Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline VouillacKaj Serĝo H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, Redaktoro
Informo de aŭtoro ► Artikoloj de artikoloj ► Kopirajto kaj Permesila informo ►
Ĉi tiu artikolo estis citita de aliaj artikoloj en PMC.
abstrakta
fono
Taksi la relativan valoron de kokaino kaj kiel ĝi ŝanĝiĝas kun kronika konsumo de drogoj reprezentas longan celon en esplorado pri toksomanio. Sorprende, lastatempaj eksperimentoj en ratoj - de malproksime la plej ofte uzata besta modelo en ĉi tiu kampo - sugestas, ke la valoro de kokaino estas pli malalta ol oni pensis.
Metodiko / Ĉefaj Trovoj
Ĉi tie ni raportas serion da elektaj eksperimentoj, kiuj pli bone difinas la relativan pozicion de kokaino sur la valor-ŝtuparo de ratoj (t.e., prefero por ordigi diversajn rekompencojn). Ratoj rajtis elekti ĉu preni kokainon aŭ trinki akvon dolĉigitan kun sakarino - nondroga alternativo ne biologie esenca. Variante sisteme la koston kaj koncentriĝon de dolĉakvo, ni trovis, ke kokaino estas malalta sur la valora ŝtuparo de la granda plimulto de ratoj, proksime al la plej malaltaj koncentriĝoj de dolĉakvo. Krome, retrospektiva analizo de ĉiuj eksperimentoj dum la pasintaj 5-jaroj rivelis, ke kiom ajn peza estis pasinta uzado de kokaino, plej multaj ratoj facile cedas uzon de kokaino favore al la nondroga alternativo. Nur malplimulto, malpli ol 15% ĉe la plej peza nivelo de pasinta uzo de kokaino, daŭre prenis kokainon, eĉ kiam malsatis kaj ofertis naturan sukeron, kiu povus malpezigi ilian bezonon de kalorioj.
Konkludoj / Signifo
Ĉi tiu ŝablono de rezultoj (kokina sindeteno ĉe plej multaj ratoj; kokaina prefero ĉe malmultaj ratoj) mapas bone al la epidemiologio de homa kokina toksomanio kaj sugestas, ke nur malplimulto de ratoj estus vundebla al kokaina toksomanio dum la granda plimulto estus eltenema malgraŭ ampleksa drogo. uzi. Malfacileco de drogmanio estis suspektata en homoj, sed ne povis esti firme starigita, plejparte ĉar malfacilas kontroli retrospektive por diferencoj en drogopovo kaj / aŭ havebleco en homaj droguzantoj. Ĉi tiu konkludo havas gravajn implicojn por preklinika esplorado pri la neurobiologio de toksomanio kaj por estonta medikamenta disvolviĝo.
Enkonduko
La tuja rekompenca valoro de kokaino, precipe se ĝi rapide liveriĝas al la cerbo post fumado aŭ intravena injekto, estas vaste opiniita pli alta ol tiu de plej naturaj aŭ socie valoraj rekompencoj - diferenco, kiu kontribuus klarigi sian toksomanian potencialon. [1]-[5]. Ĉi tiu supozo baziĝas plejparte sur retrospektivaj mem raportoj de aktualaj aŭ eks-kokainaj toksomaniuloj aŭ sur evidentaĵoj de eksperimentaj bestoj donitaj aliron al kokaina memadministrado sen konduta alternativo disponebla. Ŝajnas esti ankaŭ konfirmita, kvankam pli nerekte, per neŭrobiologiaj esploroj montrantaj, ke kokaino provokas ondon de dopamino en la ventrala striatumo, kiu estas ekstreme alta kaj kiu ne kutimas ripeti drogajn ekspoziciojn, kompare kun tiu elvokita de nondrogaj rekompencoj. [3], [5], [6]. Tamen, taksi la relativan valoron de kokaino en nunaj aŭ eks-kokainaj fitraktantoj - apartenantaj al ne-reprezenta malplimulto - estas inklina al selektema biaso kaj tial povas konduki al troaj taksoj kiam ĝeneraligita al la plimulto de aliaj, neelektitaj loĝantaroj. Estas neniu dubo, ke kokaino povas esti komence tre rekompencanta ĉe iuj vundeblaj individuoj [7]-[10]; ĉu tio validas en la granda plimulto de aliaj neelektitaj homoj restas pruvi [11]-[13]. Simile, kvankam ne estas dubo, ke plej multaj eksperimentaj bestoj facile mem-administras kokainon, kiam ne ekzistas aliaj valoraj elektoj, ĉi tiu evidenteco per si mem ne donas informojn pri ties relativa valoro kompare kun la aliaj rekompencoj de nuligiloj. Fakte, ekde la seminala laboro de Pickens kaj Thompson en 1968 [14], relative malmulta esplorado estis farita en eksperimentaj bestoj por kvantigi la relativan valoron de kokaino (t.e., kompare kun nuligaj rekompencoj) [15], [16].
Lastatempaj esploroj en (neelektitaj) ratoj - de for la plej ofte uzata besta modelo en eksperimenta toksomanio [17] - malkaŝis, ke la relativa valoro de kokaino estas mirinde pli malforta ol antaŭe pensite [18]-[21]. Ekzemple, uzante fidindan kondutan ekonomian aliron, oni antaŭnelonge taksis en malsataj ratoj el diversaj streĉoj, ke la rekompenca valoro de manĝaĵo estas plejparte pli ol la rekompenca valoro de intravena kokaino [18], [19], diferenco, kiu persistis eĉ post longtempa kokain-memadministrado [20]. Konsiderante, ke nutraĵoj estas esencaj por postvivado, kresko kaj reprodukto, ĉi tiu rezulto eble ne mirindas. Eble pli mirinde, ni trovis, ke oni ofertas al ili reciproke ekskluzivan elekton, plej multaj ne senigitaj ratoj facile rezignas pri uzado de kokaino por trinki akvon dolĉigitan kun ne-kaloria dolĉigilo (t.e., sakarino) [21] - alie biologie neesence rekompencanta konduto. Ĉi tiu observado ĝenerale kongruas kun antaŭaj esploroj, kiuj montras, ke aliro al alternativaj ne-drogaj rekompencoj aŭ agado povas redukti kokainan memadministradon ambaŭ en ratoj, simioj kaj homoj. [22]-[27]. Prefero por dolĉakvo ne estis atribuebla al soifo aŭ trinkado konduto per si kaj estis observita malgraŭ maksimuma kokain stimulado kaj evidenteco por fortika kokaino-sensivigo [21] - bone dokumentita konduta ŝanĝo asociita kun konstantaj ŝanĝoj en cerba glutamato kaj dopamina sinapsoj [28]. Daŭre eĉ pli mirinde, plej multaj ratoj sindetenas rapide de kokainuzo favore al la nondrogaj alternativoj post plilongigita periodo de kokain-memadministrado [21]. Antaŭa esplorado montris, ke post plilongigita aliro al kokaina memadministrado, ratoj pli emas grimpi sian konsumadon de kokaino [29], labori pli forte [30] kaj riski pli multe serĉi kaj / aŭ akiri kokainon [31]. Krome, la kapablo de kokaino reinstali kokainon serĉantan formorton - kondutisma fenomeno konsiderinde studita dum la pasintaj 10-jaroj kiel modelo de relanĉo aŭ avido. [32]-[34] - ankaŭ pliiĝas post longa periodo de kokain-memadministrado [35]-[38]. Klare, ĉiuj ĉi kondutaj ŝanĝoj kaj aliaj [39] perfidu konsekvencan kreskon en la plifortiga aŭ / aŭ stimula valoro de kokaino post plilongigita konsumado de drogoj; tamen, kiom ajn granda estas ĉi tiu kresko de drogvaloro, ŝajne ĝi ne sufiĉas por nuligi preferon por la nedependa alternativo kaj antaŭenigi kokainan preferon en ratoj.
Entute, ĉi tiuj observaĵoj montras, ke la uzo de kokaino havas surprize malaltan relativan valoron en la granda plimulto de ratoj. La celo de la aktualaj serioj de eksperimentoj estis testi la fidindecon kaj ĝeneralon de ĉi tiu konkludo kaj pli precize difini la pozicion de kokaino sur la valorŝtuparo de ratoj (t.e., preferi rangigon de diversaj rekompencoj) [40], [41]. Ni unue celis kompari la rezultojn de la elekta proceduro kun tiuj de malsama rekompenca metodo - la progresiva proporcio (PR) horaro [42]. La PR-horaro estas la plej ofte uzata metodo por mezuri la rekompencan valoron de ambaŭ drogaj kaj ne-drogaj rekompencoj en eksperimentaj bestoj [43], [44]. En la PR-horaro, la maksimuma kvanto de laboro, kiun ratoj akceptas fari por akiri aliron al donita rekompenco (t.e., la interpunkcio), servas kiel indekso de ĝia valoro. Intuitive, oni atendus, ke ratoj funkcios pli por akiri aliron al sia preferata rekompenco (t.e. dolĉakvo). Poste, uzante la elektan proceduron, ni provis precize kvantigi la grandecon de la diferenco en rekompenca valoro inter kokaino kaj dolĉakvo. Por atingi ĉi tiun celon, ni mezuris la punkton de indiferenteco (aŭ subjektiva egaleco) inter la rekompencoj de 2 alĝustigante la koston kaj koncentriĝon de dolĉa akvo [45], [46]. Ni ankaŭ taksis la kondiĉitan stimulan valoron de ĉiu speco de rekompenco per testado de ratoj dum formorto [47]. Fine ni realigis retrospektivan analizon de ĉiuj elektaj eksperimentoj faritaj en la laboratorio dum la pasintaj 5-jaroj por taksi la influon de la severeco de pasinta uzo de kokaino sur prefero. Entute, ni trovis, ke kiom ajn peza estis la pasinta mem-administrado de kokaino, la plej multaj ratoj taksas kokainon malbone kaj facile sindetenas de uzado de kokaino kiam oni donis la eblon fari malsaman elekton. Nur malplimulto de ratoj, malpli ol 15% je la plej alta severeco de pasinta uzado de kokaino, preferas kokainon super la alternativa nondrogina rekompenco, eĉ kiam malsatas kaj ofertis naturan sukeron (t.e., sukerozon) kiu povus malpezigi ilian bezonon de kalorioj. La persistemo de kokaina prefero fronte al altaj palisoj forte sugestas staton de toksomanio.
rezultoj
Dudek naŭ ratoj de 2 sendependaj kohortoj unue estis trejnitaj dum alternaj ĉiutagaj kunsidoj por levi gazetaron por mem-administri ĉu akvon dolĉigitan kun sakarino (0.2%) aŭ intravena kokaino (0.25 mg) sub fiks-proporcia 1 (FR) horaro (t.e. , unu respondo rezultigas unu rekompencon) (vidu figuro 1 kaj Materialoj kaj metodoj). Post akiro kaj stabiligo de FR-agado, ili estis provitaj alternative sub progresema-proporcia 3 (PR) horaro (t.e., responda postulo estas pliigita ene de sesio en konstanta paŝo de 3 post ĉiu sinsekva rekompenco) de aŭ dolĉakvo aŭ kokaino mem. administrado por mezuri la interpunkcion de ĉiu speco de rekompenco (vidu figuro 1 kaj Materialoj kaj metodoj). Fine, post stabiligo de PR-agado, la samaj ratoj estis provitaj en la diskreta-elprova procedo por taksi individuajn preferojn (vidu figuro 1 kaj Materialoj kaj metodoj). En la FR-horaro, plej multaj ratoj mem-administris la maksimuman disponeblan nombron da rekompencoj, kiuj estis limigitaj al 30 per 3-h-sesio. En la PR-horaro, ratoj respondis pli vigle por kokaino ol por dolĉakvo [F(1, 28) = 7.62, P<0.01; Figuro 2A]. Rezulte, ili gajnis pli da kokainaj dozo ol dolĉaj rekompencoj [F(1, 28) = 11.38, P<0.01; Figuro 2B] kaj la interpunkcio de kokaino estis duoble pli alta ol la rompopunkto de dolĉakvo [F(1, 28) = 11.4, P<0.01; Figuro 2C]. Al unua vido, ĉi tiuj trovoj sugestas, ke kokaino havas pli altan valoron kompare kun la alternativa rekompenco nuligebla. Tamen, kiam rajtis elekti reciproke ekskluzive inter la du rekompencoj, la samaj ratoj, kiuj laboris pli forte por kokaino ol por dolĉa akvo en la PR-horaro, klare preferis ĉi-lastan ol la unua [de la tago 1 al 6: t(28)> 2.69, P<0.01; Figuro 3A]. La prefero por dolĉakvo evidentiĝis en la unua tago de elekto kaj poste pliiĝis [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Diagramo de la dezajno de la unua eksperimento.
