Nevelty-Sensitive Dopaminergic Neurons anns an Substantia Daonna a 'Creidsinn Soirbheas Foirm-cuimhne cuimhneachaidh (2018)

Figear 1

Àiteachan gnìomh, giùlan, agus clàradh

(A) Geàrr-chunntas simplichte de mhodail Lisman-Grace.

(B) A ’ghnìomh. Mullach: scrionaichean air an toirt do na cuspairean aig eisimpleir deuchainn. Sìos: an ùine a chaidh gach scrion a shealltainn.

(C) Giùlan. Tha cruinneas aithneachaidh gach seisean, òrdugh òrdugh, air a shealltainn. Bidh bàraichean uaine a ’comharrachadh seiseanan le mionaideachd aig cothrom; tha bàraichean buidhe a ’comharrachadh seiseanan le clàraidhean ionadail taobh a-muigh SN.

(D agus E) Suidheachadh làraich clàraidh microelectrode ann an àite Talairach aig Y = −16 (D) agus Y = −17.2 (E). Tha cumaidhean a ’comharrachadh crìochan SN agus STN a thàinig bho atlas [21]. Tha conaltradh air a dhath ann an dearg ma tha co-dhiù aon neuron roghnach cuimhne (faic Tha SN Neurons ag eadar-dhealachadh eadar nobhail agus Stimuli eòlach agus Mion-sgrùdadh seòrsa cealla) a chlàradh aig an àite seo agus gorm ma bha a chaochladh ann.

(F) Suidheachadh chlàran cortical. Tha seo a ’sealltainn far a bheil na h-ionadan meadhanaichte de na fiosan ECoG clàraichte thar nan sia seiseanan clàraidh anns an robh ìomhaigh X-ray intraoperative ri fhaighinn (faic Dòighean STAR). Faic Figear S2D airson eisimpleir bho chuspair fa leth. Tha an eanchainn ath-chruthaichte a tha air a shealltainn mar eanchainn teamplaid [22].

Seall air Dealbh Mòr | Seall air Hi-Res Image | Luchdaich sìos sìos PowerPoint Slide

Highlights

• Tha neurons substantia nigra daonna (SN) air an atharrachadh le nobhail brosnachaidh

• Tha neurons roghnach cuimhne ann an substantia nigra dopaminergic putatively

• Bidh glasadh ìre de neurons SN gu oscilidhean aghaidh a ’ro-innse cruthachadh cuimhne

• A ’dearbhadh ro-innse mu mhodal lùb Lisman agus Grace VTA / SN-hippocampus ann an daoine

Geàrr-chunntas

Tha dopamine a ’dèanamh còdachadh fiosrachaidh a-steach do chuimhne dhearbhaidh fad-ùine. Tha am pròiseas seo an urra ri comharran nobhail hippocampal, ach chan eil fios fhathast ciamar a bhios neurons dopaminergic midbrain air an atharrachadh le fiosrachadh stèidhichte air cuimhne dearbhach. Chlàr sinn neurons substantia nigra (SN) fa leth agus comasan achaidh cortical ann an euslaintich daonna a ’coileanadh gnìomh cuimhne aithne. Fhuair sinn a-mach gun deach 25% de neurons SN atharrachadh le nobhail brosnachaidh. Chomharraich cruth tonn tonn a bharrachd agus àite anatomical gu robh na neurons roghnach cuimhne sin dopaminergic putatively. Nochd na freagairtean bho neurons a thaghas cuimhne 527 ms às deidh dhaibh tòiseachadh, air an atharrachadh às deidh aon deuchainn, agus bha iad nan comharra air cruinneas aithneachaidh. Bha ìre neurons SN glaiste gu oscilidhean cortical theta-tricead aghaidh, agus bha ìre a ’cho-òrdanachaidh seo a’ ro-innse cruthachadh cuimhne soirbheachail. Tha an dàta seo a ’nochdadh gu bheil neurons dopaminergic ann an SN daonna air an atharrachadh le comharran cuimhne agus a’ sealltainn adhartas ann an sruthadh fiosrachaidh anns an lùb cortex ganglia-frontal hippocampal-basal airson còdachadh cuimhne.

Ro-ràdh

Tha cruthachadh cuimhneachain dearbhach an urra ri comas synapses hippocampal gus an neart atharrachadh gu luath tro potentiation agus trom-inntinn fad-ùine [1]. Tha neart agus fad plastachd synaptic an urra ri ìrean dopamine extracellular [2, 3], neuromodulator a tha air a leigeil ma sgaoil anns an hippocampus bho ionadan axonal a tha a ’stobadh a-mach bho neurons dopaminergic anns an substantia nigra (SN) agus an sgìre teascal ventral (VTA) [4]. Tha neart cuimhneachain dearbhach hippocampal air an atharrachadh le sgaoileadh dopamine: gach cuid an ìre de ghnìomhachadh SN / VTA [5, 6] agus ìrean de dopamine taobh a-staigh an hippocampus [2, 7] atharraich soirbheachas an còdaidh. Nuair a bhios beathaichean fosgailte do àrainneachdan ùra, bidh ìrean dopamine ag èirigh agus a ’comasachadh potentiation fad-ùine anns an hippocampus. Tha an cuimhne leasaichte seo airson àrainneachdan nobhail, ge-tà, air a chall nuair a tha gabhadairean dopamine hippocampal air am bacadh [8]. Ged a tha iad sin agus beachdan eile a ’moladh àite riatanach airson dopamine a chaidh a leigeil ma sgaoil le SN / VTA neurons ann an cuimhne dhearbhte [9, 10, 11], chan eil tuigse mhath aig na h-innleachdan bunaiteach a tha a ’riaghladh an fhreagairt seo.

A ’sgrùdadh mar a tha SN / VTA neurons dopaminergic a’ comharrachadh duais agus a ’toirt seachad dhuaisean dùil [12, 13, 14] air tuigse mheacanaigeach a nochdadh air àite an SN / VTA ann an suidheachadh clasaigeach agus ionnsachadh ath-neartachaidh [15]. A bharrachd air an sin, ann an daoine, bidh neurons SN cuideachd a ’freagairt ri fuaimean ainneamh ann am paradigm corr-ball [16] agus còdachadh toraidhean co-dhùnaidh [17]. An coimeas ri sin, chan eil fios aig mòran mu àite SN / VTA ann a bhith a ’faighinn cuimhneachain dearbhach. Ged a bhios SN dopaminergic neurons a ’freagairt ri brosnachaidhean nobhail aig àm an t-suidheachaidh [13, 18, 19, 20], chan eil clàran sam bith ann de SN neurons rè gnìomhan cuimhne dearbhaidh. Mar sin chan eil fios fhathast a bheil eadar-dhealachaidhean SN eadar-dhealaichte bho bhrosnachaidhean nobhail agus a bheil an leithid de ghnìomhachd co-cheangailte ri soirbheachas còdachadh cuimhne.

