Невровизуализиращи доказателства за променена фронтокортикална и стриатална функция след продължително самоконтрол на кокаин в плъх (2011)

Отиди на:

абстрактен

Кокаиновата зависимост често се моделира в експериментални парадигми, където гризачите се научават да се самоуправляват (SA) лекарството. Въпреки това, степента, до която тези модели възпроизвеждат функционалните промени, наблюдавани при клинични проучвания за коронарен наркозависим, остават неизвестни. Използвахме магнитно-резонансна визуализация (МРТ) за оценка на базалната и предизвиканата мозъчна функция при плъхове, подложени на продължителна схема с кокаин SA с удължен достъп. По-конкретно, измервахме базалния обем на мозъчната кръв (bCBV), установена корелация на основния метаболизъм, и оценявахме реактивността на допаминергичната система чрез картографиране на фармакологичния MRI (phMRI) отговор, предизвикан от амфетамина с освобождаване на допамин. Субектите, изложени на кокаин, показват намален bCBV в фронто-кортикални области, nucleus accumbens, вентрален хипокампус и таламус. Кокаиновата група също показа отслабен функционален отговор на амфетамина в участъците на вентростриата, което е значително корелирано с общия прием на кокаин. Обратна връзка между bCBV в ретикуларния таламус и фронталния отговор, предизвикани от амфетамин, беше намерена в контролните субекти, но не и в кокаиновата група, което предполага, че инхибиторното взаимодействие в този кръг на вниманието може да бъде компрометирано от лекарството. Важно е, че хистопатологичният анализ не е открил значителни промени в микроваскуларното легло в мозъка на кокаин-експонирани пациенти, което предполага, че заключенията от образа не могат да бъдат приписани само на кокаин-индуцирано съдово увреждане. Тези резултати документират, че хроничният кокаин SA с разширен достъп при плъх произвежда фокални фронто-кортикални и стриатални промени, които служат като правдоподобен невробиологичен субстрат за поведенческото изразяване на принудителния прием на наркотици при лабораторни животни.

Ключови думи: кокаин, fMRI, phMRI, допамин, пристрастяване, плъх

ВЪВЕДЕНИЕ

Употребата на хроничен кокаин води до дълготрайни невробиологични промени, за които се смята, че са в основата на загубата на контрол върху приема на наркотици, което определя кокаиновата зависимост (Koob и др, 1998). Изследванията на човешки невроизображения започнаха да хвърлят светлина върху естеството на тези промени и тяхната връзка с конкретни поведения или симптоми. Редуцирана фронтостриална перфузия и метаболизъм при абстинентни злоупотребяващи с кокаин са докладвани от множество изследователи (Стрикланд и др, 1993; Лондон и др, 1999; Volkow и др, 1992). Нарушената функция на фронталните области е свързана с персистиращите невропсихологични дефицити и нарушен контрол над приема на лекарства, което често предизвиква рецидив (Стрикланд и др, 1993; Kalivas, 2004). Изследвания на позитронно-емисионната томография (PET) със селективна D2 допаминови (DA) лиганди са показали, че субекти с кокаинова зависимост показват продължително намаляване на D2 Наличност на DA рецептори (Volkow и др, 1993; Мартинес и др, 2004) и намалена допаминергична реакция в ядрото на акумула и други компоненти на „веригата за възнаграждение“ (Volkow и др, 1997), в съответствие с намалената чувствителност към природните подсилващи сили, наблюдавана при тезиVolkow и др, 2007). Последните изследвания показват, че променената функционална свързаност на веригите на катехоламините може да е в основата на нарушеното инхибиране на кортикалната функция, наблюдавана при злоупотребяващите с кокаин, което е представа за нови пътища за невроадаптационните процеси, свързани с пристрастяващи състояния (Томази и др, 2010; Gu и др, 2010).

Злоупотребата с кокаин често се моделира предклинично в експериментални парадигми, при които плъховете се обучават за самостоятелно прилагане (SA) на лекарството. Чрез използване на различни SA модели, експериментаторите са били в състояние да възпроизвеждат няколко отличителни черти на наркомания, включително натрапчиво търсене на наркотици (Vanderschuren и Everitt, 2004), неконтролирана употреба на наркотици (Ахмед и Кооб, 1998) и повишена мотивация за SA лекарството (Патерсън и Марку, 2003). Тези характеристики правят тези модели експериментален инструмент с отлична валидност на лицето, за да се изследват невропластичните събития, свързани с доброволния прием на лекарства (Roberts и др, 2007). Въпреки това, специфични клинични корелации на кокаиновата зависимост, като например притъпената DA отговорност на стриатичните зони, наблюдавани при проучвания с РЕТ (Volkow и др, 1993; Мартинес и др, 2004), изглежда не са адекватно моделирани от традиционните краткосрочни парадигми SA с кокаин с ограничен достъп, където вместо това обикновено се наблюдават „сенсибилизирани“ (т.е. повишени) допаминергични отговори (Narendran и Martinez, 2008). Освен това, степента, до която тези модели възпроизвеждат множествените неврофункционални промени, наблюдавани при човешки невроизобразяващи изследвания, остава неизвестна.

В настоящото проучване използвахме магнитно-резонансна визуализация (МРТ) за картографиране на базалната и предизвиканата мозъчна функция в модел на кокаин SA при плъхове. Продължителният (52 дни), протокол с удължен достъп (12 h) SA беше използван за моделиране на характеристиките на високодозова хронична злоупотреба с кокаин при хора (Gawin и Ellinwood, 1988; Бриан и др, 2008). Въведени са повтарящи се периоди на въздържание, за да се сведе до минимум острото токсично въздействие на лекарството и да се осигури устойчива мотивация за самостоятелно прилагане на високи дози кокаин (Roberts и др, 2007). След 10-дневния период на детоксикация, измервахме микросъдовия базален обем на мозъчната кръв (bCBV), индиректен индикатор за мозъчната функция на покой (Gaisler-Саломон и др, 2009; S и др, 2004), и оцени реактивността на допаминергичната система чрез картографиране на функционалния отговор, предизвикан от DA-освобождаващия амфетамин, като се използва базов фармакологичен МРТ (phMRI) протоколГоци и др, 2010; Черен и др, 2004). Корелационните анализи между реакциите на почивка (bCBV) и предизвиканите от амфетамин (rCBV) реакции бяха извършени в опит да се идентифицира дисрегулация в вериги, които контролират набирането и функционалната реакция на специфични мозъчни области. На последно място, аутопсия Проведени са хистопатологични изследвания, за да се оцени потенциалният принос на директните васкуларни и невротоксични ефекти на удължения кокаин СА върху резултатите от изследването.

МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ

Експериментите са проведени в съответствие с италианските разпоредби, уреждащи хуманното отношение към животните и защитата. Протоколите бяха разгледани и от местен комитет за грижа за животните, в съответствие с насоките на Принципите на грижата за лабораторни животни (публикация NIH 86 – 23, ревизиран 1985).

Cocaine SA

Апарат за кокаин SA

Плъхове, подложени на кокаин SA, са тествани в оперантни камери, както е описано по-горе (Морети и др, 2010). Всяка експериментална камера (Med Associates, Сейнт Олбанс, VT) беше снабдена със светлинен знак, поставен над всеки лост, и с модул 2900-Hz. Инфузионна помпа беше свързана чрез външен катетър към едноканално въртене на течност (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Събирането на данни и параметрите на оперативния график се контролират от Med-PC софтуер (Med Associates).

Процедура за кокаин SA

Общо 30 мъжки плъхове Lister-Hooded (Charles-River, Margate, Kent, UK), претеглящи 275-300 g, се настаняват индивидуално в стая с контролирана температура и влажност с налична вода ad libitum, Животните бяха храна ограничени по време на целия експеримент, за да се поддържа постоянно телесно тегло на 300 g (± 10 g).

След пристигането им плъховете се аклиматизират за 1 седмица и след това имплантират с катетър в югуларната вена, както е описано по-горе (Морети и др, 2010). След 7-дневен период на възстановяване плъховете бяха транспортирани до оперантната камера. Процедурата по Cocaine SA е стартирана при график на укрепване с фиксирано съотношение (FR) 1. Всяко натискане на активния лост е свързано с 0.1 ml инфузия на разтвор на кокаин хидрохлорид (3 mg / ml, съответстващ на 300 μg на инфузия и 1 mg / kg при плъхове с тегло 300 g) плюс едновременно осветяване на стимула (реплика ) светлина и угасване на светлината на камерата за 20 s. Натисканията на лоста за неактивност нямат програмирани последици. Всяко вливане на лекарство („доставка с награда“) е последвано от 20-секундно прибиране на лоста. Първите три „тренировъчни“ сесии бяха прекратени след 50 инфузии или 2 часа от началото на сесията. В следващите 30 сесии времето за достъп на кокаин беше удължено до 12 часа (1800–0600 часа), единичната доза намалена до 0.150 μg / инфузия (0.1 ml от 1.5 mg / ml кокаинов разтвор, съответстващ на 0.5 mg / kg при плъхове с тегло 300 g), а FR постепенно се увеличава до 3 (сесии 4–6) и в крайна сметка до 5 (останалите 27 сесии).

Пациентите, които са загубили проходимостта на катетъра или са изглеждали нездравословни (т.е. показват признаци на инфекция), са отстранени от изследването (11 субекти изцяло). Повтарящи се абстинентни периоди 48-72 h бяха въведени на дни 16 (сесия 14, 72 h), 23 (сесия 18, 72 h) и 31 (сесия 23, 48 h), за да се сведе до минимум рискът от остра индуцирана кокаин. Сесия 30 беше последвана от по-продължително (5 дни) въздържание от склонност, последвано от две допълнителни сесии. Такива интервали бяха въведени поради необходимостта да се хармонизира времето на MRI сканиране и SA протокола спрямо относително големия брой на използваните субекти. Периодът на детоксикация 10-ден в домашната клетка беше въведен преди експеримента с изображението.

Процедура за SA на превозното средство

Група от 14 плъхове се използва като базова референтна група. Субектите са имплантирани с югуларен катетър и са подложени на същите процедури на обучение и SA (включително брой, продължителност на SA сесии и въздържание), както е описано по-горе, с изключение на използването на носител (физиологичен разтвор, 0.1 ml) вместо кокаин по време на оператор сесии.

Магнитен резонанс

Препарат за животни

Проучванията на изображения бяха извършени 10 дни след последната SA сесия. Параметрите за приготвяне на животни и за ЯМР бяха описани по-подробно (Гоци и др, 2010; Черен и др, 2004). Накратко, плъховете са анестезирани с 3% халотан, трахеотомизирани и изкуствено проветрени с механичен респиратор. Бедрената артерия и вена бяха канюлирани и животните бяха парализирани с D-тубокурарин. След операцията нивото на халотан се настройва на 0.8%. Телесната температура на всички субекти се поддържа в рамките на физиологичния обхват и средното артериално кръвно налягане (MABP) се наблюдава непрекъснато през бедрената артерия.

Получаване на MR изображение

Анатомични и fMRI времеви серии бяха придобити в система Bruker Avance 4.7 Tesla. Животните бяха разположени склонени в специално изработена опора за държане, а извита квадратурна двуконтурна намотка „Brain Brain“ (Bruker, Ettlingen, Германия) беше монтирана върху черепа на животното и фиксирана към държача на животните. След това държачът за животни беше монтиран в 72 mm резонатор за птичи клетки (Bruker), който беше използван само за радиочестотно предаване. И двете намотки са стандартни компоненти, предоставени от производителя.

А Т2- претегленият анатомичен обем е придобит с помощта на RARE последователност (TR = 5461 ms, TEEFF= 72 ms, RARE фактор 8, FOV 40 mm, 256 × 256 матрица, 20 непрекъснати 1 mm резени), последвано от придобиване на времева серия (TREFF= 2700 ms, TEEFF= 111 ms, RARE factor 32, dt = 27) със същия пространствен обхват, който дава обем на функционален пиксел от ≈1 mm3, Общото време за придобиване на времева серия от MRI е 58 min (128 повторения) за двете групи.

След пет референтни образа, 2.67 ml / kg от контрастния агент Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Франция) е инжектиран, за да направи промени на fMRI сигнала чувствителен към обем на мозъчната кръв (rCBV) (Mandeville и др, 1998; Черен и др, 2003). D-амфетамин (0.5 mg / kg) беше администриран интравенозно 25 min след инжектиране на контрастно средство, и данните за ЯМР бяха получени за период от 25 min след предизвикването. Дозата на амфетамин беше избрана въз основа на предишната ин виво проучвания (Черен и др, 2004; Гоци и др, 2011). Дозата осигурява стабилно активиране на мозъка, не предизвиква „таван“ rCBV реакции (Мишели и др, 2007), и предизвиква преходни МАВР отговори, които са хомеостатично компенсирани при анестезия с халотан (Гоци и др, 2007; Zaharchuk и др, 1999).