Diferenca PR respondanta por kokaino kaj sakarino.
Komparo inter rekomendaj taksaj proceduroj.
Por plue esplori la originon de ĉi tiu ŝajna kontraŭdiro inter pritaksaj proceduroj, ni kalkulis por ĉiu individuo la diferencon en interpunktoj inter akvo dolĉigita kun sakarino kaj kokaino, nomata poste la PR-poentaro. Pozitivaj PR-poentaroj indikas, ke ratoj laboris pli por dolĉakvo ol por kokaino kaj negativaj PR-poentaroj indikas la malon. Ni tiam komplotis individuajn PR-poentojn kun individuaj preferkvantoj, kiel mezurite sub la diskrete-provaj elekta proceduro (vidu Datumanalizon en Materialoj kaj metodoj), kaj akiris grafeon kun 2-indiferentaj linioj centritaj ĉe 0, tiel difinante 4-kvadrantojn (Figuro 3B). Poentoj sub la horizontala indiferenta linio indikas individuajn ratojn, kiuj preferas kokainon ol dolĉakvo (t.e. 5 el entute 29; 17.2%); poentaroj maldekstre de la vertikala linio indikas ke ratoj funkcias pli por kokaino ol por dolĉakvo (t.e. 65.5%). Klare, la plimulto de individuoj (65.5%; malfermaj rondoj) estis kondute malkongrua tra rekomendaj taksadaj proceduroj: ili laboris pli (aŭ proksimume egale) por kokaino ol por dolĉakvo en la PR-horaro, sed preferis ĉi-lastan ol la unua dum elekto. Nur malplimulto de individuoj (34.5%; fermitaj rondoj) konduteme kongruis. Ĉi tiu kvalita analizo estis konfirmita per lineara regresiga analizo montranta, ke PR-poentaroj estis tre malriĉaj, kvankam signifaj, antaŭdiroj de preferaj partituroj [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
La kontraŭdiro en rezultoj inter la PR-horaro kaj la elekta proceduro sugestas, ke ĉi tiuj du rekompencaj taksaj proceduroj ne tute mezuras la samon. Antaŭa esplorado sugestas, ke respondi kokainon laŭ la PR-horaro ne nur reflektus la valoron de kokaino sed ankaŭ la rektan stimulan efikon de kokaina amasiĝo sur produktada laboro aŭ peniga produktado. [48]-[50]. Ĉi-lasta, valoro-sendependa efiko devus konduki al sistema troa taksado de la vera valoro de kokaino en la PR-horaro. Atentu, ke kokaa akumulado estas malhelpita en la elekta proceduro interspacante provojn kun 10-min-intervaloj (vidu Materialoj kaj metodoj). Dek minutoj estas la tempo necesa por la dispono de la stimula efiko de la planita dozo de kokaino [21]. Por testi ĉi tiun hipotezon, 23 aldonaj ratoj el 2 apartaj kohortoj estis trejnitaj idente kiel priskribite en la antaŭa eksperimento, krom ke la PR-horaro estis modifita jene: fiksa prokrasto de 10 min estis aldonita post ĉiu sinsekva rekompenco. Dum ĉiu post-rekompenca prokrasto, la disponebla levilo estis retirita por eviti estingon. Aldonante post-rekompencan prokraston profunde malpliiĝis respondi por kokaino, sed ne por akvo dolĉigita kun sakarino, kompare kun la antaŭa eksperimento sen prokrasto [Malfrua X Tipo de Rekompenco: F(1, 50) = 5.84, P<0.05; Figuro 4A]. Rezulte, la rompopozicio de kokaino malpliiĝis al nivelo komparebla al la rompopolo de dolĉakvo, kiu restis konstanta [Malfrua X Speco de Rekompenco: F(1, 50) = 8.85, P<0.01; Figuro 4B]. Ĉi tiu rezulto nun sugestas, ke la du rekompencoj egalus. Tamen, ankoraŭfoje, kiam la samaj ratoj rajtis elekti kokainon aŭ dolĉan akvon, ili esprimis tujan kaj fortan preferon por dolĉakvo [de la tago 1 al 6, preferindikoj estis signife super la indiferenta linio; t(22)> 4.42, P<0.01]. Ĝenerale, la unuaj du eksperimentoj neatendite malkaŝas, ke la elekta procedo estas pli sentema kaj fidinda por taksi la relativan valoron de kokaino ol la PR-horaro, ĉi-lasta selekteme antaŭdirita al kokaino.
Efikoj de post-rekompenca prokrasto pri PR-respondado por kokaino.
Por ekskludi definitive la konfuzan efikon de amasiĝo de kokaino sur la takso de ĝia relativa valoro, diferenco en respondado de kokaino kaj akvo dolĉigita kun sakarino estis mezurita dum estingo en aparta grupo de ratoj (n = 12). Ĉi tiuj ratoj antaŭe ricevis dum periodo de 6 monatoj 59 alternajn ĉiutagajn FR-sesiojn de kokaino kaj sakarina memadministrado, sekvitaj de 40 alternaj ĉiutagaj PR-sesioj de kokaino kaj sakarina memadministrado, kiuj fine estis sekvitaj de 52 elektaj sesioj. Rezulte, ili memadministris 1296.7 ± 54.4 intravejnajn dozojn de kokaino egalrilatantaj al 324.2 ± 13.6 mg da kokaino (kiu proksimume egalas al 926 mg / kg). Dum estingtestado, ratoj havis samtempan aliron dum 45 minutoj al la levilo asociita kun kokaino kaj al la levilo asociita kun akvo dolĉigita kun sakarino sed respondi sur ambaŭ leviloj havis neniun programitan konsekvencon. Tiel, dum formorto, respondi estas motivita de la kondiĉigita stimula valoro, kiun ĉiu levilo antaŭe akiris de sia rilata rekompenco. Kongrue kun iliaj antaŭ-estingaj preferaj poentaroj [10.4 ± 5.2% da kokaino-elekto, t(11) = −7.60, P<0.01], sed ne iliaj antaŭ-estingaj PR-poentaroj [rompopunkto de kokaino: 65.0 ± 7.8; rompopunkto de dolĉa akvo: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], ratoj respondis pli fervore sur la levilo asociita kun dolĉa akvo ol sur la kokaina levilo [F(1, 11) = 6.88, P<0.05; Figuro 5A), precipe ene de la unua 3-min, kie la diferenco en respondado de la du leviloj estis la plej alta [Tempa X Tipo de Rekompenco: F(14, 154) = 6.74, P<0.01; Figuro 5B]. Ĉi tiu rezulto pruvas, ke kiam la rekta stimula efiko de kokaino estas forĵetita, la ratoj laboras pli por provi akiri dolĉan akvon ol kokaino.
Samtempa estingo de respondado por kokaino kaj sakarino.
Kune kun antaŭa esplorado [21], ĉi-supraj serioj de eksperimentoj forte sugestas, ke por la plej multaj ratoj, la rekompenca valoro de intravena kokaino estas pli malforta ol la valoro de akvo dolĉigita per sakarino. La sekva serio de eksperimentoj celis precize kvantigi la grandon de ĉi tiu diferenco en rekompenca valoro per kosto-efika analizo adaptita al la elekta proceduro (vidu Materialoj kaj metodoj). En ĉi tiuj eksperimentoj, ratoj unue estis trejnitaj por mem-administri kokainon aŭ sakarinon en alternaj tagoj sub FR1-horaro de plifortigo kiel priskribita supre. Tiam ili estis provitaj laŭ la diskreta-provaj elekta proceduro dum almenaŭ 6 sinsekvaj tagoj ĝis stabiligo de dolĉa prefero (neniu kreskanta aŭ malpliiĝanta tendenco tra 3 sinsekvaj tagoj). En la unua eksperimento, kiu implikis 11-ratojn, post stabiligo de prefero, la nombro de respondoj postulataj por akiri dolĉan akvon (aŭ koston) iom post iom pliigis de 1 al 16-fojojn ol por kokaino (fiksita ĉe 2-respondoj per rekompenco) ĝis renversado de prefero kaj tiel identigo de la indiferenta punkto. La punkto de indiferenteco (aŭ ankaŭ foje nomita la subjektiva egaleco) respondas al la relativa kosto, per kiu ratoj elektas ĉu rekompencon egale (vidu Materialoj kaj metodoj). Indiferencaj punktoj provizas kontinuan komunan metrikon por mezuri kaj kompari la valorojn de rekompencoj tiel malsamaj en speco kiel intravena kokaino al dolĉakvo. Ekzemple, se la punkto de indiferenteco inter kokaino kaj sakarino egalas al X, tiam oni povas dedukti, ke la valoro de kokaino estas egala al la valoro de dolĉakvo kiam ĉi tiu kosto estas Xoble pli granda ol tiu de kokaino. Kiel atendite, kiam la kosto de akvo dolĉigita kun sakarino pliiĝis, ratoj iom post iom ŝanĝis sian preferon al kokaino [F(4, 44) = 30.53, P<0.01; Figuro 6A]. Je la plej alta kosto (t.e. 16-fojoj ol por kokaino), preskaŭ ĉiuj ratoj ŝanĝis sian preferon al kokaino (t.e. 10 el totalo de 11-ne-drogaj ratoj). Notu, ke la nombro de kompletigitaj elektaj provoj ne influis la koston de sakarino [F(4, 44) = 1.6, NS; Figuro 6B]; tio montras ke la ŝanĝo en prefero ne estis influita de ĝeneraligita malpliiĝo en agado. Similaj rezultoj estis akiritaj kiam la relativa kosto de dolĉakvo estis pliigita ene de sesia maniero [F(3, 33) = 22.54, P<0.01; Ilustraĵo 6A, B], sugestante, ke ratoj faris sian penon-bazitan decidon pri rapida, prov-al-prova reevaluado de la disponeblaj opcioj. Grave, en kaj inter-kaj-sesiaj determinoj, la punkto de indiferenteco estis atingita kiam la penado postulita por dolĉakvo estis 7.8 (en-sesia determino, R2 = 0.98, P<0.01) ĝis 8.5 (inter-sesia determino, R2 = 0.99, P<0.01) fojojn pli ol por kokaino, laŭ taksoj de kurba adaptado de procentaj datumoj kun normala sigmoida funkcio (vidu Materialoj kaj metodoj). Ĉi tiu granda relativa kosto sugestas, ke la valoro de kokaino estas multe pli malalta ol la valoro de akvo dolĉigita per sakarino. Finfine, por plue kvantigi la relativan valoron de kokaino, la punkto de indiferenteco (aŭ subjektiva egaleco) inter kokaino kaj sakarino estis mezurita en-sesio kiel funkcio de la koncentriĝo de sakarino (0.0016-0.2%) en plia grupo (n = 10) de ratoj. Kiel atendite, la kosto-efika kurbo por sakarina prefero estis ŝanĝita dekstren kun kreskantaj koncentriĝoj de sakarino [Sakarina koncentriĝo: F(3, 27) = 14.26, P<0.01; Figuro 7A]. Rezulte la punkto de indiferenteco (ĉio R2 estis pli grandaj ol 0.96, P<0.01) inter kokaino kaj sakarino kreskis linie ĝis 8.3 kun la koncentriĝo de sakarino [R2 = 0.988, P<0.01; Figuro 7B]. De aparta intereso, la punkto de indiferenteco estis proksime de 1 ĉe la plej malalta koncentriĝo de sakarino (t.e. 0.0016%), sugestante, ke averaĝe la valoro de intravena kokaino estis egala al la valoro de ĉi tiu malalta koncentriĝo en la plej multaj ratoj.