Chaidh a mholadh gum bi an siostam dopaminergic agus an hippocampus a ’cruthachadh lùb multisynaptic a bhios a’ tòiseachadh le comharra nobhail hippocampal a bhios a ’gluasad thairis air neurons dopaminergic san SN / VTA, a tha an uair sin a’ leantainn gu neartachadh plastachd hippocampal tro ghnìomhachadh gabhadairean dopamine hippocampal (Figear 1A) [9, 23]. Ged a tha an beachd-bharail tùsail a ’buntainn ris an dà chuid an SN agus an VTA, chan eil am fòcas againn an seo ach air an SN, agus mar sin bidh sinn a’ cuingealachadh an deasbaid a leanas gu ro-innse a tha buntainneach don SN. Cuideachd, chan eil sinn a ’cuingealachadh an deasbaid gu neurons SN dopaminergic, seach gu bheil neurons GABAergic an uair sin a’ cur bacadh air neurons dopaminergic (DA) [24], a ’dèanamh am freagairt a cheart cho buntainneach ris a’ bheachd-bharail. Beachd-bheachd lùb hippocampus-SN / VTA [9, 23] a ’dèanamh trì ro-innse sònraichte a thaobh cuimhneachain dhearbhte: an toiseach, tha e a’ dèanamh a-mach gu bheil gnìomhachd SN neurons air a mhodaladh le nobhail brosnachaidh rè gnìomhan cuimhne dearbhach. San dàrna àite, tha e a ’dèanamh a-mach gu bheil am modaladh seo a’ nochdadh, an coimeas ri brosnachadh a ’tòiseachadh, an toiseach anns an hippocampus agus an SN an uairsin. San treas àite, ma tha e iomchaidh airson cuimhne dearbhach, bu chòir gnìomhachd SN rè brosnachaidhean nobhail a bhith a ’ro-innse soirbheachas no fàilligeadh cruthachadh cuimhne mar a chaidh a mheasadh le giùlan nas fhaide air adhart. An seo, bidh sinn a ’dèanamh deuchainn air na trì ro-innse sin gu dìreach ann an daoine le bhith a’ clàradh gnìomhachd neurons SN fa leth agus a ’ceangal an gnìomhachd aca ri neart cuimhne a chaidh a mheasadh le giùlan.

Choilean na cuspairean againn gnìomh cuimhne aithneachaidh a tha sinn fhèin agus feadhainn eile air cunntas a thoirt air neurons a tha a ’comharrachadh nobhailean anns a’ hippocampus daonna [25]. Tha an ìre gu bheil na neurons roghnach cuimhne sin air an atharrachadh le oscilidhean theta leantainneach a ’ro-innse soirbheachas no fàilligeadh cruthachadh cuimhne [26]. Thathas den bheachd gu bheil dopamine riatanach airson soirbheachas cruthachadh cuimhne anns a ’ghnìomh seo, a’ togail a ’cheist a bheil gnìomhachd SN neurons air a cho-òrdanachadh a bharrachd le oscillations theta leantainneach. Tha osta-tricead agus oscilidhean tricead ìosal eile deatamach ann a bhith a ’co-òrdanachadh sruthadh fiosrachaidh eadar raointean cortical agus subcortical [27, 28, 29], a ’toirt a-steach an SN / VTA, an hippocampus, agus cortex. Ach, chan eil fios fhathast a bheil co-òrdanachadh gnìomhachd neural eadar SN neurons agus cortex cuideachd a ’cluich pàirt ann an cruthachadh cuimhne dearbhach. An seo, chlàraich sinn aig an aon àm gnìomhachd neurons SN còmhla ri comasan achaidh cortical thairis air an lobe aghaidh gus measadh a bheil gnìomhachd neurons SN air a cho-òrdanachadh le gnìomhachd cortical agus a bheil an co-òrdanachadh sin ro-innse air soirbheachas cruthachadh cuimhne.

toraidhean

Tasg agus Giùlan

Cuspairean 23 (seiseanan 28; faic Clàr S1) le bhith a ’toirt a-steach inneal brosnachaidh eanchainn domhainn (DBS) anns a’ niuclas subthalamic (STN) airson a bhith a ’làimhseachadh an dàrna cuid galar Pharkinson (PD) no crith riatanach a’ coileanadh gnìomh cuimhne aithne leantainneach. Chaidh dà sheisean clàraidh a thoirmeasg oir bha cuspairean a ’coileanadh aig ìre cothrom, agus chaidh trì seiseanan a thoirmeasg oir chaidh clàraidhean a dhèanamh taobh a-muigh an SN (faic Figearan 1D agus 1E). Mar sin, dh'fhuirich seiseanan 23 airson mion-sgrùdadh.

Chaidh iarraidh air cuspairean sreath de dhealbhan fhaicinn agus gach ìomhaigh aithneachadh mar nobhail no eòlach (Figear 1B). Bha cuspairean a ’brùthadh an dàrna cuid am putan“ ùr ”no“ seann ”gus na freagairtean aca a thoirt seachad (chaidh dearbh-aithne putan a thionndadh air ais ann am meadhan an deuchainn). Chaidh gach ìomhaigh a thaisbeanadh suas ri trì tursan. Thathas a ’toirt iomradh air a’ chiad taisbeanadh mar “nobhail” agus an dà thaisbeanadh eile mar “eòlach”. Choilean cuspairean gu math, le mionaideachd aithne cuibheasach de 82% (± 8%, ± SD; Figear 1C). Cuideachd, lean cuspairean air adhart ag ionnsachadh mar a chaidh a dhearbhadh le àrdachadh coileanaidh mòr anns an dàrna taisbeanadh eòlach (87% ± 13%) an coimeas ris a ’chiad fhear (74% ± 12%, t [22] = 5.62, p = 0.0005, permutation pair t deuchainn). Cha deach ach deuchainnean ceart a chleachdadh airson mion-sgrùdadh mura h-eilear ag ràdh a chaochladh. B ’e 0.69 ± 0.99 s an ùine mheadhanach eadar toiseach an scrion ceist agus am putan putan, gun eadar-dhealachadh mòr sam bith ann an ùine ath-bhualadh eadar nobhail (1.12 ± 1.06 s) agus freagairtean eòlach (1.05 ± 0.90 s, t [22] = 1.17, p = 0.26, deuchainn t parutation permutation). Bhuineadh na h-ìomhaighean a chleachd sinn gach aon de thrì roinnean lèirsinneach eadar-dhealaichte (beathaichean, cruthan-tìre agus measan). Cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith ann an ùine ath-bhualadh mar ghnìomh de roinn lèirsinneach (permutation aon-shligheach ANOVA: F [2,44] = 2, p = 0.13). Còmhla, tha an dàta giùlain seo a ’sealltainn gun do choilean euslaintich an gnìomh gu ceart. Bha deuchainnean measaidh neuropsychological ro-obrachail co-chòrdail ris an amharc seo (faic Clàr S1).