Анализ на данни

Базално CBV

Данните от изображението за времева серия bCBV за всеки експеримент бяха анализирани в рамките на общия линеен модел (Уорсли и др, 1992). Отделни индивиди бяха пространствено нормализирани към набор от стереотаксични МРТ на мозъка на плъх (Черен и др, 2006a). Промените в интензитета на сигнала бяха преобразувани в bCBV (t) на пикселна основа, както е описано по-горе (Чен и др, 2001; Mandeville и др, 1998). Времевите серии на bCBV бяха изчислени за 4.5-min времеви прозорец, започвайки 6.8 min след инжектиране на контрастно средство. Средните обеми bCBV за отделни субекти бяха създадени чрез осредняване на времевите точки 10. За ликвидиране на контрастните агенти беше въведено линейно разместванеЧерен и др, 2003). Статистическите данни за групата на Voxel са проведени с използване на FSL (Ковач и др, 2004) използване на многостепенно байесово заключение, с 0.7 mm пространствено изглаждане, a Z праг> 1.6 и коригиран праг на значимост на клъстера от p= 0.01.

phMRI отговор към D-амфетамин

Промяната на интензитета на ЯМР сигнала се превръща в дробно CBV (rCBV), както е описано по-горе (Mandeville и др, 1998) и detrended, за да се отчете елиминирането на контрастното вещество от кръвния басейн (Черен и др, 2003). Изчистен, rCBV времеви редове за амфетаминово предизвикателство бяха изчислени, обхващащи 12.5-min предварителен и 24-min прозорец след поставяне. Извършена е Voxel-статистика, използвайки FEAT с 0.7 mm пространствено изглаждане и използвайки моделна функция (допълнителна фигура S1), улавяща времевия профил на индуцирания от амфетамин rCBV отговор (Черен и др2006b). Групови сравнения с по-високо ниво се провеждат с многостепенно байесово извеждане и прагове при Z> 1.6 с коригиран праг на значимост на клъстера от p= 0.01. С цел специфично тестване на хипотезата за изменена стриатална реактивност към D-амфетамин в кокаинови плъхове, се получава бинарна маска 3D на главна субкортикална област (стриатум, таламус, хипокамп, хипоталамус, стриатум, вентрален палидум, BNST и амигдала) цифрова реконструкция на атласа на мозъка на плъхове (Черен и др, 2006a) и се използва за предварителен преход на rCBV времеви серии преди FSL анализ на по-високо ниво. Тази процедура увеличава статистическата сила на анализа, като намалява броя на множествените сравнения (Huettel и др, 2004). За да се изследва регионалната специфичност на ефекта без хипотеза и да се изключи общото намаляване на отговора на амфетамина в мозъка, същият анализ се повтаря при немаскирани набори от данни rCBV (допълнителна фигура S5). Обемът на обема (VOI) означава, че стойностите на bCBV и времевите ходове за предизвикване на амфетамин са извлечени, както е описано по-гореЧерен и др, 2006a; Гоци и др, 2008). Статистическите разлики в средната стойност на bCBV бяха оценени с помощта на еднопосочен ANOVA тест, последван от теста на Fisher за множество сравнения.

Корелационен анализ

Карти на корелирани bCBV и D-амфетамин-индуцирани rCBV отговори в субектите бяха изчислени в рамките на GLM на групово ниво по отношение на bCBV в представителни региони, използващи FSL (Черен и др, 2007a, 2007b). Редица представителни VOIs бяха избрани въз основа на резултатите от междугруповите карти bCBV (медиален префронтален, остров, орбитофронтален, соматосензорен кортекс, каудален путамен, nucleus accumbens, ретикуларен таламус и постеровентрален таламус). За всяка VOI, матрицата на дизайна включва регресор, улавящ средната стойност на сигнала bCBV на групата в анатомичната структура, а другата съдържаща нулево-средния вектор bCBV през N субекти от групата от избраната референтна структура. Най- Z-статистическите изображения бяха изчислени чрез контрасти, заснемащи положителни и отрицателни корелации с референтния отговор, и бяха прагове с Z> 1.6 и коригиран праг на значимост на клъстера от p= 0.01. Линейни регресионни графики на корелирани bCBV и rCBV реакции бяха изчислени чрез начертаване на bCBV и среден rCBV отговор на амфетамин в отделни субекти, като последното беше изразено като среден отговор през 20 min (4 - 24 min след инжектиране) времеви прозорец.

хистопатология

Хистопатологичната оценка е извършена върху 10 субект на кокаин и 8 случайно избрани контроли, както е описано по-горе (Барозу-Moguel и др, 2002). След експеримента с ядрено-магнитен резонанс плъховете се поддържат под дълбока анестезия (халотан 5%) и се извършва 15-min аортна перфузия на фиксираща среда (10% буфериран формалин), предшествана от 5-min инфузия на физиологичен разтвор. Перфузираните мозъци се отстраняват и съхраняват в фиксиращ разтвор за по-нататъшно 24-72 h. След това се извършва подрязване на мозъка, като се използва мозъчна матрица (ASI Instruments), предназначена за плъхове с тегло 200-400 g. Тъканните проби бяха вмъкнати в парафин, разделени в 5-μm-тънки филийки и оцветени с комбинация от хематоксилин-еозин и Luxol Fast Blue (Шолц, 1977). Анализираните участъци и участъци от мозъка са cingulate и prefrontal cortex, caudate putamen, corpus callosum, хипокампус (C2), малкия мозък (purkinje клетки) и substantia nigra. Изследването е извършено от двама слепи ветеринарни патолози.

РЕЗУЛТАТИ

Хроничен кокаин SA

Всички участници успешно завършиха сеансите на 33 кокаин SA за период от време от 52 дни. Използваната схема на СА гарантира продължително и продължително приемане на кокаин през цялото проучване (Фигура 1). Средният кумулативен прием на SA кокаин на субект е 1138.4 ± 33.3 mg / плъх. Както пресите за активно ниво, така и приемът на кокаин изглеждат доста стабилни в хода на експеримента, въпреки че линейната регресия подчерта слаба, но значима (p<0.03, F = 4.62) тенденция към общ увеличен прием на кокаин с течение на времето, когато се сравняват всички хомогенни сесии (сесии 4–31, FR 3–5, интервали за въздържание от преяждане 48–72 часа) (допълнителна фигура S2).

Фигура 1 

а) Брой на пресите с активен лост, записани в групата на кокаин SA (\ tN= 19) и контрол (физиологичен разтвор, N= 14) в рамките на SA сесиите. Процедурата за кокаин SA е започнала с фиксирано съотношение (FR) 1 график на подсилване. Първите три тренировки ...

