Роля за системите за мозъчен стрес в зависимост (2008)

Джордж Ф. Кооб^1,*

Информация за автора ► Информация за авторско право и лиценз ►

Пристрастяването към наркотици е хронично рецидивиращо разстройство, характеризиращо се с принуда да се търсят и приемат наркотици и е свързано с нарушена регулация на мозъчните региони, които медиират наградата и стреса. Предполага се, че активирането на мозъчните стрес системи е от ключово значение за негативното емоционално състояние, предизвикано от зависимостта, която води до търсене на наркотици чрез механизми за отрицателно укрепване. Този преглед изследва ролята на мозъчните стрес системи (кортикотропин-освобождаващ фактор, норепинефрин, орексин [хипокретин], вазопресин, динорфин) и мозъчна антистрес система (невропептид Y, ноцицептин [орфанин FQ]) в зависимост от лекарството, с акцент върху неврофармакологичната функция на екстрахиталамусните системи в разширената амигдала. Мозъчният стрес и антистресните системи могат да играят ключова роля в прехода към и поддържане на наркотичната зависимост след като са започнали. Разбирането на ролята на мозъчния стрес и антистрес системите при пристрастяване осигурява нови цели за лечение и превенция на пристрастяването и вникване в организацията и функцията на основната мозъчна емоционална схема.

1.2. Динамика на зависимостта

Пристрастяването към наркотици е хронично рецидивиращо заболяване, характеризиращо се с принудителна употреба на наркотици и загуба на контрол върху приема на наркотици. Пристрастяването се състои от три етапа: грижа / очакване, склонност / интоксикация, и оттегляне / отрицателно въздействие, в която импулсивността често доминира в ранните етапи, а на крайните етапи доминира натрапчивостта. Тъй като индивидът преминава от импулсивност към компулсивност, настъпва промяна от позитивното подсилване, водещо мотивираното поведение до негативното подсилване, водейки мотивираното поведение (Koob, 2004). Тези три етапа се схващат като хранене един в друг, стават по-интензивни и в крайна сметка водят до патологично състояние, известно като пристрастяване (Koob и Le Moal, 1997). В грижа / очакване (жаден) етап от цикъла на пристрастяването отдавна е предположил, че е ключов елемент от рецидив при хората и определя пристрастяването като хронично рецидивиращо разстройство (Маси 1 намлява and22).

 

Таблица 1

Определения

 

Таблица 2

Етапи на цикъла на зависимостта

Различните лекарства произвеждат различни модели на пристрастяване, които ангажират различни компоненти на цикъла на зависимост, в зависимост от дозата, продължителността на употреба и дори културните фактори. При опиоидите, класическите лекарства за пристрастяване, се развива модел на принудително интравенозно или пушене на наркотици, който включва интензивна интоксикация, развитие на толерантност, ескалация на приема и дълбока дисфория, физически дискомфорт и соматични и емоционални симптоми на абстиненция. Развива се модел, при който лекарството трябва да се получи, за да се избегне тежката дисфория и дискомфорт, възникнал по време на абстиненция. Алкохолната зависимост или алкохолизъм може да последва подобна траектория, но моделът на приемане на перорално лекарство често се характеризира с превишаване на приема на алкохол, който може да бъде ежедневен епизод или продължителен ден на тежко пиене и се характеризира със силен соматичен и емоционален синдром на отнемане. Никотиновата зависимост зависи от горните модели, с малки очевидни признаци на склонност / интоксикация етап, и има модел на прием, характеризиращ се с високо титриран прием на лекарството, освен по време на сън и отрицателни емоционални състояния по време на абстиненция, включително дисфория, раздразнителност и силно желание. Пристрастяването към марихуаната следва модел, подобен на опиоидите и тютюна, със значителен етап на интоксикация, но тъй като продължителността на хроничната употреба продължава, участниците започват да показват модел на употреба, характеризиращ се с хронична интоксикация по време на събуждане, последвано от оттегляне, което включва дисфория, раздразнителност и сън. смущения. Психостимулантната зависимост (кокаин и амфетамини) показва модел с очертание склонност / интоксикация сцена. Такива склонности могат да бъдат продължителни часове или дни и често са последвани от оттегляне („катастрофа“), характеризиращо се с изключителна дисфория и бездействие. Интензивното желание за всички лекарства може да предвижда оттегляне (т.е. с опиоиди, алкохол, никотин) или често след остра прекъсване, когато желанието се управлява от екологични сигнали, показващи наличието на лекарството и вътрешните състояния, свързани с отрицателни емоционални състояния и стрес.

Животински модели на симптомите на пристрастяване към специфични лекарства като стимуланти, опиоиди, алкохол, никотин и Δ⁹-тетрахидроканабинол може да бъде дефиниран чрез модели, свързани с различните етапи на цикъла на пристрастяване (Shippenberg и Koob, 2002) (Таблица 2). Животински модели за склонност / интоксикация етап на цикъла на пристрастяване може да бъде концептуализиран като измерване на острата награда за наркотици, в която наградата може да се определи като положителен подкрепящ елемент с някаква допълнителна емоционална стойност, като удоволствие (Таблица 1). Животинските модели на възнаграждение и укрепване са екстензивни и добре валидирани и включват интравенозно самостоятелно приложение на лекарството, условно предпочитание на място и намалени прагове за награждаване на мозъка. Животински модели на оттегляне / отрицателно въздействие етап включва отклонение от обусловено място (а не предпочитание) до ускорено оттегляне или спонтанно оттегляне от хронично приложение на лекарство, повишаване на праговете за възнаграждение на мозъка и повишаване на търсенето на наркотици, предизвикано от зависимост (Таблица 2). Гризачите ще повишат интравенозното или оралното самостоятелно прилагане на лекарства с разширен достъп до лекарствата и по време на оттегляне от зависимото състояние, измерени както чрез повишено прилагане на лекарството, така и с повишена работа за получаване на лекарството. Такова повишено самостоятелно приложение при зависими животни е наблюдавано при кокаин, метамфетамин, никотин, хероин и алкохол (\ tAhmed et al., 2000; Ахмед и Кооб, 1998; Kitamura et al., 2006; O'Dell и Koob, 2007; Roberts et al., 2000). Този модел ще бъде ключов елемент за оценката на ролята на мозъчните стрес системи в зависимостта, описана по-долу.

Животински модели на жажда (грижа / очакване стадий) включват възстановяване на търсенето на наркотици след изчезване от самите наркотици, чрез знаци, свързани с лекарството, и от излагане на стресови фактори (Shaham et al., 2003) (Таблица 1). Индуцираното с лекарство възстановяване първо включва екстинкция и след това първоначално инжектиране на лекарството. Закъснението за повторно започване на реакцията или количеството на отговора на предишния изчезнал лост се предполага, че отразяват мотивацията за поведение, търсещо наркотици. По същия начин, стимулираните с лекарство или свързани с лекарството стимули могат да възобновят поведението, търсещо наркотици (възстановяване след въвеждане на реплики). Индуцираното от стреса възстановяване включва прилагането на остри стресори, които възобновяват търсенето на наркотици при животните, които са били погасени от лекарството. Тези стресови фактори могат да включват физически стресови фактори, като footshock, психологически стресови фактори като задържане, или фармакологични стресори като йохимбин (Shaham et al., 2003). При плъхове с анамнеза за зависимост, продължителната абстиненция може да се определи като период след изчезване на остро физическо отнемане, при което се наблюдава повишаване на приема на етанол над изходното ниво и повишена чувствителност към стреса (напр. 2 - 8 седмици след изтегляне от хроничния етанол). Продължителното въздържание е свързано с увеличаване на праговете за награждаване на мозъка и повишаване на чувствителността към подобно на тревожност поведение, за които е доказано, че се проявяват след остро оттегляне при животни с история на зависимост. В настоящия преглед ще бъде използвано възстановяване на търсенето на наркотици и възстановяване на стресови състояния, предизвикани от стрес по време на продължително въздържание, за да се изследва ролята на мозъчните стрес системи в занимание-очакване (жаден) етап от цикъла на пристрастяване (Таблица 2).

Тезата на този преглед е, че ключов елемент на процеса на пристрастяване включва задълбочено взаимодействие със мозъчните стрес системи и дисрегулация на мозъчните антистрес системи, за да се произведе отрицателното емоционално състояние, което се превръща в мощна мотивация за търсене на наркотици, свързано с принудително използване в оттегляне / отрицателно въздействие намлява грижа / очакване етапи на цикъла на пристрастяване. Хроничната употреба на наркотични вещества от дълго време се свързва с преувеличени отговори на стресовите фактори и тези преувеличени отговори допринасят за пристрастяването (Himmelsbach, 1941). Очертаването на ключови елементи от не само хормонални, но и мозъчни стрес нервни схеми поставиха основата за нови прозрения в патофизиологията на пристрастяването.

1.3. Мотивация, съперник процес и стрес

Мотивацията е състояние, което ръководи поведението във връзка с промените в околната среда (Хебб, 1949) и споделя основните общи характеристики с нашите концепции за възбуда (Pfaff, 2006). Мотивационните състояния придобиват енергия както от външната среда (стимули), така и от вътрешната среда (централни двигателни състояния или движения). Като такива, мотивацията или мотивационните състояния не са постоянни и се променят с времето, но отдавна се предполага, че имат хомеостатични ограничения. В контекста на динамиката на времето Соломон и Корбин неразривно свързват концепцията за мотивация с хедонични, афективни или емоционални състояния в зависимост от теорията на мотивацията на противниковия процес (Соломон и Корбит, 1974) (Таблица 1).

Съвсем наскоро теорията на противниковите процеси бе разширена в областите на невроциркулирането и невробиологията на наркоманията от физиологична гледна точка (Koob и Le Moal, 2008). Противоадаптивните процеси, като например противниковия процес, които са част от нормалното хомеостатично ограничаване на функцията за възнаграждение, се предполага, че не успяват да се върнат към нормалния хомеостатичен обхват и по този начин предизвикват дефицити на възнаграждение, които са видни при пристрастяването. Предполага се, че тези антиадаптивни процеси са медиирани от два процеса: невроапатации в рамките на системата и неавтоапарации между системите (Коуб и Блум, 1988) (Таблица 1).

За настоящия преглед системите, активирани като невроадаптации между системите, предполагат, че включват мозъчни стрес системи и мозъчни антистрес системи. Тези вериги също могат да бъдат концептуализирани като антирегулативен хомеостатичен механизъм (Koob и Le Moal, 2008). В тази рамка зависимостта е концептуализирана като цикъл на спираловидно нарушаване на механизмите за награждаване на мозъка / антикризисните механизми, които прогресивно се увеличават, което води до компулсивно използване на лекарството. Целта на този преглед е да се изследват невроадаптационните промени, които се случват в мозъчния стрес и антистресните системи, за да се отчете отрицателното емоционално състояние, което осигурява мотивация за принудителната зависимост.

1.4 хипоталамо-хипофиза-надбъбречна ос

Оста хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната (НПА) се определя от три основни структури: паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса, предния лоб на хипофизната жлеза и надбъбречната жлеза (за преглед, виж Търнбул и Ривиер, 1997). Невросекреторните неврони в медиалното парвоцелуларно подразделение на паравентрикуларното ядро ​​синтезират и освобождават CRF в порталните кръвоносни съдове, които влизат в предната хипофизна жлеза. Свързване на CRF към CRF₁ рецептор на хипофизни кортикотропи индуцира освобождаването на адренокортикотропен хормон (АКТХ) в системното кръвообращение. АСТН от своя страна стимулира глюкокортикоидния синтез и секреция от надбъбречната кора. Вазопресин, освободен от паравоцелуларни неврони на паравентрикуларното ядро, предизвиква синергични ефекти върху освобождаването на АСТН, които се медиират от вазопресин V_1b рецептори. Оста HPA е фино настроена чрез отрицателна обратна връзка от циркулиращите глюкортикоиди, които действат върху глюкокортикоидния рецептор, цитозолен протеин, който действа чрез ядрото и транскрипционните механизми, в две главни мозъчни области: паравентрикуларно ядро ​​и хипокампус. Хипофизиотропните неврони на паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса се иннервират от множество аферентни проекции, включително от мозъчен ствол, други ядра на хипоталамуса и предни мозъчни лимбични структури.

1.5. Разширена амигдала: Интерфейс на стреса и пристрастяването

Новите функционални наблюдения предоставиха подкрепа за хипотезата, че невроанатомичните субстрати за много от мотивационните ефекти на противниковите процеси, свързани с лекарствената зависимост, могат да включват обща невронна верига, която образува отделна единица в базалния преден мозък, наречена „разширена амигдала” (Koob и Le Moal, 2001). Удължената амигдала представлява макроструктура, която се състои от няколко базални структури на предния мозък: ядрото на стрията terminalis, централната медиална амигдала и преходна зона в задната част на медиалното ядро ​​accumbens (т.е. задната черупка) (Heimer и Alheid, 1991). Тези структури имат сходства в морфологията, имунохистохимията и свързаността, и получават аферентни връзки от лимбични кортекси, хипокампус, базалатерална амигдала, среден мозък и латерален хипоталамус. Еферентните връзки от този комплекс включват задната медиална (сулентоикуларна) вентрална палидум, вентрална тегментална област, различни проекции на мозъчните стволове и може би най-интригуващата от функционална гледна точка, значителна проекция към латералния хипоталамус (Heimer и Alheid, 1991). Ключовите елементи на удължената амигдала включват не само невротрансмитерите, свързани с положителните усилващи ефекти на лекарства за злоупотреба, но също така и основни компоненти на мозъчните стрес системи, свързани с отрицателното засилване на зависимостта (Koob и Le Moal, 2005). Ролята на специфични неврофармакологични механизми, свързани с мозъчните стрес системи и удължената амигдала ще бъде проучена в раздела по-долу.

2.1. Фактор за освобождаване на кортикотропин

Кортикотропин-освобождаващ фактор е аминокиселинен полипептид 41, който контролира хормоналните, симпатиковите и поведенческите реакции на стресовите фактори. Значителна CRF-подобна имунореактивност присъства в неокортекса, удължената амигдала, медиалния преграда, хипоталамуса, таламуса, малкия мозък и автономния среден мозък и ядрата на задния мозък (Swanson et al., 1983) (Фигура 1). CRF₁ рецепторът има изобилна, широко разпространена експресия в мозъка, която се припокрива значително с разпределението на CRF и урокортин 1. Откриването на други пептиди със структурна хомология, по-специално семейство урокортини (урокортини 1, -2 и -3), предлага широки невротрансмитерни роли за CRF системите при поведенчески и автономни отговори на стреса (Bale и Vale, 2004) (вж. Допълнителни данни, достъпни онлайн). Urocortin 1 се свързва и с CRF₁ и CRF₂ и има различно невроанатомично разпределение, отколкото CRF. Урокортините тип 2, урокортин 2 (Reyes et al., 2001) и урокортин 3 (Lewis et al., 2001), се различават от урокортин 1 и CRF в техните невроанатомични, неврофармакологични и разпределителни профили и са ендогенно селективни CRF₂ агонисти.