Takso de la relativa valoro de kokaino.
Takso de la relativa valoro de kokaino kiel funkcio de sakarina koncentriĝo.
Kvankam la granda plimulto de ratoj preferas dolĉan akvon ol intravenan kokainon, ni konstante konstatis tra eksperimentoj la ekziston de malgranda malplimulto de kokain-preferantaj ratoj (t.e., kokainaj elektoj> 50% de finitaj provoj). Por taksi la oftecon de ratoj, kiuj preferas kokainon, ni faris retrospektivan analizon de ĉiuj elektaj eksperimentoj faritaj en la laboratorio dum la pasintaj 5 jaroj, inkluzive plej multajn ratojn de la nuna serio de eksperimentoj. Ĉi tiu analizo malkaŝas, ke nur 16 ratoj el sume 184 (t.e. 8.7%) preferas envenenan kokainon ol akvon dolĉigitan per sakarino. Por taksi la efikon de pasinta kokainuzo sur la oftecon de kokainaj ratoj, la tuta kvanto de memadministrita kokaino antaŭ elektotestado estis kalkulita por ĉiu individuo. Ĉi tiu kvanto variis de 0 al 486.8 mg (aŭ ĉirkaŭ 1388 mg / kg) kaj estis dividita en 5 egalaj intervaloj (t.e., de 75 mg ĉiu, krom la lasta malferma intervalo), tiel difinante 5 kreskantajn nivelojn de severeco de pasinta kokainuzo. (Figuro 8A). La ofteco de preferindaj kokainoj kreskis iomete sed ne grave kun la severeco de uzado de kokaino pasinta [Kruskal-Wallis, H(4, 184) = 3.47)] kaj restis sub 15% (Figuro 8B). Simile, kvankam la prefero por dolĉakvo iom malpliiĝis kun la severeco de pasinta uzo de kokaino, klare ne estis ŝanĝo en prefero, eĉ je plej alta severeco [F(4, 179) = 2.42, P<0.05; Figuro 8C]. Tiel, kiom ajn peza estas la pasto pri administrado de kokaino, la prefero de kokaino ĉe ratoj restas malofta kaj escepta.
Efikoj de severeco de pasinta uzado de kokaino sur elekto de kokaino.
Grave, la prefero de kokaino en ratoj preferantaj de kokaino ne estis atribuebla al nura manko de intereso aŭ aversio al akvo dolĉigita kun sakarino ĉar dum provaj provoj de sakarino, ĉi tiuj ratoj trinkis tiom multe kiom ĉe la plimulto de aliaj ratoj (0.28 ± 0.02 kontraŭ 0.31 ± 0.01 ml per 20-s-aliro). Kontraŭe, dum provaj provoj de kokaino, preferantaj ratoj de kokaino respondis multe pli rapide ol la plej multaj aliaj ratoj mem-administri kokainon [16.0 ± 7.6 kontraŭ 54.1 ± 6.5 s; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], sugestante pli grandan avidecon por la drogo. Ĉi tiu relativa avideco por kokaino ĉe kokain-preferaj ratoj ne ŝuldiĝis al pliigita sentemo al la psikomotoraj efikoj de intravejna kokaino [Grupo: F(1, 182) = 1.09, Grupo x Tempo: F(9, 1638) = 1.72; figuro 9], kiel mezurite sekvante la unuan specimenon de kokaino averaĝe dum la lastaj 3-stabilaj provaj sesioj. Finfine, por pli bone determini la forton de kokaina prefero, subgrupo de preferindaj ratoj de kokaino (n = 3) kun historio de FR1-trejnado (24 alternaj ĉiutagaj kunsidoj de kokaino kaj sakarina memadministrado) kaj elektotestado (36 ĉiutagaj sesioj) estis kronike restriktitaj al manĝaĵoj (t.e. 85% de ilia senpaga manĝaĵa korpa pezo) kaj permesis elekti inter kokaino kaj sakarino (0.2%) kaj poste inter kokaino kaj sakarozo (10%) - natura kaloria sukero. La celo anstataŭigi sakarinon per sakarozo en manĝ-restriktitaj ratoj estis pliigi la valoron kaj intereson de dolĉa akvo pliigante ĝian fiziologian utilecon (t.e., mildigo de kaloria bezono). Kongrua kun antaŭaj esploroj [51], ni montris en pilota studo, ke manĝ-restriktitaj ratoj plejparte preferas kaj laboras pli malfacile por akiri sakrosanon (5-20%) ol la plej alta koncentriĝo de sakarino testita (0.2%) (Eric Augier kaj Serge Ahmed, nepublikigitaj datumoj). Krome en paralela subgrupo de manĝ-restriktitaj, ne-drogaj preferantaj ratoj (n = 8, sama kohorto kaj konduta historio kiel la 3 kokain-preferaj ratoj priskribitaj supre), sakarozo ŝanĝis ambaŭ malsupren kaj dekstren la kostefikan kurbon por dolĉa prefero super kokaino [Speco de dolĉigilo: F(1, 7) = 21.62, P<0.01; Figuro 10A]. Rezulte, la punkto de indiferenteco inter la du rekompencoj pliigis de ĉirkaŭ 5.5 al 10.6, sugestante, ke sukerozo kaj la bezono de kalorioj preskaŭ duobligis la valoron de dolĉa akvo kompare kun kokaino. Kontraŭe, en ratoj preferantaj kokainon, sukerozo ne ŝanĝis signife la preferon por kokaino malgraŭ la bezono de kalorioj [Speco de dolĉigilo: F(1, 2) = 15.43; Figuro 10B].
Kokain-induktita lokomocio kiel funkcio de individua prefero.
Efikoj de manĝa limigo al prefero de kokaino.
diskuto
Pluraj gravaj ecoj de la aktualaj serioj de eksperimentoj devas esti eksplicite deklaritaj dekomence por eviti postajn konfuzojn kaj / aŭ misinterpretojn. Unue, krom la lasta eksperimento kun sukerozo, ratoj estis sen manĝaĵoj aŭ akvo senigita dum eksperimenta testado, do la prefero por dolĉakvo - la alternativa nondrogaj rekompencoj - pri kokaino raportita ĉi tie ne atribuas malsaton aŭ soifon. Due, en la nuna studo, ratoj unue estis trejnitaj por mem-administri kokainon kaj dolĉan akvon dum pluraj alternaj tagoj antaŭ esti provitaj laŭ la elekta proceduro. Ĉi tiu komenca trejnado klare montris, ke ratoj facile mem-administras intravenan kokainon, kiam neniu alia elekto estas havebla - kiel vaste pruvita en antaŭaj esploroj [29], [31], [47], [52]. Trie, laŭ la diskreta elprova procedo, ratoj rajtis elekti ĉu kokainon aŭ akvon dolĉigitan kun sakarino (t.e., elekto estis reciproke ekskluziva aŭ / aŭ). Rezulte, elekti unu rekompencon ekskludis la alternativan rekompencon, tiel permesante al individuaj ratoj esprimi sian preferon. Alivorte, elekti unu rekompencon ekvivalentis al forlaso de la alternativa rekompenco. Koncerne al oportunaj kostoj, la kosto por elekti unu rekompencon korespondis al la perdo de ŝanco akiri la alian rekompencon. Kvara, la nombro de elektaj provoj estis limigita al nur 8 tage por malebligi la eventualan konfuzan efikon de diferenca rekompenca satiro pri taksado de rekompenca valoro. [53]. Tamen, en piloto-studo, ni trovis, ke pliigi la nombron de ĉiutagaj elektaj provoj ĝis 40 havis neniun signifan efikon sur dolĉa prefero (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin kaj Serge Ahmed, nepublikigitaj rezultoj). Kvinono, provoj estis interspacigitaj de almenaŭ 10-min por redukti la rektan anorexigenan efikon de kokain-amasiĝo sur ingesta konduto - efiko, kiu evidente ŝancelus elekton favore al kokaino, kiel sugestite en aliaj esploroj [54]. Tamen, kiel montrite ĉi tie, ĉi tiu antaŭzorgo estis superflua, ĉar plej multaj ratoj spontanee elektas ne plu preni kokainon. Rimarku, ke juĝa interspaco en si mem ne kaŭzas la relativan mankon de intereso de ratoj pri kokaino. Kiam neniu alia elekto estas disponebla, ratoj memadministras kokainon kun devigitaj inter-dozaj intervaloj de 10 min aŭ eĉ pli [21], [55]. Fine, la unueca dozo de kokaino testita en la serio de eksperimentoj priskribitaj supre (t.e. 0.25 mg per infuzaĵo) estas modera al alta dozo kiu estis vaste uzata en antaŭaj esploroj en ratoj. [29], [38], [56]. Fakte, kiel montris en antaŭa studo, plej multaj ratoj daŭre preferis akvon dolĉigita kun sakarino eĉ kiam la unueca dozo de kokaino estis pliigita 6-oble, de 0.25 ĝis la sub-konvulsia dozo de 1.5 mg. [21]. Grave, la manko de efikoj de kokainaj dozoj sur dolĉa prefero ankaŭ estis vidita post plilongigita konsumado de drogoj kaj eskalado de konsumado, sugestante ke la maksimuma valoro de kokaino estas pli malalta ol la valoro de dolĉa akvo [21]. Ĉi tiuj trovoj klarigas, kial la restaĵoj de ĉi tiu diskuto estas koncentritaj al la relativa valoro de kokaino sendepende de ĝia dozo.