Базално CBV

За да се изследва ефектът от хроничното приложение на кокаин върху базалната мозъчна функция, ние измерихме bCBV при кокаиновия SA и контролните субекти и начертахме районите, показващи статистически значими разлики между групите. Плъхове със SA кокаин показват значително понижено bCBV в няколко мозъчни области в сравнение с контролни плъхове (Фигури 2 намлява and3) .3). Ефектът е забележим в медиално-префронталния, цингуларния, орбитофронталния кортекс, септума, вентралния хипокампус, ядрената област на nucleus accumbens, както и в рапхе ядрата и ретикуларните таламични области. Не е наблюдавана разлика в общата CBV между групите (p= 0.23, студентски t-тест). Не е установена корелация между bCBV и общия прием на кокаин във всички изследвани VOI (P> 0.16, всички VOI).

Фигура 2 

Анатомично разпределение на областите, показващи значително по-ниска bCBV при плъхове, хронично самоприлагащи кокаин (кокаин SA; N= 20) vs контролни субекти (носител SA; N= 14; Z> 1.6, корекция на клъстера p= 0.001) в представителна хоризонтална ...
Фигура 3 

Средно bCBV в представителни анатомични обеми на 3D (VOI, Черен и др, 2006a) за кокаин SA (N= 20) и контролни субекти (физиологичен разтвор SA; N= 14). AcbC, сърцевина на nucleus accumbens; AcbSh, черупка на nucleus accumbens; Ейми, амигдала; Cg, cingulate cortex; ...

Функционален отговор на D-амфетамин

С цел да се изследва допаминергичната реактивност на стриатата, кокаиновите SA и контролните плъхове се предизвикват с DA-освобождаващия амфетамин и наличието на функционални промени в големината на rCBV отговора, предизвикано от лекарството, се оценява чрез вокселова статистика. В съответствие с предишни проучвания (Черен и др, 2004), амфетамин произвежда силно активиране на субкортикални и кортикални области в двете групи субекти (допълнителна фигура S3). Плъхове, хронично изложени на кокаин, показват отслабен функционален отговор на амфетамина в стриатума в сравнение с контролните плъхове (Фигура 4 и допълнителна фигура S3). Ефектът е очевиден и при не-detrended профили на rCBV време (допълнителна фигура S4). При плъхове, при които самостоятелно прилаганият кокаин, степента на стриталния отговор на амфетамина е била обратно пропорционална на кумулативния прием на кокаин (p= 0.03, Фигура 4). Допълнителни огнища с намален функционален отговор към амфетамин са наблюдавани в сензорно-моторна и орбитофронтална кора (допълнителни фигури S3 и S5).

Фигура 4 

Ортогонален изглед (a: хоризонтален, b: коронален, c: сагитален) на субкортикалните участъци на мозъка, показващи отслабен rCBV отговор към D-амфетамин при плъхове, хронично самоприлагащи кокаин (кокаин SA; N= 20) vs контролни субекти (носител SA; N= 14; ...

Прилагането на амфетамин води до преходни увеличения на MABP (допълнителна фигура S6). Ефектът не е временно корелиран с функционалния отговор и е бил в рамките на ауторегулаторния диапазон на кръвния поток, в който вазопресивните отговори са компенсирани хомеостатично, без да се получават значителни изменения на rCBV (Гоци и др, 2007; Zaharchuk и др, 1999). Газове на артериалната кръв (paCO2 и рaO2) са измерени преди и след времевите редове fMRI (допълнителна таблица S1). Няма статистически значима разлика в средната стойност преди или след придобиване paCO2 намерени са стойности между групите (p> 0.1, всички групи; еднопосочна ANOVA).

Съотношение между базисна и предизвикана активност

В опит да се установи корелация между базалната и предизвиканата функционална активност и да се изследват нарушения в контрола на тези две състояния, ние измерваме корелацията между bCBV и индуцирания от амфетамин отговор в контрола и животните, които самоконтролират кокаина. Не е установена корелация между bCBV и индуцираните от амфетамин rCBV реакции в нито една от групите в нито един от изследваните райони, с изключение на ретикуларния и задния вентрален таламус, които при контролните лица разкриват обратна връзка с индуцирания с амфетамин rCBV във фронто -кортикални области (допълнителни фигури S7 и S8). Няма такава корелация в групата на кокаиновия SA (допълнителна фигура S8).

хистопатология

Хистопатологичната оценка на бели и сиви вещества на мозъка, глиални и интерстициални отделения, както и макро- и микро-съдови, епендимални и менингеални структури не показват никакви невроцелуларни, интерстициални или микроваскуларни лезии в двете групи. По-конкретно, в нито един от изследваните участъци на мозъка не са наблюдавани признаци на клетъчна пикноза или атрофия, промяна във фибрите, некроза и интерстициален оток, нито промени в микроваскуларното и капилярното легло (т.е. дилатация на базалната мембрана или руптура, кръвоизлив, удебеляване на ендотелия стенозна фиброза, тромби или оклузии и некроза или вакуолизация на ендотелни клетки).

ДИСКУСИЯ

Настоящото изследване документира, че хроничният кокаин SA с разширен достъп при плъховете води до промени в невроизображенията, които силно имитират констатациите на образната картина при хора, пристрастени към кокаин. По-конкретно, наблюдавахме значително намалено bCBV, маркер на мозъчната функция в покой, в региони, които имат ключов принос в по-високите когнитивни функции и инхибиторния контрол (фронтокортикални области), жажда и очакване (фронто-хипокампални области) и награда (мезолимбични) области). Освен това, кокаин SA се свързва с намалена стриатална реактивност към допаминергична стимулация и наличието на предполагаеми функционални промени в инхибиторното взаимодействие между ретикуларен таламус и активирането на фронтокортните области. Нашите резултати осигуряват доказателства за множествена промяна в мозъчната функция на плъх след хронично и доброволно приемане на кокаин, които служат като правдоподобен невробиологичен субстрат за поведенческото изразяване на принудителния прием на лекарства при лабораторни животни.