 

Фигура 1

Локализации и прогнози на системите на мозъчния стрес - фактор за освобождаване на кортикотропин

CRF в паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса контролира хипофизната надбъбречна реакция към стреса (Търнбул и Ривиер, 1997). Прогресивни промени в оста на HPA се наблюдават по време на прехода от остра администриране към хронично приложение на лекарства за злоупотреба. Острото администриране на повечето лекарства за злоупотреба при животни активира оста на HPA и може първо да улесни активността в мозъчните мотивационни кръгове, да улесни възнаграждението на лекарството и като резултат да улесни придобиването на поведение, търсещо наркотици (Piazza et al., 1993; Кошари, 1997; Пиаца и Льо Моал, 1997; Fahlke et al., 1996). При многократно приложение на кокаин, опиати, никотин и алкохол тези остри промени са притъпени или нарушениKreek и Koob, 1998; Rasmussen et al., 2000; Кошари, 2002; Koob and Kreek, 2007; Sharp и Matta, 1993; Semba et al., 2004). Една ранна хипотеза е, че атипичната чувствителност към стресовите фактори допринася за персистирането и рецидивите на цикъла на опиоидна зависимост, а впоследствие тази хипотеза е разширена и за други лекарства за злоупотреба (Kreek и Koob, 1998).

Важно за настоящата теза е, че високите нива на циркулиращи глюкокортикоиди могат да се връщат обратно, за да затворят оста HPA, но могат да „сенсилизират“ CRF системите в централното ядро ​​на амигдалната и норепинефриновата системи в базалатералната амигдала, които са включени в поведенческите реакции. към стресори (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Суонсън и Симънс, 1989; Schulkin et al., 1994; Shepard et al., 2000). Така, докато активирането на оста HPA може да характеризира първоначалната употреба на наркотици и склонност / интоксикация Активирането на НРА може да доведе до последващо активиране на екстрахиталамусните мозъчни стрес системи, които характеризират оттегляне / отрицателно въздействие етап на пристрастяване (Kreek и Koob, 1998; Koob и Le Moal, 2005; Koob and Kreek, 2007) (Фигура 2).

 

Фигура 2

Ефекти от изтеглянето на лекарства от нивата на CRF в амигдалата

Сегашните доказателства сочат, че мозъчните екстрахиталамусни CRF системи се активират по време на развитието на зависимост от алкохол и това активиране има мотивационно значение. По време на отнемането на етанол, освобождаването на CRF се увеличава в централното ядро ​​на амигдалата и в ядрото на стриите на зависимите плъхове (\ tFunk et al., 2006; Merlo-Pich et al., 1995; Olive et al., 2002) (Цифри 1B намлява and2), 2Предполага се, че тази дисрегулация на мозъчните CRF системи е в основата както на засиленото подобно на тревожност поведение, така и на повишеното самоадминистриране на етанола, свързано с отнемането на етанола. Подкрепа на тази хипотеза, системна CRF₁ антагонисти (Overstreet et al., 2004) или подтип неселективен CRF рецепторен антагонист α-спирална CRF_9-41 и D-Phe CRF_12-41 когато се инжектира интрацеребровентрикулярноBaldwin et al., 1991) или директно в централното ядро ​​на амигдалата (Rassnick et al., 1993) намалено поведение, подобно на тревожност, предизвикано от изтегляне на етанол.

Експозицията на повтарящи се цикли на хронични парата на етанол, за да се предизвика зависимост, значително увеличава приема на етанол при плъхове, както по време на остро оттегляне, така и по време на продължителна абстиненция (2 седмици след прекъсване) (O'Dell et al., 2004; Rimondini et al., 2002). Интрацеребровентрикуларно приложение и директно интрацеребрално приложение в централното ядро ​​на амигдалата на CRF₁/ CRF₂ пептидният антагонист селективно блокира индуцираното от зависимостта нарастване на самостоятелното приложение на етанол по време на остро оттегляне (Valdez et al., 2004). Системни инжекции на малки молекули CRF₁ антагонисти също блокираха повишения прием на етанол, свързан с острото отнемане на етанол (Knapp et al., 2004; Funk et al., 2007; Richardson et al., 2008) (Фигура 3). CRF₂ агонист, инжектиран в централното ядро ​​на амигдалата, имаше подобен ефект при намаляване на увеличаването на самостоятелното приложение на етанол, свързано с остро оттегляне, което предполага роля за CRF₂ рецептори, противоположни на тези на CRF₁ рецептори за модулиране приема на етанол в зависими животни (\ tFunk и Koob, 2007). CRF антагонисти, инжектирани интрацеребровентрикулярно или системно, също блокираха потенцираните подобни на тревожност отговори на стресори, наблюдавани по време на продължително въздържание (Breese et al., 2005; Valdez et al., 2003) и повишеното самостоятелно прилагане на етанол, свързано с продължително въздържание (Valdez et al., 2004; Funk et al., 2006). Нито един от CRF антагонистите не е имал никакви ефекти върху самостоятелното приложение на етанол в не-зависими плъхове (Valdez et al., 2004). Тези данни предполагат важна роля на CRF, главно в централното ядро ​​на амигдалата, при медииране на повишеното самоуправление, свързано с зависимостта.

 

Фигура 3

Ефект на CRF₁ Рецепторни антагонисти на самоконтрол на алкохол и никотин в зависими плъхове

Повишено изразяване на CRF₁ рецептори е свързан с индуциран от стрес етанолов прием в плъхове, предпочитащи Marchigian Sardinian (msP)Hansson et al., 2006), както и при негенетично подбрани животни в пост-зависимо състояние (Sommer et al., 2008). В генетично избраната линия на плъхове на msP, високото предпочитание на етанол е свързано с генетичен полиморфизъм на crhr1 промотор и увеличаване на CRF₁ плътност в амигдалата, както и повишена чувствителност към стреса и повишена чувствителност към CRF₁ антагонист (Hansson et al., 2006). В негенетично подбрани плъхове, подложени на повтарящи се цикли на интоксикация с етанол и зависимост, CRF₁ антагонист блокира повишения прием на етанол, свързан с продължително въздържание, ефект, който съвпада с регулирането на CRF₁ ген и регулиране на CRF₂ ген в амигдалата (Sommer et al., 2008). Юноши, хомозиготни за алел С на R1876831, разположени върху интрон, които потенциално могат да повлияят на транскрипцията на CRF₁ генът на рецептора е изпил повече алкохол по повод и е имал по-високи доживотни норми за пиене във връзка с отрицателни житейски събития, отколкото субекти, носещи алел ТBlomeyer et al., 2008). Тези резултати предполагат вълнуваща възможност, че някои единични нуклеотидни полиморфизми в човешката популация могат да предскажат уязвимост към определени подтипове на прекомерни питейни синдроми и, може би по-вълнуващо, може да предскаже реакция към използването на CRF рецепторни антагонисти при лечението на алкохолизъм.

Подобни взаимодействия с CRF са наблюдавани с зависимостта, свързана с кокаин, хероин и никотин. Хроничното приложение на кокаин предизвиква подобна на тревожност реакция, която е блокирана от интрацеребровентрикуларно приложение на CRF₁/ CRF₂ антагонист (Sarnyai et al., 1995; Basso et al., 1999). CRF₁/ CRF₂ пептидният антагонист се инжектира в централното ядро ​​на амигдалата и системно прилагане на CRF₁ антагонисти блокираха усложнено отклонение от мястото, свързано с утаеното отнемане на опиатитеHeinrichs et al., 1995; Stinus et al., 2005). Отдръпването на опиоиди също повишава освобождаването на CRF в амигдалата, измерено чрез in vivo микродиализа (Weiss et al., 2001). CRF₁ нокаут мишки не успяха да покажат отблъскване на място от опиоидно оттегляне и не успяха да покажат индуцирано от опиоида увеличение на динорфин иРНК в nucleus accumbens (Contarino и Papaleo, 2005). Антагонист на CRF, инжектиран интрацеребровентрикуларно, блокира анксиогенните ефекти от оттегляне от болус инжекции на никотин (Tucci et al., 2003). Анксиогенните ефекти на утаеното оттегляне от хроничен никотин също бяха блокирани от CRF₁ рецепторен антагонист (George et al., 2007) (Фигура 2). CRF₁/ CRF₂ пептидният антагонист също така блокира индуцираното от никотина повишаване на праговете за награждаване на мозъка (Bruijnzeel et al., 2007). Непрекъснат достъп до интравенозно самостоятелно приложение на кокаин за 12 hr, ускорено прекъсване на опиоидите и ускорено отнемане на никотина повишено освобождаване на CRF в амигдалата по време на изтеглянето, измерено чрез микродиализа in vivo (Рихтер и Вайс, 1999; Weiss et al., 2001; George et al., 2007) (Фигура 2). Системно приложение на CRF₁ антагонистите обърнаха повишеното самостоятелно приложение на кокаин, хероин и никотин, свързани с разширен достъп (Specio et al., 2008; George et al., 2007; TN Greenwell, CK Funk, P. Cottone, HN Richardson, SA Chen, K. Rice, MJ Lee, EP Zorrilla и GFK, непубликувани данни).

Ролята на CRF в предизвиканото от стреса възстановяване на търсенето на лекарства следва модел на резултати, сходни с ролята му в тревожните ефекти на острото оттегляне и индуцираното от зависимостта увеличение на приема на лекарства (за прегледи виж Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003) (Фигура 1B). Смесен CRF₁/ CRF₂ антагонисти, инжектирани интрацеребровентрикулярно и / или CRF₁ малките молекули антагонисти блокират предизвиканото от стреса възстановяване на приема на кокаин, опиати, алкохол и никотин (Erb et al., 1998; Lu et al., 2001; Shaham et al., 1997, 1998; Shalev et al., 2006; Le et al., 2000; Liu и Weiss, 2002; Gehlert et al., 2007; Hansson et al., 2006; Zislis et al., 2007). Тези ефекти се повтарят с интрацеребрални инжекции от смесен CRF₁/ CRF₂ антагонист или малка молекула CRF₁ антагонист в пластовото ядро ​​на stria terminalis, средната рапха и вентралната сегментална област, но не и на амигдалата или nucleus accumbens (Le et al., 2002; Erb et al., 2001; Erb и Stewart, 1999; Wang et al., 2006, 2007), което предполага, че различни места, като например ядрото на стрия терминалис, средна рапира и вентрална тегментална област, могат да бъдат важни за рецидив, предизвикан от стрес, за разлика от ролята на CRF в индуцираното от зависимостта лекарствено самоконтрол, е локализиран в централното ядро ​​на амигдалата (Funk et al., 2006).

В обобщение, екстрахиталамусните CRF системи играят роля в медиирането на тревожните ефекти на острото оттегляне, увеличаването на употребата на наркотици, свързана с зависимостта, и предизвиканото от стреса възстановяване за всички основни наркотични вещества, включително психостимуланти, опиоиди, етанол, никотин и (с ограничени изследвания) канабиноиди. Много от тези ефекти са локализирани към удължената амигдала и острото оттегляне от всички основни лекарства за злоупотреба повишават освобождаването на CRF в централното ядро ​​на амигдалата, измерено чрез микродиализа in vivo (Цифри 1B намлява and2) .2). Този модел на резултати предполага основна роля на CRF при посредничеството на отрицателните емоционални състояния, които имат мотивационно значение за поддържане на зависимото състояние (Koob и Le Moal, 2005; Bruijnzeel и Gold, 2005).

2.2. Norepinephrine

Норепинефринът е добре установен невротрансмитер в централната нервна система с широко разпространение в мозъка (Фигура 4) и има хипотетични функции при възбуда, внимание, стрес, тревожност и афективни разстройства (вж. допълнителните данни). Клетъчните тела за мозъчните норепинефринови системи произхождат от гръбначния мозък и мозъчния ствол. Locus coeruleus в дорзалните пондове е източникът на дорзалния норадренергичен път към кортексите и хипокампуса, а проекциите на мозъчния ствол се сближават във вентралния норадренергичен пакет, за да иннервират базалния преден мозък и хипоталамуса.

 

Фигура 4

Локализации и прогнози на системи за мозъчен стрес - норепинефрин

Норепинефринът се свързва с три различни семейства рецептори - α₁, α₂и β-адренергични - всеки с три рецепторни подтипа (Rohrer и Kobilka, 1998). Α₁ рецепторното семейство включва а_1a, α_1bи α_1d, Всеки подтип активира фосфолипаза С и а₂ и са свързани с инозитол фосфатната система за втори посланик чрез G протеин G_q, Централно активен α₁ антагонист на рецептора, използван в изследванията на лекарствената зависимост е празозин. Α₂ семейството включва α_2a, α_2bи α_2c, Всеки подтип инхибира аденилат циклазата чрез свързване към инхибиторния G протеин G_i, Две α₂ лекарства, които обикновено се използват в изследванията на зависимостта от лекарства, са α₂ агонист клонидин и а₂ антагонист йохимбин. Защото α₂ Предполага се, че рецепторът е пресинаптичен, тези лекарства инхибират и улесняват съответно норадренергичната функция. Фамилията Р-адренергичен рецептор включва р₁, β₂и β₃, Всеки подтип активира аденилат циклаза чрез свързване към G протеин G_s, Малко β-адренергични лекарства са изследвани в изследванията на зависимостта от лекарства, с изключение на бета-адренергичния антагонист пропранолол, вероятно поради слабата биодостъпност на мозъка.

Утаеното изтегляне на морфин увеличава освобождаването на норепинефрин в централното ядро ​​на амигдалата и ядката на стрия терминалис (Watanabe et al., 2003; Fuentealba et al., 2000). Норадренергичният а₂ агонист клонидин, функционален антагонист на норепинефрин с пресинаптични действия, блокира потискането в отговор на храна по време на отнемане на опиоиди, мярка за мотивационния компонент на отнемането на опиоиди (Sparber и Meyer, 1978) и отблъскващите ефекти на стимулиране (обусловени отклонения от място) на отнемане на опиоиди (Schulteis et al., 1998). Повишено подобно на тревожност поведение се наблюдава по време на изтегляне на кокаин и морфин при плъхове и е блокирано от β-адренергичните антагонисти пропранолол и атенолол (Харис и Астън-Джоунс, 1993; Gold et al., 1980). Подобни ефекти са наблюдавани при директно инжектиране на β-адренергичен антагонист директно в централното ядро ​​на амигдалата (Rudoy и van Bockstaele, 2007). Функционални антагонисти на норепинефрин (р₁ антагонист и а₂ агонист), инжектиран в ядрото на страничното легло на stria terminalis, блокира отклонения от мястото, предизвикано от оттегляне на опиатитеDelfs et al., 2000), и β-адренергичните антагонисти имат подобен ефект, когато се инжектират в централното ядро ​​на амигдалата (Watanabe et al., 2003). Проучванията, които допълнително са локализирали ефектите на норепинефрин при спиране на опиоидите, показват, че вентралните норадренергични лезии отслабват отнемането на опиоидите (Delfs et al., 2000), но на практика пълните лезии на дорзалния норадренергичен пакет от локус coeruleus с невротоксин 6-хидроксидопамин не успяха да блокират нежеланието на мястото, предизвикано от отклонение от мястото, предизвикано от оттегляне на опиати (Caille et al., 1999). В съответствие с проучванията на отблъскващите ефекти на отнемането на опиоиди, α₁ антагонист на норепинефрин празозин намалява самоприемането на хероин в зависими плъхове с удължен достъп (Greenwell et al., 2008). Празозин също селективно блокира повишената мотивация за интравенозно самостоятелно приложение на кокаин по график за прогресивно съотношение при плъхове с разширен достъп до лекарството (процедура, за която се предполага, че произвежда зависимост) (Wee et al., 2008). Плъховете с удължен достъп показват намален брой неврони с а₁ адренергично-подобна имунореактивност в ядрото на стрия терминалис, което предполага, че α₁ норадренергична система в ядрото на леглото на stria terminalis също може да бъде включена в зависимост от кокаин (Wee et al., 2008).