Eòlas-eòlas

Chomharraich sinn 66 neurons singilte putative iomallach a chaidh a chlàradh bhon SN. Figearan 1Tha D agus 1E a ’sealltainn àiteachan a h-uile làrach clàraidh ann an àite Talairach mar a chaidh a dhearbhadh bho cho-chomharran stereotactic (faic cuideachd Dòighean STAR agus Figearan S2E agus S2F). Bha neurons gu math iomallach mar a chaidh a mheasadh gu cainnteach le bhith a ’cleachdadh tomhasan càileachd seòrsachadh spike (Figear S1). Tron làmh-sgrìobhainn, bidh sinn a ’cleachdadh nam briathran neuron, aonad, agus cealla gu h-eadar-mhalairteach gus iomradh a thoirt air aon neuron putative. Bho gach microelectrode, chlàraich sinn cuideachd comasan achaidh a ’cleachdadh an conaltradh electrode le bacadh ìseal a tha suidhichte 3 mm os cionn tip microelectrode (Figear S2A). A bharrachd air an sin, chlàraich sinn comharran uachdar cortical (electrocorticography [ECoG]) a ’cleachdadh electrode stiall subdural air a chuir suas air uachdar eanchainn dorsal fronto-parietal, a’ leudachadh anterior agus posterior chun sulcus sa mheadhan (Figearan S2B - S2D). Chuir sinn suidheachadh nan electrodan ECoG gu h-ionadail agus na raointean cortical co-cheangailte riutha a ’cleachdadh measgachadh de dhealbhan intraoperative agus brosnachadh neoni meadhanach (faic Dòighean STAR agus Figearan S2C agus S2D). Tha suidheachadh meadhanach gach clàr ECoG air a shealltainn ann an Figear 1F.

Bidh SN Neurons a ’freagairt ri brosnachadh lèirsinneach

Rinn sinn deuchainn an toiseach an do dh ’atharraich neurons an ìre losgaidh aca mar fhreagairt air ìomhaigh a’ tòiseachadh nuair a bha sinn a ’beachdachadh air a h-uile deuchainn còmhla, ge bith dè an rud ùr / eòlach (faic) Dòighean STAR). Fhuair sinn a-mach gu robh 14/66 (21.2%, p = 0.002, an coimeas ri cuairteachadh null; Figear 2Dh ’atharraich A) de neurons an ìre losgaidh aca mar fhreagairt air ìomhaigh a’ tòiseachadh (a ’dèanamh coimeas eadar spìcean ann an uinneag 0–1.5 s às deidh brosnachaidh a thòiseachadh le uinneag −0.5–0 s an spreagadh roimhe seo). De na neurons “freagairteach ìomhaigh” sin, mheudaich còignear an ìre losgaidh aca an coimeas ris a ’bhun-loidhne (mar eisimpleir neuron air a shealltainn ann Figear 2Lùghdaich C) agus 9 an ìre losgaidh aca (mar eisimpleir neuron air a shealltainn ann an Figear 2D). Fhreagair na neurons a mheudaich an ìre losgaidh aca gu math nas luaithe na an fheadhainn a lughdaich an ìre losgaidh aca (224.8 ± 138.5 ms an aghaidh 426 ± 141.9 ms, t [12] = 2.58, p = 0.03, deuchainn t permuted; faic deuchainn t; Figear 2B).

Ann am mòran de raointean eanchainn daonna, bidh neurons ag eadar-dhealachadh eadar roinnean lèirsinneach [30]. Mar sin dh ’fhaighnich sinn an uairsin an robh freagairt SN neurons ag eadar-dhealachadh eadar na trì roinnean lèirsinneach (beathaichean, cruthan-tìre, agus measan) de na h-ìomhaighean. Cha do lorg sinn fianais airson neurons roinn SN: cha do nochd ANOVA permutation aon-slighe àireamh mhòr de neurons a bha air an gleusadh gu roinn lèirsinneach (N = 6, 9.1%, p = 0.16; Figear 2A). An coimeas ris an lobe temporal temporal (MTL) [30], cha do lorg sinn comharra roinn lèirsinneach san SN.

Tha SN Neurons ag eadar-dhealachadh eadar nobhail agus Stimuli eòlach

Rinn sinn deuchainn a-rithist an do chomharraich SN neurons gu bheil brosnachadh ùr-nodha (air a shealltainn a ’chiad uair) no eòlach (air a shealltainn an dàrna no an treas uair). An seo, tha sinn a ’toirt iomradh air a leithid de neurons mar neurons roghnach cuimhne (MS) [25]. Rinn sinn deuchainn an do sheall freagairt SN neurons am pàtran seo le bhith a ’dèanamh coimeas eadar freagairtean neurons às deidh tòiseachadh brosnachaidh eadar deuchainnean nobhail agus eòlach. Chuir sinn fòcas an toiseach air an fho-bhuidheann aig an robh ìre losgaidh nas motha airson nobhail an taca ri brosnachaidhean eòlach (faic Dòighean STAR). Chomharraich sinn 11 a leithid de neurons (Figearan 3A - 3C; 16.6%, p = 0.002, an coimeas ri cuairteachadh null; Faic cuideachd Figear S3A). Tha sinn a ’toirt iomradh air an fho-sheata seo de neurons MS mar neurons“ ùr-nodha ”. Bha an eadar-dhealachadh seo mar fhreagairt eadar brosnachadh nobhail agus eòlach mu thràth ri fhaicinn nuair a chaidh an ìomhaigh fhaicinn an dàrna turas (Figear 3D, meadhan). Dh ’fhuirich am freagairt ach cha do neartaich e tuilleadh nuair a bha e a’ dèanamh coimeas eadar an dàrna agus an treas taisbeanadh den aon ìomhaigh (t [10] = 1.36, p = 0.21, deuchainn t paruted t; Figear 3D, deas). A bharrachd air an sin, cha robh an eadar-dhealachadh mar fhreagairt eadar brosnachaidhean nobhail agus eòlach an urra ris an dàil eadar dà thaisbeanadh leantainneach den aon ìomhaigh (F [3,30] = 0.22, p = 0.88, ANOVA permutation aon-shligheach; faic. Figear 3E).

An uairsin rinn sinn deuchainn a bheil neurons SN eile a ’meudachadh an ìre losgaidh aca mar fhreagairt air ìomhaighean eòlach. Fhuair sinn a-mach gu robh 6 neurons (9%, p = 0.01, an coimeas ri cuairteachadh null; faic cuideachd Figear S3B) a ’sealltainn àrdachadh mòr dha daoine eòlach an taca ri ìomhaighean nobhail. Coltach ri neurons nobhail, cha do dh ’atharraich freagairt a leithid de neurons“ eòlach ”tuilleadh eadar an dàrna agus an treas taisbeanadh den aon ìomhaigh (t [5] = 0.7, p = 0.06; Figear 3D) agus cha deach atharrachadh le fad an dàil eadar taisbeanaidhean leantainneach den aon ìomhaigh (F [3,15] = 2.12, p = 0.14; Figear 3E). Còmhla, sheall an dàta sin gu robh ìrean losgaidh cuid mhath de neurons SN (16.6% agus 9.0%; Figear 3Chaidh A) atharrachadh le ùr-ghnàthachadh no eòlas ìomhaighean ann an gnìomh cuimhne dearbhte. Gu cudromach, bha an t-atharrachadh seo mar fhreagairt ri fhaicinn às deidh aon deuchainn ionnsachaidh (Figear 3D) airson gach cuid neurons nobhail agus eòlach.

