиране върху импулсивност и натрапчивост. Psychopharmacology. 2012;219(2):469–490. [PMC безплатна статия] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Управление на болестта при болестта на Паркинсон: открито проспективно проучване. Вестник по неврология. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. Обновяването на доказателствената медицина на обществото за разстройство на движението: лечение на недвигателните симптоми на болестта на Паркинсон. Нарушения на движението. 2011;26(3):S42–S80. [PMC безплатна статия] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr М, Potenza MN, et al. Употреба на амантадин, свързана с нарушения на импулсния контрол при болест на Паркинсон при напречно проучване. Annals по неврология. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Глутаматергични субстрати на наркомания и алкохолизъм. Биохимична фармакология. 2008;75(1):218–265. [PMC безплатна статия] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Невропротективни и абстинентно-стимулиращи ефекти на acamprosate: изясняване на механизма на действие. Лекарства за ЦНС. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J, et al. Акампрозатът с анти-апетитно съединение действа като слаб NMDA-рецепторен антагонист, но модулира експресията на NMDA-рецепторна субединица, подобна на мемантин и МК-801. Neuropharmacology. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B, et al. Acamprosate произвежда антирецидивни ефекти чрез калций. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC безплатна статия] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: как, къде и за кого работи? Механизъм на действие, цели на лечение и индивидуална терапия. Текущ фармацевтичен дизайн. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Акампрозат за лечение на алкохолна зависимост. Клинична терапия. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Хазарт с акампросат: доклад за случай. Вестник на клиничната психиатрия. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB рецепторна модулация на синаптична функция. Текущо становище в областта на невробиологията. 2011;21(2):339–344. [PMC безплатна статия] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Роля на GABAB рецепторната система при алкохолизъм и стрес: фокусиране върху клиничните проучвания и перспективите за лечение. алкохол. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Габапентин намалява консумацията на алкохол и жаждата: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване. Вестник на клиничната психиатрия. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Мартиноти Г. Прегабалин в клиничната психиатрия и пристрастяването: плюсове и минуси. Становище на експерта по разследващите лекарства. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Свързан с циталопрам хазарт: доклад за случай. Вестник за изследване на хазарта. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Систематичен преглед на модафинил: потенциална клинична употреба и механизми на действие. Вестник на клиничната психиатрия. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Мартинес-Рага J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: полезно лекарство за пристрастяване към кокаин? Преглед на доказателствата от неврофармакологични, експериментални и клинични проучвания. Текущи прегледи за злоупотреба с наркотици. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Ефекти на модафинил върху допаминовите и допаминовите транспортери в клиничните последствия от мъжкия мозък. Списанието на Американската медицинска асоциация. 2009;301(11):1148–1154. [PMC безплатна статия] [PubMed]
64. Фераро Л, Антонели Т, О'Конър WT, Танганели S, Рамберт, Fuxe K. Антинаколептичното лекарство модафинил повишава освобождаването на глутамат в таламичните области и хипокампа. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Зак М. Модафинил увеличава наградата за награда в игра на слот машини с ниска и висока импулсивна патологична игра. Neuropharmacology, 2013; 73: 66-74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Патологичен хазарт, свързан с модафинил. Вестник на невропсихиатрията и клиничните неврологични науки. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Група терапия за патологични комарджии: познавателен подход. Изследване на поведението и терапия. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Грант JE, Ким SW, Холандър Е, Потенца М.Н. Прогнозиране на отговора към опиатни антагонисти и плацебо при лечението на патологичен хазарт. Psychopharmacology. 2008;200(4):521–527. [PMC безплатна статия] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase К, Manabe T, et al. Епилепсия и обостряне на мозъчната травма при мишки без глутаматен транспортер GLT-1. наука. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Цефтриаксон, бета-лактамов антибиотик, намалява консумацията на етанол в плъхове, предпочитащи алкохол. Алкохол и алкохолизъм. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC безплатна статия] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Невротрофичен фактор, получен от мозъка, медиира потискането на самоадминистрацията на алкохол от мемантин. Зависимост Биология, 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F, et al. BDNF серумните нива при пациенти, които развиват или не следтравматично стресово разстройство след излагане на травма. Мозък и познание. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F, et al. Повишени серумни нива на BDNF при пациенти с тежко патологично залагане. Зависимост Биология. 2013;18(4):749–751. [PubMed]