Ekzerco levas dopaminon de D2-ricevilo en musa modelo de Parkinson-malsano En vivo-bildado kun (18F) fallypride (2010)

Komentoj: En musa modelo de Parkinson, treadmill-ekzerco pliigis dopaminajn D2-ricevilojn. Toksomanioj kaŭzas malpliiĝon de D2-riceviloj, kiu parte kaŭzas malsentemigon. Alia kialo por ekzerci.


Movaj Malordoj

Volumo 25, Eldono 16, paĝoj 2777-2784, 15 Decembro 2010

La fina redaktita versio de la eldonisto de ĉi tiu artikolo haveblas ĉe Mova Malordo
Vidu aliajn artikolojn en PMC tio citas La artikolo eldonita.

abstrakta

La celo de la nuna studo estis ekzameni ŝanĝojn en dopamina D2-ricevilo (DA-D2R) esprimo ene de la bazaj ganglioj de MPTP-musoj submetitaj al intensiva treadmila ekzercado. Uzanta Okcidentan senmunulantan analizon de sinaptoneŭroj kaj en vivo positron-emisión-tomografio (PET)-bildado uzanta la DA-D2R-specifan ligandon [18F] fallypride, ni trovis, ke alta ekzerco de treadmillilo kondukis al pliigo en striatala DA-D2R-esprimo, kiu estis plej prononcita en MPTP kompare al saline traktitaj musoj. Ekzercaj induktitaj ŝanĝoj en la DA-D2R en la dopamina-malplenigitaj basalaj ganglioj estas konsekvencaj kun la ebla rolo de ĉi tiu ricevilo en modulanta mezaj spinaj neŭronoj (MSN) funkcio kaj kondutana reakiro. Grave, rezultoj de ĉi tiu studo subtenas la racion de uzado de PET-bildado kun [18F] pripensi ekzameni DA-D2R-ŝanĝojn en individuoj kun Parkinson's Disease (PD), kiuj suferas tre altan trejnan trejnadon.

Ŝlosilvortoj: positronaj emisión-tomografio, basalaj ganglioj, neŭropoplástico, treadmila ekzerco

Ekzerco plibonigas motor-okupadon en pacientoj kun Parkinson's (PD).1-3 Besto-modeloj, kiel la muso 1-metil-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), provizas kritikan ilon por enketi la molekulajn mekanismojn de ekzerco-induktita pliboniĝon en motora konduto.4-6 La dopamina D1 kaj D2-riceviloj (DA-D1R kaj DA-D2R) estas la ĉefaj celoj de dopamino sur striataj meza spinaj neŭronoj (MSN) kaj modulaj fiziologiaj propraĵoj kaj poŝtelema signalo. Specife, la DA-D2R ludas gravan rolon en longtempa depresio (LTD), formo de sinapeta plastikeco, kiu implicas la integriĝon de glutamateria kaj dopaminergia neurotransmisión, kiu kondukas al la kodigo de motoro-funkcio en la dorsolatera strio. Donita la rolon de la DA-D2R en motora kontrolo, ni sercxis ekzameni ĉu ekzerco plibonigita en funkcia motoro estas devita parte al pliigo de striatala DA-D2R-esprimo.

Positron-emisión-tomografio (PET) -imigado kun DA-D2R-radiotraktiloj proponas la kapablon efektivigi longitudajn studojn pri la efiko de ekzerco en homoj. Antaŭaj studoj kun aerobia ekzerco provis mezuri dopaminon-liberigon en normalaj individuoj7 kaj neniu ŝanĝo en la ligo de [11C] racloprido, kondukante la aŭtorojn sugesti, ke malgranda ŝanĝo en dopamina niveloj okazis. Tamen, la efikoj de ekzerco pri esprimo de DA-D2R kaj sinapta aktiveco ne estis studitaj. La ligilo de bildoj de PET [18F] fallypride estas bonega ilo por ekzameni tion pro ĝia alta afineco kaj specifeco por ambaŭ DA-D2R kaj DA-D3R, kaj kontraste kun [11C] racloprido, ĝi ne estas facile forigita per bazaj niveloj de endogena dopamino.7-10 Ĉi tio estis konfirmita per reserpine pretreatment de bestoj (por malplenigi endogenan dopaminon) kiu havis neniun efikon sur [18F] fallypride liganta,9,11 sed signife pliigis [11C] raclopride liganta8 kiu estis atribuita al ŝanĝo en la ŝajna liganta afineco (Kd) anstataŭ riceva nombro (Bmaks).

Kiel la liganta potencialo (BP) de [18F] fallypride estas imuna al ŝanĝoj pro malplenigo de dopamino, sugestante malgrandan efikon sur ĝi Kd or Bmaks ĉe bazo aŭ malplenigita stato, ni uzis [18F] falspride provi nian hipotezon ke DA-D2R-esprimo pliigas en la MPTP-musa modelo kun intensiva ekzerco.9,10,12,13 Plue, por subteni niajn PET-bildajn mezurojn, ni uzis la komplementan teknikon de Okcidenta senmunoblizo-analizo de sinaptoneŭtomaj preparoj por mezuri ŝanĝojn en DA-D2R-proteino-esprimo ĉe la nivelo de sinapseco en la samaj bestoj. Ni raportas ĉi tie la efikojn de ekzerco sur esprimo de DA-D2R kaj [18F] en grupoj de musoj traktataj per salino aŭ MPTP.