Entute kaj pripensante la ĉi-suprajn informojn, la nuna studo montras, ke kiom ajn peza estis pasinta kokain-memadministrado, la granda plimulto de ratoj facile kaj preskaŭ tute rezignas pri uzado de kokaino por okupiĝi pri alia rekompenca agado biologie nepravigebla (t.e., trinkado akvo dolĉigita per ne-kaloria dolĉigilo ne estas esenca por kresko, postvivado kaj / aŭ reprodukto). Nur malgranda minoritato de ratoj, malpli ol 15% ĉe la plej alta severeco de pasinta uzado de kokaino, daŭre prenas kokainon malgraŭ la ŝanco fari malsaman elekton. Grave, ĉi tiuj malmultaj ratoj daŭre preferis kokainon, eĉ kiam malsatis kaj ofertis naturan sukeron (t.e., sukerozon), kiu povus malpezigi sian bezonon de kalorioj, konduto kiu rememoras drogmanion (t.e., daŭra uzado de drogoj koste de aliaj gravaj agadoj aŭ okupoj). Kontraŭe, la rapida, komencita sindeteno de uzado de kokaino en la granda plimulto de ratoj forte sugestas, ke la valoro de intravena kokaino estas pli malforta ol oni antaŭe pensis. Subteno de ĉi tiu lego, sistema kosto-efika analizo ĉe ĉi tiuj ratoj malkaŝis, ke kokaino estas malalta sur ilia valorŝtuparo, proksime al la plej malalta koncentriĝo de dolĉakvo. Ĉi tiu hedonika pozicio videblas en ununura grafeo, kiu reprezentas la distribuadon de la indiferentaj punktoj respondaj al la malsamaj alternativoj al kokaino provitaj en la nuna serio de eksperimentoj (figuro 11). La malalta valoro de kokaino klarigas kial la kondiĉita stimula valoro de la levilo asociita kun kokaino, mezurita dum estingo, restas relative malalta, malgraŭ pli ol 1000 ripetita kokain-memadministrado de ĉi tiu levilo. La malforta relativa valoro de intravena kokaino eble ankaŭ klarigas kial en antaŭa studo, 6-obla kresko de kokaina dozo (de 0.25 ĝis maksimume 1.5 mg) estis ŝajne ne sufiĉa por ŝanĝi preferon al kokaino, eĉ post plilongigita aliro al kokaino. memadministrado [21]. Fine, ĝi eble ankaŭ kontribuos por klarigi kial studi preferon de kokaino, ofte necesas pliigi la koston de la alternativa rekompenco [57], [58]. Ekzemple, en pluraj lastatempaj studoj en simioj, la kosto de kokaino (t.e., FR10) estis multe malpli ol la kosto de manĝaĵo (t.e., FR100), tiel favorante la preferon de kokaino [57], [58]. Kiel montrite ĉi tie, kiam la kosto de dolĉa akvo estas multe pli alta ol la kosto por kokaino, ankaŭ ratoj preferas kokainon.
Pozicio de kokaino sur la valorŝtuparo de ratoj.
Ĉi tiu ŝablono de rezultoj (t.e., abstinado de kokaino ĉe la plej multaj ratoj, prefero de kokaino ĉe malmultaj ratoj) povus esti interpretita kiel evidenteco por rezisto kaj vundebleco al kokaina toksomanio. [16]. Specife, ĝi povus sugesti, ke nur malplimulto de ratoj estus vundebla al ĉi tiu malordo inter granda plimulto de loĝantaj homoj, tio estas, individuoj, kiuj ne povas konstitucie disvolvi toksomanion eĉ post ampleksa uzado de drogoj. En normaj eksperimentaj agordoj kun neniu elekto ol uzado de drogoj, eltenemaj ratoj prenus kokainon simple implicite de aliaj opcioj. Ilia konduto estus "nur atendinda reago" al eksternorma situacio (t.e. manko de elekto aŭ okazo) kaj ne nepre reflektus subfunkcian misfunkciadon de toksomanio. [16]. La interpreto rilate al malhelpo kaj vundebleco al toksomanioj bone kun tio, kion ni scias pri la epidemiologio de drogmanio ĝenerale kaj precipe pri kokaino. Unue, inter la ĝenerala populacio en aĝo de 15-54 jaroj, ĉirkaŭ 12-16% de tiuj, kiuj iam provis kokainon, disvolvis kokainon. [59], [60]. Due, inter lastatempaj komencantoj de kokaino, nur minoritato (de 4 al 16% depende de la latenta klasa modelo elektita) fariĝis toksomaniulino al kokaino ene de 24 monatoj post la komenco de uzado de kokaino. [61]. Entute, ĉi tiuj epidemiologiaj trovoj montras, ke la granda plimulto de homaj uzantoj de kokaino ne poste fariĝas toksomaniulo al la drogo, konkludo, kiu ŝajne konformas al la ŝablono de kokaina elekto observita ĉi tie ĉe ratoj. Gravas tamen rimarki, ke la interpreto de ĉi tiuj trovoj koncerne eltenemon al kokaina toksomanio estas delikata kaj tre klara nuntempe. Eblas, ke plej multaj homaj kokainaj uzantoj ne disvolvas toksomanion, ne ĉar ili estas eltenemaj, kiel hipotezite ĉi tie, sed simple ĉar ili ne uzis kokainon sufiĉe amplekse (ekz. Pro nepropraj agordoj). Ideale, por decidi inter ĉi tiuj du eblecoj, oni devas unuavice identigi inter homoj, kiuj iam provis kokainon tiujn, kiuj uzis ĝin vaste, kaj tiam taksi kiom da ili eltenas la kokainan toksomanion (t.e., ne disvolvis toksomanion malgraŭ ampleksa uzo de kokaino) .
Eble la plej proksima povus atingi ĉi tiun epidemiologian idealon estis en nun malnova, kvankam ankoraŭ valida, epidemiologia enketo de uzantoj de heroino fare de Lee Robins kaj kunlaborantoj [62], [63]. Ĉi tiu enketo raportis, ke la granda plimulto de veteranoj de Vjetnamio (ĉirkaŭ 90%), kiuj uzis kronikan heroinon en Vjetnamio, eĉ ĝis la punkto de fariĝi fizike dependa, facile kaj daŭre ĉesis uzi heroinon post reveno de milito. [62]. Nur malplimulto de individuoj (t.e. ĉirkaŭ 10%) daŭre uzis heroinon post la milito. Por soldatoj dum la vjetnama milito, estis malmulta ŝanco kaj uzado de heroino estis malmultekosta, facile havebla maniero fari "vivservan elteneblan", "plaĉan" kaj ankaŭ probable trakti la streĉon de milito [62]. Rezulte, soldatoj verŝajne uzis heroinon defaŭlte de aliaj rekompencaj aŭ elirejaj agadoj, kaj ne ĉar ili perdis potencon regi konsumadon de drogoj. Ĉi tiu lego klarigas kial malgraŭ kronika kaj peza heroino uzado kaj evidenteco de fizika dependeco, tiom da veteranoj (t.e. 90%) ĉesis uzon de heroino post reveno al hejmo. Tiel, malgraŭ kronika, peza heroino, plej multaj soldatoj restis imunaj al heroino toksomanio. Kiel diskutita supre, nuntempe ne ekzistas ekvivalenta evidenteco pri rezisto al toksomanio post kronika, peza uzado de kokaino en homoj. Tamen, estas iuj eblaj evidentecoj pri rezisto al toksomaniul-simila konduto al kronika dopaminergia medikamento en Parkinson-malsano [64], [65]. Por kompensi la neinversigeblajn perdojn de la dopaminaj neŭronoj de la cerbo pro neurodegenerado, Parkinsonianaj pacientoj ricevas terapiajn anstataŭigojn de kronikaj dopaminoj, inkluzive de la dopamina pionira levodopa kaj rektajn agonistojn de dopamino. En la kurso de ĉi tiu kronika kuracado, iuj el ĉi tiuj pacientoj eventuale disvolvas troan dopaminergian medikamentan uzon, malgraŭ severaj motoroj kaj ne-motoraj kromefikoj [64]. Ĉi tiu sindromo estas ofte nomata la dopamina malregula sindromo kaj nuntempe estas hipoteze simila al stato de drogmanio. [65]. Nuntempe oni taksas, ke ĉi tiu sindromo aperas nur en malgranda minoritato de pacientoj kronike traktataj kun dopaminaj anstataŭigaj terapioj (t.e. malpli ol 10%), sugestante tiel, ke la cetera plimulto verŝajne estos rezista al ĉi tiu sindromo malgraŭ jaroj da dopaminergiaj uzoj de medikamento. .
La hipotezo, ke ĉe ratoj, same kiel ĉe homoj, nur malplimulto de uzantoj de kokaino fariĝus toksomaniulo al kokaino, eĉ post vasta uzado de drogoj, estis antaŭe atingita de aliaj esploristoj per malsama aliro [66], [67]. Kvankam noviga kaj interesa, la valideco de ĉi tiu aliro tamen devas esti konsiderita kun singardeco. Ĝi baziĝis sur cirkla statistika metodo, kiu limigas al priori kaj arbitre al malpli ol 33% la maksimuman eblan oftecon de ratoj kun toksomanioforma konduto. Specife, individuo estis konsiderata prezenti specifan toksomaniul-similan kriterion (ekz., Levita rompopunkto por kokaino en la norma PR-proceduro) se ĝia poentaro por ĉi tiu kriterio estis super la 66th procento de la distribuo. Evidente, tia ofteco-dependa metodo de identigo antaŭsupozas, ke toksomania konduto povas tuŝi nur malplimulton de ratoj, kun antaŭdifinita maksimuma ofteco de 33%. Aldono de aliaj oftec-dependaj kriterioj nur povus plue malpliigi ĉi tiun frekvencon proporcie al la grado de randa korrelacio inter la elektitaj kriterioj. Tiel, kiam aplikite, ĉi tiu metodo povas identigi nur malmultajn ratojn kun aldon-simila konduto. La fakto, ke ĝi ne povas per projektado permesi malsaman rezulton, zorgas pri ĝia valideco objektive mezurante la frekvencon de ratoj, kiuj estas eltenemaj aŭ vundeblaj al toksomaniuloj. Kontraŭe, la elektita metodo de elekto rekomendita ĉi tie ne starigas arbitre kaj anticipe limon al la maksimuma ebla ofteco de preferindaj ratoj de kokaino. Principe, ĉi tiu ofteco povus atingi 100%. La fakto, ke la observita maksimuma ofteco estis multe pli malalta (t.e. ∼15%) povis objektive pruvi, anstataŭ supozi, ke toksomanio de kokaino nur influas malplimulton de individuoj inter maro de malfiksaj homoj. Tiel, de metodika vidpunkto, la elekta proceduro priskribita ĉi tie povus servi kiel fidinda kribrilo por toksomanio: ĝi elprenus la plimulton de rezistemaj ratoj kaj konservus nur la malmultajn ratojn, kiuj estas potenciale toksomaniuloj al kokaino. [16]. Subtenante la validecon de ĉi tiu elekta metodo de selektado, lastatempa laboratoria studo en homoj montris, ke kiam donite elekto inter kokaino kaj mono, uzantoj de kokaino kun DSM-bazita diagnozo de dependeco elektas kokainon pli ofte ol ne-toksomaniuloj delonge. -termaj kokainaj uzantoj, sendepende de la disponebla mono [68].
