Юси Йокинен, Адриан Е. Бострьом, Андреас Чацтитофис, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, Джон Н. Фланаган, Стефан Арвър, Хелги Б. Шийот
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
Акценти
- • Пациентите с хиперсексуално разстройство имат намалени нива на метилиране в мястото на CRH гена.
- • Пациентите с хиперсексуално разстройство имат по-високи (TNF) -a нива в сравнение със здрави доброволци.
абстрактен
Хиперсексуалното разстройство (HD), дефинирано като непарафилно разстройство на сексуалното желание с компоненти на натрапчивост, импулсивност и поведенческа зависимост, и предложено като диагноза в DSM 5, споделя някои припокриващи се характеристики с разстройство на употребата на вещества, включително общи невротрансмитерни системи и дисрегулирани хипоталамо-хипофизни -аренална (HPA) ос функция. В това проучване, състоящо се от мъже 67 HD мъже и от здрави доброволци от мъжки пол 39, имахме за цел да идентифицираме CpG-сайтове, свързани с HPA-осите, при които модификациите на епигенетичния профил са свързани с хиперсексуалност.
Обхватът на генетично метилиране се измерва в цяла кръв при използване на Illumina Infinium Metilation EPIC BeadChip, измерване на състоянието на метилиране над 850 К CpG места. Преди анализа, глобалният модел на метилиране на ДНК е предварително обработен съгласно стандартните протоколи и е коригиран за хетерогенност на типа бели кръвни клетки. Ние включихме CpG места, разположени в 2000 bp на мястото на транскрипционното начало на следните свързани с HPA оси гени: Кортикотропин освобождаващ хормон (CRH), кортикотропин освобождаващ хормон свързващ протеин (CRHBP), кортикотропин освобождаващ хормон \ t рецептор 1 (CRHR1), FKBP2 и глюкокортикоиден рецептор (NR2C5). Извършихме множество модели на линейна регресия на М-стойности на метилиране до категорична променлива на хиперсексуалността, коригирайки за депресия, дексаметазон статус на не-подтискане, общ въпрос за въпросника за детска травма и плазмени нива на TNF-алфа и IL-6.
От 76 тествани отделни CpG места, четири са номинално значими (p <0.05), свързани с гените CRH, CRHR2 и NR3C1. Cg23409074 - намира се на 48 bp нагоре по течението начало на транскрипция на CRH гена - е значително хипометилиран в хиперсексуални пациенти след корекции за многократно тестване с помощта на FDR-метода. Нивата на метилиране на cg23409074 са положително корелирани с генната експресия на CRH гена в независима група от 11 здрави мъжки субекти. Нивата на метилиране в идентифицираното CRH място, cg23409074, са значително корелирани между кръвта и четирите различни области на мозъка.
CRH е важен интегратор на невроендокринните стрес реакции в мозъка, с ключова роля в процесите на пристрастяване. Нашите резултати показват епигенетични промени в CRH гена, свързани с хиперсексуално разстройство при мъжете.
Дискусия
В това изследване установихме, че мъже с хиперсексуално разстройство са намалили нивата на метилиране в мястото на метилиране (cg23409074), разположено 48 bp нагоре от мястото на началото на транскрипцията на CRH гена. Освен това, този метилиращ локус е значително положително корелиран с CRH генната експресия в независима група здрави мъжки индивиди. Доколкото ни е известно, това е първият доклад за епигенетичните промени, свързани с хиперсексуално разстройство. Използвахме генетично чисти метилационни чипове с над 850K CpG сайтове, въпреки това, въз основа на нашите по-ранни открития за нарушена регулация на HPA при мъже с хиперсексуално разстройство (Chatzittofis et al., 2016), прилагахме целенасочен подход към кандидат-гените на оста HPA.