Съществени доказателства също са натрупани, което предполага, че при животни и хора централните норадренергични системи се активират по време на остро оттегляне от етанол и могат да имат мотивационно значение. Спирането на алкохола при хора е свързано с активиране на норадренергичната функция, а признаците и симптомите на алкохолно отнемане при хора са блокирани от постсинаптична β-адренергична блокада (Romach и Sellers, 1991). Симптомите на спиране на алкохола също са блокирани при животни чрез прилагане на α₁ антагонисти и бета-адренергични антагонисти и селективна блокада на синтеза на норепинефрин (Trzaskowska и Kostowski, 1983). В зависимите плъхове, a₁ антагонист празозин селективно блокира повишеното пиене, свързано с остро оттегляне (Walker et al., 2008). По този начин, конвергиращите данни предполагат, че нарушаването на норадренергичната функция блокира усилването на етанола, че норадренергичната невротрансмисия е повишена по време на отнемане на етанол и че норадренергичните функционални антагонисти могат да блокират аспектите на спиране на етанола.

Самостоятелното прилагане на хроничен никотин (23 hr access) увеличава освобождаването на норепинефрин в паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса и амигдалата, измерено чрез микродиализа in vivo (Fu et al., 2001, 2003). Въпреки това, по време на късната поддържаща фаза на 23 hr достъп до никотин, освобождаването на норепинефрин вече не е повишено в амигдалата, което предполага някакъв ефект на подобен десенсибилизация / толеранс (Fu et al., 2003).

Ролята на норепинефрин в индуцираното от стрес възстановяване също следва модел на резултати, сходен с ролята му в тревожните ефекти на острото оттегляне и индуцираното от зависимостта увеличение на приема на лекарства (за прегледи виж Shaham et al., 2003; Lu et al., 2003). Α₂ клонидин намалява предизвиканото от стреса възстановяване на търсенето на кокаин, опиати, алкохол и никотин (\ tLe et al., 2005; Erb et al., 2000; Shaham et al., 2000; Zislis et al., 2007). Α₂ антагонист Йохимбин възстановява търсенето на наркотици (Lee et al., 2004). Ограничените проучвания с интрацеребрални инжекции също локализираха ефектите на функционалната блокада на норепинефриновата система върху предизвиканото от стреса възстановяване на морфиновите условни предпочитания към ядката на стрия терминалис (Wang et al., 2001). β-адренергичните антагонисти, прилагани системно, също блокират предизвиканото от стреса възстановяване на търсенето на кокаин (Leri et al., 2002).

2.3. Динорфин / к опиоидна система

Динорфините са опиоидни пептиди, които произлизат от прединора на продинорфина и съдържат левциновата (leu) -енкефалинова последователност в N-крайната част на молекулата и са предполагаемите ендогенни лиганди за к опиоидния рецептор (Chavkin et al., 1982). Динорфините имат широко разпространение в централната нервна система (Watson et al., 1982) (Фигура 5) и играят роля в голямо разнообразие от физиологични системи, включително невроендокринна регулация, регулиране на болката, двигателна активност, сърдечно-съдова функция, дишане, регулиране на температурата, поведение при хранене и чувствителност към стреса (Фалън и Лесли, 1986) (вижте допълнителните данни). Възможните продукти на прединорфиновата обработка включват динорфин А (1-17), динорфин А (1-8) и динорфин В (1-29). Имуноцитохимичното разпределение на динорфин А и -В показва значителни клетъчни тела и терминали в зони на мозъка, съответстващи на зависимостта, като например nucleus accumbens, централно ядро ​​на амигдалата, ядрото на стрия терминалис и хипоталамус (Фалън и Лесли, 1986). Динорфините се свързват с трите опиоидни рецептори, но показват предпочитание към κ рецепторите (Chavkin et al., 1982). Активирането на динорфин / к рецепторната система произвежда действия, подобни на други опиоиди, но често действия, които са противоположни на тези на μ опиоидните рецептори в мотивационния домейн, в които динорфини предизвикват нежелани ефекти, подобни на дисфория при животни и хора (Shippenberg et al., 2007).

 

Фигура 5

Локализации и прогнози на системи за мозъчен стрес - динорфин

Динорфин отдавна се предполага, че медиира отрицателните емоционални състояния. κ рецепторните агонисти произвеждат отклонения от мястото (Shippenberg et al., 2007) и депресия и дисфория при хора (Pfeiffer et al., 1986). Активирането на динорфиновите системи в nucleus accumbens отдавна се свързва с активирането на допаминовите системи с кокаин и амфетамин. Активиране на допамин D₁ Рецептори стимулират каскада от събития, които в крайна сметка водят до фосфорилиране на свързващия протеин на сАМР-отговора (CREB) и последващи изменения в генната експресия, по-специално активирането на експресията на протохикинин и продинморфинова иРНК. Последващото активиране на динорфиновите системи може да допринесе за дисфоричния синдром, свързан с кокаиновата зависимост, и също така да даде обратна връзка за намаляване на освобождаването на допамин (Nestler, 2005). Активирането на динорфиновите системи също може да медиира дисфоричен компонент на стреса (Land et al., 2008; McLaughlin et al., 2003).

Доказателствата за ролята на динорфин / к опиоидната система в невроадаптивните действия на други лекарства за злоупотреба се основават както на биохимични, така и на антагонистични изследвания. Съществени доказателства предполагат, че пептидът на динорфин и генната експресия се активират в стриатума, вентралния стриатум и амигдалата по време на остро и хронично приложение на кокаин и алкохол (Spangler et al., 1993; Daunais et al., 1993; Lindholm et al., 2000). Хроничните тенденции при започване на приложението на кокаин увеличават плътността на μ и κ опиоидните рецептори в nucleus accumbens, cingulate cortex и basolateral amygdala (Unterwald et al., 1994).

Силно селективен κ агонист, когато се прилага хронично чрез мини-помпа, потенцира ефекта на лишаване от алкохол при плъхове с дългосрочен опит с етанол, но острото инжектиране на антагонист няма ефект, което предполага възможността пиенето на етанол да бъде опит за преодоляване на отблъскващи ефекти на κ агонисти (Holter et al., 2000). Пряката подкрепа за хипотезата, че динорфинът е част от негативните емоционални системи, наети в зависимост, е наблюдението, че нор-биналторфимин, когато се инжектира интрацеребровентрикуларно или системно, блокира самостоятелното прилагане на етанол в зависими, но не и при не-зависими животни (Уокър и Коуб, 2008; BM Walker и GFK, непубликувани данни). κ нокаут мишки също пиха по-малко етанол в тест за избор на две бутилки, използвайки нарастващи дози етанол (Kovacs et al., 2005).

Доказано е, че оттеглянето на опиатите повишава нивата на динорфина в амигдалата (Rattan et al., 1992) и nucleus accumbens (Turchan et al., 1997). Животните с анамнеза за самостоятелно приложение на хероин показват повишени нива на динорфин А и -В в стриатума в момент от време непосредствено преди следващото планово заседание за самостоятелно приложение (Cappendijk et al., 1999). Интрацеребровентрикуларен динорфин Лечението намалява стимулираното с хероин освобождаване на допамин и значително увеличава самостоятелното приложение на хероин в ежедневните сеанси на 5, докато антагонистът κ има обратни ефекти (Xi et al., 1998).

Стресът увеличава активността на динорфина, което предполага потенциално взаимодействие с CRF системи. Блокада на активността на динорфина, или чрез κ рецепторен антагонизъм, или разкъсване на ген на продинорфин, блокира предизвиканото от стреса възстановяване на индуцираното от кокаин място предпочитание при мишки (McLaughlin et al., 2003) и блокира предизвиканото от стреса възстановяване на \ tBeardsley et al., 2005). Принудителният стрес при плуване и неизбежният шок са предизвикали отблъскване на място при мишки, които са блокирани от κ антагонист и динорфин нокаут, и тук се предполага, че CRF предизвиква нейния отблъскващ ефект чрез CRF₂ взаимодействие на рецептор-динорфин (Land et al., 2008). Съществуват и доказателства, които показват, че възстановяването на поведението на търсене на лекарство чрез активиране на κ опиоидните рецептори се медиира от CRF, а индуцираното от агонист възстановяване на търсенето на кокаин е блокирано от CRF₁ антагонист (Valdez et al., 2007). По този начин, динорфин / к системата имитира прилагането на стресори при животни за предизвикване на отблъскващи ефекти и предизвикване на лекарствено търсене, и този аверсивен отговор може да включва реципрочни взаимодействия с nucleus accumbens допамин и мозъчната екстрахиталамална CRF система.

2.4. Orexin

Орексин (известен също като хипокретин), съдържащ неврони, произтича изключително от страничния хипоталамус и проектира широко в мозъка (Peyron et al., 1998), с плътна инервация на анатомични обекти, участващи в регулирането на възбудата, мотивацията и стресовите състояния (Baldo et al., 2003) (Фигура 6) (вижте допълнителните данни). Орексин А и орексин В имат действия, които са медиирани от два G протеин-свързани рецептора, OX₁ и OX₂ (наричани също хипокретин 1 и -2, съответно, но орексин А, орексин В, ОХ₁и OX₂ са приетата номенклатура на Международния съюз по фармакология). ОХ₁ има по-висок афинитет към орексин А и ОХ₂ има еднакъв афинитет и за Orexin A, и за -BSakurai et al., 1998). Орексиновите невропептиди орексин А и орексин В взаимодействат с норадренергични, холинергични, серотонинергични, хистаминергични и допаминергични системи, в допълнение към оста HPA, за медииране на регулация на съня-будност, енергийна хомеостаза и мотивационни, невроендокринни и сърдечно-съдови функции (Sutcliffe и de Lecea, 2002).

 

Фигура 6

Локализации и прогнози на системи за мозъчен стрес - орексин (хипокретин)

Ролята на орексиновите системи в невроадаптивните процеси, свързани с зависимостта, се предполага, че е базирана на функцията на мозъчно възбуждане и стрес. Орексиновите неврони са замесени в търсенето на наркотици. Невроните на орексин в латералния хипоталамус се активират от знаци, свързани с награди, като храна или лекарства, а екзогенната стимулация на латералните хипоталамусни орексинови неврони възстановява погасеното поведение при търсене на наркотици при гризачи (Harris et al., 2005). Инжектиране на OX₁ антагонист намалява предпочитаното място, произведено от морфин (Narita et al., 2006).

Прилагайки модел на самоконтрол за интравенозно приложение на кокаин, приложението на орексин А възстановява по-рано погасено поведение, търсещо кокаин, но вместо да потенцира възнаграждението, орексин А предизвиква дълготраен дефицит на мозъчно възнаграждение (Boutrel et al., 2005). Възстановяването на търсенето на кокаин от орексин също е блокирано от норадренергични или CRF рецепторни антагонисти. Антагонизъм на ОХ₁ рецепторите предотвратяват възстановяването на кокаиновото поведение при плъхове, предизвикано от \ tBoutrel et al., 2005). Освен това, стресовият стрес предизвиква селективен ефект върху активирането на орексиновите неврони в перифорнично-дорсомедиалния хипоталамус, което води до хипотезата, че орексиновите неврони в латералния хипоталамус медиират активирането на периорнико-дорсомедиалния хипоталамус. възбуда / памет (Харис и Астън-Джоунс, 2006). Орексин А, вероятно от перифорнично-дорсомедиалния хипоталамус, активира CRF-експресиращите неврони в паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса и централното ядро ​​на амигдалата (Sakamoto et al., 2004). CRF неврони иннерват невроните на орексин, вероятно от разширената амигдала (Winsky-Sommerer et al., 2004), което предполага нова реципрочна система за активиране на стреса. Като цяло, тези резултати предполагат динамична връзка между орексин и пътища за възнаграждение / стрес при регулиране на възстановяването на по-рано погасено поведение при търсене на наркотици. Остават да бъдат проучени проучванията за ролята на специфични орексинови пептидни рецептори и специфични мозъчни обекти върху мотивационните аспекти на лекарствената зависимост.

2.5. вазопресин

Невропипофилният пептид вазопресин има действия в централната нервна система в допълнение към класическата му роля като антидиуретичен хормон, получен от задната хипофиза (виж допълнителните данни). Вазопресинът е широко разпространен в мозъка извън хипоталамуса и най-високите концентрации на вазопресин са в супрахиазматичните и супрапоптичните ядра, но значителни нива също са наблюдавани в септума и локуса coeruleus (Фигура 7). Предполага се, че невроните на вазопресина, иннервиращи удължената амигдала, произтичат от клетъчните тела в ядрото на средното легло на stria terminalis (de Vries и Miller, 1998). Вазопресин се свързва с три различни G-протеин-свързани рецепторни подтипа: V_1a, V_1bи V₂, V₂ рецепторът се изразява почти изключително в бъбреците, където медиира антидиуретичното действие на вазопресин. V_1a и V_1b рецепторите са локализирани в мозъка и разпределението на вазопресиновото рецепторно свързване е изявено в плъховата удължена амигдала, с високи концентрации в латералното и надкапсулно ядро ​​на stria terminalis, централното ядро ​​на амигдалата и черупката на ядрото accumbens (Veinante и Freund-Mercier, 1997).

 

Фигура 7

Локализации и прогнози на системи за мозъчен стрес - вазопресин

Нивата на иРНК на вазопресин се повишават селективно в амигдалата по време на ранното спонтанно оттегляне от хероина и селективно V_1b антагонист на рецептора, SSR149415, блокира индуцираното от footchock възстановяване на поведението на търсене на хероин, което предполага, че вазопресиновите системи в амигдалата могат да бъдат ключов компонент на нежеланите емоционални последици от отнемането на опиоиди (Zhou et al., 2008). Продължителната или хронична експозиция на етанол намали вазопресин-подобна имунореактивност в хипоталамуса и пластовото ядро ​​на проекцията на stria terminalis в страничната преграда (Gulya et al., 1991). Селективен V_1b Рецепторният антагонист блокира дозата зависимо от увеличаването на самостоятелното прилагане на етанол по време на изтегляне при зависими плъхове, но няма ефект при не-зависими животни (S. Edwards et al., 2008, Soc. Neurosci., abstract). Към днешна дата, малко проучвания са изследвали мотивационните ефекти на вазопресиновите антагонисти в животинските модели на зависимост или предизвикано от стреса възстановяване с други наркотици. Въпреки това, литературата предполага, че V_1b антагонисти имат анксиолитично-подобни профили (виж допълнителните данни) и че вазопресинът и неговите рецептори са силно изразени в удължената амигдала, доказва вярата на хипотезата, че вазопресиновите системи в удължената амигдала могат да имат роля в повишения прием на алкохол, свързан с зависимостта.

3.1. Невропептид Y

Невропептид Y (NPY) е аминокиселинен полипептид на 36 с мощни орексигенни и анксиолитично-подобни действия (виж допълнителните данни). NPY се разпределя широко в централната нервна система, но с високи концентрации в удължената амигдала (Adrian et al., 1983) (Фигура 8). Идентифицирани са множество NPY рецепторни подвидове с Y₁ и Y₂ подтипове, които са най-засегнати от стрес и лекарствени действия. Те₁ рецепторът има широко разпространение в мозъка на плъх, където най-често се среща в кората, обонятелния туберкул, хипокамп, хипоталамус и таламус (Паркър и Херцог, 1999). Разпределението на Y₂ рецепторите са подобни на тези на Y₁ рецептори, въпреки Y₂ експресията на рецептора е по-малко изобилна в кората на мозъка и таламуса и по-изобилна в хипокампуса (Паркър и Херцог, 1999). Y₁ Предполага се, че рецепторите са постсинаптични и Y₂ рецептори пресинаптични (Heilig и Thorsell, 2002).