La aktualaj trovoj havas plurajn eblajn implicojn por estontaj esploroj en bestaj modeloj de toksomanio. Unue, antaŭaj esploroj pri la neurobiologio de drogmanio ne distingis inter bestoj kun vasta uzado de kokaino la minoritaton, kiu estas vundebla al toksomanio de la plimulto rezistema [16]. Rezulte, cerbaj ŝanĝoj asociitaj kun vasta uzado de kokaino malfacilas interpreti kaj ilia signifo por la neŭrobiologio de kokaina toksomanio estas necerta. Fakte, ĉar resilientaj bestoj ŝajnas reprezenti grandan plimulton, verŝajne multaj el ĉi tiuj cerbaj ŝanĝoj ne reprezentas neŭrobiologiajn korelaciojn de toksomanio sed pli ĝuste aliajn, eble normalajn, neŭroplastajn adaptiĝojn al la nova, elstara kaj unika sperto pri ripetita uzado de kokaino. . Unu maniero klarigi ĉi tiun gravan temon en estonta neurobiologia esplorado estus sisteme kompari kaj kontrasti la malplimulton de vundeblaj ratoj kun la rezista plimulto. Tiaj komparoj efektive povus alporti senprecedencajn komprenojn pri la neurobiologiaj disfunkcioj, kiuj estas hipotezitaj subestiĝi al kokaino. Due, alia rilata implikaĵo de la nunaj trovoj estas ilia graveco al preklinikaj modeloj de kokain-memadministrado por disvolviĝo de medikamentoj por trakti kokainan toksomanion. Malgraŭ multaj esperoj kaj promesoj, eksperimentaj esploroj pri bestaj modeloj de toksomanio havis ĝis nun nur modestan tradukan efikon. Ĉi tiu esplorado identigis multajn eblajn farmacologiajn celojn sed neniun efikan traktadon por kokaino [69]. Tiel, pli klare necesas plibonigi la prognozan validecon de preklinikaj mem-administraj modeloj en medikamento-evoluo por toksomanio. En ĉi tiu kunteksto, kribrado de medikamentoj pro sia kapablo malpliigi kokainan elekton en la malgranda subaro de ratoj, kiuj preferas kokainon, eble pli bone antaŭdiros ilian terapian efikecon ĉe kokainaj toksomaniuloj.
Unu el la originalaj celoj de la nuna studo estis konfirmi la pli malfortan valoron de kokaino, kiel taksis la diskreta-provaj elekta proceduro, uzante la klasikan PR-horaron. Paradokse, ni trovis, ke kvankam plej multaj ratoj plejparte preferas dolĉan akvon ol intravena kokaino, ili tamen pli malfacilas por akiri ĉi-lastan ol la unua. Superforte ĉi tiu rezulto memoras la bone dokumentitan fenomenon de "prefero-inversigo" en ekonomia decida esplorado ĉe homoj (t.e., subjektoj preferas la ekonomian eblon, kiun ili malpli taksis sendepende) [70]. Plia enketo tamen montris, ke ĉi tiu ŝajna paradokso rezultas el unuaranga fleksebleco en la PR-horaro de kokain-memadministrado. Kontraŭe al la interrompa dolĉakvo, kiu dependas nur de la valoro de ĉi tiu rekompenco, la rompopozicio de kokaino dependas de du sendependaj efikoj: la rekompenca valoro de la planita dozo de kokaino kaj la rekta stimula efiko de kokaina amasiĝo sur produktada laboro aŭ peniga produktado. [48], [50]. Kiam ĉi-lasta, valoro-sendependa efiko de kokaino estas malpliigita reduktante kokainan amasiĝon per devigitaj interspacaj provoj, la rompopozicio de kokaino konsiderinde malpliiĝas, trovo kiu kongruas kun antaŭaj esploroj en simioj. [49], [71]. Grave, interspaco aliro al dolĉakvo ne havis similan efikon. Tiel, la rompopozicio de kokaino, kiel mezurita en la norma PR-horaro, provizas preterpasan troan valoron de la valoro de kokaino, kiu parte klarigas la ŝajnan diskretecon kun la elekta proceduro. Eblas, ke kun pli interspacaj PR-provoj (t.e. pli grandaj ol 10 min), la rompopozicio de kokaino povus esti malpliiĝinta sub tiu de dolĉakvo - antaŭdiro kiu necesigas pliajn esplorojn. Ĉi tiu selektema parcelo probable ankaŭ klarigas kial la rompopozicio estas ĝenerale multe pli alta ol tiu de aliaj ne-stimulaj drogoj (ekz. Heroino; nikotino) kiuj tamen estas same aŭ eĉ pli toksaj ol kokaino ĉe homoj. [72]-[74]. Tiel, la nuna serio de eksperimentoj neatendite malkaŝas, ke la norma PR-programo estas selekte partia favore al kokaino kaj estas tiel malpli taŭga ol la elekta procedo por taksi ĝian relativan valoron. Tamen indas ĉi tie mencii, ke kvankam la nuna studo montras la gravecon de la stimulaj ecoj de kokaino en la tre altaj kokainaj rompopunktoj tipe atingitaj en la norma PR-programo, homoj emas memadministri kokainon en simila ekscesa ŝablono, kun relative mallongaj intervaloj. inter sinsekvaj dozoj. Do eble plej validas, por iuj esploraj demandoj, studi mallongan inter-dozan intervalon de memadministrado ĉe ratoj, kvankam la rezulta rompopunkto reflektas kaj plifortigajn kaj stimulajn efikojn.
Finfine, malgraŭ multaj avantaĝoj, la elekta metodo de identigo de individuoj, kiuj estas vundeblaj aŭ rezistemaj al drogmanio, ankaŭ havas iujn eblajn limojn. Eble la plej grava limigo estas, ke manko de prefero de drogoj ne ĉiam estas sufiĉa evidenteco por forlasi kokainan toksomanion. Ekzemple, se temas pri polisubstanca toksomanio, prefero por unu substanco ne forĵetas toksomanion al la alia substanco. Ĝi nur indikas, ke unu toksomanio estas pli forta ol la alia. En la nuna studo, se ratoj estus toksomaniuloj al dolĉakvo kaj kokaino, tiam dolĉa prefero nur indikus, ke toksomanio al dolĉakvo estas pli forta ol kokaino. Tamen, kvankam kreskas evidenteco por manĝaĵo kaj sukero-toksomanio en kaj bestoj kaj homoj [75]-[78], malkaŝe aldoniĝas dolĉakvo kaj kokaino klarigas la mastron de kokaina elekto raportita ĉi tie. En antaŭa studo, ratoj kun vasta uzado de kokaino ŝanĝis sian preferon al dolĉakvo ene de nur du tagoj kaj post trinki malpli ol 5 ml da dolĉakvo [21]. Ŝajnas tre malverŝajne, ke plej multaj ratoj povus fariĝi toksomaniuloj al dolĉakvo tiel rapide kaj sekvi tiel malaltan konsumon. Krome, lastatempa takso ĉe homoj sugestas, ke manĝaĵa toksomanio, kiel kokaina toksomanio, nur tuŝus minoritaton da homoj [76]. Fine kaj pli ĝenerale, oni devas konsideri interpreti la nunajn trovojn, ke prefero sole probable ne sufiĉas evidenteco por inferi staton de toksomanio. Kio ankaŭ kalkulas estas la ŝanco-kostoj aŭ negativaj konsekvencoj asociitaj kun prefero. Ekzemple, se oni pruvis, ke inaj ratoj sisteme preferas siajn idojn ol kokainon, oni prave ne konsiderus ĉi tiun preferon kiel reflektan toksomanion. Patrina prefero por idoj estas normala, atendinda konduto ĉe inaj ratoj kaj la asociita rezigno pri uzado de kokaino ne grave kostas. Kontraŭe, tamen, se malmultaj inaj ratoj preferis kokainon por malutilo de la bonstato kaj / aŭ postvivado de siaj idoj, tiam oni fondus interpreti tian preferon kiel ebla evidenteco por toksomaniulo. [79]-[81]. Efektive, en ĉi tiu kazo, la ŝanco-kosto estas relative severa, ĉar ĝi kondukas al redukto de biologia taŭgeco. En la nuna studo, prefero por kokaino estis asociita kun reduktita bonfarto, ĉar ĝi persistis eĉ kiam ratoj malsatis kaj ofertis naturan sukeron (t.e., sukerozon) kiu povus malpezigi ilian bezonon de kalorioj. La persistemo de kokaina prefero fronte al altaj palisoj forte sugestas staton de toksomanio.
Materialoj kaj metodoj
Etika deklaro
Ĉiuj eksperimentoj estis efektivigitaj konforme al instituciaj kaj internaciaj normoj pri prizorgado kaj uzo de laboratoriaj bestoj [UK Animals (Scientific Procedures) Act, 1986; kaj rilataj gvidlinioj; la Konsilio-Direktivo de Eŭropaj Komunumoj (86 / 609 / KEE, 24 Novembro 1986) kaj la Francaj Direktivoj pri uzado de laboratoriaj bestoj (dekreta 87 – 848, 19 oktobro 1987)]. Ĉiuj eksperimentoj estis aprobitaj de la Komitato de la Veterinaria Servo Gironde, interkonsento numero B-33-063-5, 13 Junio 2006.
temoj
Naïve, juna plenkreskulo (2 monatoj kaj duona en la komenco de eksperimentoj), masklaj, Wistar-ratoj (n = 83, Charles River, Francio) kompletigis la nunan studon. Ratoj estis loĝigitaj en grupoj de du aŭ tri kaj estis tenataj en lumo (12-h inversa lumo-malhela ciklo) kaj temperaturo kontrolita vivario (22 ° C). Ĉiuj kondutaj testoj okazis dum la malhela fazo de la hel-malhela ciklo. Manĝaĵo kaj akvo estis libere haveblaj en la hejmaj kaĝoj, krom kiam specifite sube. Manĝaĵo konsistis el norma ratĉasaĵo A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francio), kiu enhavis 60% da karbonhidratoj (plejparte maiza amelo), 16% da proteinoj, 12% da akvo, 5% da mineraloj, 3% da graso kaj 4% de celulozo. Neniu sinteza aŭ rafinita sukero estis aldonita.