Bidh sinn a ’toirt iomradh air ùr-ghnàthachadh 17 agus neurons eòlach còmhla mar MS neurons (Figear 3A). Bha neurons 4 MS cuideachd barrantaichte mar neurons freagairt-ìomhaigh (ie, sheall iad atharrachadh ann an ìre losgaidh airson a h-uile deuchainn a chaidh a mheas còmhla; faic. Figear 2). Is e an adhbhar airson an tar-lùbadh beag seo nach eil freagairt ann don roinn brosnachaidh neo-roghnaichte. Gus seo a shealltainn, rinn sinn coimeas eadar ìre losgaidh dìreach an nobhail no deuchainnean eòlach (a rèir dè an seòrsa deuchainn a bha an neuron mothachail) leis an ìre losgaidh bun-loidhne. Nochd seo gu robh ìre losgaidh mòran nas àirde aig ceallan MS rè taisbeanadh ìomhaigh (0–1.5 s, 7.23 ± 17.9 Hz) an coimeas ris a ’bhun-loidhne (−0.5–0 s, 6.2 ± 20.9 Hz, t [16] = 1.38, p = 0.042 , deuchainn permuted pair t), ach dìreach airson an seòrsa deuchainn as fheàrr leotha (nobhail no eòlach; thoir fa-near nach eil seo le taghadh seach nach eilear a ’beachdachadh air an ìre losgaidh bun-loidhne nuair a thaghas tu MS neurons).

Rinn sinn mion-sgrùdaidhean smachd a bharrachd gus dearbhadh nach robh an comharra cuimhne seo mar thoradh air factaran eile, leithid gluasad electrode no atharrachaidhean ìre losgaidh slaodach. An toiseach, dhearbh sinn nach robh eadar-dhealachadh coltach ri sin ann rè na h-ùine bun-loidhne: cha do sheall neurons MS ùr-nodha no eòlach air a leithid de eadar-dhealachadh (Figear 3D, clì; chan eil mòran eadar-dhealaichte an aghaidh 0 airson neurons nobhail [t [10] = 0.07, p = 0.94] agus neurons eòlach [t [5] = 0.58; p = 0.54]). Rinn sinn deuchainn cuideachd cia mheud neuron MS a bhiodh air an taghadh nam biodh sinn a ’cleachdadh an ùine bun-loidhne (−0.5–0 s) seach an ùine tòiseachaidh às-dèidh brosnachaidh airson taghadh. Cha do nochd an anailis seo ach 1 (1.5%) a-mach à 66 aonad le eadar-dhealachadh mòr eadar ìomhaighean nobhail agus eòlach. Mu dheireadh, chleachd sinn modail ath-tharraing buaidh measgaichte gus factaran a chomharrachadh a tha a ’mìneachadh eadar-dhealachadh ann an ìre losgaidh MS neurons. Mar ro-innsearan, chleachd sinn eòlas ìomhaigh agus àireamh deuchainn (a bharrachd air ID cluster neuron air a chleachdadh mar bhuaidh air thuaiream). Nochd an anailis seo gu robh an regressor eòlas ìomhaigh cudromach eadhon às deidh cunntas a thoirt air buaidhean àireamh deuchainn agus gu robh e mòran nas làidire na regressor àireamh deuchainn airson an dà sheòrsa MS neuron (neurons nobhail: t [864] = 8.95, p <1e - 30 airson ùr / seann regressor an aghaidh t [864] = 1.67; p = 0.09 airson regressor àireamh deuchainn; neurons eòlach: t [501] = 7.24, p <1e - 12 airson regressor ùr / seann an aghaidh t [501] = 3.67, p = 0.0002 airson regressor àireamh deuchainn). Mu dheireadh, thoir fa-near gun do chuir sinn eadar-theangachadh air thuaiream nobhail agus brosnachaidhean eòlach tron ​​deuchainn. Còmhla, tha na mion-sgrùdaidhean smachd sin a ’dearbhadh nach urrainnear an eadar-dhealachadh ann am freagairtean a thoirt air gluasad dealan.

Giùlan ro-innse SN MS Neurons

Rinn sinn sgrùdadh a-rithist an robh freagairt MS neurons (air a dhearbhadh air leth airson neurons a bha ùr-nodha agus eòlach) co-cheangailte ri cuimhne le bhith a ’measadh an robh an fhreagairt aca ag atharrachadh a rèir giùlan a’ chuspair. Gu sònraichte, rinn sinn coimeas eadar na freagairtean neòil do bhrosnachaidhean eòlach (an fheadhainn a chaidh a shealltainn co-dhiù aon turas roimhe) a chuimhnich na h-euslaintich gu ceart (freagairt “seann”) ris an fheadhainn a dhìochuimhnich iad le mearachd (freagairt “ùr”). Gu giùlain, sheall euslaintich deagh choileanadh: chuimhnich iad (fìor ìre adhartach) 74% de dhealbhan rè a ’chiad ath-aithris (“ eòlach 1 ”) agus 87% às deidh an dàrna ath-aithris (“ eòlach 2 ”). Fhuair sinn a-mach gun deach freagairt cheallan nobhail a lughdachadh gu mòr ann an deuchainnean far an deach ìomhaighean eòlach a mheas mar nobhail an coimeas ri nuair a bha iad air am meas ceart mar eòlach, le eadar-dhealachadh ìre losgaidh de 0.36 ± 0.36 Hz airson ceàrr agus de 0.60 ± 0.24 Hz airson deuchainnean ceart (faic Figear 3F; t [11] = 2.72, p = 0.02, deuchainn t pàighte permuted; b ’e am meatrach a chaidh a chleachdadh an eadar-dhealachadh ann an ìre losgaidh eadar nuair a bha ìomhaigh ùr agus eòlach air a dhèanamh àbhaisteach leis an ìre losgaidh bun-loidhne). Airson a ’choimeas seo, chuir sinn às do dheuchainnean far an robh a’ chiad thaisbeanadh nobhail ceàrr (dearbhach meallta), agus mar sin cha b ’urrainnear an eadar-dhealachadh a chaidh fhaicinn a thoirt seachad ach air ìomhaighean a dhìochuimhnich (dearmadan meallta). Ach, ged a bha e na bu lugha, bha an fhreagairt do bhrosnachaidhean eòlach a dhìochuimhnich fhathast gu math eadar-dhealaichte bho neoni (Figear 3F; t [11] = 3.98, p = 0.002, deuchainn t permuted). Còmhla, tha an anailis seo a ’sealltainn gu robh freagairt neurons nobhail mar chomharradh an deidheadh ​​cuimhne a chumail air brosnachadh inntinneach no a dhìochuimhneachadh. Airson neurons a tha ag àrdachadh an ìre losgaidh aca (n = 6) gu ìomhaighean eòlach, bha an co-dhàimh gnìomh giùlan-neuronal seo coltach gu cainnteach, ach cha robh e cudromach (Figear 3F; t [5] = 2.31, p = 0.056).