METODOJ

Bestoj, Traktaj Grupoj, kaj MPTP-Administrado

Male C57BL / 6 musoj 8 semajnoj (Charles River Laboratories, Wilmington, MA) estis grup-loĝigitaj en temperaturo kontrolita ĉambro sub 12 h lumo / 12 h malhela ciklo. Ĉiuj proceduroj estis plenumitaj laŭ la NIH-Gvidilo por la Prizorgado kaj Uzo de Laboratoriaj Bestoj laŭ la USC-IACUC aprobita. Tuta de 164-musoj estis uzataj en kvar grupoj de traktado: (1) saline (n = 42), (2) salina pli ekzerco (n = 55), (3) MPTP (n = 57), kaj (4) MPTP plus ekzerco (n = 42). Por la perdo, la musoj ricevis kvar injektojn intraperitoneales de 20 mg / kg MPTP (libera bazo; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) solvitaj en 0.9% saline, ĉe 2-h intervaloj aŭ kvar intraperitonealaj injektoj de 0.1 ml 0.9% NaCl kiel kontrolo. Lesioning estis validigita per HPLC-analizo de striataj dopamina-niveloj. Je 10-taga post-MPTP-administrado, ekzistis 82.2% dopamine-eksplodo en MPTP-musoj (48.0 ± 8.4 ng / mg de proteino) kompare kun salaj musoj (269.5 ± 24.9 ng / mg de proteino). Al la fino de la studo, ne estis signifa diferenco en striataj dopamineaj niveloj inter MPTP plus ekzercaj musoj (69.8 ± 11.7 ng / mg de proteino) kompare kun MPTP (77.9 ± 12.0 ng / mg de proteino). Tamen, estis grava kresko de striatal dopamino en salina pli ekzerca musoj (315.2 ± 9.0 ng / mg de proteino) kompare kun salina (246.9 ± 19.8 ng / mg de proteino) (F(3,16) = 7.78; P <0.05).

Treadmill Ekzerco

Ekzerco komencis 5 tagojn post malutilo. La musoj de la du ekzercrupoj (salina pli ekzerco kaj eksterordinara ekzerco de MPTP) estis trejnitaj por funkciigi motoron de motorizilo 100-cm (Exer 6M, Columbus Instruments, OH) ĉe pliiĝaj rapidoj por 6 semajnoj (5 tagoj / semajno) por atingi daŭron de 60 min / tago kaj rapido de 18-20 m / min.5,6

Magneta Resonance Imaging

Trimimensia volumetria T1-peza magneta resono (MR) bildo de la musa cerbo estis akirita per 7-T micro-MRI-sistemo (Bruker Biospin, Billerica, MA). La parametroj de la akiraĵo de bildoj estis: TE = 46.1 m, TR = 6292.5 m, 0.4-mm tranĉa dikeco, 0.45-mm interslice dikeco, 128 × 128 × 128-matrico-grandeco.

Radiokemio

Sintezo de [18F] fallypride estis farita kiel antaŭe priskribita per nucleofilic anstataŭo reago de la tosilo antaŭulo kun [18F] uzante kutimitan radiokemia aparaton.12 Purigo estis atingita per reversa fazo HPLC sur C8 (2) Phenomenex Luna kolumno uzante acetonitrilo kaj sodia fosfato-bufro kiel movebla fazo (55: 45). UVa absorbanco estis mezurita ĉe 254 nm kaj AUFS 0.05. Radioaktiva pinto (tempo de rezervado 17-min) responda al [18F] fallypride, estis kolektita kaj solvita forigita sur rotacia evaporador. La fina produkto estis provita por pirogenicidad, malfekundeco, pH, kaj forigo de organikaj solventoj per gaskromatografio. Specifa aktiveco kaj radikemia pureco estis taksita kun Sistema HPLC de Akvoj uzanta analizon de C8 (2) Phenomenex Luna. Specifa aktiveco estis en la gamo de 3,000-12,000 Ci / mmol.