CRH е важен интегратор на невроендокринните стресови реакции в мозъка, модулиращо поведение и автономната нервна система (Arborelius et al., 1999), както и в невропластичността (Regev & Baram, 2014). Като се има предвид хиперсексуалното разстройство в рамките на невробиологията на пристрастяването, е добре установено, че CRH има ключова роля в процеса на пристрастяване (Zorrilla et al., 2014). При модели на гризачи системата CRF води до пристрастяване чрез действия в централната удължена амигдала, като предизвиква тревожно поведение, дефицити на възнаграждения, компулсивно самоуправление на наркотици и предизвикано от стреса поведение за търсене на наркотици (Zorrilla et al., 2014). Освен това, активирането на CRF неврони в медиалната префронтална кора може да допринесе за загубата на контрол, наблюдавана при HD лица. Доказано е, че хроничната употреба на наркотици води до хиперактивна HPA-ос с повишени нива на ACTH, докато CRH играе централна роля в медиирането на негативни афективни отговори на стрес по време на отнемане на наркотици (Kakko et al., 2008; Koob et al., 2014). По същия начин, хиперактивната HPA-ос с по-високи нива на ACTH и епигенетични промени в гена CRH при пациенти от мъжки пол с хиперсексуално разстройство може да доведе до кръг на жажда и рецидив, с ново отрицателно емоционално алостатично състояние, поддържайки хиперсексуално поведение в напразни усилия за компенсират дисфорично емоционално състояние. Повтарящите се ангажименти в сексуални фантазии, пориви или поведения в отговор на дисфорични състояния на настроението и / или в отговор на стресови събития в живота са ключови симптоми в предложените диагностични критерии за хиперсексуално разстройство (Kafka, 2010). Нашите открития за хипометилиране на двойка локус на метилиране, свързан с CRH ген което е свързано с експресия на ген в независима кохорта, добавя към предходните констатации на дисрегулация на HPA оста при мъже с хиперсексуално разстройство на молекулярно ниво. Поведението на самостоятелно администриране на хероин се свързва с диференциална CRH сигнална експресия, частично регулирана от метилиращи промени в животински модел (McFalls et al., 2016) и промотор метилиране е докладвано за въздействие върху експресията модел на CRH (Chen et al., 2012). Въпреки това, величината на разликата в метилирането в локуса на CRH гена (cg23409074) е доста ниска (средна разлика приблизително 1.60%) и физиологична значимост на фините промени в метилацията не са напълно изяснени. Има обаче все повече литература специфични гени, което предполага широкообхватни транскрипционни и транслационни последствия от фините промени в метилирането (1-5%), особено при комплексни мултифакторни синдроми като депресия или шизофрения (Leenen et al., 2016).
В това проучване взехме под внимание най-важните съпътстващи фактори, като например депресия, статус на не-подтискане на DST, общ CTQ и плазмени нива на TNF-алфа, върху асоциативните анализи между метилиране на гени, свързани с HPA-ос и хиперсексуално разстройство. , Интересно е, че пациентите с хиперсексуално разстройство имат значително по-високи (TNF) -a нива в сравнение със здрави доброволци (Jokinen et al., 2016). Две на взаимодействието между глюкокортикоиди и възпаление и груповите разлики в TNF-алфа и нива на IL-6 между пациенти и здрави контроли, ние използвахме маркери за възпаление като ковариати към да се вземе под внимание потенциалното объркване на нискокачественото невровъзпаление. Имунната дисрегулация е от значение в патофизиологията, лежаща в основата на няколко психиатрични разстройства, включително голяма депресия, биполярно разстройство и шизофрения (Danzer et al., 2008). Невро-възпаление с ниска степен често се наблюдава при пациенти с дисрегулация на HPA ос (Horowitz et al., 2013) и възпалителната хипотеза подчертава ролята на психо-невроимунологичните дисфункции (Zunszain et al., 2013). Възможно е възпалението и глюкокортикоидното сигнализиране да действат независимо от същите структури и процеси без директно взаимодействие, което води до ефект на адитивно увреждане; при тази кохорта мъже с HD има по-високи нива на TNFa в сравнение със здрави доброволци мъже, независимо от дисрегулацията на HPA-ос (Jokinen et al., 2016). As по-рано съобщени (Chatzittofis et al., 2016), антидепресантите или тежестта на \ t значимо свързани с мерките за функцията на НРА в тази изследвана популация.
