DeltaFosB Indukto en Striatal Medium Spiny Neuron Subtypes en Respondo al Kronikaj Farmacologiaj, Emociaj kaj Optogenetikaj Stimuloj (2013)

J Neurosci. 2013 Nov 20; 33 (47):18381-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013.

Lobo MK, Zaman S, Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, Nugent A, Finkel E, Chaudhury D, Chandra R, Riberio E, Rabkin J, Mouzon Kaj, Cachope R, Animu JF, Han MH, Dietz DM, Mem DW, Hurd YL, Vialou V, Nestler EJ.

fonto

Fako de Anatomio kaj Neurobiologio, Medicina Fakultato pri Universitato de Marilando, Baltimoro, Marilando 21201, Fako de Neŭroscienco Fishberg kaj Mezlernejo Friedman Brain, Lernejo de Medicino Icahn en Mount Sinai, Nov-Jorko, Nov-Jorko, Fakoj de Psikiatrio kaj de Farmakologio kaj Sistemoj. Terapio, Icahn School of Medicine ĉe Monto Sinajo, Novjorko, Novjorko 10029, Fako de Psikiatrio, Universitato de Teksaso Sudokcidenta Medicina Centro, Dallas, Teksaso 10029, Fako de Farmakologio kaj Toxikologio kaj la Esplorinstituto pri Dependeco, Ŝtata Universitato de New York en Bufalo, Novjorko, Novjorko 75390, kaj Instituto Nacia de la Sano kaj de la Medicina Serĉo, U14214, Centro Nacia de Serĉado, Unuiga Miksaĵo de Ĉenio, UPMC, Parizo, 952, Francio.

abstrakta

La transkriba faktoro, BFosB, estas fortike kaj konstante induktita en striato de pluraj kronikaj stimuloj, kiel ekzemple drogoj de misuzo, kontraŭpsikozaj medikamentoj, naturaj rekompencoj kaj streso. Tamen, tre malmultaj studoj ekzamenis la gradon de ΔFosB-indukto en la du substipoj de stria meza spina neŭrono (MSN). Ni uzas fluoreskan raportiston BAC-transgenajn musojn por taksi indukton de ΔFosB en dopaminaj riceviloj 1 (D1) riĉigitaj kaj dopaminaj riceviloj 2 (D2) riĉigitaj MSN en ventra striato, kerno accumbens (NAc) ŝelo kaj kerno, kaj en dorsa striato (dStr) ) post kronika ekspozicio al pluraj medikamentoj de misuzo inkluzive de kokaino, etanolo, Δ (9) -tetrahidrocannabinol, kaj opiaĵoj; la antipsikotika drogo, haloperidol; junula riĉiĝo; trinkanta sakarozon; limiga kalorioj; la serotonona selektema reuptake-antidepresivo, fluoksitino; kaj socia malvenko-streĉo. Niaj eltrovoj montras, ke kronika ekspono al multaj stimuloj induktas BFosB en subtipon MSN-elekta modelo tra ĉiuj tri striataj regionoj. Por esplori la cirkul-mediaciitan indukton de FosB en striato, ni uzas optogenetikon por plifortigi agadon en limbaj cerbregionoj kiuj sendas sinapajn enigojn al NAc; ĉi tiuj regionoj inkluzivas la areon ventral tegmental kaj plurajn regionojn glutamatergiaj aferaj: medialo prefrontala kortekso, amigdalo, kaj ventra hipokampo. Ĉi tiuj kondiĉoj optogenéticas stiras al mastroj tre malsamaj de la inducción de BFosB en subtipos de MSN en la kerno de NAc kaj en la caparazón. Kune, ĉi tiuj trovoj establas elektajn padronojn de ΔFosB-indukto en striatecaj MSN-subtipoj en respondo al kronikaj stimuloj kaj disponigas novan scion pri la cirkvoknivela mekanismoj de ΔFosB-indukto en striato.

Enkonduko

Kronikaj stimuloj, inkluzive drogojn de misuzo, kontraŭpsikozaj medikamentoj, streso kaj naturaj rekompencoj kaŭzas stabilan akumuladon de ΔFosB, senpintigita produkto de la FosB geno, en striato (ekz., Hope et al., 1994; Hiroi kaj Graybiel, 1996; Hiroi et al., 1997; Moratalla et al., 1996; Perrotti et al., 2004, 2008; Muller kaj Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006; Teegarden kaj Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2010, 2011; Kaplan et al., 2011). Ĉi tiu akumulado kondukas al la dudirekta regulado de multaj genoj de ΔFosB en ĉi tiu cerba regiono (McClung kaj Nestler, 2003; Renthal et al., 2008, 2009; Vialou et al., 2010; Robison kaj Nestler, 2011). La striato estas plejparte formita (∼95%) de GABAergic-projekciaj mezaj spongaj neŭronoj (MSNs), kiuj estas apartigitaj en du subtipoj bazitajn sur ilia riĉigo de multaj genoj, inkluzive de dopamina ricevilo 1 (D1) aŭ dopamina ricevilo 2 (D2) (Gerfen, 1992; Graybiel, 2000; Lobo et al., 2006; Heiman et al., 2008) kaj per iliaj diferencialaj eligoj al distingaj subkorpigitaj strukturoj (Albin et al., 1989; Gerfen, 1992; Kalivas et al., 1993; Graybiel, 2000; Nicola, 2007; Smith et al., 2013). Us, estis abundaj raportoj elmontrantaj diferencajn molekulajn kaj funkciajn rolojn de ĉi tiuj subtipoj de MSN en ventra striatum (kerno accumbens [NAc]) kaj dorsa striato (dStr) en mediado de motivaj kaj motoraj kondutoj (Lobo kaj Nestler, 2011; Gittis kaj Kreitzer, 2012).

Antaŭaj studoj montris, ke ΔFosB estas induktita ĉefe en D1-MSN per kronika traktado kun kokaino aŭ kronika rado kurante, formo de natura rekompencoMoratalla et al., 1996; Werme et al., 2002; Lee et al., 2006), dum kronika streĉiteco streĉas induktas ΔFosB en ambaŭ MSN subtipoj (Perrotti et al., 2004). Plue, konvinka pruvo de ĉel-specifaj transgenaj linioj aŭ vir-mediada ĝena transporto pruvas, ke osFosB-indukto en D1-MSN pliigas kondutecan kaj strukturan plasticecon al kokaino, kondutaj respondoj al morfino, ruliĝado, manĝa rekompenco kaj rezistado al kronika socia malvenko. streso, dum inFosB-indukto en D2-MSN malĝuste reguligas kondutajn respondojn al ruliĝado (rado)Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002; Colby et al., 2003; Olausson et al., 2006; Zachariou et al., 2006; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013).

Donita la kerna rolo por FosB en reguligado de ĉi tiuj kronikaj motivigaj stimuloj, kun distingaj efikoj en D1-MSN-oj kontraŭ D2-MSN, ni efektivigas ĉi tie ampleksan studon pri la ŝablonoj de ΔFosB-indukto en MSN-subtipoj de pluraj kronikaj stimuloj, inkluzive de kronika ekspozicio al drogoj. de misuzo, kronika traktado kun kontraŭpsikota medikamento, kronika ekspozicio al ŝanĝitaj mediaj kaj apetitaj stimuloj, kronika socia malvenko-streĉo kaj kronika traktado kun antidepresivo. Por kompreni la cirkvitajn mekanismojn, kiuj kontrolas inFosB-indukton en striato de kelkaj aferaj limbaj cerbregionoj, ni uzas optogenetikajn te tonikarojn por plurfoje aktivigi ĉelajn korpojn en dopaminergiaj aŭ glutamatergaj aferaj cerbregionoj kaj ekzamenas la rezultan inFosB-indukton en MSN-subtipoj. Niaj rezultoj provizas novan scion pri la indukto de FosB en striataj D1-MSNs kaj D2-MSN per kronikaj stimuloj kaj, por la unua fojo, montras la cirkvit-mediaciitan indukton de ΔFosB en striato kaj ene de selektivaj MSN-subtipoj.

Materialoj kaj metodoj

Bestoj.

D1-GFP or D2-GFP hemizigotaj musoj (Gong et al., 2003) sur fono C57BL / 6 estis konservita per 12 h hela nigra ciklo kun ad libitum manĝo kaj akvo. Ĉiuj studoj estis faritaj laŭ la gvidlinioj starigitaj de la Instituciaj Animaj Prizorgo kaj Uzo-Komitatoj ĉe la Universitato de Marilanda Lernejo de Medicino kaj Icahn-Lernejo de Medicino ĉe Monto Sinajo. Viraj musoj (aĝaj 8 semajnoj) estis uzataj por ĉiuj eksperimentoj. Ĉiuj musoj estis perfuzitaj, kaj cerboj estis kolektitaj dum la posttagmezo de la luma ciklo. Hemizigoto D1-GFP kaj D2-GFP musoj sur fono C57BL / 6 aŭ FVB / N montriĝis ekvivalentaj al sovaĝaj musoj rilate al konduto, fiziologio de D1-MSN kaj D2-MSN, kaj disvolviĝo de MSNLobo et al., 2006; Chan et al., 2012; Nelson et al., 2012). Plie, la ĝeneralaj ŝablonoj de seenFosB-indukto videblaj en ĉi tiu studo estas kompareblaj kun tiuj vidataj en sovaĝaj bestoj kun ne-ĉelaj tip-elektaj iloj (ekz., Perrotti et al., 2004, 2008).

Traktado de kokaino.

D1-GFP (n = 4 por kuracado) kaj D2-GFP (n = 4 por kuracado) musoj ricevis 7 ĉiutagajn injektojn de kokaino (20 mg / kg) aŭ 0.9% salaj en la hejma kaĝo. Por injektoj de 1 aŭ 3 d kokaino (20 mg / kg), musoj ricevis 6 aŭ 4 d de salaj injektoj 0.9% sekvitaj de 1 aŭ 3 d de injektoj de kokaino, respektive. Ĉiuj musoj perfuziĝis post la lasta injekto. Ĉi tiu dozo de kokaino estis elektita surbaze de antaŭaj studoj (ekz., Maze et al., 2010).

Haloperidol-kuracado.

D1-GFP (n = 3 aŭ 4 por kuracado) kaj D2-GFP (n = 4 por kuracado) musoj ricevis haloperidol (2 mg / kg) en la trinkakvo, pH XNX (Narayan et al., 2007), aŭ regula trinkakvo, pH 6.0, por 3 semajnoj (21 d). Musoj estis perfuzitaj tage 22.

Traktado de morfino.

D2-GFP musoj (n = 4 aŭ 5 per kuracado) estis nelonge anestezitaj kun isoflurano kaj ricevis subkuprenajn enplantojn de morfino (25 mg) aŭ falsa voma tago 1 kaj tago 3 kiel antaŭe priskribite (Mazei-Robison et al., 2011). Musoj estis perfuzitaj tage 5.

Traktado de etanolo.

D2-GFP musoj (n = 4 aŭ 5 per kuracado) estis eksponitaj al 10% etanolo (EtOH), dozo, ke C57BL / 6 trinkas (Yoneyama et al., 2008). Musoj ricevis du-botelan elekton por 10% EtOH (botelo A) kaj akvo (botelo B), dum D2-GFP kontroloj ricevis akvon en ambaŭ boteloj (botelo A kaj B) por 10 d. Ĉiuj musoj ricevantaj botelojn de EtOH elmontris preferon por EtOH kiel kalkulita de (100 × botelo A-volumeno / [botel A-volumeno + botelo B-volumo]). Musoj, kiuj ricevis la botelon 10% EtOH, konsumis signife pli da EtOH kompare kun akvo, dum musoj ricevantaj akvon en ambaŭ boteloj ne montris diferencon en likva konsumo. En la vespero de tago 10, ĉiuj musoj ricevis normalan trinkakvon kaj estis perfuzitaj tage 11.

. (9) -tetrahidrocannabinol (Δ (9) -THC) kuracado.

D2-GFP (n = 3 per kuracado) musoj ricevis inperitonealajn injektojn de Δ (9) -THC (10 mg / kg) aŭ veturilo (0.9% sala kun 0.3% Tween) dufoje tage por 7 d (Perrotti et al., 2008). Musoj perfuziĝis 24 h post la lasta injekto.

Mem-administrado de kokaino.