PETaj Mezuroj kaj Bildaj Analizo

Dudek musoj estis uzataj por PET-bildado (n = 6-saline; n = 3-salina pli ekzerco; n = 5-MPTP; kaj n = 6-MPTP-plus-ekzerco). Scanoj estis akiritaj kun konsilo microPET R4-skanilo (CTI Concorde Microsystems, Knoxville, TN) kun 60-min-listo-akcepto-protokolo post 20-min-dissendo-skani por mildigo korekto kun 68Ge fonto. [18F] fallypride (10.92-11.28 MBq) estis injektita tra la vosto-vejno (ununura boluso) ĉe la komenco de la emisión-skaniĝo. La musoj estis anesthetitaj kun 2% isofluorane kaj 98% oksigeno. La dinamika listo de datumoj estis ordo al sinogramoj kun 26-kadroj (6 × 20 sek, 4 × 40 sek, 6 × 1 min kaj 10 × 5 min) kaj rekonstruitaj per du ripetoj de OSEM (ordigita maksimuma atendo de maksimumigo) sekvita de 18 iteraciones de la algoritmo de rekonstruo de MAP (maksimuma a posteriori).14 Rekonstruitaj bildoj estis kroĉitaj por enhavi la kapon kaj linee interpolatajn en la Z-direkto por produkti 128 × 128 × 63-bildon kun isotropia 0.4 × 0.4 × 0.4-mm3 Voxels. La bildoj de la striatumo de potencaj ligiloj (BP) de alta rezolucio estis kalkulitaj de la rekonstruitaj dinamikaj bildoj per modelo multilineksa de referenco de ŝtofo15 kaj Logan-intrigoj16 kun alta aktiveco en la striatumo kaj tre malalta agado en la cerebelo (referenca regiono). Anatomiaj regionoj de intereso (striatumo kaj cerebelo) estis permane difinitaj en ambaŭ hemisferoj en PET-bildoj kroĉitaj kun MRI uzante Rview (versio 8.21Beta).17 Kvanto de specifa ligo de [18F] en la musa striatumo estis farita per la valoro de BP, kiu provizas mezuron de la proporcio de specifa / ne specifa ligo ĉe ekvilibro.18,19 Por pruvi la specialecon de ligo en la striatumo, kvar musoj estis rikoltitaj 60 min post ligandinjekto, cerboj rapide frostiĝis en likva nitrogeno, sekcita ĉe 30-μm-dikeco, kaj sekcioj poseditaj al fosfo-imager (Typhoon 9200, GE Healthcare Inc., Piscataway , NJ) (Figo. 1). Studoj pruvis ke [18F] fallypride ligas specife al la DA-D2R, kaj kiel tre malmulte DA-D3R estas en la striatumo, ligo indikas DA-D2R-okupadon.9,10,12,13

FIG. 1 

[18F] Fallypride montras altan bendan specifecon al la musa striatumo. La maldekstra panelo montras anatomian bildadon de la korala sekcio je proksima nivelo bregma 0.20. La dekstra panelo montras reprezentan autoradiografion kun intensiva etikedo ...

Kolekto de histoj por HPLC kaj Proteino-Analizo

Al la fino de la studo, cerboj estis rapide forigitaj kaj dorsaj striatoj freŝaj respondaj al anatomiaj regionoj de bregma 1.2 al 0.6 kun la corpus callosum kiel dorsa limo, la flanka aspekto de la corpus callosum kiel flanka rando, kaj super la antaŭa komisuro kiel la limo ventral.20

HPLCa Analizo de Dopamino kaj Ĝiaj Metabolitoj

Dopamina-niveloj en striataj homogenatoj (n = 4 per grupo) estis determinitaj per HPLC kun elektrokemia detekto.6 La sistemo konsistis el ESA-aŭtomata specimeno (ESA, Chelmsford, MA) ekipita per 150 × 3.2 mm reversa fazo C-18-kolumno (3μm-diametro) kaj CoulArray 5600A (ESA, Chelmsford, MA), ekipita per kvar -kana analitika ĉelo kun potencoj starigita ĉe -75, 50, 220, kaj 350-mV.

Okcidenta Immunoblot-Analizo

Ekzerco efektive sur sinapeta esprimo de DA-D1R kaj DA-D2R estis analizita en sinaptoneŭraj preparadoj faritaj freŝaj el ok kunigitaj dorsolateraj strioj.21 Ĉi tiu proceduro estis farita sur tri aroj de musoj por tuta 24-musoj per eksperimenta grupo (n = 3-suppoj per grupo). Relativa esprimo de proteinoj por DA-D1R (~ 50 kDa), DA-D2R (~ 50 kDa), tyrosine hydroxylase (58 kDa), dopamine transporter (68 kDa) kaj α-tubulin (50 kDa) (kiel ŝarĝo de kontrolo) estis analizitaj fare de Okcidenta senmovaĵo22 Uzanta komerce haveblajn primajn antikorpojn (Kunikloj polclonales kaj musaj monoclonaj antikorpoj, Millipore, Temecula, CA). Proteinaj bandoj estis vidigitaj per afineco purigita kapra kontraŭ-kuniklo aŭ kontraŭ-musaj malĉefaj antikorpoj konjugaciitaj al IRDye680 aŭ IRDye800 (Rockland, Gilbertsville, PA). Fluoreska signalo estis detektita per skani la filtrilon en LI-COR Odyssey proksime de transruĝa bildforma platformo kaj kvantigita per Odyssey 2.1-programaro (LI-COR Biotechnology, Lincoln, NE). La rezultoj estas montritaj kiel relativaj niveloj kompare kun la salina grupo (aro al 100%).