 

Фигура 8

Локализация и проекции на мозъчни антистресни системи - невропептид Y

NPY, приложен интрацеребровентрикуларно блокиране на етанола (Woldbye et al., 2002). Последващите проучвания с използване на животински модели на индуцирана от зависимост пиене при гризачи показват, че NPY прилага интрацеребровентрикулярно намален прием на алкохол с ограничен достъп при плъхове Wistar, ако имат анамнеза за алкохолна зависимост, произведена от хронично интермитентно излагане на алкохолни пари (Thorsell et al., 2005). Интрацеребровентрикулярно прилаганият NPY също потиска приема на алкохол при плъхове, които селективно се отглеждат за високо алкохолно предпочитание, но не променя приема на алкохол в техните нискоалкохолпни аналози (Badia-Elder et al., 2001, 2003). Супресивните ефекти на интрацеребровентрикулярно приложени NPY върху пиене на етанол при плъхове се засилват и удължават след периоди на налагане на алкохолна абстиненция (Gilpin et al., 2003). Интрацеребровентрикуларното приложение на NPY не повлиява неутралния прием на алкохол с ограничен достъп от плъхове Wistar (Badia-Elder et al., 2001).

Като се има предвид доказателството, че анти-тревожните ефекти на NPY се медиират от централния или базалатерален амигдален комплекс (Heilig et al., 1994), логично място за проучване на NPY-индуцираното намаляване на прекомерния прием на етанол е централното ядро ​​на амигдалата. Оттеглянето на етанол намалява NPY протеина в централните и медиалните ядра на амигдалата (Рой и Пандей, 2002). Инфузия на вирусен вектор, кодиращ препро-NPY директно в централното ядро ​​на амигдалата, намалява алкохола с непрекъснат достъп от плъхове Long-Evans, които проявяват подобно на безпокойство поведение в повишения плюс лабиринт (Primeaux et al., 2006). При плъхове Wistar с анамнеза за зависимост и множествени периоди на абстиненция, индуцираната от вирусен вектор амигдална NPY свръхекспресия намалява тревожно-подобно поведение и предизвиква дългосрочно потискане на пиенето на алкохол (Thorsell et al., 2007). При плъхове с плъх с дълга история на консумация на алкохол, инфузиите на NPY директно в централното ядро ​​на амигдалата потискат пиенето на алкохол само при P плъхове, които са били подложени на периоди на въздържание от алкохол (Gilpin et al., 2008). Доказано е, че плъховете имат по-ниски базови нива на NPY в централното ядро ​​на амигдалата и корелационно по-високо подобно на тревожност поведение в сравнение с плъховете, които не са алкохоли (Suzuki et al., 2004; Pandey et al., 2005). Увеличение на NPY активността в централното ядро ​​на амигдалата, произведено чрез промени в CREB функцията или директно прилагане на NPY, намален прием на етанол и подобно на тревожност поведение при P плъхове с кратка история на самостоятелно приложение (Pandey et al. 2005). Екзогенната NPY, прилагана в централното ядро ​​на амигдалата, също значително намалява пиенето на алкохол от зависими от алкохол плъхове, но не и в не зависими контроли (Gilpin et al., 2008), потвърждавайки резултатите, наблюдавани с индуцирана от вирусния вектор индукция на NPY активност (Thorsell et al., 2007).

И двата Y₁ и Y₂ рецепторните подтипове участват в прекомерното пиене, свързано с алкохолната зависимост. Y₁ мишки с нокаут рецептор показват повишена консумация на алкохол (Thiele et al., 2002). За разлика от Y₂ рецепторен нокаут мишки пият значително по-малко алкохол (Thiele et al., 2004). Фармакологичните проучвания потвърждават, че блокадата на Y₁ рецептори увеличава приема на етанол в C57BL / 6 мишки с високо пиене (Sparta et al., 2004) и блокада на Y₂ рецепторите намаляват приема на етанол в зависими животни (Rimondini et al., 2005) и при животни, отговарящи за етанол в разтвор на сладко (Thorsell et al., 2002). Y₁ нокаут мишки и Y₁ антагонистите показват анксиогенно подобен профил и Y₂ нокаут мишки и Y₂ Антагонистите показват анксиолитично-подобен профил, като по този начин осигуряват важна връзка между NPY системата, тревожно-подобни отговори и приема на алкохол в зависими животни (Valdez и Koob, 2004). В комбинация с обширната работа на зависимите животни, тези проучвания показват, че системата NPY може да промени влиянието си върху пиенето по време на прехода от не зависими към зависими пиене.

Тези проучвания показват, че както конститутивните, така и предизвиканите от алкохола промени в NPY активността в амигдалата могат да бъдат включени не само в медииране на подобни на тревожност отговори, но и в мотивационните ефекти на етаноловата зависимост. Една хипотеза е, че намалената активност на NPY, успоредно с повишената активност на CRF, може да осигури мотивационна основа за повишено алкохолно самоуправление по време на спиране на алкохола или продължително въздържание, което води до прекомерна консумация на алкохол (Heilig et al., 1994).

NPY е замесен в зависимост от други наркотици, но съществуващата литература не е толкова обширна. Лечението на хроничен хероин повишава NPY невронната активност, измерена чрез имунохистохимия в таламусното паравентрикуларно ядро ​​и пластово ядро ​​на stria terminalis (D'Este et al., 2006). NPY, прилаган интрацеребровентрикуларно, блокира соматичните признаци на отдръпване от морфин, утаен от опиоидния антагонист налоксон, и тези промени в поведението са придружени от намаление на c-FOS експресия в локуса coeruleus, латерално преградно ядро, периакудуктално сиво, cingulate и frontal cortices, и септохипокампално ядро ​​(Clausen et al., 2001). NPY и NPY пептидни аналози, приложени интрацеребровентрикулярно намалено налоксон-утаено отказване при плъхове (Woldbye et al., 1998).

3.2. Ноцицептин (Orphanin FQ)

Ноцицептинът е ендогенен лиганд за рецептора на пептида ноцицептин / орфанин FQ (NOP) (приетата Международна номенклатура на Съюза по фармакология; рецепторът също така е посочен като орален опиоиден рецептор или опиоиден рецептор-подобен на 1, или ORL-1 рецептор ) (Mollereau et al., 1994). Ноцицептинът е аминокиселинен полипептид 17, структурно свързан с опиоидния пептид динорфин А (Reinscheid et al., 1995; Meunier et al., 1995). Ноцицептинът не се свързва с μ, δ или к рецепторите и никакви известни опиоиди не се свързват с NOP рецептора. Проучванията за картографиране на мозъка са показали, че невроанатомичното разпределение на ноцицептин и неговия рецептор е различно от тези на други опиоидни пептиди и вероятно представляват локални къси проекции (Neal et al., 1999) (Фигура 9). Най-високата плътност на ноцисептин и неговия рецептор може да бъде намерена в кората на мозъка, амигдалата, ядката на стрия терминалис, медиалния префронтален кортекс, вентралната тегментална зона, латералния хипоталамус, nucleus accumbens и много области на мозъчните клетки, включително локуса coeruleus и raphe (Darland et al., 1998; Neal et al., 1999).

 

Фигура 9

Локализации и проекции на мозъчни антистресни системи - ноцицептин / орфанин FQ

NOP рецепторните агонисти, антагонисти и нокаути имат множество функционални ефекти, включително блокираща стрес-индуцирана аналгезия, анксиолитично-подобни ефекти и награда за лекарство (виж допълнителните данни). В съответствие с ролята на ноцисептин в реакции, свързани със стреса, системата на ноцицептин също може да модулира зависимостта чрез действия върху мозъчните емоционални системи, участващи в мозъчните стрес реакции. Интрацеребровентрикуларно лечение с ноцисептин (Ciccocioppo et al., 1999, 2004) или пептидни NOP рецепторни агонисти (Economidou et al., 2006) значително намалява консумацията на етанол в msP плъхове. Тези ефекти са блокирани от антагонист на ноцицептин (Ciccocioppo et al., 2003). Обаче, NOP нокаут мишки обратно кръстосани върху фон C57BL / 6 също показват намаление в консумацията на етанол при тест за избор на две бутилки (Сакори и Мърфи, 2008) и някои режими на приложение на агонист на NOP рецептор увеличават приема на етанол (Economidou et al., 2006).

Ноцисептин значително намалява предизвиканото от стреса възстановяване на етанол- (но не кокаин-) търсене на поведение при плъхове Wistar (Martin-Fardon et al., 2000) и рецидивирано възобновяване в msP плъхове (Ciccocioppo et al., 2003). В допълнение, активирането на NOP рецептора инхибира индуцираното от лекарството възстановяване на индуцирано от етанол и морфин условно предпочитание на място при мишки (Kuzmin et al., 2003; Shoblock et al., 2005) и предотвратяване на подобно на рецидив поведение при модела на лишаване от алкохол в плъхове msP (Kuzmin et al., 2007).

По този начин, активирането на ноцицептиновата система намалява острите ефекти на награждаване на лекарства от злоупотреба, измерени чрез предпочитание на място, произведени антистресни ефекти, блокира консумацията на етанол в генетично подбрана линия, за която се знае, че е свръхчувствителна към стресови фактори и намалява възстановяването на поведението, търсещо наркотици. Изследването на ролята на ноцицептин в пиене, предизвикано от зависимост, и локализирането на мястото му на действие за ефектите му върху пиенето остава за бъдеща работа.

6.1. Хипоталамус-хипофиза-надбъбречна ос като водещ

Както е отбелязано по-горе, всички лекарства за злоупотреба задействат оста на HPA по време на придобиването на лекарството и отново по време на острото оттегляне от лекарството, и двете CRF и вазопресин в паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса контролират тези отговори. Въпреки това, тъй като цикълът на приемане на наркотици и оттеглянето продължава, отговорът на HPA оста показва толерантност, но многократното излагане на мозъка на високи нива на глюкортикоиди може да продължи да има дълбоко въздействие върху екстрахиталамовите мозъчни стрес системи. Силните доказателства сочат, че глюкокортикоидите „сенсибилизират“ системата CRF в амигдалата (Imaki et al., 1991; Makino et al., 1994; Суонсън и Симънс, 1989). По този начин, ангажирането на мозъчните стрес системи може да допринесе за отрицателното емоционално състояние, което се разсейва с времето след еднократно инжектиране на лекарство, но с многократно приложение на лекарството нараства с времето (или не се връща към нормалното хомеостатично изходно ниво), за разлика от към оста на HPA, като се създаде механизъм за отрицателно усилване (виж също раздел „Алостазис и пристрастяване“ по-долу). По този начин оста на HPA и глюкокортикоидите са свързани с висока чувствителност към новост и улесняване на възнаграждението при първоначалната употреба на наркотици, а също така могат да бъдат включени в потенциращи адаптации в много части на невроксиса, особено в удължени амигдални системи, където те допринасят за изместването от хомеостаза към патофизиология, свързана с злоупотреба с наркотици. Тези резултати предполагат, че активирането на HPA компонента на стреса може да играе важна роля в улесняването както на възнагражденията, така и на мозъчните неврохимични системи, свързани с развитието на пристрастяването.

6.2. Противополовен процес / междусистемни невроадаптации

Както е дефинирано по-горе, процесът противник, невроапатациите между системите (Таблица 1) се предполага, че включват активиране на невротрансмитерните системи, групирани заедно в този преглед като системи за стрес на мозъчното възбуждане. По този начин, набирането на CRF система се случва по време на развитието на зависимост за всички наркотици, които имат мотивационно значение (Фигура 1B по-горе), но допълнителните невроадаптации между системите, свързани с мотивационното оттегляне, включват активиране на динорфин / к опиоидна система, система за мозъчен стрес норепинефрин, система на екстрахиталамус вазопресин и евентуално орексинова система. Освен това, активирането на мозъчните стрес системи може не само да допринесе за негативното мотивационно състояние, свързано с остра абстиненция, но също така може да допринесе за уязвимостта към стресови фактори, наблюдавани при продължително въздържание при хора. Въпреки това, мозъчните антистрес системи, като NPY и ноцицептин, също могат да бъдат компрометирани по време на развитието на зависимост, като по този начин се премахва механизъм за възстановяване на хомеостазата (Koob и Le Moal, 2008). Тези резултати предполагат, че мотивацията за продължаване на употребата на наркотици по време на зависимост не включва само промяна в функцията на невротрансмитерите, свързани с острите засилващи ефекти на злоупотребата с лекарства по време на развитието на зависимост, като допамин, опиоидни пептиди, серотонин и GABA, но също така и набиране на мозъчни стрес системи и / или нарушаване на мозъчната антистрес система (Koob и Le Moal, 2005).

Нейроанатомичната единица, интегрираща тези стрес на мозъка и антистресните системи, може да бъде разширената амигдала. По този начин, удължената амигдала може да представлява невроанатомичен субстрат за отрицателните ефекти върху функцията на възнаграждение, произведена от стрес, които помагат да се стимулира компулсивното администриране на лекарството (Koob и Le Moal, 2008) (Фигура 10). Удължената амигдала има роля в интегрирането на емоционални състояния като изразяването на обусловения отговор на страха в централното ядро ​​на амигдалата (Phelps и Le Doux, 2005) и обработка на емоционалната болка (Neugebauer et al., 2004) (виж по-горе). Интеграцията на данни от невробиологията на пристрастяването и от поведенческата неврология на страха и болката сочи към богат субстрат за интегриране на емоционални стимули, свързани с континуума на възбуда-стрес (Pfaff, 2006) и осигурява прозрения не само в механизмите на емоционална дисрегулация в пристрастяването, но и в механизмите на самите емоции.

Развитието на отблъскващото емоционално състояние, което движи негативното засилване на пристрастяването, предполага хипотеза, че включва дългосрочна, устойчива пластичност в дейността на невронните вериги, които посредничат в мотивационните системи, които произтичат от набирането на антиреудерни системи. Най- оттегляне / отрицателно въздействие Дефинираният по-горе етап се състои от ключови мотивационни елементи, като хронична раздразнителност, емоционална болка, неразположение, дисфория, алекситимия и загуба на мотивация за естествени награди и се характеризира с увеличаване на праговете за възнаграждение по време на оттегляне от всички основни наркотични вещества. Antireward е концепция, основана на хипотезата, че мозъчните системи са на място, за да ограничат възнаграждението (Koob и Le Moal, 1997, 2005, 2008). Тъй като зависимостта и отдръпването се развиват, се предполага, че се назначават антиреверсивни системи на мозъка като CRF, норепинефрин, динорфин, вазопресин и евентуално орексин, за да се произвеждат стрес-подобни нежелани състояния (Koob и Le Moal, 2001; Nestler, 2005; Aston-Jones et al., 1999) (Фигура 10). Настоящата теза също така твърди, че антистресните системи, като NPY и орексин, които вероятно буферират реакцията на стреса, също могат да бъдат компрометирани. В същото време, намаляването на функцията на възнаграждение се случва в мотивационните схеми на вентралната ивица с удължена амигдала (Фигура 10). Комбинацията от намаляване на функцията за награда за невротрансмитер, набирането на антиреверсионни системи и компрометираните антистресни системи осигурява мощен източник на отрицателно усилване, което допринася за натрапчиво поведение и пристрастяване към търсенето на наркотици.