D2-GFP musoj (n = 4 aŭ 5 por kuracado) estis komence trejnitaj por levil premi por 20 mg sakarozaj buletoj sur fiksa proporcio 1 (FR1) plifortikigendaro ĝis ĝis akira kriterio de 30 sakarozaj buletoj konsumitaj por 3 sinsekvaj tagoj konsistis el normaj proceduroj (Larson et al., 2010). Musoj, kiuj lernis lepreni premojn, estis kirurgie enmetitaj kun intravena jugula katetero por permesi postan kokainan intravenan administradon. Semajnon post kirurgio, musoj estis enkondukitaj en la mem-administrada paradigmo dum 2 h ĉiutagaj sesioj sur FR1-horaro de plifortigo. La teamo pri memadministrado (Med Associates) estis planita tiel ke respondo pri la aktiva levilo rezultis en liveraĵo (super 2.5-oj) de kokaino (0.5 mg / kg / infuzaĵo por ĝusta levila premo), dum respondo al la neaktiva levilo. ne havis planitan sekvon. Musoj mem-administrita kokaino laŭ FR1-horaro en ĉiutagaj sesioj 2, 5 d semajne, por 3 semajnoj. D2-GFP musoj ricevantaj salajn injektojn 0.9% dum la ekvivalenta tempa periodo estis uzataj kiel kontroloj. Musoj perfuziĝis 24 h post la lasta kokaino aŭ sala administrado.

Heroina mem-administrado.

Antaŭ heroin-mem-administrado, D2-GFP musoj (n = 4 per kuracado) estis trejnita por levil premi por ĉokoladaj buletoj (BioServ, Dustless Precision Pellets) en sep XN h ĉiutagaj sesioj. Musoj, kiuj lernis lepreni premojn, estis enplantitaj kirurgie per intravena jugula katetero por permesi postan heroinan intravenan administradon. Semajnon post kirurgio, musoj estis enmetitaj al la mem-administrada paradigmo dum 1 h ĉiutagaj sesioj sur FR3-kalendaro de plifortigo laŭ normaj proceduroj (Navarro et al., 2001). La aparta memadministrado (Med Associates) estis planita tiel, ke respondo pri la aktiva levilo rezultis en la transdono (super 5-oj) de heroino (30 μg / kg / injekto; NIDA-Drug Supply Program), dum respondo pri la neaktivaj levilo ne havis planitan konsekvencon. Bestoj ricevis aliron al la mem-administrita proceduro de heroino por 14 d. D2-GFP musoj ricevantaj salajn injektojn 0.9% dum la ekvivalenta tempa periodo estis uzataj kiel kontroloj. Musoj perfuziĝis post la lasta heroino aŭ sala administrado.

Junula ekologia riĉiĝo.

D2-GFP (n = 4 po grupo) musoj estis dekroĉitaj en riĉan medion aŭ normalaj loĝokondiĉoj en postnaska tago 21 (P21) uzante paradigmon adaptitan de ratoj (Green et al., 2010). La riĉigita ĉirkaŭaĵo konsistis el pli granda hamsta kaĝo kun riĉigita-kverka litado (Andersons Laboratorio lito) plenigita per riĉigaj aparatoj kiuj inkludis musajn tunelojn, kupolon kaj radojn, rampajn pilkojn, kabanojn (Bio Serv), kaj aliaj ludiloj. Musoj restis en la loĝkondiĉoj por 4 semajnoj ĝis P50 kaj tiam perfuziĝis.

Trakto de sakarozo.

D2-GFP musoj (n = 4 aŭ 5 per kuracado) ricevis du teston elekto por 10% sakarozo simila al antaŭa studo (Wallace et al., 2008). Musoj ricevis 10% sakarozon (botelo A) kaj akvo (botelo B), dum D2-GFP kontroloj ricevis akvon en ambaŭ boteloj por 10 d. Ĉiuj musoj ricevantaj sakarozajn botelojn montris preferon al sakarozo kiel kalkulita de (100 × botelo A-volumeno / botelo A-volumeno + botelo B volumo). Musoj, kiuj ricevis la botelon de sakarozo% 10, konsumis signife pli da sakarozo kompare kun la akvo, dum musoj ricevantaj akvon en ambaŭ boteloj ne montris diferencon en likva konsumo. En la vespero de tago 10, ĉiuj musoj ricevis normalan trinkakvon kaj estis perfuzitaj tage 11.

Restado de kalorioj.

D2-GFP musoj (n = 4 po genotipo) trapasis protokolon de limigo de kalorioj, en kiu ili ricevis 60% de ad libitum kalorioj ĉiutage (Vialou et al., 2011) por 10 d. D2-GFP kontrolaj musoj ricevis plenan aliron al ĉow. En la vespero de la tago 10, ĉiuj musoj ricevis plenan aliron al ĉik-kvartalo kaj estis perfuzitaj tage 11.

Socia malvenko streso.

D2-GFP musoj (n = 4 aŭ 5 por grupo) 10 d de socia malvenko streĉas kiel priskribita antaŭe (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Musoj estis eksponitaj al agresemaj CD1-emeritaj reproduktuloj por 5-min en granda hamsta kaĝo. Musoj tiam estis loĝigitaj por 24 h en la sama kaĝo ĉe la alia flanko de borita dividilo por konservi senteman kontakton. La sekvanta tago musoj estis eksponitaj al nova CD1-muso sub la samaj kondiĉoj kaj loĝado. Ĉi tio estis ripetita por 10 d kun nova CD1 ĉiun tagon. Kontrolaj musoj estis enhavataj en similaj kondiĉoj sen malvenko de streso. Musoj estis testitaj por socia interagado tage 11. Musoj unue estis provitaj por tempo pasigita interrilatanta kun nova ĉambro en malfermita kampokesto sen alia musa donaco (neniu celo) kaj tiam poste testis por tempo pasigita interrilatado kun nova CD1-muso (celo) kiu estis enhavita malantaŭ la kamero (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Musoj estis apartigitaj en susceptibles aŭ rezistaj grupoj surbaze de parametroj antaŭe priskribitaj (Krishnan et al., 2007). Ĉi tio inkluzivis ĝeneralan tempon per la nova muso kaj la interagado: (tempo pasigita kun celo / tempo pasigita sen celo) × 100. Ĉi tiu mezuro montris fidinde identigi sentemajn kaj fortikajn grupojn kaj estas tre rilata al aliaj kondutaj diferencoj (Krishnan et al., 2007). Ĉiuj musoj perfuziĝis 24 h post la provo de socia interago (48 h post la lasta epizodo de socia malvenko).

Fluoksitina kuracado.

D2-GFP musoj (n = 3 aŭ 4 po grupo) ricevis 14 ĉiutagajn injektojn perperitoneales de fluoxetina (20 mg / kg) aŭ veturilo (0.9% sala kun 10% ciclodextrina) (Berton et al., 2006). Musoj perfuziĝis 24 h post la lasta injekto.

Stereotaka kirurgio.

D2-GFP musoj estis anestezitaj kun ketamino (100 mg / kg) / xilazino (10 mg / kg), metita en malgrand-bestan stereotoksan instrumenton, kaj ilia kranea surfaco estis eksponita. Tridek-tri kalibraj injektiloj estis uzataj por unuflanke enmeti 0.5-1 μl kun rapideco de 0.1 μl por minuto, de virusa bilateralmente en la ventra tegmentala areo (VTA), mediala prefrontala kortekso (mPFC), amigdala aŭ ventra hipokampo (VTA) vHippo). AAV [adeno-asociita viruso] -hSyn-ChR2 [channelrhodopsin 2] -EYFP aŭ AAV-hSyn-EYFP estis enmetita en la VTA de D2-GFP musoj (n = 5 po grupo) ĉe stereotoksaj koordinatoj (antaŭa-malantaŭa, −3.3 mm; flanka-mezala, 0.5 mm; dorsala-ventra, −4.4 mm, 0 ° angulo). Ĉi tio estis sekvita de duflanka kanulo (26-mezurilo), kun longo de 3.9 mm, enplantado super la VTA (antaŭa-malantaŭa, −3.3 mm; flanka-meza, 0.5 mm; dors-ventra, −3.7 mm) (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013). AAV-CaMKII-ChR2-mCherry aŭ AAV-CaMKII-mCherry estis injektitaj en la mPFC (n = 4 aŭ 5 por grupo), amigdalo (n = 3 aŭ 4 por grupo), aŭ vHippo (n = 3 aŭ 4 por grupo) de D2-GFP musoj sekvitaj de enplantado de 105 μm kronaj interplekteblaj implantablaj fiksitaj specioj (Sparta et al., 2011). Koordinatoj estis jene: mPFC (infralimbic estis celita, sed ni observis spillover de viruso al prelimbic regionoj: antaŭa-malantaŭa, 1.7 mm; flanka-meza, 0.75 mm; dorsal-ventra, −2.5 mm, 15 ° angulo) kaj optika fibro (dors-ventra, −2.1 mm); amigdalo (bazolaterala amigdalo estis celita, sed ni observis forpelon de viruso en la centran kernon de la amigdala; antaŭa-malantaŭa, −1.6 mm; flanka-meza, 3.1 mm; dorsala-ventra, −4.9 mm, 0 ° angulo) kaj optika fibro (dorsala ventra, −4.9 mm); vHippo (ventra subvosto estis celata, sed ni observis disĵetadon de viruso en aliajn regionojn de ventra hipokampo; antaŭa-malantaŭa, −3.9 mm; flanka-meza, 3.0 mm; dorsala-ventra, −5.0 mm, 0 ° angulo) kaj optika fibro (dors-ventra, −4.6 mm).

Optogenetikaj kondiĉoj.

por en vivo optika kontrolo de pafado de VTA-neŭrono, 200 μm kerna optika fibra riparilo estis modifita por alligita al la kanulo. Kiam la fibro estis fiksita al la kanulo, la pinto de la fibro etendis ∼0.5 mm preter la kanulo (Lobo et al., 2010; Chaudhury et al., 2013). Ĉar en vivo optika kontrolo de mPFC, amigdalo, kaj vHippo-neŭrona pafo, 62.5 μm fendita flikaĵa ŝnuro estis ligita al la implantablaj kapaj montfibroj (Sparta et al., 2011). Optikaj fibroj estis fiksitaj per FC / PC-adaptilo al 473-nm-blua lasera diodo (Crystal Lasers, BCL-473-050-M), kaj malpezaj pulsoj estis generitaj per stimulilo (Agilent, 33220A). Por VTA, blua lumo (473 nm) fazaj pulsoj, 20 Hz por 40 ms (Chaudhury et al., 2013), estis liveritaj por 10-min ĉiutage super 5 d. Por mPFC, amigdalo, kaj vHippo, bluaj malpezaj pulsoj (473 nm), 20 Hz por 30-oj, estis liveritaj por 10-min ĉiutage por 5 d. Luma livero okazis en la hejma kaĝo, kaj ĉiuj musoj perfuziĝis post la lasta malpeza stimulo.

Elektrofiziologia in-vitro-krampo.