Statistika Analizo

Diferencoj inter grupoj en BP de [18F] fallypride, DA-D1R, kaj DA-D2R-proteaj niveloj estis analizitaj per du-vojaj analizoj de varianco (ANOVA) kun traktado kiel inter subjekto faktoro (saline vs. MPTP), kaj ekzercado kiel ene de faktoro (ne ekzercado vs. ekzerco). Por la maksimuma provo de rapido de maŝinoj, ĝi uzis tempon inter faktoro de subjekto (semajno 1, 2, ktp.) Kaj ĝi uzis traktadon kiel faktoro subjekto (salina vs. MPTP). La Bonproroni post-testo estis uzata por korekti por multaj komparoj, kiam oni taksas intereson. Signifo-nivelo estis difinita P <0.05. Por esplori la praktikan signifon de grupaj diferencoj, takso de la grando de la diferencoj inter grupoj estis kalkulita uzante la efikan grandecon (ES) (ES = MeanGrupo 1 - MezaGrupo 2/ SDkolektita). La ES reflektas la efikon de kuracado en populacio de intereso kaj estas raportita laŭ establitaj kriterioj kiel malgranda (<0.41), meza (0.41-0.70) aŭ granda (> 0.70).23 Analizo estis farita per Prism5 por Windows (GraphPad, San Diego, CA).

REZULTO

High-Intensity Treadmill-Ekzerco Plibonigita Motoro-Konduto en MPTP-Lesioned Mice

Antaŭ la MPTP-lezo kaj ekzerco de ekzerco, duonaj bazaj rapidoj de ĉiuj musoj en du ekzercrupoj estis similaj (salina pli ekzerco: 11.7 ± 1.1 m / min, kaj MPTP pli ekzerco: 11.2 ± 1.1 m / min). Ĉiutaga ekzerco por 6-semajnoj plibonigis maksimumajn treadilajn rapidojn en ambaŭ ekzercaj grupoj kun la salina pli ekzerco musoj montrante signife pli grandan maksimuman rapidon kompare al la MPTP pli ekzercaj musoj en semajnoj 1 per 4 (Figo. 2). Tamen, MPTP plus ekzercaj musoj havis similan maksimuman treadilajn rapidojn kiel saline plus ekzercaj musoj en la semajno 5 (MPTP pli ekzerco: 17.2 ± 3.6 m / min kaj salina pli ekzerco: 22.0 ± 1.5 m / min) kaj semajno 6 (19.2 ± 1.2 m / min kaj 22.2 ± 0.9 m / min, respektive). Kiel antaŭe raportis, MPTP-lesioned musoj kiuj ne suferis trudmililajn trejnadon montris neniun spontanean reakiron de motoro konduto kun ilia maksimuma rapido de 7.0 ± 0.3 m / min ĉe la fino de la 6-semajna ekzerca periodo.5

FIG. 2 

Ekzerco plibonigas motor-konduton en la MPTP-muso. La maksimuma rapido de salina (n = 12) kaj MPTP (n = 12) musoj sur la motorizita kradilaro estis provita ĉe la fino de ĉiu semajno. La rapidaĵradilaj rapidoj estis mezuritaj antaŭ MPTP-perfortiĝo. ...

Alta-Intenseco-Treadmill-Ekzerco Pliigis Striatal DA-D2R sed ne DA-D1R-Proteinon

Altnivela treadmill-ekzerco diferencis diferencialmente al DA-D2R kaj DA-D1R-niveloj en sinaptoneŭtomaj preparoj de la dorsa striatumo kiel montras Western blot-analizo (Figo. 3). MPTP pli ekzercaj musoj havis 48.8-% pliigon en striatala DA-D2R kompare kun MPTP-musoj (Fig. 3B), kaj signifa interago inter ekzerco kaj MPTP-perforto sur DA-D2R-proteina nivelo (F(1,8) = 6.0; P <0.05). Male, ne estis ekzerco-efiko sur DA-D1R-proteino-niveloj inter la grupoj (Fig. 3A; F(1,8) = 0.1, P = 0.78). MPTP-persekutado sole ne ŝanĝis ankaŭ DA-D2R (F(1,8) = 0.0; P = 0.88) aŭ DA-D1R-esprimo (F(1,8) = 0.0; P = 0.92). Krome, du malsamaj markoj de proteinoj de la integreco de fibroj dopaminérgicas de la duona zono, la tirosina hidroxilase (TH; Fig. 3C) kaj dopamina transportisto (DAT; Fig. 3D), montris, ke MPTP signife malpliigis striatan TH-proteinon (F(1,8) = 757.3; P <0.05) kaj DAT-esprimo (F(1,8) = 218.0; P <0.05).

FIG. 3 

Ekzerco selektive supre reguligas DA-D2R sed ne DA-D1R-striatan proteinon. Panelo (A) montras Okcidentan senmovan analizon de sinaptoneŭraj preparadoj de la dorsa striatumo por DA-D1R-proteino. Ne estis statistike grava diferenco inter ...