6.3. Стресови системи в рецидив

Макар и по-слабо развити, с изключение на проучвания с CRF и норепинефрин, мозъчните стрес системи също могат да допринесат за критичния проблем при наркоманиите при хроничен релапс, където наркозависимите се връщат към принудителен прием на наркотици дълго след остро оттегляне. Най- грижа / очакване стадий (жажда) се състои от два процеса: продължително въздържание и стрес-индуциран рецидив. При животни продължителното въздържание може да включва повишена чувствителност към стрес или повишено търсене на наркотици дълго след острата абстиненция, и двете от които са наблюдавани в проучванията за алкохол (Valdez и Koob, 2004). Като се използва CRF като пример при продължително въздържание, се предполага, че CRF допринася за остатъчното отрицателно емоционално състояние, което осигурява основа за търсенето на наркотици (Valdez et al., 2002; Valdez и Koob, 2004).

Индуцираното от стреса възстановяване е стабилно и медиирано от различни елементи на същите мозъчни стрес системи, свързани с лекарствената зависимост, както е отбелязано по-горе (за преглед, вижте Shaham et al., 2000, 2003). При индуцирано от стрес възстановяване, CRF системите в ядрото на стрия терминалис се активират, когато острите стресори предизвикват рецидив (Shaham et al., 2003). CRF антагонистите блокират предизвиканото от стреса възстановяване на самоконтрола на кокаин, алкохол и опиоидErb et al., 1998; Liu и Weiss, 2002; Shaham et al., 1998; Zislis et al., 2007). Възстановяването, предизвикано от стрес обаче, възниква независимо от стрес-индуцираното активиране на оста HPA (Erb et al., 1998; Le et al., 2000; Shaham et al., 1997). Други мозъчни стрес системи, свързани с възстановяване на стреса, включват норепинефрин, орексин, вазопресин и ноцицептин (виж по-горе). По този начин, мозъчните стрес системи могат да повлияят и двете оттегляне / отрицателно въздействие етап и грижа / очакване етап от цикъла на пристрастяване, макар и чрез ангажиране на различни компоненти на разширената емоционална система на амигдала (централно ядро ​​на амигдала спрямо ядрото на стрия терминалис; виж по-горе), и дисрегулациите, които включват отрицателното емоционално състояние на лекарствената зависимост, продължават по време на продължително въздържание да постави тона на уязвимостта на „жаждата” чрез активиране на невро-веригите за възстановяване, предизвикани от наркотици, откази и стрес, които сега се управляват от хипофункционална и вероятно реорганизирана префронтална система (Volkow и Fowler, 2000).

6.4. Алостазис и пристрастяване

Цялостна концептуална рамка през този преглед е, че зависимостта от наркотици представлява прекъсване с хомеостатичните регулаторни механизми на мозъка, които регулират емоционалното състояние на животното. Въпреки това, естеството на ангажираността на мозъчния стрес и антистресните системи, произведени чрез многократно самостоятелно администриране на лекарства за злоупотреба, твърди, че гледната точка на наркотичната зависимост, която представлява прост прекъсване с хомеостазата, не е достатъчна, за да обясни редица ключови елементи на пристрастяването. Пристрастяването към наркотици, подобно на други хронични физиологични нарушения, като високо кръвно налягане, се влошава с течение на времето, е обект на значителни влияния на околната среда (напр. Външни стресори) и оставя остатъчна невронна следа, която позволява бързо „рецидиране“ дори месеци и години след детоксикация и въздържание. Тези характеристики на наркоманията доведоха до преосмисляне на наркоманията като нещо повече от просто хомеостатично нарушаване на емоционалната функция, а по-скоро като динамичен разрив с хомеостазата на тези системи, наречена allostasis.

Алостазисът се дефинира като „стабилност чрез промяна” и е различен от хомеостазата, тъй като се предполага, че са включени механизми на предаване, а не отрицателна обратна връзка (Стерлинг и Айер, 1988). Именно тази способност да мобилизира бързо ресурсите и да използва механизми за пренасочване води до алостатично състояние, ако системите нямат достатъчно време за възстановяване на хомеостазата. Една алостатично състояние може да се определи като състояние на хронично отклонение на регулаторната система от нормалното (хомеостатично) оперативно ниво.

Системите на мозъчния стрес реагират бързо на очакваните предизвикателства към хомеостазата, но бавно се привикват или не затварят лесно, когато са ангажирани (Koob, 1999). По този начин, самият физиологичен механизъм, който позволява бърз и устойчив отговор на екологичното предизвикателство, става двигател на патологията, ако няма достатъчно време или ресурси, за да се изключи отговорът. Така, взаимодействието между CRF и норепинефрин в мозъчния ствол и базалния преден мозък, взаимодействието между орексин и CRF в хипоталамуса и базалния преден мозък, както и взаимодействието между CRF и вазопресин и / или орексин може да доведе до хронично нерегулирани емоционални състояния (Koob, 1999). Подобни алостатични механизми могат да се предполагат, че участват в управлението на патологията, свързана със мозъчния стрес и антистрес системите в зависимостKoob и Le Moal, 2001). Повтарящите се предизвикателства (напр. С лекарства за злоупотреба) водят до опитите на мозъка чрез молекулярни, клетъчни и невроциклични промени да поддържат стабилност, но на цена. За разработената тук рамка за наркомания, остатъчното отклонение от нормалната регулация на възнаграждението на мозъка се нарича a алостатично състояние, Това състояние представлява комбинация от хронично повишаване на зададената точка за възнаграждение, подхранвана от многобройни невробиологични промени, включително намалена функция на схемите за възнаграждение, загуба на управленски контрол и улесняване на асоциациите на стимул-отговор, но също така и набиране на мозъчни стрес системи и компромиси към мозъчни антистрес системи. Всички тези ефекти допринасят за принудителното търсене на наркотици и приемането на наркотици, известни като пристрастяване (Koob и Le Moal, 2008).

Тази работа беше подкрепена от Националния институт по здравеопазване от Националния институт за злоупотреба с наркотици, Националния институт за злоупотреба с алкохол и алкохолизма и Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания, както и частно финансиране от Центъра за алкохолизъм и пристрастяване към Пиърсън. Research. Авторът би искал да благодари на Майкъл Арендс и Мелани Сантос за тяхната помощ при подготовката на ръкописа, Джанет Хейтуър за нейната безценна помощ с фигурите, д-р Чарлс Нийл за неговата работа по невроанатомичното разпределение на ноцицептин (Neal et al., 1999) и за неговата помощ Фигура 9и д-р Мишел Льо Моал за дискусии и концептуална рамка. Авторът също така би искал да благодари на следните хора за критични коментари и дискусии по ръкописа: д-р Хедър Ричардсън, д-р Скот Едуардс, д-р Донг Джи, д-р Каушик Мисра, д-р Лора Орио, д-р Ник Гилпин, д-р Оливие Джордж, д-р Мариса Роберто, д-р Сунми Уи и д-р Бенджамин Бутрел. Това е номерът на публикацията 19397 от The Scripps Research Institute.

ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ

Допълнителните данни могат да бъдат намерени в тази статия онлайн на адрес http://www.neuron.org/cgi/content/full/59/1/11/DC1/.