Tutaj-ĉelaj registradoj estis akiritaj de neŭronoj de dopamina VTA aŭ neŭronoj glutamatergicas de mPFC en tranĉaĵoj de akraj cerbo de musoj injektitaj kun virus menciitaj supre. Fendaj registradoj estis faritaj sur musoj kun neniu en vivo stimulo, sed kun 1 d de tranĉa stimulo (1 d) aŭ 4 d de en vivo stimulo kaj 1 d de tranĉa stimulo (5 d). Por minimumigi streĉon kaj akiri sanajn tranĉaĵojn, musoj estis anestezitaj tuj post esti alportita al la elektrofiziologia areo kaj perfuzita por 40-60 kun malvarma glacia aCSF, kiu enhavis 128 mm NaCl, 3 mm KCl, 1.25 mm NaH2PO4, 10 mm d-glukozo, 24 mm NaHCO3, 2 mm CaCl2, kaj 2 mm MgCl2 (oksigenita kun 95% O2 kaj 5% CO2, pH NENIU, XNUMO - NUMO mOsm). Akraj cerbaj tranĉaĵoj enhavantaj mPFC aŭ VTA estis tranĉitaj per mikrosilo (Ted Pella) en malvarma sakarozo-a-CSF, kiu estis derivita plene anstataŭiganta NaCl kun 7.4 mm sakarozo kaj saturita de 295% O2 kaj 5% CO2. Tranĉaĵoj estis konservitaj en tenanta ĉambro kun aCSF por 1 h ĉe 37 ° C. Flikopipetoj (3-5 MΩ), por tut-ĉelaj fluoj, estis plenaj de interna solvo enhavanta la jenajn: 115 mm kalikunglukato, 20 mm KCl, 1.5 mm MgCl2, 10 mm fosfocreatina, 10 mm HEPES, 2-magnezio ATP, kaj 0.5 mm GTP (pH 7.2, 285 mOsm). Tutaj-ĉelaj registraĵoj estis faritaj uzante aCSF je 34 ° C (flua indico = 2.5 ml / min). Bluaj malpezaj trajnoj (20 Hz por mPFC aŭ fazikaj 20 Hz, 40 ms por VTA) estis generitaj de stimulilo konektita per FC / PC-adaptilo al 473 nm blua lasera diodo (OEM) kaj transdonita al mPFC kaj VTA tranĉaĵoj per 200. μm optika fibro. Nuntemp-krampaj eksperimentoj estis faritaj uzante la multiclamp 700B-amplifilon, kaj datuma akiro estis farita en pClamp 10 (Molecular Devices). Dum la eksperimentoj estis kontrolataj serioj-rezistoj, kaj membranaj fluoj kaj tensioj estis filtritaj ĉe 3 kHz (filtrilo Bessel).

Immunohistoĥemio.

Musoj estis anestezitaj kun klorala hidrato kaj perfuzita per 0.1 PBS sekvita de 4% paraformaldehído en PBS. Cerboj estis fiksitaj en 4% paraformaldehído subite kaj poste kiropreservita en 30% sakarozo. Cerboj estis apartigitaj sur krioŝtato (Leica) ĉe 35 μm en PBS kun 0.1% natrita azido. Por imunohistoquímica, sekcioj estis blokitaj en 3% normala azenaro kun 0.01% Triton-X en PBS por 1 h sur la shaker je ĉambra temperaturo. Sekcioj tiam estis kovitaj en primaraj antikorpoj en bloko sub la agento ĉe temperaturo en la ĉambra temperaturo. La antikorpoj uzitaj estis la jenaj: kuniklo anti-FosB (1: 2000, katalogo # sc-48, Santa Cruz Biotechnology), musmalsano (1: 1000, katalogo #MAB377, Millipore), koka kontraŭfluilo (1: 5000) , katalogo # 10-20, Aves), kaj kuniklo anti-CREB (cAMP-responda elemento-liga proteino; 1: 1000, katalogo # 06-863, Millipore). Al la sekva tago, sekcioj estis enjuagados en PBS sekvita de 1 h kovado en duarangaj antikorpoj: azeno anti-kuniklo Cy3, azeno anti-muso Cy5 kaj azeno anti-kokido DyLight-488 aŭ Alexa-488 (Jackson ImmunoResearch Laboratorioj). Por la inmunohistoquímica mCherry kaj la tirosina hidroxilasa, la eksperimentoj realigis kiel ĝi priskribis antaŭe.Lobo et al., 2010; Mazei-Robison et al., 2011). Sekcioj estis enjuĝitaj en PBS, muntitaj sur diapozitivoj, kaj kovrilo.

Bildigado kaj ĉela kalkulo.

Imunofluorescence estis bildigita per Zeiss-Axioskopo aŭ Olympus Bx61-konfoka mikroskopo. Ĉelo-kalkulo estis farita per programaro de ImageJ. Bildaj bildoj 1.42-1.1 de NAc (kerno kaj ŝelo) kaj dorsa striato estis prenitaj de 2 aŭ 3 cerbaj sekcioj / besto (vidu Figo. 1A). Totalo de 400-500-ĉeloj estis kalkulita per cerba regiono per muso uzante 250 μm × 250 μm bildojn. Ĉeloj estis kalkulitaj uzante ImageJ-programon similan al antaŭa studo (Lobo et al., 2010). Ĉirkaŭ 400-500 tutaj NeuN ĉeloj estis kalkulitaj per cerba regiono per muso, kaj tiam la nombro de GFP.+, GFP+: FosB+, GFP-, kaj GFP-: FosB+ ĉeloj estis kalkulitaj en ĉiu regiono. Datumoj estis kvantumitaj jene: (GFP+: FosB+ neŭronoj × 100%) / (totala GFP+ neŭronoj) kaj (GFP-: FosB+ neŭronoj × 100%) / (totala GFP- neŭronoj). Statistikaj analizoj estis faritaj per programaro pri GraphPad Prism. Du-flankaj ANOVA-oj sekvitaj de Bonferroni-postaj testoj estis uzataj por ĉiuj ĉelaj kalkulaj analizoj.

Figuro 1.  

Kronika kokaino selekteme induktas ΔFosB en D1-MSN en striatal regionoj. A, Por striataj sekcioj de bregma + 1.42 al + 1.10 estis uzataj por ĉelaj kalkuloj. Bildo de D2-GFP stria sekcio montras la tri striatalajn regionojn studitajn: NAk-kerno, ...

rezultoj

ΔFosB estas diference induktita en D1-MSN kaj D2-MSN post ripetata ekspozicio al kokaino kontraŭ haloperidol

Ni unue ekzamenis ΔFosB-indukto en subtipoj de MSN en D1-GFP kaj D2-GFP musoj uzante kronikajn kokainkondiĉojn antaŭe montritajn preferinde induktas ΔFosB-proteinon en D1-MSNMoratalla et al., 1996). D1-GFP kaj D2-GFP BAC-transgenaj musoj, kiuj esprimas plibonigitan verdan fluoreskan proteinon sub la D1 aŭ D2-recepta geno.Figo. 1A), ricevis intraperitonealajn injektojn de kokaino (20 mg / kg) aŭ salaĵo por 7 d, kaj cerboj estis kolektitaj 24 h post la fina injekto ()Figo. 1B). Ni tiam faris imunohistohemion ĉe cerbaj sekcioj uzante antikorpojn kontraŭ NeuN, GFP, aŭ FosB kaj bildigitajn kaj kalkulitajn ĉelojn en kerno NAc, NAc-ŝelo kaj dStr (Figo. 1A,C). Dum la kontraŭ-FosB-antikorpo rekonas plenlongan FosB kaj ΔFosB, multaj studoj uzantaj Okcidentan blotting aŭ imunohisto-kemian konfirmis ke ΔFosB estas la nuraj detekteblaj specioj ĉe la tempo de retiro 24 h (ekz., Perrotti et al., 2008). Ni do uzis la 24 h aŭ pli longan punkton por kolekti cerbojn post ĉiuj kondiĉoj en ĉi tiu studo por certigi ke ni nur detektas ΔFosB. Ĉar striataj MSN konsistas el ∼95% de ĉiuj neŭronoj en striato, ni uzis NeuN-imunitabeligon por identigi la GFP- neŭronoj, kiuj estas riĉigitaj en la kontraŭa MSN subtipo (te D2-MSN en la D1-GFP musoj kaj D1-MSN en la D2-GFP musoj). Ni trovis tion D1-GFP musoj traktitaj kun kokaino montras signifan indukton de ΔFosB en GFP+/ NeuN+ neŭronoj (D1-MSN) en kerno NAc, NAc-ŝelo, kaj dStr, dum GFP-/ NeuN+ ĉeloj (D2-MSN) montris neniun signifan indukton de ΔFosB en ĉiuj striataj regionoj (Figo. 1D): Duvoja ANOVA, kerno NAc: droga × ĉela tipo F(1,12) = 16.41, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01; NAc-ŝelo: drogo × ĉela tipo F(1,12) = 12.41, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.001; dStr: drogo × ĉela tipo F(1,12) = 12.07, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01. Konforme al ĉi tiuj trovoj, ni observis en D2-GFP musoj ne signifas indukton de ΔFosB en GFP+/ NeuN+ neŭronoj (D2-MSNs) sed signifa indukto de FosB en GFP-/ NeuN+ (D1-MSN) en ĉiuj striataj regionoj post traktado de kokaino (Figo. 1D): Duvoja ANOVA, kerno NAc: droga × ĉela tipo F(1,12) = 15.76, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.0001; NAc-ŝelo: drogo × ĉela tipo: F(1,12) = 20.33, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01; dStr: drogo × ĉela tipo: F(1,12) = 35.96, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.001. Ni ekzamenis la kinetikon de ΔFosB-indukto en MSN-oj post 1, 3 aŭ 7 d da kokaino (20 mg / kg, ip) injektoj. Ni observis signifan indukton de ΔFosB en D1-MSN kun 3 aŭ 7 d da kokaina traktado kompare kun sala traktado en ĉiuj striataj regionoj (Figo. 1F): reprezenta grafeo de dStr; duvoja ANOVA, ĉela tipo × tago F(2,13) = 17.87, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.01, p <0.001. Ĉi tio kongruas kun la tempa kurso de ΔFosB-amasiĝo en striato vidita pli frue per okcidenta blotado (Hope et al., 1994) kaj konfirmas la elektan indukton de FosB nur en D1-MSN dum trakuraĵo de kokaino.

Ni poste ekzamenis byFosB-indukton per imunohisto-kemia en MSN-subtipoj post kronika ekspono al haloperidol (Figo. 2). Antaŭa laboro sugestis nerekte, ke kronika haloperidolo povus indukti ΔFosB prefere en D2-MSN (Hiroi kaj Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999), kvankam ĉi tiu ĝis nun ne estis ekzamenita rekte. D1-GFP kaj D2-GFP musoj ricevis haloperidol (2 mg / kg) en la trinkakvo, pH 6.0, dum D1-GFP kaj D2-GFP kontrolaj musoj ricevis regulan trinkakvon, pH 6.0, por 21 d (3 semajnoj) kaj cerboj estis kolektitaj tage 22 (Figo. 2A). Kiel ĉe kokaino, ni scias, ke ĉiu FosB-simila imunoreactividad en la striato en ĉi tiu momento reprezentas ΔFosB, ne FosB kompleta-longa (Atkins et al., 1999). Ni trovis tion D1-GFP musoj ricevantaj haloperidol montris neniun signifan indukton de ΔFosB en GFP+/ NeuN+ neŭronoj (D1-MSN) en kerno NAc, NAc-ŝelo, aŭ dStr; tamen, signifa pliiĝo en ΔFosB estis observita en GFP-/ NeuN+ neŭronoj (D2-MSN) en ĉiuj striataj regionoj (Figo. 2B,C): Duvoja ANOVA, kerno NAc: droga × ĉela tipo: F(1,10) = 23.29, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01; NAc-ŝelo: drogo: drogo × ĉela tipo: F(1,10) = 30.14, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01; dStr: drogo × ĉela tipo: F(1,10) = 37.63, p <0.001, Bonferroni-post-testo: p <0.0001. Ĉi tio estis konfirmita per ekzameno de D2-GFP musoj: ni observis signifan indukton de ΔFosB en GFP+/ NeuN+ neŭronoj (D2-MSN) en ĉiuj tri striataj regionoj, sed neniu signifa ŝanĝo en ΔFosB en GFP-/ NeuN+ (D1-MSN) post haloperidol-kuracado (Figo. 2B,C): Duvoja ANOVA, kerno NAc: droga × ĉela tipo: F(1,12) = 24.30, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.05; NAc-ŝelo: drogo × ĉela tipo: F(1,12) = 26.07, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.001; dStr: drogo × ĉela tipo: F(1,12) = 21.36, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.01. Konsiderante, ke ni observis similan ŝablonon de indukto de ΔFosB en D1-MSN per ripeta kokaina ekspozicio en ambaŭ. D1-GFP (GFP+/ NeuN+) kaj D2-GFP (GFP-/ NeuN+) musoj, kaj per ripetita haloperidol en D2-MSN en D1-GFP (GFP-/ NeuN+) kaj D2-GFP (GFP+/ NeuN+) musoj, la resto de niaj eksperimentoj uzataj D2-GFP musoj ekzamenas inFosB-indukton en D1-MSN (GFP)-/ NeuN+) kaj D2-MSN (GFP.)+/ NeuN+) post aliaj kronikaj stimuloj.

Figuro 2.  