aparato
Dek du identaj operantaj ĉambroj (30 × 40 × 36 cm) estis uzataj por ĉiu kondutisma trejnado kaj testado (Imétronic, Francio). Ĉiuj ĉambroj situis for de la kolonia ĉambro en malhele lumigita ĉambro. Ili estis individue enfermitaj en lignaj kubutoj ekipitaj per laŭtparolilo de blanka bruo (45 ± 6 dB) por solvi sonorigon kaj elĉerpiĝilon por ventolado. Ĉiu ĉambro havis neoksideblan kradan plankon, kiu permesis kolektadon de forĵetaĵoj en forprenebla pleto enhavanta maizan serradon. Ĉiu ĉambro estis konsistigita el du opaj operantaj paneloj dekstre kaj maldekstraj flankoj, kaj du klaraj Plexiglas-muroj ĉe la malantaŭa kaj antaŭa flanko (la antaŭa flanko respondas al la eniro / eliro de la ĉambro). Ĉiu operanta panelo enhavis aŭtomate retiran levilon, muntitan sur la mezlinio kaj 7 cm super la krado. La maldekstra operanta panelo ankaŭ estis ekipita kun eltrudebla, cilindra forma trinkujo, 9.5 cm maldekstre de la levilo kaj 6 cm super la krado. Lickometra cirkvito permesis monitoradon kaj registradon de lekado. Blanka luma diodo (1.2 cm OD) estis muntita 8.51cm super ĉiu levilo (de la centro de la diodo). Ĉiu ĉambro ankaŭ estis ekipita per du seringaj pumpiloj metitaj ekstere, sur la supro de la cubicle. Unu seringa pumpilo estis kontrolita per la maldekstra levilo kaj liveris akvon dolĉigitan kun sakarina solvo en la trinkotakon tra silasta tubo (Dow Corning Corporation, Miĉigano, Usono). La alia pumpilo estis kontrolita per la dekstra levilo kaj liveris drogan solvon per tubo de Tygon (Cole Parmer) konektita per unu-kanala likva turno (Lomir biomedical inc. Quebec, Kanado) al kanula konektilo (Plastics One, Roanoke, VA) ) sur la dorso de la besto. La tubo de Tygon estis protektita per neoksidebla ŝtala fonto (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Akvitanio Ressort, Francio), kiu estis suspendita en la centro de la ĉambro de la turniĝanta torda konektilo. Vertikalaj movoj de la besto estis kompensitaj per ekvilibra pez-pulia aparato.
kirurgio
Ratoj anestezitaj [klorala hidrato (500 mg / kg, ip, JT Baker, Nederlando) aŭ miksaĵo de xilazino (15 mg / kg, ip, Merial, Francio) kaj ketamino (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, Francio )] estis kirurgie preparitaj kun silikaj kateteroj (Dow Corning Corporation, Miĉigano, Usono) en la dekstra jugula vejno, kiu eliris el la haŭto en la mezo de la dorso ĉirkaŭ 2 cm sub la skapuloj. Post kirurgio, ĉiutagaj kateteroj estis disŝutitaj per 0.15 ml da sterila antibiotika solvo enhavanta heparinizitan salon (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francio) kaj ampicilinon (Panpharma, Francio). Kiam oni suspektis filtradon de kateteroj, la patento de la katetero estis kontrolita per intravena administrado de etomidato (1 mg / kg, Braun Medical, Francio), mallong-akcia ne-barbiturata anestezo. Konduta testado komencis 7-10 tagojn post kirurgio.
Fiks-proporcia horaro
Operaciaj kaj drogaj naivaj ratoj estis trejnitaj sub fiks-proporcia 1 (FR1) horaro de sakarina kaj kokaina administrado dum alternativaj ĉiutagaj kunsidoj, ses tagojn semajne. Dum sakramentaj sesioj, la levilo asociita kun sakarino estis etendita por marki la komencon de la kunsido kaj por signali la haveblecon de sakarino; la alia levilo restis retirita. Unu levilo premanta la plilongigitan levilon estis rekompencita per 20-s-aliro al akvo dolĉigita per 0.2% de natria sakaro liverita en la apuda trinkujo kaj iniciatita samtempa 20-tempodaŭro signalita per la lumigado de la lumturo. super la levilo. Dum la tempoperiodo, respondado ne havis planitajn sekvojn. La unuaj 3-oj de ĉiu 20-s-aliro al dolĉakvo, la trinkotaso plenigis aŭtomate per dolĉa akvo; dum la venontaj 17 s, pliaj volumoj da dolĉakvo estis akiritaj laŭ peto de libervola likado (proksimume 0.02 ml per 10-likvaĵoj). Rimarku, ke 20-s aliro al dolĉakvo estas mallonga aliro. Se ili ricevas senpagan aliron al dolĉakvo, la ratoj povas trinki preskaŭ senĉese dum 20-30 minutoj antaŭ ol atingi satecon (Magalie Lenoir kaj Serge Ahmed, nepublikigitaj rimarkoj). En kunsidoj de kokaino, la levilo asociita kun kokaino estis etendita por marki la komencon de la kunsido kaj por signali la haveblecon de kokaino; la levilo asociita kun sakarino restis retuŝita. Unu levilo premanta sur la plilongigita levilo estis rekompencita per unu intravena dozo de 0.25 mg kokaino en volumo de 0.15 ml liverita dum 4 s kaj iniciatis samtempan 20-tempoperiodon signalitan per la lumigado de la lumturo super la levilo. . Dum la tempoperiodo, respondado ne havis planitajn sekvojn. La dozo de kokaino estis vaste uzita en antaŭaj esploroj pri mem-administrado de kokaino, inkluzive de nia propra esplorado. Sesioj finiĝis post kiam ratoj gajnis maksimume 30-sakarinon aŭ kokainajn rekompencojn aŭ 3 h pasis.
Progresema-raporta horaro
Post trejnado en la FR-horaro, ratoj estis testitaj sub lineara progresiva raporto (PR) horaro de sakarino aŭ kokain-memadministrado dum alternaj ĉiutagaj kunsidoj, ses tagojn semajne. Ĉiuj eksperimentaj kondiĉoj estis identaj al tiuj uzitaj en la FR-horaro, krom ke la responda postulo aŭ kosto estis pliigita ene de sesio per konstanta kresko de 3 sekvante ĉiun dolĉan aŭ kokainan rekompencon (t.e., 1, 4, 7, 10 ...). PR-sesioj finiĝis post 30 min pasis sen rekompenco aŭ 4 h jam pasis. Post stabiligo de rendimento, PR-sesioj ĉesis en 3 h por plej multaj ratoj (t.e. super 90%). La romppunkto estis difinita kiel la lasta kompletigita responda postulo kaj korespondis al la tuta nombro de rekompencoj gajnitaj dum la PR-sesio.
Diskretaj-provaj elekta proceduro
Oni rajtis elekti ratojn dum pluraj sinsekvaj ĉiutagaj kunsidoj inter la levilo asociita kun kokaino (levilo C) kaj la levilo asociita kun akvo dolĉigita kun sakarino (levilo S) laŭ diskreta elprova procedo. Ĉiu ĉiutaga elekta kunsido konsistis el diskretaj provoj de 12, interspacigitaj de 10 min, kaj dividitaj en du pluajn fazojn, sampladon (4-provojn) kaj elekton (8-provoj). Dum specimenado, ĉiu provo komenciĝis per la prezento de unu sola levilo en ĉi tiu alternativa ordo: C - S - C - S. Levilo C estis prezentita unue por eviti eventualan drog-induktitan aversion de gustoj aŭ negativaj efikaj kontrastaj efikoj. Se ratoj respondis ene de 5 min sur la disponebla levilo, ili estis rekompencitaj per la responda rekompenco (t.e., 0.25 mg-kokaino liverata intravenee aŭ 20-s-aliro al akvo dolĉigita kun 0.2% sakarino, kiel priskribite supre). Rekompona liverado estis signalita per retiriĝo de la levilo kaj 40-s lumigado de la lumturo super ĉi tiu levilo. Se ratoj malsukcesis respondi ene de 5 min, la levilo retiriĝis kaj neniu malhelpilo aŭ rekompenco estis liverita. Tiel, dum specimenigo, ratoj rajtis aparte taksi ĉiun rekompencon antaŭ ol elekti. Dum elekto, ĉiu provo komenciĝis per la samtempa prezento de ambaŭ leviloj S kaj C. Ratoj devis elekti unu el la du leviloj. Dum elekto, rekompenc-liverado estis signalita per retiriĝo de ambaŭ leviloj kaj 40-s lumigado de la lumturo super la elektita levilo. Se ratoj malsukcesis respondi je ambaŭ leviloj ene de 5 min, ambaŭ leviloj retiriĝis kaj neniu kvaronlumo aŭ rekompenco estis liverita. La responda postulo de ĉiu rekompenco estis agordita al 2 sinsekvaj respondoj por eviti eventualan akcidentan elekton. Respondo pri la alterna levilo antaŭ ol kontentigo pri la responda postulo restarigas ĝin. Tamen reago okazis tre malofte.
Kvanta takso de la relativa valoro de kokaino: inter-sesia determino
Post stabiligo de prefero (t.e., ne kreskantaj aŭ malpliiĝantaj tendencoj dum 3 sinsekvaj tagoj), la nombro da respondoj aŭ kosto postulataj por akiri akvon dolĉigitan kun sakarino - la preferata rekompenco - estis laŭgrade pliigita inter sesioj de 1 ĝis 16-fojoj ol por kokaino kiu restis konstantaj (t.e. 2-respondoj per rekompenco). La celo estis produkti ŝanĝon de prefero por mezuri la punkton de indiferenteco (aŭ subjektiva egaleco) inter la 2-rekompencoj. Ĉiu nivelo de kosto estis provita dum almenaŭ 5 sinsekvaj kunsidoj kaj ĝis stabiligo de elekta agado. La punkto de indiferenteco inter la 2-rekompencoj estis taksita agordante la (grup-mezuman) kosto-efikan kurbon kun normala (t.e., tri-parametra) sigmoida funkcio (malplej kvadrataj ne-liniaj regresioj, Sigmaplot 2002, versio 8.02). Por kurbiĝado, datumoj estis esprimitaj en procento de kokainaj elektoj kun la maksimumo fiksita ĉe 100%. Grafike, la punkto de indiferenteco respondas do al la relativa kosto de la alternativo, ĉe kiu la agordita kurbo trairas la indiferentan linion de 50%.
Kvanta takso de la relativa valoro de kokaino: en-sesia determino
Post stabiligo de prefero, la relativa kosto de dolĉakvo - la preferata rekompenco - estis iom post iom pliigita en ene-sesia maniero ĉiu 4-elektaj provoj. En la unua inter-sesia kosto-efika analizo, kiu estis farita en la samaj ratoj post la inter-sesia analizo, estis entute 16-diskretaj elektaj provoj, respondaj al 4-niveloj de kosto de dolĉakvo: 1, 4, 8 kaj 16 foje kostas kokainon en ĉi tiu ordo. En ĉiuj postaj inter-sesiaj kost-efikaj analizoj, ĉiu ĉiutaga sesio konsistis el samplaj provoj de 4, kiel en la norma proceduro, sekvita de diskretaj elektaj provoj de 20, respondaj al 5-niveloj de relativa kosto: 1, 2, 4, 8 kaj 16 foje kostas kokainon en ĉi tiu ordo. Alie eksperimentaj kondiĉoj estis identaj al tiuj en la norma elekta proceduro. Por ĉiu testita variablo (ekz. Sakarina koncentriĝo), ratoj estis provitaj dum almenaŭ 5 sinsekvaj sesioj kaj ĝis stabiligo de la en-sesia kosto-efika kurbo. La punkto de indiferenteco inter kokaino kaj dolĉakvo estis taksita per kurbiĝado kiel priskribite supre.