Хроничната злоупотреба с кокаин често се моделира в поведенчески парадигми, където гризачите се обучават доброволно да самоназначават лекарството. Тук прилагаме удължен протокол с кокаин SA с удължен достъп с повтарящи се периоди на преяждане и въздържание (Парсънс и др, 1995; Уилсън и др, 1994; Уилсън и Киш, 1996) да имитират характеристиките на хронична злоупотреба с кокаин при хора с висока доза. Докладва се, че удължените SA парадигми възпроизвеждат ключови клинични характеристики на кокаиновата зависимост, включително принудителна употреба на наркотици, въпреки наличието на екологични проблеми (Vanderschuren и Everitt, 2004) и висока склонност към рецидив към търсенето на наркотици (Deroche-Gamonet и др, 2004). Използван е хроничен протокол (обхващащ ≈10% от продължителността на живота на плъх, Sharp и La Regina, 1998) позволява да се имитират популации пациенти със значителна анамнеза (> 6 месеца) на кокаинова зависимост, като тези, които обикновено са включени в проучвания за невроизобразяване на хора, като по този начин максимизира транслационната значимост на нашите открития. Освен това е известно, че използването на разширен достъп до кокаин (т.е. ~ 6 часа) специално моделира специфични невроповеденчески характеристики на пристрастяването, като постоянни промени в когнитивните функции (Бриан и др, 2008; Джордж и др, 2007), повишена мотивация за кокаин (Патерсън и Марку, 2003), и ескалация на приема на наркотици (Ахмед и Кооб, 1998). Въведени са повтарящи се периоди на принудително въздържане, за да се намалят острите токсични ефекти на лекарството и да се осигури устойчива мотивация за самостоятелно прилагане на високи дози кокаин (Roberts и др, 2007). Въпреки че общият прием на кокаин, постигнат с настоящия протокол, е по-висок от този, наблюдаван при парадигмите за кратък достъп, постигнатите стойности са достатъчно отдалечени от границата на острата токсичност (Mantsch и др, 2004; мъничък и др, 2007), което обяснява липсата на смъртност, наблюдавана в това проучване.

В сравнение с протоколите за неограничен достъп, където приемът на наркотици показва висок и нисък брой инфузии в редуващи се дни (Уилсън и др, 1994), протоколът за удължен достъп, използван тук, осигурява устойчиви SA на високи дози кокаин. За разлика от това, което е докладвано от други групи (Ахмед и Кооб, 1998; Ферарио и др, 2005; мъничък и др, 2007), ние не наблюдавахме недвусмислени доказателства за повишаване на дозата, въпреки че се наблюдава тенденция към повишен прием на кокаин през последователни сесии (допълнителна фигура S2).

Едно ограничение на използвания модел е, че той не включва поведенчески измервания на употребата на наркотици въпреки неблагоприятните последици (например „устойчивост на наказание“ Deroche-Gamonet и др, 2004), поведенческа черта, която се счита за съществен диагностичен критерий за пристрастяване при хора (Американска психиатрична асоциация, 2008). Тъй като тази функция присъства в ок. 20% от плъховете, изложени на кокаин (Deroche-Gamonet и др, 2004; Ахмед, 2010), промените във визуализацията, нанесени в настоящата работа, вероятно ще включват принос от подгрупи на субекти, показващи това поведение. Въпреки това, дали тази черта се характеризира със специфични функционални изменения, отделни от тези, подчертани в това изследване, остава да се определи.

Период на измиване на 10-ден е въведен преди изследването за визуализация, за да се избегнат остри преноси на кокаина и да се сведе до минимум потенциалната намеса на симптомите на остра абстиненция върху мерките за мозъчната функция. Повечето от неврохимичните и поведенчески промени, които могат да бъдат свързани с острото оттегляне, имат почти незабавно начало, връх между 6 и 72 h след прекратяване на достъпа до наркотици и обикновено престават в рамките на 2 – 7 дни от последната сесия на кокаина (Бауман и Ротман, 1998; Харис и Астън-Джоунс, 1993; Малин и др, 2000; Mutschler и Miczek, 1998; Markou и Koob, 1992). Поради това е малко вероятно изображенията да съдържат големи смущения от преходни невробиологични явления, свързани с острото въздържание от кокаин. От друга страна, наблюдаваните функционални промени се очаква да съдържат принос от по-дълготрайни невроадаптационни процеси (т.е. инкубация на кокаиновото желание), за които е доказано, че се натрупват след преустановяване на употребата на кокаин (Lu и др, 2004), и които имат значение за транслацията, тъй като могат да бъдат свързани със склонността към рецидив.

МРТ измерванията на bCBV позволяват висококачествено картиране на мозъчната функция в покой, която корелира плътно с регионалния енергиен метаболизъм и мозъчния кръвоток (Gaisler-Саломон и др, 2009; Hyder и др, 2001; Gonzalez и др, 1995). Нашите данни показват наличието на редуциран bCBV в cingulated gyrus, префронтален кортекс, орбитофронтална кора, както и в областта на стриаталната и хипокампалната области на субектите на кокаина SA. Фронтостриталният ефект е в отлично съгласие с клиничните проучвания на коронарната зависимост, при които последователно се наблюдава намалена фронтална и стриатална активност (Стрикланд и др, 1993; Tumeh и др, 1990; Лондон и др, 1999; Volkow и др, 1992, 1988) и е установено, че корелират с когнитивните увреждания, принуда и загуба на инхибиращ контрол върху приема на лекарства, което може да доведе до рецидив (Голдщайн и др, 2010; Kalivas и др, 2005; Kalivas, 2004; Hong и др, 2010; Стрикланд и др, 1993). Важно е да се отбележи, че при плъхове са наблюдавани когнитивни дефицити, които позволяват разширен (но не ограничен) достъп до кокаин (Бриан и др, 2008; Джордж и др, 2007), феномен, включващ задачи на работната памет и продължително внимание (две задачи, зависещи от префронталния кортекс), както и мерки за разпознаване на обекти (задача, зависеща от хипокампуса). Участието на хипокампалните системи е също така в съответствие с ролята на тази мозъчна структура в контекстуалното кондициониране и паметта, две функции, които се променят от употребата на кокаин и се смята, че играят роля в търсеното желание за реплики (прегледано от Koob и Volkow, 2010). По същия начин, намаленият bCBV в nucleus accumbens не е неочакван, като се има предвид установената взаимовръзка между фронто-кортикалната активност и изпускането и освобождаването на вентилоградуларни DA клетки.Kalivas и др, 2005; Peoples и др, 2007). В съответствие с това, последните проучвания за PET изображения показват по-ниски нива на ендогенен DA в кокаиновите наркомани в сравнение с субектите за сравнение (Мартинес и др, 2009) и изследване на приматите показват намалено използване на глюкоза в стриаталните зони при хронична употреба на кокаин, което е по-изразено с повишена експозиция на кокаин (Porriño и др, 2007).

Фокални редукции на bCBV се наблюдават и при ретикуларни таламични и рапе ядра. Първата констатация е в съответствие с проучвания на човешки невроизображения, показващи променена GABAergic невротрансмисия в таламуса на абстинентните злоупотребяващи с кокаин (Volkow и др, 1998) и последните електрофизиологични доказателства за състоянието на продължително инхибиране на ретикуларни таламични области след \ tград и др, 2009). Интересно е, че тъй като серотонинът упражнява директно възбуждащо действие върху GABAergic неврони в ретикуларен таламус (Маккормик и Уанг, 1991), намалената активност на тези ядра и тази, наблюдавана в районите на рапата, може да бъде функционално взаимосвързана и част от една единствена дефектна верига.