Haloperidol kronika induktas selectivamente BFosB en D2-MSN en regionoj estriadas. A, Tempo-kurso de 21-trakto de haloperidol (2 mg / kg, en la trinkakvo) aŭ akvo. B, Immunohistoquímica de NAc ŝelo de D1-GFP kaj D2-GFP musoj post haloperidol ...

Kiel kontrolo, ni ekzamenis nivelojn de CREB-esprimo en la kokainaj kaj haloperidol-kondiĉoj por determini ĉu niaj rezultoj povus esti ĝeneraligitaj al aliaj transkriptaj faktoroj (Figo. 3). Ni observis signifan diferencon en CREB-esprimo inter kontrolo kaj drog-traktitaj musoj. Plue, ni observis diferencon en niveloj de CREB inter D2-MSN kaj D1-MSNFigo. 3B,C).

Figuro 3.  

Kronika kokaino aŭ haloperidol ne induktas CREB en MSN-subtipoj. A, Immunostaining por CREB kaj GFP en striato de D2-GFP musoj post kronika kokaino aŭ kronika haloperidolo (Figo. 1 kaj Kaj 22 legendoj por kuracado de drogoj). Skala stango, 50 μm. ...

Distingaj skemoj de indukto de BFosB en subtipoj de MSN per medikamentoj de misuzo

Ĉar antaŭaj studoj montris, ke aliaj misuzoj povas potence indukti FosB en stria subregionoj (Perrotti et al., 2008), ni ekzamenis ΔFosB en MSN-subtipoj post kronika ekspono al opiaĵoj, EtOH, aŭ Δ (9) -THC. Ni unue ekzamenis ĉu kronika ekspozicio de morfino induktas ΔFosB en specifaj MSN-subtipoj trans striatalaj regionoj. D2-GFP musoj ricevis du subkutanajn implikaĵojn de falsaĵo aŭ morfino (25 mg) buleto je tagoj 1 kaj 3, kaj cerboj estis kolektitaj tage 5 (Figo. 4A) kiam ΔFosB, sed ne FosB, estas induktita (Zachariou et al., 2006). En rimarkinda kontrasto kun kokaino, ambaŭ MSN subtipoj montras signifan (kaj proksimume kompareblan) pliiĝon en ΔFosB en NAc-kerno, NAc-ŝelo, kaj dStr en la morfina grupo kompare kun falsaj kontroloj, sen diferencialaj ĉelaj subtipaj induktoj de alFosB vidataj tra ĉiuj striatuloj. regionoj (Figo. 4A: duvoja ANOVA; NAc-kerno: drogo F(1,14) = 75.01, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); NAc-ŝelo: drogo F(1,14) = 62.87, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); dStr: drogo F(1,14) = 60.11, p <0.001, Bonferroni-post-testo: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Figuro 4.  

Medikamentoj de misuzo instigas ΔFosB en MSN-subtipoj en striatalaj regionoj. A, Kronika prilaborado de morfino (25 mg-piluloj en tagoj 1 kaj 3) en D2-GFP musoj rezultas en signifa indukto de ΔFosB en ambaŭ MSN-subtipoj en NAc-kerno, NAc-ŝelo, kaj dStr ...

Ni poste esploris la modelon de indukto de ΔFosB en MSN-subtipoj post kronika ekspono al EtOH. D2-GFP musoj ricevis du-testan elekton teston por 10% EtOH (botelo A) kaj akvo (botelo B), dum D2-GFP kontroloj ricevis akvon en ambaŭ boteloj (boteloj A kaj B), ĉar 10 d kaj cerboj estis kolektitaj tage 11 (Figo. 4B). Musoj ricevantaj la botelon 10% EtOH konsumis signife pli da EtOH kompare kun akvo, dum musoj ricevantaj akvon en ambaŭ boteloj ne montris diferencon en likva konsumo.Figo. 4B): prefero por botela A-grupo: 50.00 ± 4.551%, EtOH-grupo: 84.44 ± 8.511%; Studenta t testo, p <0.05. Kronika EtOH-administrado rezultigis signifan indukton de ΔFosB selekte en D1-MSNs en NAc-kerno, NAc-ŝelo kaj dStr, sen ŝanĝo en D2-MSNs (Figo. 4B): Duvoja ANOVA, kerno NAc: droga × ĉela tipo: F(1,14) = 24.58, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.05; NAc-ŝelo: drogo × ĉela tipo: F(1,14) = 36.51, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.01; dStr: drogo × ĉela tipo: F(1,14) = 29.03, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.01.

D2-GFP musoj ankaŭ estis traktitaj kun Δ (9) -THC (10 mg / kg, ip) dufoje ĉiutage por 7 d, kaj cerboj estis kolektitaj 24 h post la lasta injekto. Simile al la kokainaj kaj EtOH-kondiĉoj, ni observis signifan pliiĝon de ΔFosB selective en D1-MSN en ĉiuj striataj regionoj en musoj ricevantaj kronikan Δ (9) -THC (Figo. 3E): Duvoja ANOVA, kerno NAc: droga × ĉela tipo F(1,8) = 26.37, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.01; NAc-ŝelo: drogo × ĉela tipo: F(1,8) = 44.49, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.001; dStr: drogo × ĉela tipo F(1,8) = 29.30, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01.

Ni sekve ekzamenis ĉu la observita ŝablono de osFosB-indukto en MSN-subtipoj de enketista administrado de kokaino aŭ opiaĵoj okazas en kontingentaj paradigmoj en kiuj musoj memvolere administras la medikamenton. Unue, D2-GFP musoj estis trejnitaj por mem-administri kokainon (0.5 mg / kg / infuzio) sur FR1-horaro por 2 ha tago por 3 semajnoj kaj cerboj estis kolektitaj 24 h post la lasta infuzaĵo (Figo. 4D), kiam ΔFosB, sed ne FosB, estas konata kiel induktita (Larson et al., 2010). Musoj pasigis signife pli da tempo premante la aktivan kontraŭ malaktivan levilon (Figo. 4D; Studenta t testo, p <0.01). La averaĝa ĉiutaga dozo de kokaino estis 19.1 mg / kg intravejne (Figo. 4D), simila al la 20 mg / kg intraperitoneal-dozo uzata supre (Figo. 1). Kiel kun nekontentanta kokaino-ekspozicio (Figo. 1), ni trovis, ke mem-administrado de kokaino kaŭzis signifan indukton de FosB nur en D1-MSN en ĉiuj striataj regionoj kompare kun sala ekspozicio (Figo. 4D): Duvoja ANOVA, kerno NAc: droga × ĉela tipo F(1,14) = 21.75, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01; NAc-ŝelo: drogo × ĉela tipo: F(1,14) = 26.52, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.01; dStr: drogo × ĉela tipo F(1,14) = 33.68, p <0.001, Bonferroni-post-testo: p <0.001. Same, simile al nekontenta ekspozicio al opia (morfino) (Figo. 4A), ni trovis tion D2-GFP musoj kiuj mem-administrita heroino (30 μg / kg por infuzaĵo), sur FR1-horaro 3 ha tago por 2 semajnoj ekzamenis 24 h post la lasta drogo-ekspozicio, montris signifan inFosB-indukton en ambaŭ D2-MSN kaj D1-MSN en ĉiu striatal regionoj (Figo. 4E: duvoja ANOVA, kerno NAc: drogo F(1,12) = 68.88, p <0.001, Bonferroni-post-testo: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); NAc-ŝelo: drogo F(1,12) = 80.08, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: drogo F(1,12) = 63.36, p <0.001, Bonferroni-post-testo: p < 0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN). La averaĝa ĉiutaga dozo por heroino estis 0.459 mg / kg, kaj musoj pasigis signife pli da tempo premante la aktivan kontraŭ neaktivan levilon (Studenta t testo, p <0.05) (Figo. 4E).

Ekologia riĉiĝo kaj apetitaj stimuloj induktas ΔFosB en kaj D1-MSN kaj D2-MSN

Ĉar antaŭaj studoj montris, ke naturaj rekompencoj instigas ΔFosB en stria regionoj (Werme et al., 2002; Teegarden kaj Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2011), kun indukto per rado selektema por D1-MSNWerme et al., 2002), ni ekzamenis ĉu indukto de aliaj naturaj rekompencoj montris ĉelan specifecon. Ni unue uzis junulan riĉigantan paradigmon en kiu D2-GFP musoj estis enhavitaj en riĉigita medio de svingado (3 semajnoj) por 4 semajna periodo (Figo. 5A). Ĉi tiu alproksimiĝo estis antaŭe montrita indukti ΔFosB en musa NAc kaj dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann kaj Herkenham, 2011). Kompare kun normalaj loĝokondiĉoj, la riĉigita medio pliigis signife ΔFosB en ĉiuj striataj regionoj sed ne faris ĉel-specifan manieron, kun komparebla indukto vidata en D1-MSN kaj D2-MSNFigo. 5A): duvoja ANOVA, kerno NAc: medio F(1,12) = 89.13, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); NAc-ŝelo: medio F(1,12) = 80.50, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: medio F(1,12) = 56.42, p <0.01, Bonferroni-post-testo: p <0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Figuro 5.  

Ekologia riĉiĝo kaj apetitaj stimuloj instigas ΔFosB en ambaŭ subtipoj de MSN. A, D2-GFP musoj kiuj estis enhavitaj en riĉigita medio komencanta ĉe P21 por 4 semajnoj elmontras indukton de ΔFosB en ambaŭ subtipoj de MSN tra ĉiuj striatuloj ...

Ni sekve ekzamenis esprimon ΔFosB en subtipoj MSN post kronaj apetitaj stimuloj. Ni unue testis la efikojn de trinkaĵo de kronika sakarozo, kiu antaŭe pruvis indukti ΔFosB en rato NAc (Wallace et al., 2008). D2-GFP musoj ricevis du-testan elekton-provon por 10% sakarozo (botelo A) kaj akvo (botelo B), dum D2-GFP kontroloj ricevis akvon en ambaŭ boteloj (botelo A kaj B) por 10 d kaj cerboj estis kolektitaj tage 11 (Figo. 5B). Musoj kiuj ricevis 10% sakarozon konsumis signife pli da sakarozo, dum musoj ricevantaj akvon en ambaŭ boteloj ne montris diferencon en likva konsumo (Figo. 5B): prefero por botelo A, akvo: 50.00 ± 4.749%, sakarozo: 89.66 ± 4.473%; Studenta t testo, p <0.001. Ni trovis, ke kronika sakarosa konsumo induktis ΔFosB en NAc-kerno, NAc-ŝelo kaj dStr kaj ke tio okazis en ambaŭ MSN-subtipoj (Figo. 5B): Vojo ANOVA, kerno NAc: kuracado F(1,12) = 76.15 p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); NAc-ŝelo: traktado F(1,12) = 63.35, p <0.001, Bonferroni-post-testo: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: kuracado F(1,12) = 63.36, p <0.001, Bonferroni-post-testo: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Fine, ni ekzamenis esprimon ΔFosB en subtipoj MSN post kaloria restrikto, ĉar oni montris ke ĉi tiu kondiĉo, kiu pliigas lokomotora agado kaj ŝtato motiviga, antaŭe plibonigis la nivelojn de BFosB en muskelaj NAc.Vialou et al., 2011). D2-GFP musoj trapasis kalor-restriktan protokolon, en kiu ili ricevis 60% de ad libitum kalorioj ĉiutage por 10 kaj cerboj estis kolektitaj tage 11 (Figo. 5C). Kaloria restrikto pliigis la nivelojn de BFosB en kerno de NAc kaj ŝelo NAc kiel antaŭe pruvita (Vialou et al., 2011) kaj ankaŭ pliigis inFosB-nivelojn en dStr. Tamen, ni observis neniun diferencialan indukton en D1-MSN-oj kontraŭ D2-MSNFigo. 5C): Vojo ANOVA, kerno NAc: kuracado F(1,12) = 67.94 p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); NAc-ŝelo: traktado F(1,12) = 67.84, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.001 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: kuracado F(1,12) = 82.70, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN).