Easbhaidh freagairt

Dè cho luath às deidh tòiseachadh brosnachaidh a rinn freagairt neurons MS SN eadar-dhealachadh eadar ìomhaighean nobhail agus eòlach? Gus a ’cheist seo a fhreagairt, rinn sinn tuairmse air a’ chiad phuing ann an ùine aig an robh freagairtean eadar-dhealaichte eadar ìomhaighean nobhail agus eòlach. Rinn sinn coimeas eadar suim tionalach nan trèanaichean spike, dòigh a tha a ’toirt tuairmse air latency eadar-dhealaichte neuron le mionaideachd àrd [31]. Fhuair sinn a-mach gur e 527 ms an latency eadar-dhealaichte cuibheasach an dèidh don ìomhaigh tòiseachadh (Figear 3G). Rinn sinn coimeas eadar an latency seo agus latency MS neurons (n ​​= 122) air ath-aithris san MTL rè gnìomh aithneachaidh ùr / seann coltach ann an sluagh euslaintich eile [32, 33]. Bha latency diofraichte cuibheasach de 311 ms aig neurons MS anns an MTL, a bha gu math nas luaithe an coimeas ris an SN (p = 0.013, air a thomhas stèidhichte air cuairteachadh null a chaidh a thomhas gu empirigeach airson an deach bileagan sgìre ath-shònrachadh air thuaiream). Bha an toradh seo cuideachd fìor nuair a bha iad a ’beachdachadh air neurons MS a mheudaich an ìre losgaidh aca gu ùr-ghnàthachadh agus brosnachaidhean eòlach air leth (p = 0.002 agus p = 0.002, neurons, fa leth, an coimeas ri n = 64 ùr-sgeul agus n = 58 neurons eòlach ann an MTL). Tha an òrdugh freagairtean seo co-chòrdail ri modail Lisman agus Grace den eadar-obrachadh eadar an hippocampus agus an VTA / SN [9].

Mion-sgrùdadh seòrsa cealla

Tha dà phrìomh sheòrsa de neurons anns an SN: neurons GABAergic inhibitory agus neurons dopaminergic a bhios a ’pròiseict gu targaidean iomallach, a’ gabhail a-steach an striatum, amygdala, agus hippocampus [4, 34, 35, 36]. A ’cleachdadh chlàran extracellular, faodar diofar sheòrsaichean cealla a chomharrachadh gu tric stèidhichte air measgachadh de leud an tonn-tonn spike extracellular agus ìre losgaidh cuibheasach [37]. Gu sònraichte, anns an SN, tha fios gu bheil tonnan nas fharsainge agus ìrean losgaidh nas ìsle aig neurons dopaminergic an coimeas ri neurons GABAergic [38, 39], a tha a ’leantainn gu cuairteachadh bimodal de leud an tonn-tonn thar gach neurons. Fhuair sinn a-mach, thar gach neuron clàraichte (N = 66), gu robh sgaoileadh leudan spike bimodal (staitistig dip Hartigan: 0.0717, p = 0.006 [40]; faic Figearan 3H agus 3I). Mar sin rinn sinn sgrùdadh a-rithist an robh roghainn aig MS neurons de sheòrsa cealla sònraichte. Fhuair sinn a-mach gu robh MS neurons gu cuibheasach air an comharrachadh le tonnan nas fhaide an coimeas ri neurons neo-MS (1.15 ± 0.23 ms an aghaidh 0.96 ± 0.32 ms; chaidh fad cruth tonn a thomhas mar an ùine a chaidh seachad eadar an dà mhullach adhartach [14] de chruth na tonn; t [65] = 2.65, p = 0.012, deuchainn permutation t; Figearan 3H agus 3I). A bharrachd air an sin, bha MS neurons a ’riarachadh nan slatan-tomhais airson DA neurons a chaidh a stèidheachadh le obair a rinneadh roimhe: bha tonnan nas fhaide na 15 ms aig 17 neurons MS agus ìrean losgaidh nas ìsle na 0.8 Hz [14, 41]. Lorg sinn cuideachd gu robh na làraich clàraidh far an deach MS neurons aithneachadh gu ìre mhòr anns na pàirtean droma den SN (Figearan 1D agus 1E). Tha na toraidhean sin co-chòrdail ri far a bheil am pars compacta, anns a bheil a ’mhòr-chuid de neurons dopaminergic suidhichte [42, 43]. Còmhla, tha na mion-sgrùdaidhean sin a ’toirt taic don bheachd gu robh na neurons MS a dh’ ainmich sinn dopaminergic putatively.

Eadar-obrachaidhean SN-Cortex

An robh gnìomhachd neurons SN co-cheangailte ri gnìomhachd a dh’fhaodadh a bhith air a chlàradh bhon ganglia basal agus / no an uachdar cortical? Rinn sinn tomhas air eadar-obrachaidhean achadh spike a ’cleachdadh co-leanailteachd achadh spike (SFC) mar mheatrach gus a’ cheist seo a fhreagairt. An toiseach, bha an SFC eadar SN neurons agus na comasan achaidh a chaidh a chlàradh anns an ganglia basal (STN) gu math os cionn cothrom anns a ’chòmhlan theta-tricead (Figear 4A, pannal clì; cudromach aig p <0.05 ann an 2-5 Hz thar gach N = 56 neurons le spìcean gu leòr). Thoir fa-near gur ann an seo a chaidh an comas achaidh a chlàradh bhon STN agus chan e an SN mar thoradh air far an robh an conaltradh clàraidh 3 mm os cionn tip microelectrode (faic Dòighean STAR agus Figear S2A). San dàrna àite, chaidh gnìomhachd SN neuron a cho-òrdanachadh le comasan achaidh cortical: b ’fheàrr le SN neurons losgadh nas motha rè ìrean sònraichte den chòmhlan tricead theta agus alpha de chomharran ECoG a chaidh a chlàradh bhon uachdar cortical (bha SFC gu math eadar-dhealaichte anns an 6−12 Hz bann tricead, N = 61, p <0.05; Figear 4A, panal ceart; faic uirsgeul airson staitistig; Faic cuideachd Figear S4 airson gach electrod). Bha seo fìor a-mhàin airson aon phaidhir de luchd-ceangail ECoG a bha suidhichte taobh a-muigh an sulcus sa mheadhan (air a chomharrachadh mar +2; cha robh ceanglaichean eile cudromach; faic; Figear S4). Bha na ceanglaichean +2 ECoG suidhichte air na gyrus aghaidh adhartach ann an sgìre Brodmann 6 (cortex premotor). Tha an lorg seo a ’sealltainn gu bheil gnìomhachd neuronal SN ceangailte gu gnìomhach ris an roinn seo den lobe aghaidh (faic Deasbaireachd). An uairsin rinn sinn deuchainn an robh an ceangal gnìomh seo buntainneach a thaobh giùlan le bhith a ’dèanamh coimeas eadar a neart eadar deuchainnean nobhail a chaidh an cuimhneachadh an dèidh sin le deuchainnean nobhail a chaidh an dìochuimhneachadh às deidh sin.