High-Intensity Treadmill Ekzerco Pliigita Striatal [18F] Fallypride Binding Potential (BP)

Dum la Okcidenta senmunula analizo de receptora proteino-esprimo mezuris totalajn antikorpojn epitopojn (ambaŭ surfacajn kaj internajn poŝtelefonojn), en vivo PET-bildado kun la alta afineco DA-D2R-specifa radioligado [18F] flankprido povas apartigi la efikojn de ekzerco sur disponibilidad de DA-D2R por ligi ligandon (Figo. 4). Statistika analizo malkaŝis, ke estis grava efiko de ekzerco (F(1,16) = 12.3; P <0.05) same kiel MPTP-lezo (F(1,16) = 160.3; P <0.05) sen signifa interago inter MPTP kaj ekzerco (F(1,16) = 3.5; P = 0.07) sur [18F] fallypride BP. La analizo post ĉi tiu Bonferroni montris signifan diferencon en BP-valoroj inter MPTP kaj MPTP plus ekzercaj musoj (t = 1.1, Df = 1, 16; P <0.01), kaj neniu signifa diferenco inter salaj kaj salaj plus ekzercaj musoj (t = 4.1, Df = 1, 16; P > 0.05). Specife, MPTP plus ekzercaj musoj havis kreskon de 73.1% en [18F] fallypride BP kompare al MPTP-musoj (averaĝaj BP-valoroj por MPTP plus-ekzerco: 7.1 ± 0.7; mezumaj BP-valoroj por MPTP-musoj: 4.1 ± 0.3) (Fig. 4B). Krome, saline pli ekzerco musoj havis 8.2-% pliigon en [18F] fallypride BP (13.2 ± 1.0) kompare kun salaj musoj (12.2 ± 0.3). Konforme al ĉi tiuj trovoj, kalkuloj de "efika grandeco" malkaŝis pli grandan ekzercon de efektoj inter grupoj MPTP (ES = 2.61) ol tiu observata inter la salinaj grupoj (ES = 0.94).

FIG. 4 

Ekzerco selective pliigas [18F] fallypride liganta potencialon (BP) en la strio de MPTP-musoj. Panelo (A) montras [18F] fallypride BP-reprezentaj bildoj en la korala orientiĝo (maldekstra flanko) kaj horizontala orientiĝo (dekstra flanko). La skala trinkejo ...

DISCUSO

Ĉi tiu studo pruvas, ke alt-intensa treadmila ekzerco kondukas al pliigo en [18F] fallypride BP (DA-D2R haveblaĵo) en la striatumo de MPTP traktitaj musoj. Male, ne estis signifa ŝanĝo en tiaj striataj dopamina niveloj inter MPTP pli ekzerco kompare kun MPTP sen ekzerco musoj. [18F] fallypride estas tre selectiva DA-D2 / D3R-antagonisto kies BP reflektas en vivo mezuro de disponeblaj riceviloj (Bmaks) / liganta afinecon (Kd). Kiel DA-D2Rs estas la superreganta dipamina-riceva subtetero ene de dorsa striatumo, ekzerco-induktita pliigo en [18F] fallypride BP reprezentas pliigon en DA-D2R-nombro kaj estas subtenata per pliigo de proteino-esprimo uzanta Okcidentan senmoviĝon kaj niajn antaŭajn studojn montrante pliigon en striatal DA-D2R mRNA-transskriba esprimo uzanta en situ hibridiĝon histokemio.5 Ĉi tiu lego de BP-alto estas plue subtenata de la fakto ke movo de [18F] flankprime per dopamino ne probable okazas en MPTP-musoj ĉar dopamina niveloj restas malaltaj.24 Sekve, ŝanĝoj en ŝajne liganta afineco (Kd) estas neglekteblaj kaj neŝajne efektive BP. La plibonigita efiko de ekzerco en MPTP-musoj povas reflekti provon de la vundita cerbo por optimumigi dopaminergian neurotransmendon per pliigita ricevanto-numero dum dopamina niveloj restas malplenigitaj. Pliigita respondemo de MPTP-musoj al ekzercado malkaŝas pli grandan potencialon de la vunditaj kontraŭ la nerompita cerbo por suferi neŭropoplaston, kio eble nepre estas necesa kiam striata cirkvito estas nerompita. La fakto, ke dopamina niveloj ne ŝanĝas signife kun ekzerco en MPTP-musoj, sugestas, ke rekompencaj ŝanĝoj en DA-D2R estas kritikaj por ekzerco plibonigita pri pliboniĝoj.

Uzante PET-bildon, ni observis malpliiĝon en DA-D2R BP post kiam MPTPaŭzo rilatas al saline-traktitaj musoj. Ĉi tio kontrastis al Okcidenta senmoviĝo, en kiu neniu ŝanĝo en DA-D2R-proteino-esprimo estis observita. La DA-D2R ekzistas en dinamika ekvilibro inter surfaco kaj intracelular kupeoj, kun ĉi tiu lasta ne ĝenerale havebla al ligo al PET-radioligandoj. En la dopamina-malplenigita ŝtato, kompensaj mekanismoj povas konduki al ŝanĝoj en la intracelular pool por DA-D2R, kiuj eble ne povas esti [18F] fallypride binding sed ankoraŭ havebla por detekto en Okcidenta senmoviĝo.