Няма установена корелация между общия прием на кокаин и bCBV в нито един от изследваните VOI. Липсата на корелация може да отразява различната индивидуална чувствителност към ефекта на лекарството или може да бъде свързана с голямото количество кокаин, приложен самостоятелно, което може да надвишава количеството, необходимо за получаване на максимални изменения на bCBV.

В опит да се идентифицира fMRI корелира намалената стриматна допаминергична чувствителност, наблюдавана при човешки РЕТ проучвания (Volkow и др, 1990, 1993; Мартинес и др, 2004), също така картографирахме функционалния отговор, предизвикан от амфетамина с DA-освобождаващ фактор, използвайки phMRI протокол (Черен и др, 2004; Bifone и Gozzi, 2010). Няколко phMRI проучвания са предоставили неопровержими доказателства, че стриаталният хемодинамичен отговор, продуциран от амфетамина, отразява предимно допаминергичните ефекти (вж. Knutson и Gibbs, 2007). Например, доказано е, че амфетаминът предизвиква повишаване на BOLD или rCBV в богати на DA вентистриратни области, които са линейно свързани с синаптичните концентрации на DA (Dixon и др, 2005; Ren и др, 2009; Choi и др, 2006; Черен и др2007b; Прийс и др, 2007). Освен това, индуцираните от амфетамин rCBV реакции са премахнати в DA денервираните зони (Чен и др, 1997, 1999), ефект, който по-късно може да бъде възстановен след трансплантация на плода или стволови клетки (Бьорклунд и др, 2002; Чен и др, 1999). Така, сумата от тези данни показва, че индуцираните от амфетамин rCBV отговори могат да бъдат надеждно използвани като маркер за невротрансмисия на стриатална DA. В тази рамка, наличието на атенюиран striatal rCBV отговор на амфетамин в групата на кокаин SA показва намаляване на чувствителността на донаминергичната функция на венстротриата, аналогична на наблюдаваното при проучвания с PET при хора (Narendran и Martinez, 2008). Това откритие предоставя за първи път правдоподобен предклиничен невроизобразителен корелат на една от най-реплицираните клинични прояви на пристрастяване към кокаин, за която се смята, че играе ключов принос за „хипохедонията“ и амотивацията, съобщена от наркомани по време на продължително отнемане (Volkow и др, 1997). Този резултат документира потенциално важно съответствие между клинични и предклинични невроадаптационни промени, индуцирани от кокаин върху DA системи, аспект, който не изглежда адекватно моделиран от традиционните парадигми на експозиция на кокаин, където обикновено се наблюдават „сенсибилизирани“ (т.е. повишени) допаминергични отговори. (прегледан от Narendran и Martinez, 2008). По същия начин отслабените стриатални реакции не са наблюдавани в проучванията на невроизображенията при гризачи, използващи краткосрочни (5 дни) протоколи за администриране на лекарството (Febo и др, 2005; Рийз и др, 2004; и A Gozzi, непубликувани резултати), нашите данни показват, че за да се моделира тази характеристика при гризачи, може да се наложи продължителен и разширен достъп до високи дози кокаин. Важно е да се отбележи, че не са наблюдавани значителни микроскопски лезии в съдовите, невроцелуларните и интерстициалните отделения на мозъка, изложени на кокаин. Този резултат е важен, тъй като позволява да се изключи потенциален принос на анормални мозъчно-съдови процеси върху хемодинамичните измервания на мозъчната функция (т.е., bCBV и rCBV).

Корелационният анализ между реакциите на почивка и амфетамин (rCBV) разкрива обратна връзка между bCBV в ретикуларни таламични области и индуцирана от амфетамин фронтална активация в контролните субекти, но не и в кокаиновата група. Предишни проучвания показват, че инхибирането на ретикуларна таламична активност може да засили фронтокортикалната допаминергична невротрансмисия (Джоунс и др, 1988), констатация, съответстваща на функционалната свързаност на тези региони (Paxinos, 2008) и високата GABAергична плътност на ретикуларно таламово ядро ​​(Paxinos, 2008). Тъй като префронталните проекции към таламичното ретикуларно ядро ​​играят уникална схема за механизми за внимание (Zikopoulos and Barbas, 2006), предполагаме, че загубата на корелация между базалната и предизвиканата функция, наблюдавана в групата с кокаин SA, може да е свързана с наблюдаваните при плъхове дефицити на вниманието, които позволяват разширен достъп до кокаин (Бриан и др, 2008; Джордж и др, 2007). Предполагаемата роля на таламо-фронталните дисфункции при пристрастяването към кокаин е подкрепена от неотдавнашни проучвания на невроизображенията, показващи променена таламо-кортикална свързаност при злоупотребяващи с кокаин при условия на покой (Gu и др, 2010) и при изпълнение на познавателна задача (Томази и др, 2007). Въпреки това, тъй като корелационните измервания не отразяват причинно-следствена връзка, е необходимо допълнително проучване, за да се изясни точното естество на тази констатация.

В обобщение, ние предоставяме доказателства за променена мозъчна функция при плъхове, които са претърпели продължителен и продължителен достъп до кокаин SA. В съответствие с клиничните констатации за неврологично изследване, кокаин-експонирани животни разкриват намалена базална мозъчна функция във фронтокортикалните и таламусните области и отслабват чувствителността в стриаталните области при заразяване с DA-освобождаващия амфетамин, което е значително корелирано с общия прием на кокаин. Съгласуваността на тези находки с невроизобразяващите мерки при пациенти, пристрастени към кокаин, подкрепя използването на SA парадигми с удължен и продължителен достъп при плъхове за изследване на невроапатациите, свързани с кокаиновата зависимост.

Благодарности

Благодарим на Валерио Крестан и Джулиано Туррини за отличната техническа подкрепа за мерките във връзка с phMRI, и Памела Родегер от Хистолаб, Верона, Италия, за хистологичните препарати.

бележки

Всички автори са служители на GlaxoSmithKline. Авторите декларират, че с изключение на доходите, получени от техния основен работодател, не е получавана финансова подкрепа или компенсация от физическо или юридическо лице през последните 3 години за научни изследвания или професионални услуги и няма лични финансови активи, които биха могли да се възприемат като представлява потенциален конфликт на интереси.