Stèidhichte air rannsachadh roimhe agus ro-innse modail [26], smaoinich sinn gu bheil an ìre de cho-leanailteachd achadh spike aig àm còdachadh ìomhaighean nobhail a ’ro-innse am biodh cuspairean a’ còdachadh cuimhne ùr gu soirbheachail no nach biodh. Gus an ro-bheachd seo a dhearbhadh, rinn sinn coimeas eadar an SFC nuair a bha sinn a ’coimhead air ìomhaighean nobhail eadar deuchainnean a chaidh an cuimhneachadh gu ceart an aghaidh deuchainnean a chaidh an dìochuimhneachadh às deidh sin (ie, air an comharrachadh mar nobhail). Sheall an coimeas eadar-dhealachadh seo mar thoradh air cuimhne gu robh ìomhaighean a bha air an cuimhneachadh nas fhaide air adhart an cois SFC nas àirde anns an raon tricead theta airson ECoGs air an tomhas taobh a-muigh an sulcus sa mheadhan rè còdachadh (N = 58 neurons, 3–9 Hz, p <0.05; Figear 4B, pannal deas; faic uirsgeul airson staitistig). Thoir fa-near nach eil an àireamhachadh seo a ’toirt a-steach ach deuchainnean anns an deach an ìomhaigh fhaicinn airson a’ chiad uair (nobhail) agus a bha an cuspair air a chomharrachadh gu ceart mar “ùr.” Mar sin, bha am freagairt an-còmhnaidh mar an ceudna (“ùr”), ach a-mhàin comas gun robh an eadar-dhealachadh seo mar thoradh air eadar-dhealachaidhean ann am planadh motair. Coltach ris an SFC a ’beachdachadh air a h-uile deuchainn, cha robh an eadar-dhealachadh seo cudromach ach airson comasan achaidh a chaidh a chlàradh bhon neach-conaltraidh anterior +2 a bha suidhichte air cortex premotor (sulcus sa mheadhan +2; Figear 4B; Figearan 4Tha C agus 4D a ’nochdadh eisimpleir SFC neuron agus cuibheasachd spike spike). Cha do choimhead sinn dàimh coltach ri clàraidhean a dh’fhaodadh a bhith ann bhon ganglia basal (STN; Figear 4B, pannal clì; uile p> 0.05). Mar smachd, rinn sinn coimeas eadar cumhachd ECoG eadar an dà shuidheachadh ach cha do lorg sinn eadar-dhealachaidhean mòra (Figear 4E; uile p> 0.05). Còmhla, tha seo a ’sealltainn gu robh an ìre de SFC fad-raon eadar gnìomhachd neuronal SN agus gnìomhachd achadh cortical aghaidh a chaidh a chlàradh bho cortex premotor ro-innse airson cruthachadh cuimhne soirbheachail.

Ciamar a dh ’fhaodadh an co-òrdanachadh spìc / achaidh astar fada seo a choileanadh? Gus a ’cheist seo a fhreagairt, rinn sinn mion-sgrùdadh co-leanailteachd ìre eadar na clàraidhean a dh’fhaodadh a bhith ann an ganglia basal (STN) agus clàran ECoG bhon cortex a fhuaireadh fhad‘ s a bha euslaintich a ’coimhead air na h-ìomhaighean nobhail (0-1.5 s an coimeas ri brosnachadh a’ tòiseachadh; faic; Dòighean STAR). Sheall an anailis seo gu robh còdachadh soirbheachail de chuimhneachain ùra co-cheangailte ri co-leanailteachd ìre gu math nas àirde ann an raon tricead theta (5–10 Hz; Figear 4F; p <0.05; faic uirsgeul airson staitistig). Coltach ris an lorg SFC, cha robh a ’bhuaidh seo ri fhaicinn ach air an electrod sulcus +2 sa mheadhan (Figear 4G). Bha cumhachd nan comharran ECoG a chaidh a chlàradh bhon electrod sulcus +2 sa mheadhan a ’taisbeanadh lùghdachadh cumhachd beta-bann follaiseach a’ tòiseachadh timcheall air 500 ms às deidh tòiseachadh brosnachaidh, a bha dualtach co-cheangailte ri ullachadh gluasad (Figear 4H). Mus tàinig an lùghdachadh beta seo bha àrdachadh ann an cumhachd tricead theta (Figear 4H), a thòisich goirid às deidh tòiseachadh brosnachaidh. Tha am pàtran seo a ’sealltainn gu bheil a bhith a’ giullachd ìomhaigh a ’meudachadh cumhachd oscilidhean theta anns an cortex aghaidh, a tha a’ toirt seachad inneal a dh ’fhaodadh a bhith ann leis am b’ urrainn do neurons SN an ìre de cho-òrdanachadh eadar an gnìomhachd aca agus theta cortical aghaidh atharrachadh. An seo, tha sinn a ’sealltainn gu bheil an ìre de ghlasadh ìre mar sin a’ dèanamh ro-innse air soirbheachas còdachadh cuimhne, a tha a ’moladh gum bi oscilidhean raon tricead theta a’ co-òrdanachadh gluasad fiosrachaidh eadar raointean rè còdachadh cuimhne.

Deasbaireachd

Fhuair sinn a-mach gu bheil gnìomhachd neurons fa leth anns an substantia nigra daonna ag eadar-dhealachadh eadar ìomhaighean nobhail agus eòlach ann an gnìomh cuimhne dearbhaidh a tha an urra ri hippocampal. A bharrachd air an sin, lorg sinn gu robh an ìre de cho-òrdanachadh gnìomhachd neurons SN le oscilidhean tricead theta aghaidh ro-innse air cruthachadh cuimhne soirbheachail. Ged a tha obair roimhe a ’sealltainn gu bheil neurons SN daonna a’ freagairt mhearachdan ro-innse duais [14] agus fuaimean ainneamh ann am paradigm ball-neònach [16], is e an dàta againn, gu ar n-eòlas, a ’chiad sgrùdadh a tha a’ toirt cunntas air gnìomhachd neuronal SN rè cruthachadh cuimhne dearbhach ann an daoine.