1. Adrian TE, Allen JM, Bloom SR, Ghatei MA, Rossor MN, Roberts GW, Crow TJ, Tatemoto K, Polak JM. Разпределение на невропептид Y в човешкия мозък. Nature. 1983; 306: 584-586. [PubMed]
2. Ahmed SH, Koob GF. Преход от умерен към прекомерен прием на наркотици: промяна в хедонична точка. Science. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
3. Ахмед SH, Уокър JR, Koob GF. Постоянно повишаване на мотивацията за вземане на хероин при плъхове с анамнеза за ескалация на наркотици. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-421. [PubMed]
4. Американска психиатрична асоциация. Диагностично и статистическо ръководство за психични разстройства. 4. Вашингтон: Американска психиатрична преса; 1994.
5. Anton B, Fein J, T, Li X, Silberstein L, Evans CJ. Имунохистохимична локализация на ORL-1 в централната нервна система на плъха. J Comp Neurol. 1996; 368: 229-251. [PubMed]
6. Aston-Jones G, Delfs JM, Druhan J, Zhu Y. Ядреното легло на stria terminalis: Целево място за норадренергични действия при оттегляне на опиати. В: McGinty JF, редактор. Напредване от вентралния стрийатум към разширената амигдала: последици за невропсихиатрията и злоупотребата с наркотици (заглавие на серията: Анали на Нюйоркската академия на науките, том 877) Ню Йорк: Нюйоркската академия на науките; 1999. 486 – 498. [PubMed]
7. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Roy KF, Murphy JM, Li TK. Ефект на невропептид Y (NPY) върху пероралния прием на етанол в Wistar, плъхове, предпочитащи алкохол (P) и -непознаващи (NP). Alcohol Clin Exp Res. 2001; 25: 386-390. [PubMed]
8. Badia-Elder NE, Stewart RB, Powrozek TA, Murphy JM, Li TK. Ефекти на невропептид Y върху приема на захароза и етанол и върху подобно на тревожност поведение при плъхове с високо алкохолно пиене (HAD) и плъхове с ниско алкохолно пиене (LAD). Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 894-899. [PubMed]
9. Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Припокриващи се разпределения на имунореактивни влакна на орексин / хипокретин и допамин-β-хидроксилаза в мозъчните участъци от плъх, посредничество при възбуда, мотивация и стрес. J Comp Neurol. 2003; 464: 220-237. [PubMed]
10. Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. CRF антагонистът реверсира "анксиогенния" отговор към отнемане на етанол при плъхове. Психофармакология (Berl) 1991; 103: 227 – 232. [PubMed]
11. Bale TL, Vale WW. CRF и CRF рецептори: роля в отговорността на стреса и други поведения. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004; 44: 525-557. [PubMed]
12. Basso AM, Spina M, Rivier J, Vale W, Koob GF. Антагонистът на кортикотропин-освобождаващия фактор отслабва "анксиогенния" ефект в защитната парадигма на заравяне, но не и в повишения плюс-лабиринт след хроничен кокаин при плъхове. Психофармакология (Berl) 1999; 145: 21 – 30. [PubMed]
13. Beardsley PM, Хауърд JL, Шелтън KL, Carroll FI. Диференциални ефекти на новия каппа опиоиден рецепторен антагонист, JDTic, върху възстановяването на търсенето на кокаин, предизвикано от стресови фактори на крака срещу кокаинови праймери и неговите антидепресантни ефекти при плъхове. Психофармакология (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
14. Bernard JF, Besson JM. Ппино (тригемино) понтоамигдалоиден път: електрофизиологично доказателство за участие в болкови процеси. J Neurophysiol. 1990; 63: 473-490. [PubMed]
15. Blomeyer D, Treutlein J, Esser G, Schmidt MH, Schumann G, Laucht M. Взаимодействието между гена CRHR1 и стресовите събития в живота предсказва употребата на тежък алкохол при юношите. Биол Психиатрия. 2008; 63: 146-151. [PubMed]
16. Boutrel B, Kenny PJ, Specio SE, Martin-Fardon R, Markou A, Koob GF, de Lecea L. Ролята на hypocretin при медиация на предизвиканото от стреса възстановяване на търсенето на кокаин. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 19168-19173. [PMC безплатна статия] [PubMed]
17. Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ, Наваро М. Преди многократното отнемане на етанол подобрява стресово поведение, подобно на стреса: инхибиране от CRF₁- и бензодиазепинови рецепторни антагонисти и 5-НТ_1aагонист на рецептор. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 1662-1669. [PMC безплатна статия] [PubMed]
18. Bruijnzeel AW, Gold MS. Ролята на кортикотропин-освобождаващи фактор-подобни пептиди в зависимост от канабис, никотин и алкохол. Brain Res Brain Res Rev. 2005, 49: 505 – 528. [PubMed]
19. Bruijnzeel AW, Marcinkiewcz C, Isaac S, Booth MM, Dennis DM, Gold MS. Ефектите на бупренорфин върху отнемане на фентанил при плъхове. Психофармакология (Berl) 2007; 191: 931 – 941. [PubMed]
20. Burchfield S. Отговорът на стреса: нова перспектива. Psychosom Med. 1979; 41: 661-672. [PubMed]
21. Caille S, Espejo EF, Reneric JP, Cador M, Koob GF, Stinus L. Общото неврохимично увреждане на норадренергичните неврони на locus coeruleus не променя нито налоксон-утаеното, нито спонтанно оттегляне на опиати, нито влияе на способността на клонидин да обърне оттеглянето на опиатите , J Pharmacol Exp Ther. 1999; 290: 881-892. [PubMed]
22. Cappendijk SL, Hurd YL, Nylander I, van Ree JM, Terenius L. Държавното състояние на хероин, но не и на кокаин, преференциално променя ендогенните мозъчни пептиди. Eur J Pharmacol. 1999; 365: 175-182. [PubMed]
23. Celerier E, Laulin JP, Corcuff JB, Le Moal M, Simonnet G. Прогресивно повишаване на забавената хипералгезия, предизвикано от многократно администриране на хероин: процес на сенсибилизация. J Neurosci. 2001; 21: 4074-4080. [PubMed]
24. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Динорфин е специфичен ендогенен лиганд на κ опиоидния рецептор. Science. 1982; 215: 413-415. [PubMed]
25. Ciccocioppo R, Panocka I, Polidori C, Regoli D, Massi M. Влияние на ноцисептин върху приема на алкохол в плъхове, предпочитащи алкохол. Психофармакология (Berl) 1999; 141: 220 – 224. [PubMed]
26. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Massi M. Системата на nociceptin / orphanin FQ / NOP рецептора като цел за лечение на злоупотреба с алкохол: преглед на скорошната работа в плъхове, предпочитащи алкохол. Physiol Behav. 2003; 79: 121-128. [PubMed]
27. Ciccocioppo R, Economidou D, Fedeli A, Angeletti S, Weiss F, Heilig M, Massi M. Затихване на етаноловото самостоятелно приложение и на условно възстановяване на търсещо алкохол поведение от антиопиоидния пептид ноцицептин / орфанин FQ в плъхове, предпочитащи алкохол. Психофармакология (Berl) 2004; 172: 170 – 178. [PMC безплатна статия] [PubMed]
28. Clausen TR, Moller M, Woldbye DP. Инхибиторният ефект на невропептид Y върху морфиновото отнемане е придружен от намалена експресия на c-fos в специфични участъци на мозъка. J Neurosci Res. 2001; 64: 410-417. [PubMed]
29. Contarino A, Papaleo F. Пътят на рецептора-1 на освобождаващия кортикотропин фактор медиира негативните афективни състояния на абстиненция на опиати. Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102: 18649-18654. [PMC безплатна статия] [PubMed]
30. Darland T, Heinricher MM, Grandy DK. Orphanin FQ / ноцицептин: роля в болката и аналгезията, но много повече. Тенденции Neurosci. 1998; 21: 215-221. [PubMed]
31. Daunais JB, Робъртс DC, McGinty JF. Самостоятелното приложение на кокаин увеличава препрединорфина, но не и c-fos, иРНК в стриатума на плъх. Neuroreport. 1993; 4: 543-546. [PubMed]
32. Дейвис М, Rainnie D, Касел М. Невротрансмисия в амигдала на плъх, свързана със страх и безпокойство. Тенденции Neurosci. 1994; 17: 208-214. [PubMed]
33. Ден HE, Curran EJ, Watson SJ, Jr, Akil H. Различни неврохимични популации в централното ядро ​​на плъхове на амигдалата и ядрото на stria terminalis: доказателство за тяхното селективно активиране от интерлевкин-1β J Comp Neurol. 1999; 413: 113-128. [PubMed]
34. de Vries GJ, Miller MA. Анатомия и функция на екстрахиталамусните вазопресинови системи в мозъка. В: Urban IJA, Burbach JPH, де Wied D, редактори. Напредък в мозъчния вазопресин (заглавие на сериите: Прогрес в мозъчните изследвания, том 119) Ню Йорк: Elsevier; 1998. 3 – 20. [PubMed]
35. Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones G. Норадреналинът във вентралния преден мозък е от решаващо значение за отклонението, предизвикано от оттегляне на опиати. Nature. 2000; 403: 430-434. [PubMed]
36. D'Este L, Casini A, Pontieri FE, Renda TG. Промени в невропептидните FF и NPY имунохистохимични модели в мозъка на плъхове при лечение с хероин. Brain Res. 2006; 1083: 151-158. [PubMed]
37. Dumont EC, Уилямс JT. Норадреналинът задейства GABA_A инхибиране на пластовото ядро ​​на stria terminalis неврони, прожектиращи към вентралната тегментална област. J Neurosci. 2004; 24: 8198-8204. [PMC безплатна статия] [PubMed]
38. Economidou D, Fedeli A, Martin-Fardon R, Weiss F, Massi M, Ciccocioppo R. Ефект на нови ноцицептин / орфанин FQ-NOP рецепторни лиганди върху пиене на етанол в предпочитани от алкохол msP плъхове. Пептиди. 2006; 27: 3299-3306. [PMC безплатна статия] [PubMed]
39. Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Регионално-специфична поносимост към кокаин-регулиран сАМР-зависим протеинов фосфорилиране след хронично самоприлагане. Eur J Neurosci. 2007; 25: 2201-2213. [PubMed]
40. Egli RE, Kash TL, Choo K, Savchenko V, Matthews RT, Blakely RD, Winder DG. Норепинефринът модулира глутаматергичното предаване в ядрото на стрия терминалис. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 657-668. [PubMed]
41. Ерб S, Стюарт Й. Роля на ядката на пласта на stria terminalis, но не и на амигдалата, в ефектите на кортикотропин-освобождаващ фактор върху предизвиканото от стреса възстановяване на търсенето на кокаин. J Neurosci. 1999; 19: RC35. [PubMed]
42. Erb S, Shaham Y, Stewart J. Ролята на кортикотропин-освобождаващ фактор и кортикостерон при стрес- и кокаин-индуциран рецидив на кокаин при плъхове. J Neurosci. 1998; 18: 5529-5536. [PubMed]
43. Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. α₂ Агонистите на адренергичните рецептори блокират предизвиканото от стреса възстановяване на търсенето на кокаин. Neuropsychopharmacology. 2000; 23: 138-150. [PubMed]
44. Erb S, Salmaso N, Rodaros D, Stewart J. Роля на CRF-съдържащия път от централното ядро ​​на амигдалата до ядрото на stria terminalis при стреса, предизвикано от възстановяване на търсенето на кокаин при плъхове. Психофармакология (Berl) 2001; 158: 360 – 365. [PubMed]
45. Fahlke C, Hård E, Hansen S. Улесняване на консумацията на етанол чрез интрацеребровентрикуларни инфузии на кортикостерон. Психофармакология (Berl) 1996; 127: 133 – 139. [PubMed]
46. Fallon JH, Leslie FM. Разпределение на динорфин и енкефалинови пептиди в мозъка на плъх. J Comp Neurol. 1986; 249: 293-336. [PubMed]
47. Forray MI, Bustos G, Gysling K. Норадреналинът инхибира освобождаването на глутамат в ядрото на плъховото легло на stria terminalis: in vivo изследвания за микродиализа. J Neurosci Res. 1999; 55: 311-320. [PubMed]
48. Fu Y, Мата С.Г., Брауър В.Г., Sharp BM. Секреция на норепинефрин в хипоталамусното паравентрикуларно ядро ​​на плъхове по време на неограничен достъп до самостоятелно прилаган никотин: in vivo изследване на микродиализа. J Neurosci. 2001; 21: 8979-8989. [PubMed]
49. Фу Y, Мата С. Г., Кейн ВБ, Sharp BM. Освобождаване на норепинефрин в амигдала на плъхове по време на хронично самоконтролиране на никотин: in vivo изследване за микродиализа. Neuropharmacology. 2003; 45: 514-523. [PubMed]
50. Fuentealba JA, Forray MI, Gysling K. Лечението на хроничния морфин и оттеглянето увеличават извънклетъчните нива на норепинефрин в ядрото на плъховото легло на stria terminalis. J Neurochem. 2000; 75: 741-748. [PubMed]
51. Funk CK, Koob GF. CRF₂ агонист, приложен в централното ядро ​​на амигдалата, намалява самостоятелното приложение на етанол в етанол-зависими плъхове. Brain Res. 2007; 1155: 172-178. [PMC безплатна статия] [PubMed]
52. Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Кортикотропин-освобождаващ фактор в рамките на централното ядро ​​на амигдалата медиира повишеното самостоятелно прилагане на етанол в изтеглени, зависими от етанол плъхове. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
53. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Антагонистите на кортикотропин-освобождаващия фактор 1 селективно намаляват самостоятелното приложение на етанол в етанол-зависими плъхове. Биол Психиатрия. 2007; 61: 78-86. [PMC безплатна статия] [PubMed]
54. Gehlert DR, Cippitelli A, Thorsell A, Le AD, Hipskind PA, Hamdouchi C, Lu J, Hembre EJ, Cramer J, Song M, et al. 3- (4-хлоро-2-морфолин-4-ил-тиазол-5-ил) -8- (1-етилпропил) -2,6-диметил-имидазо [1,2-b] пиридазин: нов антагонист на рецептора на кортикотропин-освобождаващ фактор 1 на мозъчно-проникващ, перорално, с ефикасност при животински модели на алкохолизъм. J Neurosci. 2007; 27: 2718-2726. [PubMed]
55. George O, Ghozland S, Azar MR, Cottone P, Zorrilla EP, Parsons LH, O'Dell LE, Richardson HN, Koob GF. CRF-CRF₁ Активирането на системата медиира индуцирано от изтегляне увеличение на самоконтрола на никотина в никотин-зависимите плъхове. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [PMC безплатна статия] [PubMed]
56. Gilpin NW, Stewart RB, Murphy JM, Li TK, Badia-Elder NE. Невропептид Y намалява пероралния прием на етанол в плъхове, предпочитащи алкохол, след период на наложена абстиненция с етанол. Alcohol Clin Exp Res. 2003; 27: 787-794. [PubMed]
57. Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Невропептид Y в централното ядро ​​на амигдалата потиска индуцираното от зависимостта намаляване на пиенето на алкохол. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90: 475-480. [PMC безплатна статия] [PubMed]
58. Goeders NE. Невроендокринна роля в укрепването на кокаина. Psychoneuroendocrinology. 1997; 22: 237-259. [PubMed]
59. Goeders NE. Стрес и кокаинова зависимост. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
60. Злато MS, Pottash AL, Sweeney DR, Davies RK, Kleber HD. Клонидин намалява тревожността, свързана с оттегляне на опиатите: възможно опиатно норадренергично взаимодействие при тревожност и паника. Погрешни действия за алкохол. 1980; 1: 239-246. [PubMed]
61. Greenwood-Van Meerveld B, Gibson M, Gunter W, Shepard J, Foreman R, Myers D. Стереотаксичното доставяне на кортикостерон в амигдалата модулира чувствителността на дебелото черво при плъхове. Brain Res. 2001; 893: 135-142. [PubMed]
62. Greenwell TN, Walker BM, Cottone P, Zorrilla EP, Koob GF. Α₁ антагонист на адренергичен рецептор празозин намалява самоприемането на хероин при плъхове с разширен достъп до администриране на хероин. Pharmacol Biochem Behav. 2008 в пресата. [PMC безплатна статия] [PubMed]
63. Gulya K, Dave JR, Hoffman PL. Хроничният прием на етанол намалява вазопресиновата иРНК в ядрата на хипоталамуса и екстрахипоталамуса на мозъка на мишките. Brain Res. 1991; 557: 129-135. [PubMed]
64. Hansson AC, Cippitelli A, Sommer WH, Fedeli A, Bjork K, Soverchia L, Terasmaa A, Massi M, Heilig M, Ciccocioppo R. Вариация на локуса на Crhr1 на плъх и чувствителност към рецидив в търсене на алкохол, предизвикана от стрес от околната среда. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 15236-15241. [PMC безплатна статия] [PubMed]
65. Harris GC, Aston-Jones G. Бета-адренергичните антагонисти отслабват тревожността на отдръпване при плъхове, зависими от кокаин и морфин. Психофармакология (Berl) 1993; 113: 131 – 136. [PubMed]
66. Harris GC, Aston-Jones G. Възбуда и награда: дихотомия в функцията на орексин. Тенденции Neurosci. 2006; 29: 571-577. [PubMed]
67. Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Роля на невроните на латералния хипоталамичен орексин в търсенето на награди. Nature. 2005; 437: 556-559. [PubMed]
68. Hebb DO. Организация на поведението: Невропсихологична теория. Ню Йорк: Уайли; 1949.
69. Heilig M. Системата NPY при стрес, тревожност и депресия. Невропептиди. 2004; 38: 213-224. [PubMed]
70. Heilig M, Thorsell A. Мозъчен невропептид Y (NPY) при стрес и алкохолна зависимост. Rev Neurosci. 2002; 13: 85-94. [PubMed]
71. Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Кортикотропин-освобождаващ фактор и невропептид Y: роля в емоционалната интеграция. Тенденции Neurosci. 1994; 17: 80-85. [PubMed]
72. Хеймер Л, Алхеид Г. Сглобяващ пъзела на базалната анатомия на предния мозък. В: Напиер ТЦ, Каливас П.В., Ханин I, редактори. Базалният преден мозък: анатомия към функцията (заглавие на сериите: Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 295) Ню Йорк: Пленум Прес; 1991. 1 – 42. [PubMed]