Бележки под линия

Допълнителната информация придружава хартията на уебсайта Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Допълнителен материал

Легенди за допълнителна фигура

Допълнителна таблица S1

Препратки

  • Ахмед SH. Кризата на валидиране в животинските модели на наркомания: отвъд неувредената употреба на наркотици към наркомания. Neurosci Biobehav Rev. 2010, 35: 172 – 184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Преход от умерен към прекомерен прием на наркотици: промяна в хедонична точка. Science. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Американска психиатрична асоциация 2000Диагностично и статистическо ръководство за психични разстройства (4th edn, ревизиран). Американска психиатрична асоциация: Вашингтон, окръг Колумбия
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Мозъчни лезии, индуцирани от хронично приложение на кокаин на плъхове. Prog Neuropsychopharmacol Biol психиатрия. 2002; 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Промени в серотонергичната реакция по време на изтегляне на кокаин при плъхове: прилики с голяма депресия при хора. Биол Психиатрия. 1998; 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Функционална и фармакологична ЯМР за разбиране на мозъчната функцияВ: Hagan J (ed). Молекулни и функционални модели в невропсихиатрията Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson Т, Chen IYC, McNaught KS, et al. Ембрионалните стволови клетки се развиват във функционални допаминергични неврони след трансплантация в модел на Паркинсонов плъх. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344-2349. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Продължителни промени в когнитивната функция и префронталните рецептори на допамин D2 след удължен, но не ограничен достъп до самостоятелно приложен кокаин. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2969-2980. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Откриване на допаминергична невротрансмитерна активност чрез използване на фармакологична ЯМР: корелация с РЕТ, микродиализа и поведенчески данни. Magn Reson Med. 1997; 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Откриване на загуба на допаминергични клетки и неврална трансплантация чрез използване на фармакологична ЯМР, PET и поведенческа оценка. NeuroReport. 1999; 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Чен Y-CI, Мандевил JB, Нгуен ТВ, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Подобрено картографиране на фармакологично индуцирана невронна активация при използване на IRON техника с агенти на суперпарамагнитни кръвни басейни. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Мозъчни хемодинамични промени, медиирани от допаминови рецептори: ролята на мозъчната микроскопична система при допамин-медиирано невроваскуларно свързване. NeuroImage. 2006; 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Доказателства за поведението при плъхове. Science. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Модулиране на допаминовия антагонист на реакцията на амфетамин, както е установено с помощта на фармакологичен MRI. Neuropharmacology. 2005; 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Невронните последици от повтарящата се експозиция на кокаин се разкриват чрез функционална ЯМР при будни плъхове. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 936-943. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Невронна и поведенческа пластичност, свързана с прехода от контролирано към нарастващо използване на кокаин. Биол Психиатрия. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Как функционалната образна диагностика с висока резолюция може да ръководи разработването на нови фармакотерапии за шизофрения. Шизофър Бул. 2009; 35: 1037-1044. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Кокаин и други стимуланти. N Engl J Med. 1988; 318: 1173-1182. [PubMed]
  • Джордж О, Мандям CD, Wee S, Koob GF. Разширеният достъп до самоконтрол на кокаин създава продължителни префронтални увреждания на работната памет, зависими от кората. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 2474-2482. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Пероралният метилфенидат нормализира цингуларната активност при пристрастяването към кокаин по време на основна когнитивна задача. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667-16672. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr СА, Stern CE, Halpern EF, et al. Функционална МР при оценката на деменцията: корелация на анормалните динамични измервания на обема на мозъчната кръв с промени в метаболизма на мозъка при позитронно-емисионна томография с флудеоксиглюкоза F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Schwarz A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Мултимодално изследване на церебрална хемодинамика и авторегулация в phMRI. Магн Резонинг. 2007; 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Антагонизъм при серотонин 5HT2a рецептори модулира функционалната активност на фронто-хипокампалния кръг. Psychopharmacology. 2010; 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Диференциални ефекти на антипсихотични и глутаматергични агенти върху phMRI реакцията към фенциклидин. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande М, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Функционално магнитен резонанс разкрива различни неврални субстрати за ефектите на орексин-1 и орексин-2 рецепторни антагонисти. PLoS ONE. 2011; 6: e16406. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Мезокортиколимбиковите вериги са увредени при употребяващите хроничен кокаин, както се вижда от функционалната свързаност на покой. NeuroImage. 2010; 53: 593-601. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Бета-адренергичните антагонисти отслабват тревожността на оттегляне при кокаин-и морфин-зависими плъхове. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson СА, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz В, et al. Генетично модулираната вътрешна верига на cingulate подкрепя човешката никотинова зависимост. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509-13514. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Huettel S, Song AW, McCarthy G. Функционално магнитен резонанс. Sinauer: Съндърланд; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Количествено функционално визуализиране на мозъка: за картографиране на невронната активност чрез BOLD fMRI. NMR Biomed. 2001; 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Функцията на допамина в префронталния кортекс на плъха е чувствителна към редуциране на тоничното GABA-медиирано инхибиране в таламичното междозорно ядро. Exp Brain Res. 1988; 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Глутаматни системи в кокаиновата зависимост. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Неуправляема мотивация при пристрастяване: патология при префронтално предаване на глутамин. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Свързване на nucleus accumbens допамин и оксигенация в кръвта. Psychopharmacology. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Неврологията на пристрастяването. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Невро-верига на пристрастяване. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • London ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Изследвания на мозъчните изображения на злоупотреба с кокаин: последици за развитието на медикаментите. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Инкубация на кокаиновото желание след оттегляне: преглед на предклиничните данни. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Малин DH, Луна WD, Moy ET, Jennings RE, Moy DM, Warner RL, et al. Модел на гризач на синдром на абстиненция на кокаин. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323-328. [PubMed]