Kontraste kun niaj rezultoj, kompensa pliigo en la DA-D2R estis raportita en individuoj kun PD kaj post administrado de MPTP en ne homaj primatoj, aŭ 6-OHDA en ratoj.25 En la literaturo, la perdo de DA-D2Rs estas pro la degenerado de dopaminergiaj neŭronoj, dum la kresko de DA-D2R rezultas de pliigita esprimo sur restantaj dopaminergiaj fina stacioj kaj / aŭ pliigita sintezo ene de striatopallidaj neŭronoj aŭ cholinergic interneurons. Ĉi tiu discrepanco inter nia PET-studo, kaj tiuj de la literaturo, povas esti pro diferencoj en la severeco de la lezo inter studoj.11 Specife, la perdo de pli granda numero da DA-D2R presinápticas per perdo de ĉeloj induktita de MPTP eblas sufiĉa por kompensi ajnajn ŝanĝojn compensatorias postenaptáticas induktitaj de la sola lezo. Alternative, nia nekapablo observi pliigon en DA-D2R BP kaj esprimaj niveloj en MPTP (ne-ekzerco) musoj povas esti pro modesta reakiro de dopamina niveloj ĉe la fino de la studo (82% dopamine eksplodo ĉe 10 tagoj kontraŭ 68 % elĉerpiĝo ĉe 42-tagaj tagoj). Tamen, ĉi tio neeviteblas, ĉar la MPTP pli ekzercaj musoj, kiu ankaŭ montris malgrandan reakiron de dopamino (ne signife malsama de la MPTP sen ekzercaj musoj) havis pliigon de DA-D2R BP.

La plimulto de DA-D1Rs kaj D2Rs estas esprimitaj sur dendritaj vertebroj de MSN kun aldonaj riceviloj esprimitaj sur cholinergic interneurons kaj fina stacioj de glutamateriaj kaj dopaminergiaj neŭronoj devenantaj de la krozo (aŭ thalamus) kaj substantia nigra pars compacta, respektive.26 Grava rolo de dopamino estas moduli corticostriatal aŭ thalamostriatal glutamatergic neurotransmission ĉe la MSN. Glutamateria neurotransmendo estas plibonigita per DA-D1Rs kaj malpliigita per DA-D2Rs.27-29 Sub kondiĉoj de dopamina eksplodo, spinoj kaj sinápticas ligoj estas selektive perditaj sur DA-D2R enhavantaj MSNojn de la nerekta vojo.30 Ĉi tiu perdo akompanas kun hipereksebla stato ene de la MSN-aj jaroj pro pliigita glutamateriaca corticostriatala neurotransmisión.31-33 En besto-modeloj de PD, ĉi tiu pliigita glutamateria stirado korektas kun parkinsonia-simila motoro konduto.34 Mildigo de ĉi tiu hipelektebla stato per la apliko de dopamino aŭ ĝiaj agonistoj kondukas al inversigo de parkinsoniaj motoro-deficitoj.35,36 Al la lumo de ĉi tiuj raportoj kaj niaj rezultoj, ni hipotezas, ke la avantaĝoj de alta-intensa ekzerco plibonigas dopaminergian signalon per pliigita DA-D2R-esprimado en la nerekta vojo (sed ne la DA-D1R rekta vojo) kaj plibonigi la funkcion de la motoro tra forigo de glutamateria ekscito.

La ĉefa konkludo de nia studo estas, ke ekzerco en la formo de intensiva treadmila kurado faciligas neuroplastecon per pliigita esprimo de striatalaj DA-D2Rs, plej evidenta procezo en la vundita cerbo. Surbaze de niaj rezultoj, ne invasiva PET-bilda aliro kun [18F] fallypride povas esplori ĉu intensiva treadmill-ekzerco ankaŭ kondukas al ŝanĝoj en la DA-D2R en individuoj kun PD. Nia studo elstaras la valoron de precinika esplorado en bestoj de dopamina eksplodo kaj la graveco de traduka esplorado por provizi kaj racion kaj komprenon pri komprenado de bildoj kaj ekzercadadudoj en individuoj kun PD.

Dankojn

Ĉi tiu laboro estis apogita de donaco de la Programo de Grant-Plena Piloto de la USC-CTSI, kaj sindonaj financoj de Parkinson's Disease Foundation, Team Parkinson (Los-Anĝeleso), Parkinson Alliance, la Grupo de Edukado pri Malsanoj de Whittier Parkinson, NINDS RO1 NS44327-1, NIA ( AG 21937) kaj Usona Armeo NETRP W81XWH-04-1-0444. MGV estas ricevanto de USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship. Ni deziras danki Ryan Park kaj doktoro Peter Conti de la USC Malgranda Besto-Imaging-Kerno por helpo kun mikro-PET-bildado kaj doktoro Rex Moats de la Malgranda Besto-Imaging-Esploro en la Saban-Esploro-Instituto por helpo kun la muso MRI. Ni ŝatus danki al Yi-Hsuan (Lilian) Lai por helpo kun treadmill-ekzerco, kaj Avery Abernathy por sia kompetenteco en HPLC-analizo. Ni dankas la Amikojn de la Usona Parko-Malsana Esploro-Grupo de Amikoj de Usono, inkluzive de George kaj MaryLou Boone, Walter kaj Susan Doniger, kaj Roberto Gonzales por ilia sindona subteno.

Piednotoj

 

Potenciala konflikto de intereso: Nenio por raporti.

Noto aldonita en pruvo: Ĉi tiu artikolo estis publikigita enrete en 19 Oktobro 2010. Eraro estis poste identigita. Ĉi tiu avizo estas inkluzivita en la interretaj kaj presaj versioj indiki ke ambaŭ estis korektitaj.