Tha na togalaichean electrophysiologic anns na ceallan roghnach cuimhne a tha sinn a ’toirt cunntas a’ sealltainn gur e dopaminergic na ceallan sin as coltaiche. Tha an co-dhùnadh seo an urra ri dà phìos dàta: leud nan tonnan aca agus an suidheachadh anatomical. Tha tonnan tonn extracellular gu math nas fharsainge aig neurons dopaminergic an coimeas ris na neurons GABAergic a tha cuideachd suidhichte ann an SN [38, 39, 44]. Cuideachd, ged a tha neurons dopaminergic rim faighinn air feadh an SN, tha a ’mhòr-chuid dhiubh suidhichte ann am fo-sgìre pars compacta an SN [42, 43]. Mar sin bu chòir a ’mhòr-chuid de neurons dopaminergic a bhith suidhichte anns a’ phàirt dorsal-medial den SN, sin an sgìre far an do lorg sinn a ’mhòr-chuid de neurons MS. Còmhla, chaidh na slatan-tomhais seo a dhearbhadh gu bhith a ’sgaradh neurons dopaminergic agus GABAergic san SN gu earbsach stèidhichte air feartan electrophysiologic a-mhàin [38, 39, 44, 45, 46]. Feumaidh dearbhadh deimhinnte den bheachd seo mion-sgrùdadh histological [47] no cuimseachadh ginteil [38]. An seo, tha sinn a ’toirt iomradh air na neurons sin mar dopaminergic putatively gus sealltainn gu bheil an co-dhùnadh seo an urra ri clàran extracellular a-mhàin.

Is e an dàrna beachdachadh air buaidh neurodegeneration leantainneach air na toraidhean againn. Bha PD aig a ’mhòr-chuid de na cuspairean san sgrùdadh agus mar sin dh’ fhuiling iad call mòr de cheallan dopaminergic san SN. Ach, fhuair na clàran againn a-steach do raon anatomical far a bheil àireamh-sluaigh gu leòr de neurons dopaminergic fhathast ag obair eadhon ann am PD. Tha call dopaminergic ann am PD a ’dol air adhart gu neo-chothromach [48, 49], ag amas air cuid de raointean nas miosa na cuid eile. Mar as trice bidh mion-sgrùdaidhean teannas post mortem ann an euslaintich PD a ’nochdadh call àrd de neurons dopaminergic anns a’ phàirt caudal den SN, le timcheall air 90% de cheallan air chall. An coimeas ri sin, tha call cealla ann an ceàrnaidhean nas droma nas meadhanach (50% no nas lugha) gu ìre an coimeas ris na chithear ann an aois àbhaisteach [49]. Gu dearbh, tha grunn sgrùdaidhean air soirbheachadh le bhith a ’clàradh bho neurons dopaminergic putative ann an euslaintich le PD a tha a’ faighinn obair-lannsa STN DBS [14, 41]. Leis an targaid lannsaireachd san STN, tha e reusanta a bhith an dùil gum bi clàran SN suidhichte sa mhòr-chuid ann an sgìre droma an SN. Chaidh a ’bheachd seo a dhearbhadh leis an anailis air na suidheachaidhean dealain againn, a sheall a’ mhòr-chuid de chlàran a bha suidhichte anns a ’phàirt droma den SN, far a bheil dùil gum bi buaidh galair gu ìre mhath beag [49]. Chan eil fios fhathast, ge-tà, an gabhadh PD buaidh a thoirt air tonnan nan neurons DA a chlàraich sinn. Ged nach do lorg sinn co-dhàimh eadar doimhneachd galair le fad cruth tonn (faic Dòighean STAR), tha a ’chùis seo fhathast na cheist fhosgailte. Mu dheireadh, bha na h-euslaintich a chaidh a chlàradh san sgrùdadh againn aig ìrean PD gu math nas tràithe na an fheadhainn a chaidh a ghabhail a-steach ann an sgrùdadh post mortem [48, 49], mar sin a ’gleidheadh ​​dùmhlachd nas àirde de cheallan dopaminergic ann an sgìrean dorsal an SN.

Chaidh a mholadh gur e dreuchd modaladh dopaminergic de phròiseasan cuimhne hippocampal a bhith a ’neartachadh plastachd synaptic airson tachartasan cudromach, leithid an fheadhainn a tha buannachdail, a rèir amasan cuspair, no a tha a’ tarraing aire [9, 23]. Is e an t-slighe a thathar a ’moladh airson an comharra seo an SN / VTA a ruighinn tro gheallaidhean bho niuclas accumbens (NA) agus niuclas teudal pedunculopontine (PPTg), a tha an dà chuid nan structaran a tha an sàs ann a bhith a’ meadhanachadh phròiseasan brosnachail is furachail [50, 51]. Bidh an dà chuid NA agus PPTg an uair sin a ’faighinn a-steach bhon cortex prefrontal (PFC) agus an hippocampus, a’ toirt cothrom dhaibh comharran a thoirt a-steach mu amasan gnàthach agus nobhail brosnachaidh [23, 50, 51]. Thathas air a bhith den bheachd gu bheil comharran nobhail hippocampal ag adhbhrachadh leigeil às dopamine taobh a-staigh an hippocampus tron ​​t-slighe multisynaptic seo [9, 23]. An seo, chomharraich sinn neurons dopaminergic putative taobh a-staigh an SN a tha co-chòrdail ris a ’bheachd seo oir tha iad a’ freagairt le àrdachadh ann an ìre losgaidh gu brosnachaidhean nobhail. Gu h-inntinneach, a bharrachd air neurons nobhail, chomharraich sinn cuideachd buidheann nas lugha de neurons dopaminergic putative a fhreagair le àrdachadh ann an ìre losgaidh gu brosnachaidhean eòlach. Bha feartan freagairt na buidhne seo de neurons coltach ri neurons nobhail (Figearan 3D, 3E, agus 3H), ach a-mhàin nach robh iad gu ìre mhòr a ’sealltainn an deidheadh ​​cuimhne no dearmad a dhèanamh air brosnachadh eòlach (ach thoir fa-near gu bheil seo nas coltaiche air sgàth dìth cumhachd staitistigeil). Ged nach eil na neurons sin air an ro-innse gu dìreach le modail teòiridheach Lisman agus Grace, tha coltas ann gu bheil pàirt aca ann an ionnsachadh cuideachd. Mar eisimpleir, faodaidh dùmhlachd eadar-dhealaichte de DA leantainn gu trom-inntinn synaptic no potentiation [52] agus faodaidh ìrean DA smachd a chumail air an stairsnich potentiation fad-ùine (LTP) / ìsleachadh fad-ùine (LTD) [53]. Tha seo a ’moladh gum faodadh neurons a tha ag àrdachadh ìrean DA airson brosnachaidhean eòlach pàirt a ghabhail ann a bhith a’ cumail suas an homeostasis seo. A bharrachd air an sin, tha diofar chugallachd agus stairsnich gnìomhachaidh aig diofar sheòrsaichean de gabhadairean dopamine agus bidh iad a ’tomhas diofar thaobhan de plasticity, a’ gabhail a-steach còdachadh an aghaidh daingneachadh cuimhneachain [54, 55]. Còmhla, tha an litreachas seo còmhla ris an lorg againn a ’toirt taic don bheachd gu bheil àite aig neurons eòlach anns na h-uidheamachdan plastalachd a tha a’ neartachadh cuimhneachain a chaidh a chòdachadh mu thràth. Tha feum air obair san àm ri teachd gus am beachd seo a dhearbhadh gu dìreach.