Kronika streso pri malvenko kaj trakto kun antidepresivo kaŭzas diferencan indukton de BFosB en MSN-subtipoj

Ni antaŭe pruvis, ke osFosB estas pliigita en NAc de musoj post kronika socia malvenko-streĉo (Vialou et al., 2010). Kvankam ĉi tiu indukto estis observita en ambaŭ malsanaj musoj (tiuj, kiuj montras malutilajn sekvencojn de la streĉo) same kiel en musoj rezistemaj (tiuj, kiuj eskapas la plej multajn el ĉi tiuj malutilaj efikoj), wasFosB-indukto estis pli granda en la elastika subgrupo kaj estis montrita rekte. mediacii staton de elasteco. En la nuna studo, ni trovis mirindan ĉelan specifecon por indukto de BFosB en ĉi tiuj du fenotipaj grupoj. D2-GFP musoj estis submetitaj al 10 d de socia malvenko-streĉo kaj apartiĝis en susceptibles kaj elstaraj populacioj surbaze de mezuro de socia interago.Figo. 6A), kiu korelacias alte kun aliaj kondutaj simptomoj (Krishnan et al., 2007). Musoj, kiuj disvolvis inklinajn kondutojn post socia malvenko emfazis, montris signifan indukton de ΔFosB en D2-MSN en NAc-kerno, NAc-ŝelo, kaj dStr kompare kun regaj kaj rezistaj musoj, sen indukto ŝajnas en D1-MSN. En rimarkinda kontrasto, fortikaj musoj montris signifan inFosB-indukton en D1-MSN tra ĉiuj striatal-regionoj kompare kun susceptibles kaj kontrolaj musoj, sen indukto ŝajnas en D2-MSNFigo. 6A; duvoja ANOVA, kerno NAc: grupo × ĉela tipo F(1,20) = 20.11, p <0.05, Bonferroni-post-testo: D2-MSN / susceptible p <0.05, D1-MSN / elasta p <0.05; NAc-ŝelo: grupo × ĉela tipo F(1,20) = 27.79, p <0.01, Bonferroni-post-testo: D2-MSN / susceptible p <0.001, D1-MSN / elasta p <0.01; dStr: grupo × ĉela tipo F(1,20) = 19.76, p <0.01, Bonferroni-post-testo: D2-MSN / susceptible p <0.05, D1-MSN / elasta p <0.01).

Figuro 6.  

Kronika streso pri socia malvenko kaj kronika fluoksetino kaŭzas indukton de BFosB en distingaj subtipoj de MSN en striato. A, D2-GFP kiuj estas inklinaj al 10-d-kurso de socia malvenko-streĉiteco ekspozicias inFosB-indukton en D2-MSN en ĉiuj striatuloj ...

Kronika traktado kun la ISRS antidepresivo, fluoksitino, renversas la depresio-similajn kondutojn montritajn de senseblaj musoj post kronika socia malvenko streso.Berton et al., 2006). Plie, tia kuracado induktas ΔFosB en NAc de akceptemaj kaj kontrolaj musoj, kaj ni montris, ke tia indukto necesas por la bonaj kondutaj efikoj de fluoxetino (Vialou et al., 2010). Ni tiel ekzamenis la ĉelan specifecon de indukto de ΔFosB post kronika administrado de fluoksitino. D2-GFP musoj ricevis fluoksitinon (20 mg / kg, ip) por 14 d, kaj cerboj estis kolektitaj tage 15 (Figo. 6B). Ni observis signifan indukton de ΔFosB en D1-MSN, sed ne en D2-MSN, en fluoxetina traktita musoj kompare kun veturiloj kontroloj (Figo. 6B; duvoja ANOVA, kerno NAc: droga × ĉela tipo F(1,10) = 14.59, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01; NAc-ŝelo: drogo × ĉela tipo: F(1,10) = 26.14, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01; dStr: drogo × ĉela tipo F(1,10) = 8.19, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.001).

En viva optogeneta manipulado de regionoj cerebrales aferoj de NAc kaŭzas malsamajn modelojn de indukto de BFosB en striatal-regionoj kaj subtipoj de MSN.

Donita ke dopaminergiaj kaj glutamatergaj aferaj enigoj al NAc povas faciligi rekompencon serĉi kaj ŝanĝi depresian-similajn kondutojn (Tsai et al., 2009; Covington et al., 2010; Adamantidis et al., 2011; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Lammel et al., 2012; Stuber et al., 2012; Chaudhury et al., 2013; Kumar et al., 2013; Tye et al., 2013), ni ekzamenis ΔFosB-indukton en striatecaj MSN-subtipoj post manipulado de agado de pluraj kernaj aferaj regionoj de cerbo. Ni viralmente esprimis ChR2 en ĉiu el pluraj regionoj kaj aktivigis ilin per blua lumo (473 nm) kiel priskribita antaŭe.Gradinaru et al., 2010; Yizhar et al., 2011). Ĉar lastatempa studo montris, ke fazika stimulo kun blua lumo, post neĉelektema elekto de ChR2 en VTA, rezultis en la sama kondutfenotipo kiel selektema ChR2 faza stimulo de VTA-dopamino-neŭronoj (Chaudhury et al., 2013), ni esprimis ChR2 uzante AAV-hsyn-ChR2-EYFP en VTA de D2-GFP musoj; kontrolaj musoj estis injektitaj kun AAV-hsyn-EYFP. VTA-sekcioj estis samimunos kun tirozina hidroxilazo kaj GFP por bildigi esprimon de ChR2-EYFP.Figo. 7C). D2-GFP musoj esprimantaj ChR2-EFYP aŭ EYFP sole en VTA ricevis 5 d de 10-min da blua malpeza fazika stimulo de la VTA kiel priskribita antaŭe (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013) (Figo. 7A), kaj cerboj estis kolektitaj 24 h post la lasta stimulado. Ne estis desensibilización de la kapablo de ChR2 por aktivigi neŭronojn de dopamina VTA post 5 d de estimulación (Figo. 7B). Ni trovis, ke ripetata faza stimulo de VTA-neŭronoj esprimantaj ChR2-EYFP pliigas ΔFosB en ambaŭ MSN-subtipoj en NAc-kerno, sed nur en D1-MSN en NAc-ŝelo (Figo. 7C; duvoja ANOVA, kerno NAc: optogenetaj stimuloj F(1,16) = 51.97, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.001; (ambaŭ MSN-subtipoj) NAc-ŝelo: optogenetikaj stimuloj × ĉela tipo: F(1,16) = 13.82, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01). Ni observis neniun indukton de ΔFosB en dStr post blua lumo faza stimulo al VTA-esprimanta ChR2-EYFP kompare kun EYFP-kontroloj. Ĉi tiuj rezultoj devas esti interpretataj singarde, ĉar ni ne selekteme celis VTA-dopaminajn neŭronojn por optika stimulo, kaj freŝaj studoj pruvis neopaminergiajn projekciajn neŭronojn en VTA kaj ankaŭ konsiderindan heterogenecon de la VTA, kiu povas konduki al diverĝaj kondutaj respondoj depende de pafado. parametroj kaj subpopulacioj de neŭronoj tuŝitaj (Tsai et al., 2009; Lammel et al., 2011, 2012; Witten et al., 2011; Kim et al., 2012, 2013; Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012; Stamatakis kaj Stuber, 2012; Chaudhury et al., 2013; Tye et al., 2013).

Figuro 7.  

Optogenetika aktivigo de cerbaj regionoj, kiuj senigas la NAk, kaŭzas malsamajn ŝablonojn de inFosB-indukto en MSN-subtipoj kaj striatalaj regionoj. A, Optogeneta stimula paradigmo por ĉiuj kondiĉoj. Cerboj rikoltis 24 h post 5 d de optogenetiko ...

Ni poste uzis AAV-CaMKII-ChR2-mCherry kaj AAV-CaMKII-mCherry vektoroj por esprimi ChR2-mCherry, aŭ mCherry sole kiel kontrolo, en mPFC, amigdalo, aŭ vHippo de D2-GFP musoj (Figo. 7D-F). ChR2 kaj mCherry-esprimo mediaciita de la viruso CaMKII-ChR2 antaŭe pruvis kolokali kun CaMKII-esprimo, kiu ĉefe etiketas glutamatergajn neŭronojn (Gradinaru et al., 2009; Warden et al., 2012). Ni aktivigis ĉelojn, kiuj esprimas ChR2 en ĉi tiuj regionoj kun 20 Hz blua lumo por 10 min tago por 5 d, kaj cerboj estis kolektitaj 24 h post la lasta stimulo.Figo. 7A). Ĉi tiu stimula ŝablono elvokis pafadon ∼27-33 Hz, ĉefe pro observata duoblet-spiking. Neniu ŝajna desensibilización de ChR2 okazis kun 5 d de stimulo; tamen, ni observis malgrandan kreskon en pafo de 1 al 5 d (32-33 Hz) de stimulo. Ni trovis ke optogeneta aktivigo de mPFC-neŭronoj rezultigis ΔFosB-indukton en D1-MSN en NAc-kerno, dum ΔFosB-indukto okazis en ambaŭ MSN-subtipoj en NAc-ŝelo (Figo. 7D; duvoja ANOVA, kerno NAc: optogenetaj stimuloj × ĉela tipo F(1,14) = 10.31, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01; NAc-ŝelo: optogenetikaj stimuloj F(1,14) = 57.17, p <0.001, Bonferroni-post-testo: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN)). Neniu ŝanĝo en levelsFosB-niveloj estis observita en dStr post mPFC-aktivigo. Kontraŭe, optogenetika aktivigo de amigdalaj neŭronoj induktis ΔFosB en ambaŭ MSN-subtipoj en NAc-kerno, kaj selekte en D1-MSNs en NAc-ŝelo, sen ŝanĝo okazanta en dStr (Figo. 7E; duvoja ANOVA, kerno NAc: optogenetaj stimuloj F(1,10) = 78.92, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); NAc-ŝelo: optogenetikaj stimuloj × ĉela tipo: F(1,10) = 30.31, p <0.0001, Bonferroni-post-testo: p <0.0001). Fine, optogenetika aktivigo de vHippo-neŭronoj kaŭzis signifan ΔFosB-indukton nur en D1-MSNs en NAc-kerno kaj NAc-ŝelo, kun denove neniu ŝanĝo observita en dStr (Figo. 7F; duvoja ANOVA, kerno NAc: optogenetaj stimuloj × ĉela tipo F(1,10) = 18.30, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01; NAc-ŝelo: optogenetikaj stimuloj × ĉela tipo: F(1,10) = 22.69, p <0.05, Bonferroni-post-testo: p <0.01).

diskuto

La nuna studo ekzamenas FosB-indukton en D1-MSN kaj D2-MSN en striataj regionoj post pluraj kronikaj stimuloj (tablo 1). Ni unue establas la fareblecon uzi D1-GFP kaj D2-GFP reporteraj linioj montras elektajn inFosB-indukton en D1-MSN post kronika kokaino kaj en D2-MSN post kronika haloperidol. La kokainaj rezultoj kongruas kun antaŭaj studoj (Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006) kaj la establita rolo de FosB en D1-MSN por antaŭenigi rekompenco de kokaino (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Ni antaŭe montris, ke enketisto kaj mem-administrita kokaino induktas ΔFosB laŭ ekvivalenta mezuro en NAc (Winstanley et al., 2007; Perrotti et al., 2008), kaj grave ni montras ĉi tie, ke ambaŭ reĝimoj de konsumado de kokaino instigas ΔFosB elekte en D1-MSN en ĉiuj tri striataj regionoj. Niaj trovoj kongruas kun antaŭaj studoj pruvantaj, ke akuta kokaino induktas aliajn tujajn fruajn genojn kaj fosforiladon de pluraj intracelularaj signal-proteinoj nur en D1-MSNBateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008). Simile, la kontraŭa padrono de afterFosB-indukto post kronika haloperidolo kongruas kun la blokado de ĉi tiu indukto de D2-similaj receptoraj agonistoj (Atkins et al., 1999), kaj kun la selektema indukto de akuta haloperidolo de tujaj fruaj genoj kaj fosforiligo de pluraj signalaj proteinoj en D2-MSNoj (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008).

Tablo 1.  