73. Хайнрихс СК, Мензаги Ф, Шултеис Г, Кооб Г.Ф., Стинус Л. Потискане на кортикотропин-освобождаващ фактор в амигдалата отслабва неблагоприятните последици от отнемането на морфина. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
74. Hennessy JW, Levine S. Стрес, възбуда и хипофизарно-надбъбречна система: психоендокринна хипотеза. В: Sprague JM, Епщайн AN, редактори. Напредък в психобиологията и физиологичната психология. 8. Ню Йорк: Академик Прес; 1979. 133 – 178.
75. Himmelsbach CK. Изследвания на връзката на наркоманията с автономната нервна система: резултати от студени пресови тестове. J Pharmacol Exp Ther. 1941; 73: 91-98.
76. Холтер SM, Henniger MS, Lipkowski AW, Spanagel R. Kappa-опиоидни рецептори и рецидивно-подобно пиене при дългосрочни опитни плъхове с етанол. Психофармакология (Berl) 2000; 153: 93 – 102. [PubMed]
77. Huber D, Veinante P, Stoop R. Вазопресин и окситоцин възбуждат различни невронни популации в централната амигдала. Science. 2005; 308: 245-248. [PubMed]
78. Imaki T, Nahan JL, Rivier C, Sawchenko PE, Vale W. Диференциална регулация на кортикотропин-освобождаващ фактор mRNA в участъци от мозъка на плъх чрез глюкокортикоиди и стрес. J Neurosci. 1991; 11: 585-599. [PubMed]
79. Isoardi NA, Bertotto ME, Martijena ID, Molina VA, Carrer HF. Липса на инхибиране на обратната връзка върху бадолатералната амигдала на плъх след стрес или оттегляне от седативно-хипнотични лекарства. Eur J Neurosci. 2007; 26: 1036-1044. [PubMed]
80. Kash TL, Winder DG. Невропептид Y и кортикотропин-освобождаващ фактор двупосочно модулират инхибиторната синаптична трансмисия в ядрото на стрия терминалис. Neuropharmacology. 2006; 51: 1013-1022. [PubMed]
81. Khachaturian H, Lewis ME, Schafer MKH, Watson SJ. Анатомия на опиоидните системи на ЦНС. Тенденции Neurosci. 1985; 8: 111-119.
82. Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Ескалация на самостоятелно приложение на метамфетамин при плъхове: функция доза-ефект. Психофармакология (Berl) 2006; 186: 48 – 53. [PubMed]
83. Knapp DJ, Overstreet DH, Moy SS, Breese GR. SB242084, флумазенил и CRA1000 блокират тревожност, предизвикана от изтегляне на етанол при плъхове. Алкохолът. 2004; 32: 101-111. [PMC безплатна статия] [PubMed]
84. Koob GF. Кортикотропин-освобождаващ фактор, норепинефрин и стрес. Биол Психиатрия. 1999; 46: 1167-1180. [PubMed]
85. Koob GF. Алостатичен поглед върху мотивацията: последици за психопатологията. В: Бевинс Р.А., Бърдо МТ, редактори. Мотивационни фактори в етиологията на злоупотребата с наркотици (заглавие: Nebraska Symposium on Motivation, vol 50) Линкълн НЕ: Университет на Небраска Прес; 2004. 1 – 18.
86. Koob GF, Блум ФЕ. Клетъчни и молекулярни механизми на лекарствена зависимост. Science. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
87. Koob GF, Le Moal M. Злоупотреба с наркотици: хедонична хомеостатична дисрегулация. Science. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
88. Коуб Г.Ф., Ле Моал М. Пристрастяване към наркотици, нарушаване на регулацията на наградата и алостазис. Neuropsychopharmacology. 2001; 24: 97-129. [PubMed]
89. Коуб Г.Ф., Льо Моал М. Пластичността на награждаването на нервната верига и „тъмната страна” на наркоманията. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
90. Koob GF, Le Moal M. Невробиология на зависимостта. Лондон: Академик Прес; 2006.
91. Koob GF, Kreek MJ. Стрес, нарушаване на регулацията на пътищата за възнаграждение на наркотици и преход към наркотична зависимост. Am J психиатрия. 2007; 164: 1149-1159. [PMC безплатна статия] [PubMed]
92. Коуб Г.Ф., Ле Моал М. Пристрастяване и мозъчна антиреверсивна система. Annu Rev Psychol. 2008; 59: 29-53. [PubMed]
93. Kovacs KM, Szakall I, O'Brien D, Wang R, Vinod KY, Saito M, Simonin F, Kieffer BL, Vadasz C. Намалено орално самоконтролиране на алкохол в мишки с нокаут κ-опиоиден рецептор. Alcohol Clin Exp Res. 2005; 29: 730-738. [PubMed]
94. Kreek MJ, Koob GF. Лекарствена зависимост: Стрес и нарушена регулация на пътищата за възнаграждение на мозъка. Зависи от алкохола. 1998; 51: 23-47. [PubMed]
95. Kuzmin A, Sandin J, Terenius L, Ogren SO. Придобиване, експресия и възстановяване на индуцирано от етанол условно предпочитание на място при мишки: ефекти на опиоид-рецептор-подобни 1 рецепторни агонисти и налоксон. J Pharmacol Exp Ther. 2003; 304: 310-318. [PubMed]
96. Kuzmin A, Kreek MJ, Bakalkin G, Liljequist S. Агонистът на nociceptin / orphanin FQ рецептора Ro 64-6198 намалява само-администрирането на алкохола и предотвратява употребата на алкохол като рецидив. Neuropsychopharmacology. 2007; 32: 902-910. [PubMed]
97. Land BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Дисфоричният компонент на стреса се кодира чрез активиране на динорфин капа-опиоидната система. J Neurosci. 2008; 28: 407-414. [PMC безплатна статия] [PubMed]
98. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Watchus J, Shalev U, Shaham Y. Ролята на кортикотрофин-освобождаващ фактор в стрес-индуцирания рецидив към алкохолно поведение при плъхове. Психофармакология (Berl) 2000; 150: 317 – 324. [PubMed]
99. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Fletcher PJ, Shaham Y. Ролята на кортикотропин-освобождаващ фактор в средното рапково ядро ​​при рецидив към алкохол. J Neurosci. 2002; 22: 7844-7849. [PubMed]
100. Le AD, Harding S, Juzytsch W, Funk D, Shaham Y. Роля на алфа-2 адренорецептори при предизвикано от стреса възстановяване на търсенето на алкохол и самоадминистриране на алкохол при плъхове. Психофармакология (Berl) 2005; 179: 366 – 373. [PubMed]
101. Lee B, Tiefenbacher S, Platt DM, Spealman RD. Фармакологична блокада на α₂-адренорецепторите предизвикват възстановяване на кокаин-търсещо поведение при маймуни-катерици. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 686-693. [PubMed]
102. Leri F, Flores J, Rodaros D, Stewart J. Блокада на индуцирано от стрес, но не и индуцирано от кокаин възстановяване чрез инфузия на норадренергични антагонисти в ядрото на стрията terminalis или централното ядро ​​на амигдалата. J Neurosci. 2002; 22: 5713-5718. [PubMed]
103. Lewis K, Li С, Perrin МН, Blount А, Kunitake К, Donaldson С, Vaughan J, Reyes TM, Gulyas J, Fischer W, et al. Идентифициране на урокортин III, допълнителен член на семейството на кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF) с висок афинитет към рецептора CRF2. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 7570-7575. [PMC безплатна статия] [PubMed]
104. Lindholm S, Ploj K, Franck J, Nylander I. Повторното прилагане на етанол индуцира кратко- и дългосрочни промени в енкефалиновите и динорфиновите тъканни концентрации в мозъка на плъх. Алкохолът. 2000; 22: 165-171. [PubMed]
105. Liu X, Weiss F. Добавъчен ефект на стреса и лекарствените сигнали върху възстановяването на търсенето на етанол: обостряне чрез анамнеза за зависимост и роля на едновременно активиране на кортикотропин-освобождаващ фактор и опиоидни механизми. J Neurosci. 2002; 22: 7856-7861. [PubMed]
106. Lu L, Liu D, Ceng X. Рецептор на кортикотропин-освобождаващ фактор тип 1 медиира стреса-индуциран рецидив на кокаин-обусловено място при плъхове. Eur J Pharmacol. 2001; 415: 203-208. [PubMed]
107. Lu L, Shepard JD, Hall FS, Shaham Y. Влияние на стресовите фактори в околната среда върху подсилването на опиатите и психостимуланта, възстановяването и дискриминацията при плъхове: преглед. Neurosci Biobehav Rev. 2003, 27: 457 – 491. [PubMed]
108. Makino S, Gold PW, Schulkin J. Кортикостеронови ефекти върху кортикотропин-освобождаващ хормон mRNA в централното ядро ​​на амигдалата и в парвоцелуларния регион на паравентрикуларното ядро ​​на хипоталамуса. Brain Res. 1994; 640: 105-112. [PubMed]
109. Martin-Fardon R, Ciccocioppo R, Massi M, Weiss F. Nociceptin предотвратява индуцирано от стреса поведение на етанол, но не и търсене на кокаин при плъхове. Neuroreport. 2000; 11: 1939-1943. [PubMed]
110. McClung СА, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: молекулен превключвател за дългосрочна адаптация в мозъка. Brain Res Mol Brain Res. 2004; 132: 146-154. [PubMed]
111. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Акоактивност на опиоидните рецептори и продинорфин генни нарушения блокират предизвиканите от стреса поведенчески реакции. J Neurosci. 2003; 23: 5674-5683. [PMC безплатна статия] [PubMed]
112. Merlo-Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Родригес де Фонсека F, Raber J, Koob GF, Weiss F. Увеличаване на нивата на екстрацелуларния кортикотропин-освобождаващ фактор-имунореактивност в амигдалата на будни плъхове по време на ограничаване на стреса и изваждане на етанол. чрез микродиализа. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
113. Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B, et al. Изолиране и структура на ендогенния агонист на опиоидния рецептор-подобен ORL1 рецептор. Nature. 1995; 377: 532-535. [PubMed]
114. Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC. ORL1, нов член на семейството на опиоидните рецептори. Клониране, функционална експресия и локализация. FEBS Lett. 1994; 341: 33-38. [PubMed]
115. Намбу Т, Сакурай Т, Мизуками К, Хосоя Y, Янагисава М, Гото К. Разпределение на орексиновите неврони в мозъка на възрастните плъхове. Brain Res. 1999; 827: 243-260. [PubMed]
116. Нарита М, Нагумо Й, Хашимото S, Нарита М, Хотиб Й, Миятаке М, Сакурай Т, Янагисава М, Накамачи Т, Шиода S, Сузуки Т. Директно включване на орексинергични системи в активирането на мезолимбичния път на допамин и свързаните с това поведения чрез морфин. J Neurosci. 2006; 26: 398-405. [PubMed]
117. Neal CR, младши, Mansour A, Reinscheid R, Nothacker HP, Civelli O, Watson SJ., Jr. Локализация на орфанинов FQ (ноцицептин) пептид и информационна РНК в централната нервна система на плъха. J Comp Neurol. 1999; 406: 503-547. [PubMed]
118. Nestler EJ. Има ли обща молекулярна пътека за пристрастяване? Nat Neurosci. 2005; 8: 1445-1449. [PubMed]
119. Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. Амигдалата и постоянната болка. Невролог. 2004; 10: 221-234. [PubMed]
120. Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR. Етанолът увеличава GABAergic предаването в централната амигдала чрез CRF1 рецептори. Science. 2004; 303: 1512-1514. [PubMed]
121. O'Dell LE, Koob GF. „Ефект на отнемане на никотина” при плъхове с интермитентен 23-часов достъп до интравенозно никотиново самостоятелно приложение. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 86: 346-353. [PMC безплатна статия] [PubMed]
122. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Повишено алкохолно самоуправление след периодично в сравнение с непрекъснато излагане на алкохолни пари. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-1682. [PubMed]
123. Olive MF, Koenig HN, Nannini MA, Hodge CW. Повишени нива на екстрацелуларния CRF в ядрото на леглото на stria terminalis по време на изтегляне на етанол и редукция чрез последващ прием на етанол. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 72: 213-220. [PubMed]
124. Overstreet DH, Knapp DJ, Breese GR. Модулиране на множествено подобно поведение на тревожност, предизвикано от изтегляне на етанол от CRF и CRF₁ рецептори. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 405-413. [PMC безплатна статия] [PubMed]
125. Pandey SC, Zhang H, Roy A, Xu T. Дефицитите в амигдалоидния cAMP-реагиращ елемент-свързващ протеинов сигнал играят роля в генетичната предразположеност към тревожност и алкохолизъм. J Clin Invest. 2005; 115: 2762-2773. [PMC безплатна статия] [PubMed]
126. Parker RM, Herzog H. Регионално разпределение на мРНК на подтип Y-рецептор в мозъка на плъх. Eur J Neurosci. 1999; 11: 1431-1448. [PubMed]
127. Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Неврони, съдържащи хипокретин (орексин), насочени към множество невронални системи. J Neurosci. 1998; 18: 9996-10015. [PubMed]
128. Пфаф Д. Мозъчна възбуда и теория на информацията: невронни и генетични механизми. Кеймбридж, Масачузетски университет: Harvard University Press; 2006.
129. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Психотомимес медииран от κ опиатни рецептори. Science. 1986; 233: 774-776. [PubMed]
130. Фелпс ЕА, Le Doux JE. Приносът на амигдалата към обработката на емоциите: от животински модели до човешко поведение. Neuron. 2005; 48: 175-187. [PubMed]
131. Piazza PV, Deroche V, Deminière JM, Maccari S, Le Moal M, Саймън Х. Кортикостерон в обхвата на стрес-индуцираните нива притежава подсилващи свойства: последици за поведение, търсещо усещане. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 11738-11742. [PMC безплатна статия] [PubMed]
132. Piazza PV, Le Moal M. Глюкокортикоиди като биологичен субстрат на наградата: физиологични и патофизиологични последици. Brain Res Brain Res Rev. 1997, 25: 359 – 372. [PubMed]
133. Primeaux SD, Wilson SP, Bray GA, York DA, Wilson MA. Свръхекспресията на невропептид Y в централното ядро ​​на амигдалата намалява само-администрирането на етанол в "тревожни" плъхове. Alcohol Clin Exp Res. 2006; 30: 791-801. [PubMed]
134. Rainnie DG, Bergeron R, Sajdyk TJ, Patil M, Gehlert DR, Shekhar A. Сираптичната пластичност на освобождаващия кортикотрофин фактор в амигдалата превръща стреса в емоционални разстройства. J Neurosci. 2004; 24: 3471-3479. [PubMed]
135. Rasmussen DD, Boldt BM, Bryant CA, Mitton DR, Larsen SA, Wilkinson CW. Хроничен дневен етанол и изтегляне: 1. Дългосрочни промени в хипоталамо-хипофизално-надбъбречната ос. Alcohol Clin Exp Res. 2000; 24: 1836-1849. [PubMed]
136. Rassnick S, Heinrichs SC, Britton KT, Koob GF. Микроинжектирането на антагонист на кортикотропин-освобождаващ фактор в централното ядро ​​на амигдалата обръща анксиогенно-подобни ефекти на спиране на етанола. Brain Res. 1993; 605: 25-32. [PubMed]
137. Rattan AK, Koo KL, Tejwani GA, Bhargava HN. Ефектът на зависимостта от морфинова толерантност и въздържанието върху нивата на имунореактивния динорфин (1-13) в отделните мозъчни области, гръбначния мозък, хипофизата и периферните тъкани на плъха. Brain Res. 1992; 584: 207-212. [PubMed]
138. Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Jr, Civelli O. Orphanin FQ: невропептид, който активира рецептор, свързан с опиоиден G протеин. Science. 1995; 270: 792-794. [PubMed]
139. Reyes TM, Lewis K, Perrin MH, Kunitake KS, Vaughan J, Arias CA, Hogenesch JB, Gulyas J, Rivier J, Vale WW, Sawchenko PE. Урокортин II: член на семейството на невропептидния фактор на кортикотропин-освобождаващ фактор (CRF), който е селективно свързан с рецепторите тип 2 CRF. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2843-2848. [PMC безплатна статия] [PubMed]
140. Richardson HN, Zhao Y, Fekete EM, Funk CK, Wirsching P, Janda KD, Zorrilla EP, Koob GF. MPZP: нов рецептор на малък молекулен кортикотропин-освобождаващ фактор тип 1 (CRF₁) антагонист. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 88: 497-510. [PMC безплатна статия] [PubMed]
141. Рихтер РМ, Weiss F. In vivo освобождаване на CRF при амигдала на плъх се увеличава по време на изтегляне на кокаин при самостоятелно прилагани плъхове. Synapse. 1999; 32: 254-261. [PubMed]
142. Rimondini R, Arlinde C, Sommer W, Heilig M. Дълготрайно увеличение на доброволната консумация на етанол и регулация на транскрипцията в мозъка на плъх след интермитентно излагане на алкохол. FASEB J. 2002, 16: 27 – 35. [PubMed]
143. Rimondini R, Thorsell A, Heilig M. Потискане на самостоятелното приложение на етанол от антагониста на рецептора на невропептид Y (NPY) Y2 BIIE0246: доказателства за сенсибилизация при плъхове с анамнеза за зависимост. Neurosci Lett. 2005; 375: 129-133. [PubMed]
144. Robbins TW, Everitt BJ. Системи и внимание на възбудата. В: Gazzaniga MS, редактор. Когнитивните неврологични науки. Кеймбридж, Масачузетс: MIT Press; 1995. 703 – 720.
145. Роберто М, Сиггинс Г.Р. Nociceptin / orphanin FQ пресинаптично намалява GABAergic предаването и блокира индуцираното от етанол увеличение на освобождаването на GABA в централната амигдала. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103: 9715-9720. [PMC безплатна статия] [PubMed]
146. Роберто М, Мадамба С.Г., Мур СД, Tallent MK, Siggins GR. Етанолът увеличава GABAergic предаването както в пред-, така и в постсинаптичните места в централните амигдални неврони на плъхове. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 2053-2058. [PMC безплатна статия] [PubMed]
147. Роберто М, Мадамба С.Г., Стоуфър ГД, Парсънс Л.Х., Сигинс Г.Р. Увеличено освобождаване на GABA в централната амигдала на зависими от етанол плъхове. J Neurosci. 2004; 24: 10159-10166. [PubMed]
148. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Прекалено пиене на етанол след история на зависимост: животински модел на алостаза. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-594. [PubMed]
149. Родригес де Фонсека Ф, Карера МРА, Наваро М, Кооб Г.Ф., Вайс Ф. Активиране на кортикотропин-освобождаващ фактор в лимбичната система по време на отнемане на канабиноиди. Science. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
150. Rohrer DK, Kobilka BK. Прозрения от in vivo модифициране на експресия на ген на адренергичен рецептор. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998; 38: 351-373. [PubMed]
151. Romach MK, Sellers EM. Управление на синдрома на отнемане на алкохол. Annu Rev Med. 1991; 42: 323-340. [PubMed]
152. Рой А, Пандей SC. Намалената клетъчна експресия на невропептид Y протеин в мозъчните структури на плъх по време на спиране на етанола след хронична експозиция на етанол. Alcohol Clin Exp Res. 2002; 26: 796-803. [PubMed]
153. Rudoy CA, van Bockstaele EJ. Бетаксолол, селективен бета (1) -адренергичен рецепторен антагонист, намалява подобно на тревожност поведение по време на ранното оттегляне от хроничното приложение на кокаин при плъхове. Prog Neuropsychopharmacol Biol психиатрия. 2007; 31: 1119-1129. [PubMed]
154. Sakamoto F, Yamada S, Ueta Y. Централно администрираният орексин-А активира неврони, съдържащи кортикотропин-освобождаващ фактор, в хипоталамусното паравентрикуларно ядро ​​и централно амигдалоидно ядро ​​на плъхове: възможно включване на централни орексини върху централните CRF неврони. Regul Pept. 2004; 118: 183-191. [PubMed]
155. Сакори К, Мърфи Н.П. Ендогенният ноцисептин (orphanin FQ) потиска базалното хедонично състояние и острата реакция на възнаграждение към метамфетамин и етанол, но улеснява хроничните реакции. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 877-891. [PubMed]
156. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM, Tanaka H, ​​Williams SC, Richardson JA, Kozlowski GP, Wilson S, et al. Орексини и орексинови рецептори: семейство от хипоталамусни невропептиди и G протеин-свързани рецептори, които регулират хранителното поведение. Cell. 1998; 92: 573-585. [PubMed]
157. Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Факторът за освобождаване на мозъчен кортикотропин медиира „тревожно-подобно“ поведение, предизвикано от изтегляне на кокаин при плъхове. Brain Res. 1995; 675: 89-97. [PubMed]
158. Schulkin J, McEwen BS, Gold PW. Алостазис, амигдала и предпазна тревога. Neurosci Biobehav Rev. 1994, 18: 385 – 396. [PubMed]
159. Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. Клонидин блокира придобиването, но не и експресията на условното оттегляне на опиати при плъхове. Neuropsychopharmacology. 1998; 19: 406-416. [PubMed]
160. Selye H. Синдром, произвеждан от различни възбудители. Nature. 1936; 138: 32.
161. Semba J, Wakuta M, Maeda J, Suhara Т. Никотиновото оттегляне предизвиква субсцентивност на хипоталамо-хипофизарно-надбъбречната ос до стреса при плъхове: последствия за утаяване на депресия по време на спиране на тютюнопушенето. Psychoneuroendocrinology. 2004; 29: 215-226. [PubMed]
162. Shaham Y, Funk D, Erb S, Brown TJ, Walker CD, Стюарт J. Факторът за освобождаване на кортикотропин, но не и кортикостерон, участва в индуциран от стрес рецидив на търсене на хероин при плъхове. J Neurosci. 1997; 17: 2605-2614. [PubMed]
163. Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, селективен, непептиден антагонист на кортикотропин-освобождаващия фактор1 рецептор отслабва стресово-индуцирания рецидив на търсенето на кокаин и хероин. Психофармакология (Berl) 1998; 137: 184 – 190. [PubMed]
164. Shaham Y, Erb S, Стюарт J. Стрес-индуциран рецидив на търсенето на хероин и кокаин при плъхове: преглед. Brain Res Brain Res Rev. 2000, 33: 13 – 33. [PubMed]
165. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Моделът на възстановяване на лекарството: история, методология и основни открития. Психофармакология (Berl) 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
166. Shalev U, Finnie PS, Quinn T, Tobin S, Wahi P. Роля на кортикотропин-освобождаващ фактор, но не и на кортикостерон, при остра индуцирана от храна възстановяване на търсенето на хероин при плъхове. Психофармакология (Berl) 2006; 187: 376 – 384. [PubMed]
167. Sharp BM, Мата SG. Откриване чрез in vivo микродиализа на никотин-индуцираната секреция на норепинефрин от хипоталамусното паравентрикуларно ядро ​​на свободно движещи се плъхове: доза-зависимост и десенсибилизация. Ендокринология. 1993; 133: 11-19. [PubMed]
168. Shaw-Lutchman TZ, Barrot M, Wallace T, Gilden L, Zachariou V, Impey S, Duman RS, Storm D, Nestler EJ. Регионално и клетъчно картографиране на транскрипция, медиирана от елемент на cAMP отговор, по време на изтегляне на морфин от налтрекс-едно утаено състояние. J Neurosci. 2002; 22: 3663-3672. [PubMed]
169. Shepard JD, Barron KW, Myers DA. Доставянето на кортикостерон в амигдалата увеличава mRNA на освобождаващия кортикотропин фактор в централното амигдалоидно ядро ​​и подобно на тревожност поведение. Brain Res. 2000; 861: 288-295. [PubMed]
170. Shippenberg TS, Koob GF. Последните постижения на животинските модели на наркомания и алкохолизъм. В: Davis KL, Charney D, Койл JT, Nemeroff C, редактори. Невропсихофармакология: Петото поколение на напредъка. Филаделфия: Липинкот Уилямс и Уилкинс; 2002. 1381 – 1397.
171. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Динорфин и патофизиологията на наркоманията. Pharmacol Ther. 2007; 116: 306-321. [PMC безплатна статия] [PubMed]
172. Shoblock JR, Wichmann J, Maidment NT. Ефектът на системно активен ORL-1 агонист, Ro 64-6198, върху придобиването, експресията, изчезването и възстановяването на морфиновите условни предпочитания на място. Neuropharmacology. 2005; 49: 439-446. [PubMed]
173. Solomon RL, Corbit JD. Теория на мотивацията противник-процес: 1. Времева динамика на афекта. Psychol Rev. 1974; 81: 119 – 145. [PubMed]
174. Sommer WH, Rimondini R, Hansson AC, Hipskind PA, Gehlert DR, Barr CS, Heilig MA. Повишаване на доброволния прием на алкохол, поведенческа чувствителност към стрес и израз на амигдала crhr1 след история на зависимост. Биол Психиатрия. 2008; 63: 139-145. [PubMed]
175. Song ZH, Takemori AE. Стимулиране чрез кортикотропин-освобождаващ фактор за освобождаване на имунореактивен динорфин А от гръбначни мозъци на мишка in vitro. Eur J Pharmacol. 1992; 222: 27-32. [PubMed]
176. Spangler R, Unterwald EM, Kreek MJ. Приложението на кокаин „Binge“ индуцира трайно увеличаване на пронинморфин иРНК в плъхове-опара-путамен. Brain Res Mol Brain Res. 1993; 19: 323-327. [PubMed]
177. Sparber SB, Meyer DR. Клонидинът антагонизира индуцираното от налоксон потискане на условното поведение и загубата на телесна маса при морфин-зависими плъхове. Pharmacol Biochem Behav. 1978; 9: 319-325. [PubMed]
178. Спарта DR, Fee JR, Хейс DM, Knapp DJ, MacNeil DJ, Thiele TE. Периферното и централно администриране на селективен невропептиден Y YNNUMX рецепторен антагонист потиска приема на етанол от C1BL / 57J мишки. Alcohol Clin Exp Res. 6; 2004: 28-1324. [PMC безплатна статия] [PubMed]
179. Specio SE, Wee S, O'Dell LE, Boutrel В, Zorrilla EP, Koob GF. CRF₁ антагонисти на рецептора отслабват нарастващото самоконтрол на кокаин при плъхове. Психофармакология (Berl) 2008; 196: 473 – 482. [PMC безплатна статия] [PubMed]
180. Стерлинг П, Айер Дж. Аллостазис: нова парадигма за обяснение на патологията на възбудата. В: Fisher S, Reason J, редактори. Наръчник за стрес, познание и здраве. Chichiester: Джон Уайли; 1988. 629 – 649.
181. Stinus L, Cador M, Zorrilla EP, Koob GF. Бупренорфин и CRF₁ антагонист блокира придобиването на индуцирана от оттегляне на опиат условна отклонение от място при плъхове. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 90-98. [PubMed]
182. Sutcliffe JG, de Lecea L. Хипокретини: установяване на прага на възбуда. Нат Rev Neurosci. 2002; 3: 339-349. [PubMed]
183. Suzuki R, Lumeng L, McBride WJ, Li TK, Hwang BH. Редуцирана експресия на невропептид Y mRNA в централното ядро ​​на амигдала на плъхове, предпочитащи алкохол: потенциалното му участие в алкохолни предпочитания и безпокойство. Brain Res. 2004; 1014: 251-254. [PubMed]
184. Swanson LW, Simmons DM. Диференциални стероидни хормони и невронни влияния върху нивата на пептидната мРНК в CRH клетките на паравентрикуларното ядро: хибридизационно хистохимично изследване при плъхове. J Comp Neurol. 1989; 285: 413-435. [PubMed]
185. Swanson LW, Sawchenko PE, Rivier J, Vale W. Организацията на овчи кортикотропин-освобождаващ фактор имунореактивни клетки и фибри в мозъка на плъх: имунохистохимично изследване. Neuroendocrinology. 1983; 36: 165-186. [PubMed]
186. Thiele ТЕ, Koh MT, Pedrazzini Т. Доброволната консумация на алкохол се контролира чрез рецептора на невропептид Y Y1. J Neurosci. 2002; 22: RC208. [PubMed]
187. Thiele TE, Naveilhan P, Ernfors P. Оценка на потреблението на етанол и пиене на вода от NPY Y₂ рецепторни нокаут мишки. Пептиди. 2004; 25: 975-983. [PubMed]
188. Thorsell A, Rimondini R, Heilig M. Блокада на централни рецептори на невропептид Y (NPY) Y2 намалява самостоятелното приложение на етанол при плъхове. Neurosci Lett. 2002; 332: 1-4. [PubMed]
189. Thorsell A, Slawecki CJ, Ehlers CL. Ефекти на невропептид Y и кортикотропин-освобождаващ фактор върху приема на етанол при плъхове Wistar: взаимодействие с хронична експозиция на етанол. Behav Brain Res. 2005; 161: 133-140. [PubMed]
190. Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, Koob GF, Sanna PP. Свръхекспресията на амигдала NPY, предизвикана от вирусен вектор, обръща повишен прием на алкохол, причинен от многократни лишения при плъхове Wistar. Brain. 2007; 130: 1330-1337. [PMC безплатна статия] [PubMed]
191. Trzaskowska E, Kostowski W. По-нататъшни изследвания за ролята на норадренергичните механизми в синдрома на отнемане на етанол при плъхове. Pol J Pharmacol Pharm. 1983; 35: 351-358. [PubMed]
192. Tucci S, Cheeta S, Seth P, Файл SE. Антагонист на кортикотропин освобождаващ фактор, α-спирална CRF_9-41, обръща обусловената от никотин обусловена, но не безусловна тревожност. Психофармакология (Berl) 2003; 167: 251 – 256. [PubMed]
193. Turchan J, Lason W, Budziszewska B, Przewlocka B. Ефекти от еднократно и многократно приложение на морфин върху продукторфина, проенкефалина и допамин D2 рецепторното генно експресиране в мозъка на мишка. Невропептиди. 1997; 31: 24-28. [PubMed]
194. Turnbull AV, Rivier C. Corticotropin-освобождаващ фактор (CRF) и ендокринни отговори на стрес: CRF рецептори, свързващ протеин и сродни пептиди. Proc Soc Exp Biol Med. 1997; 215: 1-10. [PubMed]
195. Unterwald EM, Rubenfeld JM, Kreek MJ. Многократното приложение на кокаин увеличава каппа и му, но не делта, опиоидни рецептори. Neuroreport. 1994; 5: 1613-1616. [PubMed]
196. Valdez GR, Koob GF. Алостаза и дисрегулация на кортикотропин-освобождаващия фактор и невропептид Y системи: последствия за развитието на алкохолизъм. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 79: 671-689. [PubMed]
197. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, Zorrilla EP, Koob GF. Повишено самоприлагане на етанол и подобно на тревожност поведение по време на остра абстиненция и продължително въздържание: регулиране чрез освобождаващ кортикотропин фактор. Клиника за алкохол Exp Res. 2002; 26: 1494-1501. [PubMed]
198. Valdez GR, Zorrilla EP, Roberts AJ, Koob GF. Антагонизмът на кортикотропин-освобождаващия фактор отслабва повишената чувствителност към стреса, наблюдаван по време на продължителната абстиненция на етанол. Алкохолът. 2003; 29: 55-60. [PubMed]
199. Valdez GR, Sabino V, Koob GF. Повишено поведение, подобно на тревожност и самостоятелно приложение на етанол при зависими плъхове: обратимо чрез активиране на рецептора за освобождаване на кортикотропин-2. Alcohol Clin Exp Res. 2004; 28: 865-872. [PubMed]
200. Valdez GR, Platt DM, Rowlett JK, Rüedi-Bettschen D, Spealman RD. κ Агонистично предизвикано възстановяване на търсенето на кокаин при маймуни-катерици: роля за опиоидни и стресови механизми. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 323: 525-533. [PubMed]
201. Veinante P, Freund-Mercier MJ. Разпределение на местата за свързване на окситоцин и вазопресин в разширената амигдала на плъх: хистоавторадиографско проучване. J Comp Neurol. 1997; 383: 305-325. [PubMed]
202. Volkow ND, Fowler JS. Пристрастяване, болест от принуда и шофиране: Участие на орбитофронталната кора. Cereb Cortex. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
203. Уокър Б.М., Кооб Г.Ф. Фармакологични доказателства за мотивационна роля на κ-опиоидните системи в зависимост от етанола. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 643-652. [PMC безплатна статия] [PubMed]
204. Уокър Б.М., Расмусен Д.Д., Раскинд М.А., Кооб Г.Ф. α₁-Норадренергичният рецепторен антагонизъм блокира предизвиканите от зависимостта увеличения при реакция на етанол. Клиника за алкохол Exp Res. 2008; 42: 91-97. [PMC безплатна статия] [PubMed]
205. Wang X, Cen X, Lu L. Noradrenaline в ядрото на леглото на stria terminalis е от решаващо значение за индуцирана от стрес реактивация на предпочитани от морфин места при плъхове. Eur J Pharmacol. 2001; 432: 153-161. [PubMed]
206. Wang J, Fang Q, Liu Z, Lu L. Специфични за региона ефекти на мозъчния кортикотропин-освобождаващ фактор на рецептора тип 1 блокада върху стъпков удар или стрес или индуцирано от първично лечение първично възстановяване на морфин, обусловено предпочитание на място при плъхове. Психофармакология (Berl) 2006; 185: 19 – 28. [PubMed]
207. Wang B, You ZB, Rice KC, Wise RA. Стрес-индуциран рецидив към търсенето на кокаин: роли за CRF (2) рецептора и CRF-свързващия протеин във вентралната тегментална област на плъха. Психофармакология (Berl) 2007; 193: 283 – 294. [PubMed]
208. Watanabe T, Nakagawa T, Yamamoto R, Maeda A, Minami M, Satoh M. Включване на норадренергична система в централното ядро ​​на амигдалата в обусловено от налоксон утаено отнемане на морфин, обусловено отклонение от място при плъхове. Психофармакология (Berl) 2003; 170: 80 – 88. [PubMed]
209. Watson SJ, Khachaturian H, Akil H, Coy DH, Goldstein A. Сравнение на разпределението на динорфиновите системи и енкефалиновите системи в мозъка. Science. 1982; 218: 1134-1136. [PubMed]
210. Wee S, Mandyam CD, Лекич DM, Koob GF. α₁-Норадренергична система роля за повишена мотивация за прием на кокаин при плъхове с продължителен достъп. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18: 303-311. [PMC безплатна статия] [PubMed]
211. Weiss F, Ciccocioppo R, Parsons LH, Katner S, Liu X, Zorrilla EP, Valdez GR, Ben-Shahar O, Angeletti S, Richter RR. Натрапчиво поведение за търсене на наркотици и рецидив. Невроадаптация, стрес и обуславящи фактори. В: Quinones-Jenab V, редактор. Биологичната основа на кокаиновата зависимост (заглавие на поредицата: Annals of New York Academy of Sciences, том 937) Ню Йорк: Нюйоркската академия на науките; 2001. стр. 1 – 26. [PubMed]
212. Winsky-Sommerer R, Yamanaka A, Diano S, Borok E, Roberts AJ, Sakurai T, Kilduff TS, Horvath TL, de Lecea L. Взаимодействие между факторната система, освобождаваща от кортикотропин, и хипокретини (орексини): нова схема, медиираща реакция на стрес , J Neurosci. 2004; 24: 11439-11448. [PubMed]
213. Woldbye DP, Klemp K, Madsen TM. Невропептид Y отслабва отлагането на налоксон от морфин чрез Y5-подобни рецептори. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 633-636. [PubMed]
214. Woldbye DP, Ulrichsen J, Haugbol S, Bolwig TG. Оттеглянето на етанол при плъхове се намалява чрез интрацеребровентрикуларно приложение на невропептид Y. Alcohol Alcohol. 2002; 37: 318-321. [PubMed]
215. Xi ZX, Fuller SA, Stein EA. Освобождаването на допамин в ядрото по време на самоприемане на хероин се модулира от каппа опиоидни рецептори: ин виво изследване за бързо циклична волтаметрия. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 284: 151-161. [PubMed]
216. Zhou Y, Leri F, Cummins E, Hoeschele M, Kreek MJ. Участие на аргинин вазопресин и V1b рецептор при изтегляне на хероин и търсене на хероин, утаен от стрес и хероин. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 226-236. [PubMed]
217. Zislis G, Desai TV, Prado M, Shah HP, Bruijnzeel AW. Ефекти на антагониста на CRF рецептора D-Phe CRF_(12-41) и агонист на α2-адренергичен рецептор клонидин върху индуцирано от стрес възстановяване на поведението, търсещо никотин при плъхове. Neuropharmacology. 2007; 53: 958-966. [PMC безплатна статия] [PubMed]