По-нататък в това проучване, поради факта, че пациентите съобщават за повече неблагополучия в ранния живот в сравнение със здравите контроли и добре известните ефекти на детската травма върху епигенома, ние използвахме ранните неблагополучия в моделите на регресия, за да вземем предвид възможния объркващ ефект от детството травма върху моделите на метилиране. Дисрегулацията на оста на HPA, свързана с неблагополучията в ранния живот, отразява уязвимостта и усилията за компенсиране на ефектите от детските несгоди (Heim et al. 2008), а неравностите в ранния живот са свързани с епигенетичните промени на гените, свързани с HPA ос (Turecki & Meaney, 2016).
Концептуализирането на хиперсексуалното разстройство е интензивно обсъдено и въпреки че диагнозата не е включена в DSM-5, областта на изследването показва висока степен на надеждност и валидност на предложените диагностични критерии за хиперсексуално разстройство (Reid et al. , 2012).
Силните страни на изследването са относително хомогенна популация пациенти с задълбочена диагностика на хиперсексуалното разстройство, съответстваща на възрастта контролна група от здрави доброволци, без настоящи или минали психиатрични разстройства, както и без фамилна анамнеза за големи психични разстройства и тежки травматични преживявания. Нещо повече, разглеждането на възможни объркващи фактори като детско бедствие, депресия, невроинфламаторни маркери и резултати от тестове за дексаметазон може да се разглежда като сила.
Някои ограничения: самооценка на ранните житейски трудности и кръстосаното проектиране на изследването, което не позволява никакви заключения за причинно-следствената връзка. Освен това, тъй като това е първото изследване, изследващо епигеномиката при мъже с хиперсексуално разстройство, би било ценно да се възпроизведат нашите открития в независима група от HD субекти. В допълнение, докато е доказано, че cg23409074 корелира с генната експресия на CRH гена при здрави контроли, все още не е доказано до каква степен това може да отразява модификации, настъпващи при HD субекти и мярка за CRF би била от полза за изследването. Необходими са по-нататъшни проучвания за изследване на потенциалния диференциален модел на експресия на CRH при мъже с HD. An Важен въпрос е дали метилирането на CRH компонента на цялата кръв отразява ефектите върху мозъка. Използвайки надежден инструмент за сравняване на метилирането между цялата кръв и мозъка, нивата на метилиране при идентифицираното място на CRH, cg23409074, е значително корелирано между кръвта и четири различни области на мозъка, с най-силна корелация за префронталната кора, ключов регулатор на реакцията на стреса. Това дава известна подкрепа, че диференциалният статус на метилиране, наблюдаван в цялата кръв, може отразяват модификациите, настъпващи в определени мозъчни области. Освен това, асоциираният анализ на метилиране и експресия се извършва при относително малка група здрави доброволци и е значителен в силните модели, но не и от корелациите на Pearson. Този противоречив резултат може да бъде обяснен с това, че се препоръчва използването на здрави линейни модели в случай на малък размер на извадката, за да се отчетат всякакви извънредни стойности или хетероскедастичност в данните, които биха могли да доведат до резултати (Joubert et al., 2012). В допълнение, чрез извършване на корелационни анализи интраиндивидуално, ние значително намаляваме вероятността от объркване, дължащо се на интериндивидуалната дисперсия, Други неотчетени потенциални объркващи фактори могат също да предизвикат промени в моделите на метилиране, напр. 2016) и не контролиране на плазмените концентрации на дексаметазон по време на DST (Menke et al., 2016).
В заключение нашето откритие на епигенетичен са в CRH гена, свързването към литературата за невробиологията на пристрастяването, при мъже с хиперсексуално разстройство, може да допринесе за изясняване на патофизиологичните биологични механизми на хиперсексуално разстройство.
;