Bha latency freagairtean SN cuideachd co-chòrdail ri modail Lisman agus Grace, is e sin gun do nochd freagairtean SN MS gu math nas fhaide air adhart an coimeas ris an fheadhainn a chaidh fhaicinn anns an MTL [33]. An seo, lorg sinn gu robh freagairtean SN rim faicinn an toiseach 527 ms às deidh dhaibh tòiseachadh, àm a bha na bu mhotha na an ùine 311 ms a chaidh fhaicinn anns an MTL [32]. Is e caveat den choimeas seo gun tàinig e bho dhà bhuidheann euslainteach eadar-dhealaichte (PD agus epilepsy, fa leth). Còmhla, tha na toraidhean againn a ’toirt taic don bheachd gu bheil am fiosrachadh mu nobhail brosnachaidh a chaidh a choimhead san SN a’ tighinn bhon MTL. Gu cudromach, bha an ìre atharrachaidh de cheallan SN na chomharra a bheil cuspair ag aithneachadh brosnachadh eòlach gu ceart. Tha an toradh seo a ’sealltainn gun robh freagairt cheallan SN buntainneach a thaobh giùlan airson a’ ghnìomh cuimhne dhearbhte a rinn na cuspairean againn. Tha an lorg seo cuideachd a rèir sgrùdaidhean daonna a ’sealltainn gu bheil gnìomhachd SN fMRI-fuil-ogsaidean-ìre-eisimeil (BOLD) a’ ro-innse cruthachadh cuimhne soirbheachail [5, 6]. Ach, chan eil fios fhathast dè an dàimh a th ’ann eadar gnìomhachd diofar sheòrsaichean cealla san SN agus an comharra BOLD (ach faic [56]). An coimeas ri sin, an seo chomharraich sinn seòrsan cealla SN sònraichte gu electrophysiologically agus sheall sinn gur e gnìomhachd mean air mhean neurons DA putative goirid às deidh brosnachadh a tha ro-innse mu chruthachadh cuimhne.

Chunnaic sinn gu robh gnìomhachd SN neurons ceangailte gu riaghailteach ris an ìre de oscillations theta leantainneach anns an cortex aghaidh (air a thomhas thairis air an cortex premotor). Bha an co-òrdanachadh seo buntainneach a thaobh giùlan oir bha an ìre de ghlasadh ìre a ’toirt buaidh air soirbheachas cruthachadh cuimhne. Thathas den bheachd gu bheil oscilidhean anns an raon tricead theta a ’co-òrdanachadh sruthadh fiosrachaidh eadar an MTL, ganglia basal, agus cortex aghaidh [27, 28, 29]. An seo, tha sinn a-nis a ’sealltainn, ann an daoine, gu bheil losgadh neuronal SN co-cheangailte ri oscilidhean tricead cortical theta agus gu bheil co-òrdanachadh mar sin buntainneach a thaobh giùlan airson cruthachadh cuimhne. Tha cudromachd sioncronachadh theta eadar an ganglia basal agus cortex aghaidh air a stèidheachadh le clàraidhean roimhe de dh ’euslaintich daonna a’ coileanadh gnìomhan inntinneil [57, 58]. Gu inntinneach, tha brosnachadh slaodach 4 Hz den STN a ’leasachadh coileanadh ann an gnìomhan inntinneil [58]. Is e prìomh cheist neo-aithnichte a bheil na h-oscilidhean theta a thomhais sinn co-cheangailte ri no air an sioncronadh le theta hippocampal [27, 28, 29].

Tha brosnachadh antidromic an STN a ’nochdadh freagairtean goirid mu dheireadh ann an cortex premotor, a tha co-chòrdail ri slighe“ hyperdirect ”ann an daoine [59]. Mar sin tha co-dhiù trì slighean ann leis an ruigeadh fiosrachadh bhon MTL an SN: (1) tron ​​NA agus PPTg; (2) tron ​​t-slighe hyperdirect; agus (3) tron ​​striatum, a tha eadar-cheangailte leis a ’mhòr-chuid den cortex aghaidh [60]. Tha an taobh a-staigh beairteach seo as coltaiche ag adhbhrachadh eisimeileachd gnìomh SN agus cortex aghaidh mar a chaidh fhaicinn le bhith a ’cleachdadh BOLD-fMRI [61, 62]. Cuideachd, tha gnìomhachd BOLD anns an cortex aghaidh a ’ro-innse còdachadh soirbheachail de chuimhneachain ùra [63], comharra a thathas a ’smaoineachadh a tha mar sgàthan air àite an cortex aghaidh (a’ toirt a-steach raointean ro-shealladh) ann a bhith a ’comasachadh còdachadh fiosrachaidh a tha buntainneach ri amasan agus ann a bhith ag eagrachadh grunn phìosan fiosrachaidh gu cuimhne fa leth [63]. An seo, tha sinn a-nis a ’sealltainn dòigh a dh’ fhaodadh a bhith ann leis am faodadh fiosrachadh mar sin buaidh a thoirt air neart còdachadh cuimhne le bhith ag atharrachadh gnìomhachd SN dopaminergic. Is e prìomh dheuchainn san àm ri teachd a bhith a ’dearbhadh a bheil gnìomhachd neuronal SN cuideachd air a cho-òrdanachadh le oscilidhean theta hippocampal agus mar a tha na h-oscilidhean theta sin a’ buntainn ris na h-oscilidhean theta cortical aghaidh a tha air an tomhas an seo.

Acknowledgments

Tha sinn taingeil gun robh na h-euslaintich againn deònach pàirt a ghabhail san sgrùdadh seo. Tha sinn a ’toirt taing do luchd-obrach seòmar-obrachaidh Cedars-Sinai airson an taic, Robert Zelaya agus Lori Scheinost airson taic teignigeach neurophysiology, agus Jeffrey Wertheimer airson measadh neuropsychological air euslaintich. Tha sinn a ’toirt taing do Ralph Adolphs agus a h-uile ball de Shaotharlann Rutishauser airson beachdachadh. Chaidh an sgrùdadh seo a dhèanamh comasach le maoineachadh sìl bhon Pfeiffer Foundation agus an dèidh sin fhuair e taic bho NIH NINDS (U01NS098961), duais NSF CAREER (BCS-1554105), agus Maoin Tochraidh McKnight airson Neo-eòlas (uile gu UR).

Cuibhreannan Ùghdar

Dhealbhaich UR agus JK an deuchainn. Rinn JK, UR, KB, agus CPM deuchainnean. Rinn JK agus UR mion-sgrùdadh. Rinn ANM agus KB obair-lannsa. Thug MT seachad cùram euslaintich. Sgrìobh JK, ANM, agus UR am pàipear. Bheachdaich na h-ùghdaran air fad air na toraidhean aig gach ìre den phròiseact.

Foillseachadh Com-pàirtean

Tha na h-ùghdaran ag innse nach eil com-pàirt sam bith ann.

Fiosrachadh Leasachail

Sgrìobhainn S1. Figearan S1 - S4 agus Clàr S1