ΔFosB-indukto en striatecaj MSN-subtipoj post kronikaj farmakologiaj, emociaj kaj optogenetaj stimuloja

Kiel ĉe kokaino, ni trovis, ke kronika ekspono al du aliaj drogoj de misuzo, EtOH kaj Δ (9) -THC, induktas ΔFosB selective en D1-MSN tra ĉiuj striatal-regionoj. Ni antaŭe pruvis, ke EtOH induktas ΔFosB en NAc-kerno, NAc-ŝelo, kaj dStr, sed ke Δ (9) -THC signife superregas ΔFosB en NAc-kerno, kun tendenco vidata en la aliaj regionoj (Perrotti et al., 2008). Ni simile observis ĉi tie la plej grandan indukton Δ (9) -THC de ΔFosB en kerno NAc en D1-MSN; nia kapablo montri indukton en aliaj striataj regionoj verŝajne pro la ĉela specifa analizo uzata. Interese, kronika morfino kaj heroa memadministrado, male al la aliaj drogomandoj, induktis ΔFosB en ambaŭ subtipoj de MSN al simila amplekso tra ĉiuj striataj regionoj. Lastatempa studo montris, ke akuta morfino induktas c-Fos en D1-MSN, dum naloxone-precipita retiriĝo post kronika morfino induktas c-Fos en D2-MSNEnoksson et al., 2012). Kvankam ni ne observis signojn de opieca retiro en nia studo, estas koncepteble, ke pli subtila retiro okazanta kun morfino aŭ heroinadministrado ĉe la tempo-tempo studita respondecas pri la inFosB-indukto en D2-MSN vidata ĉi tie. Ni montris pli frue, ke ΔFosB en D1-MSN, sed ne D2-MSN, pliigas rekompencantajn respondojn al morfino (Zachariou et al., 2006). Nun estus interese elprovi la eblon, ke ΔFosB-indukto en D2-MSN kontribuas al la aversaj efikoj de retenado de opiuloj. Same, la ebla kontribuo de drogo retiriĝo kaj avido al seenFosB-indukto vidata kun ĉiuj medikamentoj devas esti esplorita.

Antaŭaj studoj montras, ke ekologia riĉiĝo dum disvolviĝo induktas ΔFosB en NAc kaj dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann kaj Herkenham, 2011). Niaj datumoj montras, ke ĉi tiu akumulado okazas egale en D1-MSN kaj D2-MSN tra ĉiuj striatalaj regionoj. La paradigmo de riĉiĝo antaŭe montris, ke respondoj al kokaino estas rekompencantaj kaj lokomotorojn.Solinas et al., 2009); tamen, ĉi tiu konduta fenotipo verŝajne ne estas konsekvenco de ΔFosB-akumulado, ĉar osFosB-indukto en D1-MSN nur plibonigas kondutajn respondojn al kokaino, dum tia indukto en D2-MSN havas neniun videblan efikon.Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Oni montris antaŭ la kronika sakarozo, ke ĝi pliigas BFosB en NAc, kaj sobreexpresión de ΔFosB, ĉu en D1-MSN sole aŭ en ambaŭ subtipoj, en NAc plibonigas sakarozan konsumon (Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008). Ĉi tie ni observis kompareblan indukton de BFosB en ambaŭ subtipoj de MSN en NAc kaj dStr post trinkado de sakarozo. Fine, ni montris pli frue, ke indukto de ΔFosB en NAc mezuras certajn adaptajn respondojn al kaloria restrikto per plibonigita motivado por alta grasa manĝo kaj reduktita energikonspezo (Vialou et al., 2011). Entute, ĉi tiuj rezultoj montras, ke ΔFosB-akumulado en NAc kaj dStr okazas en D1-MSN kaj D2-MSN responde al pluraj naturaj rekompencoj. Ĉi tiu rezulto surprizas pro la observo, ke ΔFosB akumuliĝas en D1-MSN nur post alia natura rekompenco, kronika rado funkcianta, kaj ke troega esprimo de ΔFosB en D1-MSN-oj plibonigas la rolon dum osFosB-troeksprimado en D2-MSN malpliigis kuradon de rado.Werme et al., 2002). Tamen, kurado de radoj povas aktivigi malsamajn motorajn vojojn, kiuj respondecas pri ĝia malsama skemo de .FosB-indukto. Ĉiuokaze, rezultoj kun la aliaj naturaj rekompencoj sugestas, ke ili diference kontrolas ΔFosB en striato kompare kun pli potencaj drogaj rekompencoj, kiel kokaino, EtOH, kaj Δ (9) -THC. InFosB-indukto en ambaŭ subtipoj de MSN sub ĉi tiuj naturaj rekompencaj kondiĉoj kongruas kun lastatempa studo montranta, ke ago-iniciato por manĝa rekompenco aktivigas ambaŭ MSN subtipojn (Cui et al., 2013).

Kronika streso pri socia malvenko induktas ΔFosB en NAcŝelo de susceptibles kaj elastaj musoj sed en NAc-kerno nur en elastaj musoj (Vialou et al., 2010). Plue, xFosB-sur-esprimado en D1-MSN antaŭenigas rezistecon post kronika socia malvenko-streĉo. Kronika traktado kun fluoksitino ankaŭ kaŭzas ΔFosB-akumuliĝon en NAc de streĉa naiva musoj kaj en sentemaj musoj post kronika socia malvenko-streĉo, kaj ΔFosB-sur-esprimado montris mediaciantajn antidepresivajn kondutajn respondojn sub ĉi-lastaj kondiĉoj.Vialou et al., 2010). Fine, antaŭa studo montris indukton de FosB en ambaŭ subtipoj de MSN post kronika streĉiteco.Perrotti et al., 2004). Rezultoj de la nuna studo, kie ni montras ΔFosB-indukton selekteme en D1-MSN en fortika kaj fluoksetina traktita musoj, sed selekteme en D2-MSN en sentemaj musoj, donas gravan scio pri ĉi tiuj pli fruaj trovoj kaj subtenas la hipotezon ke ΔFosB en D1- MSN-oj medias resilancon kaj agon kontraŭdepresia, dum ΔFosB en D2-MSN povus mediacii susceptibilidad. Pluaj laboroj nun bezonas testi ĉi tiun hipotezon.

Lastatempa laboro uzanta optogenetikon montras la potencan rolon de dopaminergiaj kaj glutamatergaj samferencoj al NAc en modulaj kompensaj kaj stresaj respondoj (vidu Rezultojn). Ni uzas ĉi tiujn optogenetajn ilojn por ekzameni inFosB-indukton en D1-MSN kaj D2-MSN post ripeta aktivado de NAc-aferaj regionoj. Ni trovis, ke faza stimulo de VTA-neŭronoj, aŭ aktivigo de plejparte glutamatergaj neŭronoj en amigdalo, induktas ΔFosB en D1-MSN en NAc-ŝelo kaj en ambaŭ MSN-subtipoj en NAc-kerno. En kontrasto, aktivigo de mPFC-neŭronoj rezultas en la kontraŭa padrono de osFosB-indukto, kun pliigitaj niveloj en D1-MSN en NAc-kerno sed indukto en ambaŭ MSN-subtipoj en NAc-ŝelo. Fine, optogenetika aktivigo de neŭronoj vHippo kaŭzas ΔFosB-akumuladon nur en D1-MSN en NAc-kerno kaj ŝelo. La trovoj de vHippo kongruas kun lastatempaj studoj pruvantaj, ke en hipokampaj enigoj estas multe pli malfortaj al D2-MSN kompare kun D1-MSNMacAskill et al., 2012) kaj ke ĉi tiuj enigoj kontrolas kokainon-induktitan lokomotivon (Britt et al., 2012). Plie, nia pruvo de ΔFosB-indukto ĉefe en D1-MSN kun ĉiuj enigoj kongruas kun antaŭaj studoj montrante ke ΔFosB en D1-MSN plibonigas rekompencantajn respondojn al medikamentoj de misuzo kaj ankaŭ studoj montrante ke optogenetika stimulo de VTA-dopamandroloj aŭ de mPFC, Amygdala, aŭ vHippo-terminaloj en NAc antaŭenigas rekompencon (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006; Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Grueter et al., 2013).

Fine, estas verŝajne, ke estas selektemaj neŭronaĵoj ene de ĉi tiuj du subtipoj de MSN, kiuj estas diference aktivigitaj de pozitivaj aŭ negativaj stimuloj. Ĉi tio povus klarigi nian observon pri inFosB-indukto en D2-MSN en certaj rekompencaj kondiĉoj (opiaĵoj kaj naturaj rekompencoj) same kiel aversaj (sociaj malvenkoj) kondiĉoj. Striato estas tre heterogena krom MST-subtipoj, inkluzive pecojn de matricoj kaj matricoj en dorsaj kaj ventraj striatoj (Gerfen, 1992; Watabe-Uchida et al., 2012). Plue, antaŭaj studoj montras aktivigon de tre malgranda procento de striataj neŭronaj ensembloj de psiostimulantoj, kun plibonigita indukto de la FosB geno en ĉi tiuj aktivigitaj neŭronoj (Guez-Barber et al., 2011; Liu et al., 2013), kvankam estas nekonate ĉu tiuj aktivigitaj neŭronoj estas D1-MSN aŭ D2-MSN. La funkcio de ΔFosB en kerno kontraŭ ŝelo en mediacio rekompencanta kaj averso kondutoj estas same nekonata. XFosB-troekspresado en D1-MSN pliigis silentajn sinapsojn kaj en kerno kaj ŝelo, sed esprimo en D2-MSN malpliigis silentan sinapses nur en konko.Grueter et al., 2013). Plue, ΔFosB-indukto en kerno kontraŭ ŝelo probable estas mediaciita per malsamaj mekanismoj, ĉar ni trovis kokainan mediaciitan CaMKIIα-stabiligon de ΔFosB en ŝelo sed ne kerno kondukanta al pli granda ΔFosB-akumulado en ŝelo (Robison et al., 2013). Estontaj studoj, kiuj selekteme celas MSN-subtipojn en kerno kontraŭ obusoj, aktivigitajn neŭrunajn ensemblojn, aŭ flikojn kontraŭ matricaj kupeoj, helpos difini la konduteman rolon de BFosB en ĉi tiuj heterogenaj regionoj.

Enerale, ĉi tiuj ŝablonoj de nerektaj elektemaj specimenoj de inFosB en cirkvit-mediataj en NAc sugestas, ke rekompencaj kaj streĉaj stimuloj diferencigas diferencajn simptomojn de NAC por kodi specifajn ecojn de ĉi tiuj stimuloj. Niaj rezultoj ne nur provizas kompletan komprenon pri la indukto de FosB en striatecaj MSN-subtipoj per kronikaj stimuloj, sed ankaŭ ilustras la utilecon uzante ΔFosB kiel molekula markilo por kompreni la daŭrajn efikojn de specifaj neŭrokratoj en la influo de NAc-funkcio.

Piednotoj

La aŭtoroj deklaras neniujn konkurencajn financajn interesojn.