Retrospektiva analizo de la ofteco de kokainaj preferantaj individuoj
Dum la pasintaj 5-jaroj, 184-ratoj apartenantaj al 13-sendependaj kohortoj estis provitaj laŭ la elekta proceduro priskribita supre dum almenaŭ 5 sinsekvaj ĉiutagaj kunsidoj ĝis kondutisma stabiligo (t.e., 3-sinsekvaj kunsidoj kun pli ol 50% de kompletigitaj elektaj provoj [ gamo: 58 al 100%; meza: 100] kaj sen malpliiĝantaj aŭ pliigantaj tendencoj en prefer-poentaro; vidu ankaŭ, Analizo de Datumoj). Datumoj de iuj el ĉi tiuj ratoj estis publikigitaj aliloke [21], kvankam ne sub ĉi tiu formo (t.e., frekvencoj) kaj ne kiel funkcio de pasinta uzo de kokaino. Ĉi tiuj ratoj havis vastan historion de kokain-memadministrado antaŭ ol elekti testojn, kiuj iris de neniu antaŭa eksponiĝo al plilongigita ekspozicio al kokain-memadministrado. Rezulte, la kvanto de mem-administrita kokaino iris de 0 al 486 mg (aŭ proksimume 1388 mg / kg) kaj difinis 5-nivelojn de severeco: 0 (n = 43), 1-75 (n = 66), 76-150 (n = 52), 151-225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Poste ni taksis la oftecon de ratoj preferantaj kokainon kalkulante por ĉiu grado de severeco la nombron de individuoj kun preferata poentaro sub 0 (t.e., kokainaj elektoj> 50% de provoj dum 3 stabilaj kunsidoj; vidu Datuma Analizo).
drogoj
Kokaino-hidroklorido (Coopération Pharmaceutique Française, Francio) dissolviĝis en sterilajn sakojn de 500-ml 0.9% NaCl kaj konserviĝis ĉe ĉambra temperaturo (21 ± 2 ° C). Drogaj dozoj estis esprimitaj kiel la pezo de la salo. Natria sakarino (Sigma-Aldrich, Francio) aŭ sukrozo (Sigma-Aldrich, Francio) solviĝis en la klakakvon je ĉambra temperaturo (21 ± 2 ° C). Dolĉaj solvoj renoviĝis ĉiutage.
datumoj Analizo
La indiferenteca nivelo inter akvo dolĉigita per sakarino (aŭ sakarozo) kaj kokaino estis oportune normaligita je 0 en la diskreta-prova elekta procedo. Poentaroj super 0 indikis preferon por la nedroga alternativo (te elekto de ĉi tiu rekompenco> 50% de kompletaj elektaj provoj) dum poentaroj sub 0 indikis preferon por kokaino (te elekto de ĉi tiu rekompenco> 50% de kompletigitaj elektaj provoj). En la PR-horaro, dudekopo respondas al la diferenco de rompopunktoj inter la nedroga alternativo kaj kokaino. Individuoj kun PR-poentaro inter −3 kaj +3 (t.e., egalrilatante al diferenco de unu paŝograndeco en la PR3-horaro) estis konsideritaj funkcii egale por ambaŭ specoj de kompenso. Statistikaj analizoj estis uzataj per Statistica, versio 7.1 (Statsoft, Inc Francio).
Dankojn
Ni dankas Anne Fayoux kaj Stephane Lelgouach pro bestokuracado, Pierre Gonzalez pro teknika helpo, Marie-Hélène Bruyères pro administra helpo, Christian Darrack pro lia helpo pri eltiro de datumoj kaj Alain Labarriere pro domaĝa helpo. Ni ankaŭ dankas Drs. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem kaj Kevin Freeman pro iliaj komentoj pri antaŭa skizo kaj Prs. Bernard Bioulac kaj Michel Le Moal por ĝenerala subteno. Fine ni dankas la du anonimajn recenzantojn pro iliaj pensemaj kaj konstruaj komentoj.
Piednotoj
Konkurantaj Interesoj: La aŭtoroj deklaris, ke ne ekzistas konkurencantaj interesoj.
Financado: Ĉi tiu laboro estis subtenata de subvencioj de la Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), la Université Victor-Segalen Bordeaux 2, la Conseil Régional d'Aquitaine, la Nacia Esplorejo (ANR), la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) kaj la Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). La financantoj ne havis rolon en studa projektado, kolekto kaj analizo de datumoj, decidado pri publikigo aŭ preparado de la manuskripto.
Referencoj
1 Dackis CA, Ora MS. Novaj konceptoj en kokaina toksomanio: la hipotezo pri elfaciĝo de dopamina. Neurosci Biobehav Rev. 1985; 9: 469 – 477. [PubMed]
2 Gawin FH. Kokaino toksomanio: psikologio kaj neurofisiologio. Scienco. 1991; 251: 1580 – 1586. [PubMed]
3. Ruĝeca AD. Dependeco kiel komputa procezo misfunkciata. Scienco. 2004: 306: 1944-1947. [PubMed]
4 Van Dyck C, Byck R. Kokaino. Scienca Usonano. 1982; 246: 128 – 141. [PubMed]
5. Volkow ND, Saĝa RA. Kiel povas drogomanio helpi nin kompreni obesecon? Nat Neurosci. 2005: 8: 555-560. [PubMed]
6 Di Chiara G. Drogodependeco kiel dopamina-dependa asocieca lernado-malordo. Eur J Pharmacol. 1999; 375: 13 – 30. [PubMed]
7 Davidson ES, Finch JF, Schenk S. Variablo en subjektivaj respondoj al kokaino: komencaj spertoj de universitataj studentoj. Toksomaniulo Behav. 1993; 18: 445 – 453. [PubMed]
8 Haertzen CA, Kocher TR, Miyasato K. Plifortigoj de la unua droga sperto povas antaŭdiri poste drogajn kutimojn kaj / aŭ toksomaniojn: rezultojn kun kafo, cigaredoj, alkoholo, barbituritoj, malgravaj kaj gravaj trankviligiloj, stimuliloj, marijuuano, halucinogenoj, heroino, opiatoj kaj kokaino. Drogalkoholo Dependas. 1983; 11: 147 – 165. [PubMed]
9 Lambert NM, McLeod M, Schenk S. Subjektaj respondoj al komenca sperto kun kokaino: esplorado de la instiga-sensenta teorio de droguzado. Toksomanio. 2006; 101: 713 – 725. [PubMed]
10 Sofuoglu M, Brown S, Dudish-Poulsen S, Hatsukami DK. Individuaj diferencoj en la subjektiva respondo al fumita kokaino en homoj. Am J Drug Alcohol Abuse. 2000; 26: 591 – 602. [PubMed]
11 Goldstein RZ, Woicik PA, Moeller SJ, Telang F, Jayne M, et al. Ŝati kaj deziri rekompencojn de drogoj kaj ne-drogoj en aktivaj uzantoj de kokaino: la demandaro STRAP-R. J Psikofarmakolo. 2010; 24: 257 – 266. [PMC libera artikolo] [PubMed]
12 Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, et al. Antaŭdiro de plifortigado de respondoj al psikostimuliloj en homoj per cerba dopamina D2-receptoro-niveloj. Am J Psikiatrio. 1999; 156: 1440 – 1443. [PubMed]
13 Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, et al. Riceviloj DA D2-receptoroj antaŭdiras plifortigajn efikojn de stimuliloj en homoj: studo de replikado. Sinapso 2002; 46: 79 – 82. [PubMed]
14 Pickens R, Thompson T. Koka-plifortigita konduto en ratoj: efikoj de plifortiga grando kaj fiks-proporcia grandeco. J Pharmacol Exp Ther. 1968; 161: 122 – 129. [PubMed]
15 Ahmed SH. Malekvilibro inter la havebleco de drogoj kaj ne-drogoj: grava riska faktoro por toksomanio. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 9 – 20. [PubMed]
16 Ahmed SH. Neurosci Biobehav Rev en gazetaro; 2010 Valida krizo en bestaj modeloj de drogmanio: Pretere neordigita konsumado de drogoj al drogmanio. [PubMed]
17 Semajnoj JR. Eksperimenta morfina toksomanio: metodo por aŭtomataj intravenaj injektoj en nerestriktitaj ratoj. Scienco. 1962; 138: 143 – 144. [PubMed]
18 Christensen CJ, Kohut SJ, Handler S, Silberberg A, Riley AL. Postulo je manĝaĵo kaj kokaino en ratoj Fischer kaj Lewis. Behav Neurosci. 2009; 123: 165 – 171. [PubMed]
19 Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Huntsberry ME, Riley AL. Esenca valoro de kokaino kaj manĝaĵo en ratoj: provoj de la eksponenta modelo de postulo. Psikofarmakologio (Berl) 2008; 198: 221 – 229. [PubMed]
20 Christensen CJ, Silberberg A, Hursh SR, Roma PG, Riley AL. Postulado de kokaino kaj manĝaĵoj tra la tempo. Farmacol Biochem Behav. 2008; 91: 209 – 216. [PMC libera artikolo] [PubMed]
21. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intensa dolĉeco superas kokainan rekompencon. PLOJ Unu. 2007; 2: e698. [PMC libera artikolo] [PubMed]
22 Carroll ME, Lac ST. Autoshaping iv-kokaina mem-administrado en ratoj: efikoj de nondrogaj alternativaj plifortigiloj sur akiro. Psikofarmakologio (Berl) 1993; 110: 5 – 12. [PubMed]
23 Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. Samtempe disponebla nondrogaj plifortigiloj malhelpas la akiron aŭ malpliigas la konservadon de kokain-plifortigita konduto. Psikofarmakologio (Berl) 1989; 97: 23 – 29. [PubMed]
24 Haney M. Mem-administrado de kokaino, kanabo kaj heroino en la homa laboratorio: avantaĝoj kaj fosaĵoj. Addict Biol. 2009; 14: 9 – 21. [PMC libera artikolo] [PubMed]
25 Nader MA, Woolverton WL. Efikoj de pliigo de la grando de alternativa plifortikigilo sur drog-elekto en diskreta-provaj elekta proceduro. Psikofarmakologio (Berl) 1991; 105: 169 – 174. [PubMed]
26 Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Influo de alternativa plifortikigilo pri homa administrado de homa kokaino. Vivscienco. 1994; 55: 179 – 187. [PubMed]
27 Spealman RD. Konduto konservita per fino de horaro de mem-administrita kokaino. Scienco. 1979; 204: 1231 – 1233. [PubMed]
28 Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Altecoj en dopaminergiaj kaj glutamatergaj transdono en la indukto kaj esprimo de kondutisma sentivigo: kritika revizio de preklinikaj studoj. Psikofarmakologio (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
29. Ahmed SH, Koob GF. Transiro de modera ĝis troa drogo ingesta: ŝanĝo en hedonica aro punkto. Scienco. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
30 Paterson NE, Markou A. Pliigita instigo por mem-administrita kokaino post eskalata konsumado de kokaino. Neuroreporto. 2003; 14: 2229 – 2232. [PubMed]
31. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. La fandado de drogoj fariĝas deviga post daŭrigita kokaina memregado. Scienco. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
32 Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y. Direkte al modelo de reaperado de drogoj: takso de la valideco de la restariga proceduro. Psikofarmakologio (Berl) 2006; 189: 1 – 16. [PMC libera artikolo] [PubMed]
33 Kalivas PW. Glutamata homeostasis hipotezo de toksomanio. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 561 – 572. [PubMed]
34. Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neŭrobiologio pri recidivo al heroo kaj kokaino serĉanta: revizio. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
35 Kippin TE, Fuchs RA, Vidu RE. Kontribuoj de plilongigita kontingento kaj nekontinenta kokaineksponiĝo al plibonigita restarigo de kokaino serĉanta ratojn. Psikofarmakologio (Berl) 2006; 187: 60 – 67. [PubMed]
36 Knackstedt LA, Kalivas PW. Plilongigita aliro al kokain-memadministrado plibonigas drog-fruktodonan restarigon, sed ne kondutan sentivigon. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 1103 – 1109. [PubMed]
37 Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Efikoj de plilongigita aliro al altaj kontraŭ malaltaj kokainaj dozoj sur mem-administrado, kokin-induktita restarigo kaj cerba mRNA-niveloj en ratoj. Psikofarmakologio (Berl) 2004; 175: 26 – 36. [PubMed]
38 Ahmed SH, Cador M. Disiĝo de psikomotora sensivigo de komputa kokaina konsumado. Neuropsikofarmakologio. 2006; 31: 563 – 571. [PubMed]
39 Ahmed SH. Eskalado de uzado de drogoj. En: Olmstead MC, redaktoro. Neuromethods: Animal Models of Drug Addiction. Humana gazetaro, Inc. Vol en gazetaro; 2009
40 Hollard V, Davison MC. Prefero por kvalite malsamaj plifortigiloj. J Exp Anal Behav. 1971; 16: 375 – 380. [PMC libera artikolo] [PubMed]
41 Miller HL. Funkciig-bazita hedonika grimpado en la kolombo. J Exp Anal Behav. 1976; 26: 335 – 347. [PMC libera artikolo] [PubMed]
42. Hodos W. Progresema rilatumo kiel mezurilo de rekompenco. Scienco. 1961: 134: 943-944. [PubMed]
43 Richardson NR, Roberts DC. Progresemaj raportaj horaroj en drogaj memadministradaj studoj ĉe ratoj: metodo taksi plifortigan efikecon. J Metodoj pri Neŭroscio. 1996; 66: 1 – 11. [PubMed]
44 Stafford D, LeSage MG, Glowa JR. Progresem-raportaj horaroj de liverado de drogoj en la analizo de administrado de drogoj: revizio. Psikofarmakologio (Berl) 1998; 139: 169 – 184. [PubMed]
45. Russ BE, Cohen YE. Takso de vokaloj de resusaj simioj dum libera elekto-tasko. PLoS Unu. 2009; 4: e7834. [PMC libera artikolo] [PubMed]
46 Mazur JE. Elekto. En: Iverson IH, Lattal KA, redaktoroj. Teknikoj en la kondutaj kaj neŭraj sciencoj: Eksperimenta analizo de konduto, Parto 1. Amsterdam: Elsevier Science Publishers BV; 1991 pp 219 – 250.