Financaj Malkaŝoj: USC Neuroscience Graduate Program Merit Fellowship (MV), NINDS RO1 NS44327-1 (MV, CW, JW, MJ kaj GP), USC CTSI Full Pilot Grant Program (QL, AN, MJ, GP).

Aŭtoro Roloj: Ĉiuj aŭtoroj estis instrumentaj en generi ĉi tiun manuskripton. Esplora Projekto Koncepto: GP, BF, MJ, RL, JW. Ekzekuto de Projekto: MV, QL, AN, CW, MJ, GP. Datumoj Kolekto, Procezo, Statistika Analizo: MV, QL, BF, AN, RL, MJ, GP. Manuskripta Preparado: MV, QL, BF, RL, JW, MJ, GP.

Referencoj

1. Bergen JL, Toole T, Elliott RGr, Wallace B, Robinson K, Maitland CG. Aerobika ekzerca interveno plibonigas aerobian kapablon kaj movadon de la paciencaj pacientoj. NeuroRehabilitado. 2002; 17: 16-168. [PubMed]
2. Comella CL, Stebbins GT, Brown-Toms N, Goetz CG. Fizika terapio kaj Parkinson-malsano: kontrolita klinika procezo. Neŭrologio. 1994; 44 (3a Parto 1): 376-378. [PubMed]
3. Schenkman M, Salono D, Kumar R, Kohrt WM. Eksterordinara ekzerco trejnanta por plibonigi ekonomion de movado de homoj kun Parkinson-malsano: tri kazaj raportoj. Fiziko Ther. 2008; 88: 63-76. [PubMed]
4. Pothakos K, Kurz MJ, Lau YS. Restariga efiko de rezervado pri kondutaj deficitoj en la kronika musa modelo de Parkinson-malsano kun severa neŭrodegeneracio. BMC Neurosci. 2009; 10: 1-14. [PMC libera artikolo] [PubMed]
5. Fisher BE, Petzinger GM, Nixon K, et al. Reakiro de kondutoj kaj neuroplasteco en la ekzerco en la ganglioj basales muskolaj de la musko 1-metil-4-phenyl-1,2,3,6-metyl-2004-phenyl-77-metyl-378-phenyl-390-tetrahydropyridine. J Neurosci Res. XNUMX; XNUMX: XNUMX-XNUMX. [PubMed]
6. Petzinger GM, Walsh JP, Akopian G, et al. Efektoj de trudmila ekzerco en dopaminergia transdono en la 1-metil-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahidropyridine-lezita musa modelo de basal gangliaj vundoj. J Neurosci. 2007; 27: 5291-5300. [PubMed]
7. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. PET-studoj pri la efikoj de aerobia ekzerco pri homa striatala dopamina eldono. J Nucl Med. 2000; 41: 1352-1356. [PubMed]
8. Ginovart N, Farde L, Halldin C, Swahn CG. Efekto de reserpina-induktita eksplodo de sináptica dopamino sur [11C] racloprido ligita al D2-dopamina riceviloj en la simia cerbo. Sinapso. 1997; 25: 321-325. [PubMed]
9. Mukherjee J, kristana BT, Narayanan TK, Shi B, Mantil J. Takso de dopamina D-2-ricevilo okupado de clozapine, risperidone kaj haloperidol en vivo en la roedor kaj ne homa primata cerbo uzante 18F-fallypride. Neuropsychofarmacology. 2001; 25: 476-488. [PubMed]
10. Honro M, Bruhlmeier M, Missimer J, Schubiger AP, Ametamey SM. Dinamika bildado de striataj D2-riceviloj en musoj uzante quad-HIDAC-PET. J Nucl Med. 2004; 45: 464-470. [PubMed]
11. Falardeau P, Bedard PJ, Di Paolo T. Rilato inter cerbo do-pamine perdo kaj D2 dopamine-ricev-denseco en MPTP-simioj. Neurosci Lett. 1988; 86: 225-229. [PubMed]
12. Mukherjee J, Yang ZY, Bruna T, et al. Takso preliminar de la ricevilo D-2 de la dopamina extrastriatal vinculante en la roedores kaj cerboj ne primaj, kiu uzas la radioligandon de alta afineco, 18F-fallypride. Nucl Med Biol. 1999; 26: 519-527. [PubMed]
13. Christian BT, Narayanan TK, Shi B, Mukherjee J. Kvanto de riceviloj D-2 dopamina striatales kaj extrastriatikaj uzante bildoj de PET de [(18) F] enprofundiĝi en ne homaj primatoj. Sinapso. 2000; 38: 71-79. [PubMed]
14. Qi J, Leahy RM, Cherry SR, Chatziioannou A, Farquhar TH. Rezolucio de bildoj Bayesian de alta rezolucio 3D uzante skanilo de malgrandaj bestoj de micro-PET. Phys Med Biol. 1998; 43: 1001-1013. [PubMed]
15. Ichise M, Toyama H, Innis RB, Carson RE. Strategioj por plibonigi neuroreceptor parametro-korinklinon per lineara regresiga analizo. J Cereb Blood Flow Metab. 2002; 22: 1271-1281. [PubMed]
16. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Distributaj volumaj kialoj sen sango-specimeno de grafika analizo de PET-datumoj. J Cereb Blood Flow Metab. 1996; 16: 834-840. [PubMed]
17. Studholme C, Monteto DL, Hawkes DJ. Aŭtomata tridimensia registrado de magneta resono kaj pozitronaj emisión-tomografiaj cerbildoj per multobla optimigo de voxel-similecaj mezuroj. Med Phys. 1997; 24: 25-35. [PubMed]
18. Mintun MA, Raichle ME, Kilbourn MR, Wooten GF, Welch MJ. Modelo cuantitativo por la evaluación in vivo de lokoj de bindado de drogoj kun tomografía de emisión de pozitron. Ann Neŭro. 1984; 15: 217-227. [PubMed]
19. Lammertsma AA, Hume SP. Simplifikita referenca teksa modelo por PET-ricev-studoj. Neuroimage. 1996; 4 (3a Parto 1): 153-158. [PubMed]
20. Paxinos G, Franklin KBJ. La musa cerbo en stereotaj koordinatoj. 2. Nov-Jorko: Akademia Gazetaro; 2001.
21. Johnson MW, Chotiner JK, Watson JB. Izolado kaj karakterizado de sinaptoneurosomoj de ununura rato hipokampaj tranĉaĵoj. J Neurosci-metodoj. 1997; 77: 151-156. [PubMed]
22. Laemmli-UK. Disvastigo de strukturaj proteinoj dum la asembleo de la kapo de la bacteriófago T4. Naturo. 1970; 227: 680-685. [PubMed]
23. Thomas JR, Salazar W, Landers DM. Kio mankas en p <05? Efekto. Res Q Exerc Sport. 1991; 62: 344-348. [PubMed]
24. Cropley VL, Innis RB, Nathan PJ, et al. Malgranda efiko de dopamina liberigo kaj neniu efiko de dopamina eksplodo sur [(18) F] fallypride liganta en sanaj homoj. Sinapso. 2008; 62: 399-408. [PubMed]
25. Hurley MJ, Jenner P. Kio estis lernita de studado de dopamina riceviloj en Parkinson's malsano? Pharmacol Ther. 2006; 111: 715-728. [PubMed]
26. Smith Y, Villalba R. Striatal kaj eksterterale dopamino en la bazaj ganglioj: Superrigardo de ĝia anatomia organizo en normalaj kaj Parkinsoniaj cerboj. Mova Malordo. 2008; 23 (Proviza 3): S534-S547. [PubMed]
27. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Neuromodularaj agoj de dopamino en la neostriatumo dependas de la ekscitantaj aminoacaj ricevilaj subtipoj aktivigitaj. Proc Natl Acad Sci Usono. 1993; 90: 9576-9580. [PMC libera artikolo] [PubMed]
28. Levine MS, Altemus KL, Cepeda C, et al. Modulaj agoj de dopamino sur NMDA-riceviloj-amasigitaj respondoj estas reduktitaj en D1A-deficientaj mutantaj musoj. J Neurosci. 1996; 16: 5870-5882. [PubMed]
29. Umemiya M, Raymond LA. Modifo dopaminergia de ekscitantaj postsinaptaj fluoj en rataj neostriataj neŭronoj. J Neurofisiolo. 1997; 78: 1248-1255. [PubMed]
30. Tago M, Wang Z, Ding J, et al. Elektiva elimino de glutamateriaj sinapsoj sur striatopallidaj neŭronoj en Parkinson-malsama modeloj. Nat Neurosci. 2006; 9: 251-259. [PubMed]
31. VanLeeuwen JE, Petzinger GM, Walsh JP, Akopian GK, Vuckovic M, Jakowec MW. Vorto de ricevilo de AMPA ŝanĝita kun ekzerco de treadmiloj en la modelo de muso lesionita de 1-fenyl-4-tetrahydropyridine-lezo de galelioj basales. J Neurosci Res. 1,2,3,6; 2010: 88-650. [PubMed]
32. Hernández-Echeagaray E, Starling AJ, Cepeda C, Levine MS. Modulado de AMPA-fluoj fare de D2-dopamina-riceviloj en striataj meznivelaj spinaj neŭronoj: estas dendritaj necesaj? Eur J Neurosci. 2004; 19: 2455-2463. [PubMed]
33. Surmeier DJ, Ding J, Tago M, Wang Z, Shen W. D1 kaj D2-dopamina-ricevilo-modulado de striatala glutamateria signalo en striatala meza spino-neŭronoj. Tendencoj Neurosci. 2007; 30: 228-235. [PubMed]
34. Calabresi P, Mercuri NB, Sancesario G, Bernardi G. Elektrofisiologio de dopamina-servataj striataj neŭronoj. Implikoj por la malsano de Parkinson. Cerbo. 1993; 116 (Parto 2): 433-452. [PubMed]
35. Ballion B, Frenois F, Zold CL, Chetrit J, Murer MG, stimulo de Gonon F. D2-ricevilo, sed ne D1, restarigas striatan ekvilibron en rato-modelo de Parkinsonismo. Neurobiolo Dis. 2009; 35: 376-384. [PubMed]

36. Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Sinapta plasto kaj fiziologiaj interagoj inter dopamino kaj gluta