Referencoj

  1. Adamantidis AR, Tsai HC, Boutrel B, Zhang F, Stuber GD, Budygin EA, Touriño C, Bonci A, Deisseroth K, de Lecea L. Optogenetika pridemandado de dopaminergika modulado de la multoblaj fazoj de rekompencaj kondutoj. J Neurosci. 2011: 31: 10829-10835. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2246-11.2011. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  2. Albin RL, Young AB, Penney JB. La funkcia anatomio de malstabilaj ganglioj. Tendencoj Neurosci. 1989: 12: 366-375. doi: 10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-X. [PubMed] [Kruco Ref]
  3. Atkins JB, Chlan-Fourney J, Nye HE, Hiroi N, Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Region-specifa indukto de δFosB per ripeta administrado de tipaj kontraŭ maltipaj kontraŭpsikozaj drogoj. Sinapso. 1999; 33: 118-128. doi: 10.1002 / (SICI) 1098-2396 (199908) 33: 2 <118 :: AID-SYN2> 3.0.CO% 3B2-L. [PubMed] [Kruco Ref]
  4. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. Ĉel-specifa regulado de DARPP-32-fosforilado de psikostimuliloj kaj kontraŭpsikotikaj medikamentoj. Nat Neurosci. 2008: 11: 932-939. doi: 10.1038 / nn.2153. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  5. Berton O, McClung CA, Dileone RJ, Krishnan V, Renthal W, Russo SJ, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Self DW, Nestler EJ. Esenca rolo de BDNF en la mezolimbika dopaminovojo en socia malvenko-streĉo. Scienco. 2006: 311: 864-868. doi: 10.1126 / science.1120972. [PubMed] [Kruco Ref]
  6. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Hervé D, Valjent E, Girault-JA. Kontraŭaj ŝablonoj de signalado-aktivigo en dopamino D1 kaj D2-ricevilo-esprimante striatalajn neŭronojn en respondo al kokaino kaj haloperidol. J Neurosci. 2008: 28: 5671-5685. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008. [PubMed] [Kruco Ref]
  7. Britt JP, Benaliouad F, McDevitt RA, Stuber GD, Saĝa RA, Bonci A. Sinapta kaj konduta profilo de multoblaj glutamatergaj enigoj al la nukleo accumbens. Neŭrono. 2012: 76: 790-803. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.040. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  8. Chan CS, Peterson JD, Gertler TS, Glajch KE, Quintana RE, Cui Q, Sebel LE, Plotkin JK, Heiman M, Heintz N, Greengard P, Surmeier DJ. Strain-specifa reguligo de stria fenotipo en Drd2-eGFP BAC-transgenaj musoj. J Neurosci. 2012: 32: 9124-9132. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0229-12.2012. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  9. Chaudhury D, Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B, Ku-SM, Koo JW, Ferguson D, Tsai HC, Pomeranz L, DJ Christoffel, Nectow AR, Ekstrand M, MS Domingos, MS Mazei-Robison, Mouzon E, Lobo MK Neve RL, Friedman JM, Russo SJ, Deisseroth K, kaj aliaj. Rapida reguligo de depresivaj kondutoj per kontrolo de mezazaj dopamino-neŭronoj. Naturo. 2013: 493: 532-536. doi: 10.1038 / nature11713. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  10. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. ΔFosB plibonigas stimulon por kokaino. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
  11. Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I, Vialou V, Hyman JM, Zaman S, LaPlant Q, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Neve RL, Deisseroth K, Nestler EJ. Efekto antidepresivo de estimulación optogenética de la ŝelo prefrontal mezumo. J Neurosci. 2010: 30: 16082-16090. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  12. Cui G, Jun SB, Jin X, Pham MD, Vogel SS, Lovinger DM, Costa RM. Samtempa aktivigo de striatalaj kaj nerektaj vojoj dum aga inicado. Naturo. 2013: 494: 238-242. doi: 10.1038 / nature11846. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  13. Enoksson T, Bertran-Gonzalez J, Christie MJ. Nukleo accumbens D2- kaj D1-ricevilo esprimanta mezajn spikajn neŭronojn estas selekteme aktivigitaj per morfina retiro kaj akuta morfino, respektive. Neŭrofarmakologio. 2012: 62: 2463-2471. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.02.020. [PubMed] [Kruco Ref]
  14. Gerfen CR. La neostriatala mozaiko: multoblaj niveloj de kupeoj en la bazaj ganglioj. Annu Rev Neurosci. 1992: 15: 285-320. doi: 10.1146 / annurev.ne.15.030192.001441. [PubMed] [Kruco Ref]
  15. Gittis AH, Kreitzer AC. Mikro-cirkvito striaĝa kaj movaj malordoj. Tendencoj Neurosci. 2012: 35: 557-564. doi: 10.1016 / j.tins.2012.06.008. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  16. Gong S, Zheng C, Doughty ML, Losos K, Didkovsky N, Schambra UB, Nowak NJ, Joyner A, Leblanc G, Hatten ME, Heintz N. Genekspresia atlaso de la centra nerva sistemo bazita sur bakteriaj artefaritaj kromosomoj. Naturo. 2003: 425: 917-925. doi: 10.1038 / nature02033. [PubMed] [Kruco Ref]
  17. Gradinaru V, Mogri M, Thompson KR, Henderson JM, Deisseroth K. Optika malkonstruo de parkinsonia neŭra cirkvito. Scienco. 2009: 324: 354-359. doi: 10.1126 / science.1167093. [PubMed] [Kruco Ref]
  18. Gradinaru V, Zhang F, Ramakrishnan C, Mattis J, Prakash R, Diester Mi, Goshen I, Thompson KR, Deisseroth K. Molekulaj kaj ĉelaj aliroj por diversigi kaj etendi optogenetikon. Ĉelo. 2010: 141: 154-165. doi: 10.1016 / j.cell.2010.02.037. [PubMed] [Kruco Ref]
  19. Graybiel AM. La bazaj ganglioj. Curr Biol. 2000; 10: R509-R511. doi: 10.1016 / S0960-9822 (00) 00593-5. [PubMed] [Kruco Ref]
  20. Verda TA, Alibhai EN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DE, Birnbaum SG, Graham AR, Unterberg S, Graham DL, Vialou V, Bas CE, Terwilliger EF, Bardo MT, Nestler EJ. Ekologia riĉiĝo produktas kondutan fenotipo mediaciita per malalta cikla adenosina monofosfata responda elemento-liganta agado (CREB) en la kerno accumbens. Biol Psikiatrio. 2010: 67: 28-35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  21. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. BFosB diferencigas modulan kernon de rekta kaj nerekta vojo. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2013; 110: 1923-1928. doi: 10.1073 / pnas.1221742110. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  22. Guez-Barbiro D, Fanous S, Golden SA, Schrama R, Koya E, Severa AL, Bossert JM, Harvey BK, Picciotto MR, Hope BT. FACS identigas unikan kokan-reguladon de kokaino en selektemaj plenkreskaj neŭtraj strukturoj. J Neurosci. 2011: 31: 4251-4259. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6195-10.2011. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  23. Heiman M, Schaefer A, Gong S, Peterson JD, Tago M, Ramsey KE, Suárez-Farinas M, Schwarz C, Stephan DA, Surmeier DJ, Greengard P, Heintz N. Preta profilada alproksimiĝo por la molekula karakterizado de CNS-ĉelaj tipoj . Ĉelo. 2008: 135: 738-748. doi: 10.1016 / j.cell.2008.10.028. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  24. Hiroi N, Graybiel AM. Maltipaj kaj tipaj neŭroleptaj traktadoj induktas apartajn programojn de transskriba faktoro-esprimo en la striato. J Komp Neurol. 1996; 374: 70-83. doi: 10.1002 / (SICI) 1096-9861 (19961007) 374: 1 <70 :: AID-CNE5> 3.0.CO% 3B2-K. [PubMed] [Kruco Ref]
  25. Hiroi N, Brown JR, Haile CN, Ye H, Greenberg ME, Nestler EJ. Mutantaj musoj FosB: Perdo de kronika kokaina indukto de proteinoj rilataj al Fos kaj pliigita sentemo al la psikomotoraj kaj rekompencaj efikoj de kokaino. Proc Natl Acad Sci Usono A. 1997; 94: 10397-10402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  26. Espero BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Indukto de longdaŭra AP-1-komplekso kunmetita de ŝanĝitaj fos-similaj proteinoj en cerbo per kronika kokaino kaj aliaj kronikaj traktadoj. Neŭrono. 1994: 13: 1235-1244. doi: 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2. [PubMed] [Kruco Ref]
  27. Kalivas PW, Churchill L, Klitenick MA. Projekcio de GABA kaj enkephalino de la kerno accumbens kaj ventra pallidum al la ventra tegmentala areo. Neŭroscienco. 1993: 57: 1047-1060. doi: 10.1016 / 0306-4522 (93) 90048-K. [PubMed] [Kruco Ref]
  28. Kaplan GB, Leite-Morris KA, Fan W, Young AJ, Guy MD. Sensiĝado de opiuloj induktas esprimon de FosB / Δ FosB en antaŭfrontaj kortikaj, striaj kaj amigdalaj cerbregionoj. PLoS Unu. 2011: 6: e23574. doi: 10.1371 / journal.pone.0023574. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  29. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann-AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, DJ Surmeier, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Nestler EJ. Esprimo de la transkriba faktoro ΔFosB en la cerbo kontrolas sentemon al kokaino. Naturo. 1999: 401: 272-276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Kruco Ref]
  30. Kim KM, Baratta MV, Yang A, Lee D, Boyden ES, Fiorillo KD. Optogenetika imitado de la pasema aktivigo de dopaminaj neŭronoj per natura rekompenco sufiĉas por funkcii plifortigon. PLoS Unu. 2012: 7: e33612. doi: 10.1371 / journal.pone.0033612. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  31. Kim TI, McCall JG, Jung YH, Huang X, Siuda ER, Li Y, Song J, Song YM, Pao HA, Kim RH, Lu C, Lee SD, Song IS, Shin G, Al-Hasani R, Kim S, Tan MP, Huang Y, Omenetto FG, J. Rogers, kaj aliaj. Injektebla, ĉela-skala optoelektroniko kun aplikoj por sendrata optogenetiko. Scienco. 2013: 340: 211-216. doi: 10.1126 / science.1232437. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  32. Koo JW, Mazei-Robison MS, Chaudhury D, Juarez B, LaPlant Q, Ferguson D, Feng J, Sun H, Scobie KN, Damez-Werno D, Crumiller M, Ohnishi Y, Ohnishi Y, Mouzon E, Dietz DM, lupo MK, Neve RL, Russo SJ, Han MH, Nestler EJ. BDNF estas negativa modulilo de morfina ago. Scienco. 2012: 338: 124-128. doi: 10.1126 / science.1222265. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  33. Krishnan V, Han MH, Graham DL, Berton O, Renthal W, Russo SJ, Laplant Q, Graham A, Lutter M, Lagace DC, Ghose S, Reister R, Tannous P, Verda TA, Neve RL, Chakravarty S, Kumar A Eisch AJ, Self DW, Lee FS, kaj aliaj. Molekulaj adaptiĝoj subkuŝantaj subspezon kaj reziston al socia malvenko en cerbaj rekompencoj regionoj. Ĉelo. 2007: 131: 391-404. doi: 10.1016 / j.cell.2007.09.018. [PubMed] [Kruco Ref]
  34. Kumar S, Nigra SJ, Hultman R, ST Szabo, DeMaio KD, Du J, Katz BM, Feng G, Covington HE, 3rd, Dzirasa K. Korpa kontrolo de retoj afectivas. J Neurosci. 2013: 33: 1116-1129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  35. Lammel S, Ion DI, Roeper J, Malenka RC. Projekcia-specifa modulado de dopamino-neŭronoj sinapses de aversaj kaj rekompencaj stimuloj. Neŭrono. 2011: 70: 855-862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  36. Lammel S, Lim BK, Ran C, Huang KW, Betley MJ, Tye KM, Deisseroth K, Malenka RC. Enigo-specifa kontrolo de rekompenco kaj aversio en la ventra tegmenta areo. Naturo. 2012: 491: 212-217. doi: 10.1038 / nature11527. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  37. Larson EB, Akkentli F, Edwards S, Graham DL, Simmons DL, Alibhai EN, Nestler EJ, Self DW. Striatala regulado de ΔFosB, FosB, kaj cFos dum kokainfabrikado kaj retiro. J Neurochem. 2010: 115: 112-122. doi: 10.1111 / j.1471-4159.2010.06907.x. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  38. Lee KW, Kim Y, Kim AM, Helmin K, Nairn AC, Greengard P. Formado dendrítica de kolumno vertebral induktita de la kokaino en D1 kaj D2 kiu enhavas mezajn ricevilojn de dopaminas en kancero. Proc Natl Acad Sci Usono A. 2006; 103: 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  39. Lehmann ML, Herkenham M. Ekologia bonfarto donas streĉon al fortikigo al socia malvenko tra infralimbic-kortex-dependa neuroanatomia vojo. J Neurosci. 2011: 31: 6159-6173. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0577-11.2011. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  40. Liu QR, Rubio FJ, Bossert JM, Marchant NJ, Fanous S, Hou X, Shaham Y, Hope BT. Detekto de molekulaj ŝanĝoj en metamfetamino-aktivigitaj Fos-esprimantaj neŭronoj de ununura rola dorsa striato uzante fluoreskec-aktivan ĉelmanĝadon (JBJ) J Neŭrochem. 2013 doi: 10.1111 / jnc.12381. doi: 10.1111 / jnc.12381. Antaŭi enretan publikigon. Prenita julion 29, 2013. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  41. Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D, Friedman AK, Sun H, Damez-Werno D, Dietz DM, Zaman S, Koo JW, Kennedy PJ, Mouzon E, Mogri M, Neve RL, Deisseroth K, Han MH, Nestler EJ. Ĉel-specifa perdo de BDNF-signalado imitas optogenetikan kontrolon de kokainkompenso. Scienco. 2010: 330: 385-390. doi: 10.1126 / science.1188472. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  42. Lobo MK, Nestler EJ. La akto de stria ekvilibro en drogomanuo: distingaj roloj de rektaj kaj nerektaj vojoj mezaj spongaj neŭronoj Fronto Neuroanat. 2011; 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  43. Lobo MK, Karsten SL, Griza M, Geschwind DH, Yang XW. Profilado FACS-tabelo de subtipoj de strukturaj neŭronaj projekcioj en junaj kaj plenkreskaj musaj cerboj. Nat Neurosci. 2006: 9: 443-452. doi: 10.1038 / nn1654. [PubMed] [Kruco Ref]