  • Мандевил JB, Marota JJA, Kosofsky BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Динамично функционално изобразяване на относителния обем на мозъчната кръв по време на стимулиране на предната лапа на плъх. Magn Reson Med. 1998; 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Ефекти от разширен достъп до високи до ниски дози кокаин при самостоятелно приложение, индуцирано от кокаин възстановяване и нива на мРНК в мозъка при плъхове. Psychopharmacology. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Бромокриптинът реверсира повишаването на праговете на интракраниална самостимулация, наблюдавани при модел на изтегляне на кокаин при плъхове. Neuropsychopharmacology. 1992; 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Зависимост от кокаин и наличие на D2 рецептори във функционалните подразделения на стриатума: връзка с кокаиновото поведение. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. По-ниско ниво на ендогенен допамин при пациенти с кокаинова зависимост: констатации от PET изображения на D2 / D3 рецептори след остро изчерпване на допамина. Am J психиатрия. 2009; 166: 1170-1177. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Серотонин и норадреналин възбуждат GABAergic неврони на морско свинче и котешко ядро ​​reticularis thalami. J Physiol. 1991; 442: 235-255. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-триазол-3-ил-тиопропил-тетрахидробензазепини: серия от мощни и селективни допамин D (3) рецепторни антагонисти. J Med Chem. 2007; 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Сравнително проучване на ефектите от интравенозно самостоятелно приложение или подкожна инфузия на минипомпа с никотин върху експресията на мозъчни нервни субтипове на никотинови рецептори. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Оттегляне от самоуправляващо се или неконтинентално кокаиново разяждане: разлики в ултразвуковите сигнали за бедствие при плъхове. Psychopharmacology. 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Злоупотреба с кокаин и сенсибилизация на стриатална допаминова трансмисия: критичен преглед на предклиничната и клиничната литература. Synapse. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Серотонин дисфункция в nucleus accumbens на плъхове по време на оттегляне след неограничен достъп до интравенозен кокаин. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Патерсън НЕ, Марку А. Повишена мотивация за самоконтрол на кокаин след ескалиран прием на кокаин. NeuroReport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008Нервна система на плъх Elsevier: Лондон; 1193pp.
  • Peoples LL, Kravitz AV, Guillem K. Ролята на аккумалната хипоактивност при пристрастяването към кокаин. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Смит HR, Nader MA, Beveridge TJR. Ефектите на кокаина: пренасочваща се цел в хода на пристрастяването. Prog Neuropsychopharmacol Biol психиатрия. 2007; 31: 1593-1600. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp Т. Регионално специфични ефекти на аминокиселинна смес без тирозин върху индуцирани от амфетамин промени в BOLD fMRI сигнала в мозъка на плъх. Synapse. 2007; 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Schwarz AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Известия на дванадесетата научна среща и изложба ISMRM. ISMRM Press: Киото; 2004. Функционалното магнитно-резонансно изобразяване открива пространствено-времеви разлики между медикаментозните и чувствителните на амфетамин плъхове; стр. 228 pp.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Допаминергичен отговор към степенувана концентрация на допамин, предизвикана от четири дози амфетамин. Synapse. 2009; 63: 764-772. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Робъртс DCS, Morgan D, Liu Y. Как да направим един плъх пристрастен към кокаин. Prog Neuropsychopharmacol Biol психиатрия. 2007; 31: 1614-1624. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Scholtz CL. Количествена хистохимия на миелин при използване на Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977, 9: 759 – 765. [PubMed]
  • Schwarz A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Селективен допамин D (3) рецепторен антагонист SB-277011-A потенцира phMRI реакцията на остра амфетаминова провокация в мозъка на плъх. Synapse. 2004; 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Стереотаксичен МРТ шаблон за мозъка на плъх с карти на разпространение на тъканни класове и съвместно регистриран анатомичен атлас: приложение към фармакологична ЯМР. NeuroImage. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Функционална свързаност във фармакологично активирания мозък: разрешаване на мрежи от корелирани отговори на d-амфетамин. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Въвеждане in vivo на функционална свързаност в невротрансмитерни системи, използващи фармакологично ЯМР. NeuroImage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. Функционална ЯМР при използване на интраваскуларни контрастни агенти: детрендиране на относителния времеви хормони (rCBV). Магн Резонинг. 2003; 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Анализ на вълтетни кластери на ниво изследване и модели за сигнализиране на данни в фармакологичен МРТ. J Neurosci методи. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998 Лаборатория Плъх CRC Press: Берлин; 240 pp.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Визуализиращите корелации на мозъчната функция при маймуни и плъхове изолират хипокампалния субрегион, различен от стареенето. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181-7186. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, Woolrich MW, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Напредък във функционалния и структурен анализ и реализация на МР изображения като FSL. NeuroImage. 2004 (23: S1 – S208.PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Церебрална перфузия и невропсихологични последствия от хроничната употреба на кокаин. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1993; 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Таламо-кортикална дисфункция при злоупотребяващи с кокаин: последици от вниманието и възприятието. Psychiatry Res. 2007; 155: 189-201. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Нарушена функционална свързаност с допаминергичен среден мозък при злоупотребяващи с кокаин. PLoS ONE. 2010; 5: e10815. [PMC безплатна статия] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, английски RJ, Moore M, Holman BL. Мозъчни аномалии при злоупотребяващи с кокаин: демонстрация чрез SPECT перфузионна сцинтиграфия на мозъка. Работа в прогрес. Радиология. 1990; 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Прилагането на кокаин при „преяждане“ води до променени таламокортикални взаимодействия при мишки. Психиатрия на Biol. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Търсенето на наркотици става компулсивно след продължително самоконтрол на кокаин. Science. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Намалената наличност на допамин D2 рецептори е свързана с намален фронтален метаболизъм при злоупотребяващи с кокаин. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Суонсън Дж. М., Теланг Ф. Допамин при злоупотреба с наркотици и пристрастяване: резултати от образни изследвания и последствия от лечението. Арх Неврол. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Ефекти от хронична злоупотреба с кокаин върху постсинаптични допаминови рецептори. Am J психиатрия. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Дългосрочни метаболитни промени в мозъка на кокаин. Synapse. 1992; 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Мозъчен кръвен поток при употребяващи хроничен кокаин: проучване с позитронно-емисионна томография. П. П. Психиатрия. 1988; 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Повишена чувствителност към бензодиазепини при активни субекти, употребяващи кокаин: изследване на PET. Am J психиатрия. 1998; 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Намаляване на допаминергичната чувствителност на стриатата при детоксикирани зависими от кокаин пациенти. Nature. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Ефекти от дозата и продължителността на сеанса при самоконтрол на кокаин при плъхове. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Везикулярният моноаминов транспортер, за разлика от допаминовия транспортер, не се променя от хронично самоконтролиране на кокаин при плъхове. J Neurosci. 1996; 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shannak K, Lac ST, et al. Хетерогенните субрегионални модели на свързване на 3H-WIN 35,428 и 3H-GBR 12,935 се регулират диференциално чрез хронично самоконтролиране на кокаин. J Neurosci. 1994; 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Триизмерен статистически анализ за проучвания за активиране на CBF в човешкия мозък. J Cereb Metab на кръвния поток. 1992; 12: 900-918. [PubMed]
  • Захарчук Г., Мандевил Ж.Б., Богданов А.А., младши, Вайследър Р., Росен Б.Р., Марота Дж. Мозъчно-съдова динамика на авторегулация и хипоперфузия. Изследване на ЯМР на CBF и промени в общия и микроваскуларния обем на мозъчната кръв по време на хеморагична хипотония. Удар. 1999; 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Предложните проекции към таламичното ретикуларно ядро ​​образуват уникална схема за механизми за внимание. J Neurosci. 2006; 26: 7348-7361. [PubMed]