47 Grimm JW, Hope BT, Saĝa RA, Shaham Y. Neŭroadapto. Kuba kovrado de kokao avida post retiro. Naturo. 2001; 412: 141 – 142. [PMC libera artikolo] [PubMed]
48 Bruna G, Stephens DN. Efikoj de kokaino pri respondado de etanolo aŭ sukerozo laŭ progresiva raporta horaro. Behav Pharmacol. 2002; 13: 157 – 162. [PubMed]
49 Martelle JL, Czoty PW, Nader MA. Efiko de tempodaŭro sur la plifortiga forto de kokaino taksita laŭ progresema raporta horaro en rhesus simioj. Behav Pharmacol. 2008; 19: 743 – 746. [PMC libera artikolo] [PubMed]
50 Poncelet M, Chermat R, Soubrie P, Simon P. La progresiva raportprogramo kiel modelo por studado de la psikomotora stimula agado de drogoj en la rato. Psikofarmakologio (Berl) 1983; 80: 184 – 189. [PubMed]
51 Sclafani A. Post-ingesta pozitiva kontrolo de ingesta konduto. Apetito. 2001; 36: 79 – 83. [PubMed]
52 Carroll ME, Lac ST. Akiro de iv-amfetamino kaj kokain-memadministrado en ratoj kiel funkcio de dozo. Psikofarmakologio (Berl) 1997; 129: 206 – 214. [PubMed]
53 Elsmore TF, Fletcher GV, Conrad DG, Sodetz FJ. Redukto de konsumado de heroino en babujoj pro ekonomia limigo. Farmacol Biochem Behav. 1980; 13: 729 – 731. [PubMed]
54 Aigner TG, Balster RL. Elekta konduto en simioj de ruso: kokaino kontraŭ manĝo. Scienco. 1978; 201: 534 – 535. [PubMed]
55 Fitch TE, Roberts DC. La efikoj de dozo kaj aliraj limigoj sur la periodeco de kokain-memadministrado en la rato. Drogalkoholo Dependas. 1993; 33: 119 – 128. [PubMed]
56. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Neŭrobiologiaj pruvoj pri hedona alostatiko asociita kun eskalado de kokaina uzo. Nat Neurosci. 2002: 5: 625-626. [PubMed]
57 Negus SS. Rapida takso de elekto inter kokaino kaj manĝaĵo en simioj de rizo: efikoj de mediaj manipuladoj kaj kuracado kun d-amfetamino kaj flupentikolo. Neuropsikofarmakologio. 2003; 28: 919 – 931. [PubMed]
58 Negus SS. Efikoj de puno pri elekto inter kokaino kaj manĝaĵo en simioj de rizo. Psikofarmakologio (Berl) 2005; 181: 244 – 252. [PubMed]
59 Anthony JC, Warner LA, Kessler RC. Kompara epidemiologio de dependeco de tabako, alkoholo, kontrolitaj substancoj, kaj inhalantoj: Bazaj trovoj de la Nacia Komborbida Enketo. Eksperimenta kaj Klinika Psikofarmakologio. 1994; 2: 224 – 268.
60 Degenhardt L, Bohnert KM, Anthony JC. Takso de kokaino kaj aliaj drogodependecoj de la ĝenerala populacio: "senkaŝaj" alproksimiĝoj. Drogalkoholo Dependas. 2008; 93: 227 – 232. [PMC libera artikolo] [PubMed]
61 Reboussin BA, Anthony JC. Ĉu ekzistas epidemiologia indico por subteni la ideon, ke sindroma dependeco de kokaino aperos baldaŭ post la komenco de uzado de kokaino? Neuropsikofarmakologio. 2006; 31: 2055 – 2064. [PMC libera artikolo] [PubMed]
62. Robins LN. La sesa Memorial Prelego Thomas James Okey. Rapida resaniĝo de veteranoj de Vjetnamujo post heroina toksomanio: hazardo aŭ normala atendo? Dependeco. 1993; 88: 1041-1054. [PubMed]
63 Robins LN, Davis DH, Goodwin DW. Drugaj uzoj de usona armeo enlistigis virojn en Vjetnamio: sekvon pri sia reveno hejmen. Am J Epidemiol. 1974; 99: 235 – 249. [PubMed]
64. Voon V, Fernagut PO, Wickens J, Baunez C, Rodriguez M, kaj aliaj. Kronika dopaminergia stimulo en Parkinson-malsano: de diskinezioj al impulsaj kontrolaj malordoj. Lancet Neurol. 2009; 8: 1140–1149. [PubMed]
65. Evans AH, Lees AJ. Dopamina malreguliga sindromo en Parkinson-malsano. Curr Opin Neurol. 2004; 17: 393-398. [PubMed]
66. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Evidenteco pri toksomanio-simila konduto en la rato. Scienco. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
67 Belin D, Mar AC, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Alta impulsemo antaŭdiras la ŝanĝon al deviga kokainado. Scienco. 2008; 320: 1352 – 1355. [PMC libera artikolo] [PubMed]
68 Walsh SL, Donny EC, Nuzzo PA, Umbricht A, Bigelow GE. Uzado de kokaino kontraŭ dependeco de kokaino: mem-administrado de kokaino kaj farmacodinamika respondo en la homa laboratorio. Drogalkoholo Dependas. 2010; 106: 28 – 37. [PMC libera artikolo] [PubMed]
69 Koob GF, Kenneth Lloyd G, Mason BJ. Disvolviĝo de farmakoterapioj por toksomanio: Rosetta-ŝtona aliro. Nat Rev Drug Discov. 2009; 8: 500 – 515. [PMC libera artikolo] [PubMed]
70 Tversky A, Kahneman D. Enkadrigo de decidoj kaj psikologio de elekto. Scienco. 1981; 211: 453 – 458. [PubMed]
71 Woolverton WL, Ranaldi R, Wang Z, Ordway GA, Paul IA, et al. Plifortiga forto de nova dopamina transporta ligando: farmacodinamikaj kaj farmacokinetiaj mekanismoj. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 303: 211 – 217. [PubMed]
72 Anthony JC Epidemiologio de dependeco de drogoj. En: Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroff C, redaktistoj. Neuropsikofarmakologio: la kvina generacio de progreso. Filadelfio: Lippincott Williams kaj Wilkins; 2002 pp 1557 – 1573.
73 Hughes JR, Helzer JE, Lindberg SA. Antaŭeco de DSM / ICD-difinita nikotina dependeco. Drogalkoholo Dependas. 2006; 85: 91 – 102. [PubMed]
74 Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. Disvolviĝo de racia skalo por taksi la damaĝon de drogoj de ebla misuzo. Lanceto. 2007; 369: 1047 – 1053. [PubMed]
75 Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Evidenteco por sukero toksomanio: kondutaj kaj neŭkemiaj efikoj de intermita, troa konsumado de sukero. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC libera artikolo] [PubMed]
76. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Antaŭa kontroladaĵo de la Jala Manĝaĵo-Addikaĵa Skalo. Apliko. 2009; 52: 430-436. [PubMed]
77 Rogers PJ, Smit HJ. Avido de manĝaĵoj kaj "toksomanio" de manĝaĵoj: kritika recenzo de la evidentaĵoj el biopsikosocia perspektivo. Farmacol Biochem Behav. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
78. Pelchat ML. Manĝaĵo en homoj. J Nutr. 2009; 139: 620-622. [PubMed]
79 Mattson BJ, Williams S, Rosenblatt JS, Morrell JI. Komparo de du pozitivaj plifortigaj stimuloj: hundidoj kaj kokaino dum la postparto. Behav Neurosci. 2001; 115: 683 – 694. [PubMed]
80 Mattson BJ, Williams SE, Rosenblatt JS, Morrell JI. Preferoj por kokainaj aŭ pupaj ĉambroj diferencas alie kondutajn identajn postpartajn patrinajn ratojn. Psikofarmakologio (Berl) 2003; 167: 1 – 8. [PMC libera artikolo] [PubMed]
81 Seip KM, Pereira M, Wansaw MP, Reiss JI, Dziopa EI, et al. Incentiva saleco de kokaino tra la postparta periodo de la ina rato. Psikofarmakologio (Berl) 2008; 199: 119 – 130. [PMC libera artikolo] [PubMed]
;