  44. MacAskill AF, Little JP, Cassel JM, Carter AG. Subkelela konektebleco estas bazita sur voj-specifa signalado en la kerno accumbens. Nat Neurosci. 2012: 15: 1624-1626. doi: 10.1038 / nn.3254. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  45. Maze I, Covington HE, 3rd, DM Dietz, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mekanika M, Mouzon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Esenca rolo de la histona metiltransferase G9a en kokain-induktita plasticeco. Scienco. 2010: 327: 213-216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  46. MS Mazei-Robison, Koo JW, Friedman AK, Lansink CS, Robison AJ, Vinish M, Krishnan 5a, Kim S, Siuta MA, Galli Al, Niswender KD, Appasani R, Horvath MC, Neve RL, Worley PF, Snyder SH, Hurd YL, Hurao JF, Han MH, Russo SJ, kaj aliaj. Rolo por mTOR-signalado kaj neŭrona agado en morfino-induktitaj adaptoj en ventra tegmentala dopamino-neŭronoj. Neŭrono. 2011: 72: 977-990. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.012. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  47. McClung CA, Nestler EJ. Reguligo de gena esprimo kaj rekompenco de kokaino per CREB kaj BFosB. Nat Neurosci. 2003: 6: 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Kruco Ref]
  48. McDaid J, parlamentano Graham, Napier TC. Metamfetamino-induktita sentivigado diference ŝanĝas pCREB kaj ΔFosB tra la limbika cirkvito de la mamula cerbo. Mol Pharmacol. 2006: 70: 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Kruco Ref]
  49. Moratalla R, Vallejo M, Elibol B, Graybiel AM. Riceviloj de dopamina de la klaso D1 influas konstantan esprimon de proteinoj rilatigitaj al fos en indico de kokaino en striato. Neŭroreporton. 1996: 8: 1-5. doi: 10.1097 / 00001756-199612200-00001. [PubMed] [Kruco Ref]
  50. Muller DL, Unterwald EM. Riceviloj de dopamina D1 modulas la inducción de δFosB en la stria rato post la administrado de morfino intermita. J Pharmacol Exp. 2005: 314: 148-154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Kruco Ref]
  51. Narayan S, Kass KE, Thomas EA. Kronika traktado de haloperidol rezultigas malkreskon en la esprimo de genoj de mielino / oligodendrocito rilatigitaj en la cerba muso. J Neurosci Res. 2007: 85: 757-765. doi: 10.1002 / jnr.21161. [PubMed] [Kruco Ref]
  52. Navarro M, Kuro MR, Fratta W, Valverde O, Cossu G, Fattore L, Chowen JA, Gómez R, de la Arko Mi, Villanua MA, Maldonado R, Koob GF, Rodríguez de Fonseca F. Funkcia interago inter riceviloj de opiuloj kaj cannabinoides en mem-administrado de drogoj. J Neurosci. 2001: 21: 5344-5350. [PubMed]
  53. Nelson AB, Hang GB, Grueter BA, Pascoli V, Luscher C, Malenka RC, Kreitzer AC. Komparo de striat-dependaj kondutoj en sovaĝaj kaj hemizigaj Drd1a kaj Drd2 BAC-transgenaj musoj. J Neurosci. 2012: 32: 9119-9123. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0224-12.2012. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  54. Nicola SM. La kerno accumbens kiel parto de cirklo selektado de bazaj ganglioj. Psikofarmacologio. 2007: 191: 521-550. doi: 10.1007 / s00213-006-0510-4. [PubMed] [Kruco Ref]
  55. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. BFosB en la kerno accumbens reguligas manĝorajn fortigitan instrumentan konduton kaj instigon. J Neurosci. 2006: 26: 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006. [PubMed] [Kruco Ref]
  56. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Indukto de δFosB en rekompencaj cerbaj strukturoj post kronika streso. J Neurosci. 2004: 24: 10594-10602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004. [PubMed] [Kruco Ref]
  57. Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. Distingaj skemoj de indukto DeltaFosB en cerbo per drogoj de misuzo. Sinapsoj. 2008: 62: 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  58. Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai Mi, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. BFosB peras epigeneta desensibilización de la geno c-fos post kronika ekspozicio al la anfetamina. J Neurosci. 2008: 28: 7344-7349. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1043-08.2008. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  59. Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ. Genoma larĝa analizo de la regulado de kromatino per kokaino montras novan rolon por sirtuinoj. Neŭrono. 2009: 62: 335-348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  60. Robison AJ, Nestler EJ. Transkriptaj kaj epigenetaj mekanismoj de dependeco. Nat Rev Neurosci. 2011: 12: 623-637. doi: 10.1038 / nrn3111. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  61. Robison AJ, Vialou V, Mazei-Robison M, Feng J, Kourrich S, Collins M, Wee S, Koob G, Turecki G, Neve R, Thomas M, Nestler EJ. Kondutaj kaj strukturaj respondoj al kronika kokaino postulas manĝoprociklon implikantan ΔFosB kaj kalcion / calmodulin-dependa proteina kinaso II en la kerno accumbens-ŝelo. J Neurosci. 2013: 33: 4295-4307. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5192-12.2013. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  62. Smith RJ, Lobo MK, Spencer S, Kalivas PW. Adaptoj induktitaj de kokaino en D1 kaj D2 akuzas projekciajn neŭronojn (dicotomio ne nepre sinonima kun rektaj kaj nerektaj vojoj) Curr Opin Neurobiol. 2013: 23: 546-552. doi: 10.1016 / j.conb.2013.01.026. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  63. Solinas M, Thiriet N, El Rawas R, Lardeux V, Jaber M. Ekologia riĉiĝo dum fruaj etapoj de vivo reduktas la kondutajn, neŭrokemiajn kaj molekulajn efikojn de kokaino. Neuropsikofarmacologio. 2009: 34: 1102-1111. doi: 10.1038 / npp.2008.51. [PubMed] [Kruco Ref]
  64. Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelsø N, van Zessen R, Stuber GD. Konstruado de implantablaj optikaj fibroj por longdaŭra optogenetika manipulado de neŭrokratoj. Nat Protoc. 2012: 7: 12-23. doi: 10.1038 / nprot.2011.413. [PubMed] [Kruco Ref]
  65. Stamatakis AM, Stuber GD. Aktivigo de flankaj habenulaj enigoj al la ventra mezrizo antaŭenigas konduteman evitadon. Nat Neurosci. 2012: 24: 1105-1107. doi: 10.1038 / nn.3145. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  66. Stuber GD, Britt JP, Bonci A. Optogeneta modulado de neŭraj cirkvitoj sub la premo-serĉado. Biol Psikiatrio. 2012: 71: 1061-1067. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.11.010. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  67. Tan KR, Yvon C, Turiault M, Mirjabekov JJ, Doehner J, Labouèbe G, Deisseroth K, Tye KM, Lüscher C. GABA-neŭronoj de la VTA-veturado kondiĉigis lokan aversion. Neŭrono. 2012: 73: 1173-1183. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.015. [PubMed] [Kruco Ref]
  68. Teegarden SL, Bale TL. Malpliigoj de dietaj preferoj produktas pli grandan emocion kaj riskon por dietaj recaĝoj. Biol Psikiatrio. 2007: 61: 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032. [PubMed] [Kruco Ref]
  69. Tsai HC, Zhang F, Adamantidis A, Stuber GD, Bonci A, Lecea L, Deisseroth K. La paŝa pafado en dopaminergiaj neŭronoj sufiĉas por konduteca kondiĉado. Scienco. 2009: 324: 1080-1084. doi: 10.1126 / science.1168878. [PubMed] [Kruco Ref]
  70. Tye KM, Mirjabekov JJ, Warden MR, Ferenczi EA, Tsai HC, Finkelstein J, Kim SY, Adhikari A, Thompson KR, Andalman AS, Gunaydin LA, Witten IB, Deisseroth K. La dopaminaj neŭronoj modulas neŭtralan kodigon kaj esprimon de depresio konduto. Naturo. 2013: 493: 537-541. doi: 10.1038 / nature11740. [PubMed] [Kruco Ref]
  71. van Zessen R, Phillips JL, Budygin EA, Stuber GD. Aktivigo de VTA GABA-neŭronoj interrompas rekompencon. Neŭrono. 2012: 73: 1184-1194. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.02.016. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  72. Vialou V, Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, 3rd, Dietz DM, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, 3rd, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren BL, Krishnan V, Bolaños CA, Neve RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, kaj aliaj. BFosB en certaj rekompensaj cirkvitoj peras resilancon al streso kaj antidepresiaj respondoj. Nat Neurosci. 2010: 13: 745-752. doi: 10.1038 / nn.2551. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  73. Vialou V, Cui H, Perello M, Mahgoub M, Yu HG, Rush AJ, Pranav H, Jung S, Yangisawa M, Zigman JM, Elmquist JK, Nestler EJ, Lutter M. Rolo por ΔFosB en kalibraj induktitaj ŝanĝoj en metabolaj ŝanĝoj. . Biol Psikiatrio. 2011: 70: 204-207. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.11.027. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  74. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florenco TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Verda TA, Kirk A, Iñiguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños-Guzmán CA. La influo de DeltaFosB en la nukleo akumulas naturan konduton rilatan al rekompenco. J Neurosci. 2008: 28: 10272-10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  75. Gardisto MR, Selimbeyoglu A, Mirzabekov JJ, Lo M, Thompson KR, Kim SY, Adhikari A, Tye KM, Frank LM, Deisseroth K. Antaŭfronta kortekso-cerbo-trono-neŭrona projekcio kiu kontrolas respondon al konduta defio. Naturo. 2012: 492: 428-432. doi: 10.1038 / nature11617. [PubMed] [Kruco Ref]
  76. Watabe-Uchida M, Zhu L, Ogawa SK, Vamanrao A, Uchida N.-Tuta cerbo-surĵeto de rektaj enigoj al mezezinaj dopamino-neŭronoj. Neŭrono. 2012: 74: 858-873. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.03.017. [PubMed] [Kruco Ref]
  77. Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB reguligas rado kurante. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
  78. Winstanley-CA, LaPlant Q, Theobald DE, Verda TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Mem-DW, Nestler EJ. ΔFosB-indukto en orbitofronta kortumo entreprenas toleremon al kokain-konata misfunkcio. J Neurosci. 2007: 27: 10497-10507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007. [PubMed] [Kruco Ref]
  79. Witten IB, Steinberg EE, Lee SY, Davidson TJ, Zalocusky KA, Brodsky M, Yizhar O, Cho SL, Gong S, Ramakrishnan C, Stuber GD, Tye KM, Janak PH, Deisseroth K. Recombinase-ŝofora rat liniojn: iloj, teknikoj, kaj optogenetika apliko al dopamina-mediada plifortigo. Neŭrono. 2011: 72: 721-733. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.028. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  80. Yizhar O, Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M, Deisseroth K.. Optogenetiko en neŭraj sistemoj. Neŭrono. 2011: 71: 9-34. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.06.004. [PubMed] [Kruco Ref]
  81. Yoneyama N, Crabbe JC, Ford MM, Murillo A, Finna DA. Volontula konsumado de etanol en musaj musoj. Alkoholo. 22: 2008: 42-149. doi: 160 / j.alcohol.10.1016. [PMC libera artikolo] [PubMed] [Kruco Ref]
  82. Zachariou V, Bolanos-CA, Selley-DE, Theobald D, MP de Cassidy, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Esenca rolo por DeltaFosB en la kerno accumbens en morfina ago. Nat Neurosci. 2006: 9: 205-211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Kruco Ref]