Pròiseasan Neurobiologic ann an Duaisean Dhrogaichean agus Tràilleachd (2004)

BEACHDAN: Dìreach pàipear air a dheagh dhèanamh mu uidheamachdan tràilleachd.

Sgrùdadh Làn: Pròiseasan Neurobiologic ann an Duais Dhrugaichean agus Tràilleachd

Bryon Adinoff, MD

Eòlas-inntinn Harv Rev. 2004; 12 (6): 305 - 320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

Abstract

Tha pròiseasan neurophysiologic mar bhunait ris a ’ghiùlan neo-riaghlaichte, èiginneach a tha a’ mìneachadh na stàite cuir-ris. Thathas a ’meas gu bheil na h-atharrachaidhean“ cruaidh-uèir ”seo san eanchainn deatamach airson a bhith a’ gluasad bho chleachdadh cas gu drogaichean addictive. Bidh an ath-bhreithneachadh seo de sgrùdaidhean preclinical agus clionaigeach (gu sònraichte neuroimaging) a ’toirt cunntas air mar a tha an mìneachadh eadar tlachd, duais agus tràilleachd air a thighinn air adhart mar a tha ar tuigse air na h-innealan bith-eòlasach a tha mar bhunait air na pròiseasan sin air a dhol air adhart. Ged a bha an efflux dopaminergic mesolimbic a bha co-cheangailte ri duais dhrogaichean air a mheas roimhe seo mar an aon rud bith-eòlasach de thlachd, tha gnìomhachd dopaminergic a ’tachairt an làthair brosnachaidhean ris nach robh dùil agus nobhail (an dara cuid tlachdmhor no aversive) agus tha e coltach gu bheil e a’ dearbhadh staid brosnachail iarraidh no dùil. Tha an sgaoileadh leantainneach de dopamine rè cleachdadh dhrogaichean cronail a ’fastadh mean air mhean roinnean eanchainn limbic agus an cortex prefrontal, a’ toirt a-steach cuisean dhrogaichean a-steach don amygdala (tro uidheaman glutaminergic) agus a ’toirt a-steach an amygdala, cingulate anterior, cortex orbitofrontal, agus cortex prefrontal dorsolateral anns an t-suidheachadh obsessive airson drogaichean. Thathas an uairsin a ’toirt air an eanchainn eas-chruthach, addicted tilleadh gu cleachdadh dhrogaichean nuair a thèid a phiobrachadh le aon chleachdadh de dhroga, cuisean dhrogaichean co-theacsail, grèim no cuideam, le gach pròiseas air a mhìneachadh le sgìre eanchainn a tha an ìre mhath sònraichte no slighe neural. Tha an gluasad èigneachail a dh ’ionnsaigh cleachdadh dhrogaichean air a neartachadh le easbhaidhean ann an smachd impulse agus dèanamh cho-dhùnaidhean, a tha cuideachd air am meadhanachadh leis an cortex orbitofrontal agus anterior cingulate. Taobh a-staigh an fhrèam seo, thathas a ’moladh targaidean san àm ri teachd airson làimhseachadh pharmacologic.

Keywords: amygdala, cocaine, cuisean, dopamine, giùlan mì-mhisneachail, niuclas accumbens, eas-òrdughan co-cheangailte ri stuthan, sgìre teasach ventral

Tha duaisean tlachdmhor. Tha tràillean air an goirteachadh. Tha duais a ’faighinn eòlas mar fhreagairt do bhrosnachaidhean fa leth, a’ toirt toileachas agus toileachas. Tha tràillean a ’toirt a-steach giùlan leantainneach, èigneachail agus neo-riaghlaichte a tha an dà chuid mì-chùramach agus millteach. A dh ’aindeoin na h-eadar-dhealachaidhean follaiseach sin, bhathas den bheachd roimhe gu robh duais agus cuir-ris a’ co-roinn bunaitean neurobiologic cumanta. Chaidh ath-sgrùdadh iongantach a dhèanamh air a ’mhodal aonaichte seo, agus tha duais agus cuir-ris a-nis air am bun-bheachdachadh mar phròiseasan neurochemical sònraichte a’ toirt a-steach cuairtean neuroanatomical eadar-dhealaichte, ged a tha iad a ’dol thairis air. Anns an ath-bhreithneachadh seo, tòisichidh mi le sealladh eachdraidheil de dopamine mesolimbic agus duais, air a leantainn le dà theòiridh mu chur-ris (ie, dìth dopamine agus mothachadh) a tha air leasachadh cungaidh-leigheis a stiùireadh airson grunn bhliadhnaichean. An uairsin tha mìneachaidhean nas ùire air àite dopamine ann an duais agus cuir-ris air an toirt seachad, a ’nochdadh an tuigse a th’ againn an-dràsta air dopamine mar eadar-mheadhanair dùil, iarraidh, agus nobhail. Thèid an uairsin dà dhòigh coitcheann a tha an sàs ann an ath-chraoladh dhrogaichean a dheasbad: stàitean dràibhidh èiginneach, air am meas mar ceithir roinnean / slighean eanchainn, gach fear a ’meadhanachadh brosnachaidh ath-chraolaidh sònraichte (ie, priming, cuisean dhrogaichean, craving, agus cuideam); agus an dyscontrol inhibitory a dh ’fhaodadh an draibhear dhrogaichean èiginneach a dhèanamh nas miosa. Bidh àite nan slighean dopaminergic agus glutaminergic mesocorticolimbic, innealan intracellular, agus roinnean eanchainn buntainneach ann an draibheadh dhrogaichean èigneachail agus dyscontrol inhibitory mar fhòcas anns na h-earrannan sin air ath-sgaoileadh dhrogaichean.

Tha barantas no dhà ann. An toiseach, cleachdaidh mi an teirm “tràilleachd”¹ (a ’cleachdadh briathrachas a mhol Acadamaidh Ameireagaidh Leigheas Pain, Comann Pain Ameireagaidh, agus Comann Ameireagaidh Leigheas Tràilleachd) seach“ eisimeileachd ”² gus iomradh a thoirt air iom-fhillte giùlan a tha a ’toirt a-steach tarraing air ais, fulangas, call smachd, cleachdadh èigneachail, agus cleachdadh leantainneach a dh’ aindeoin droch bhuaidh. San dàrna àite, thèid tràilleachd a dheasbad gu sònraichte mar a tha e a ’buntainn ri stuthan mì-ghnàthachaidh, gu sònraichte cocaine. Ach, tha na neurobiology, structaran eanchainn, agus pròiseasan giùlain agus inntinneil a tha an sàs ann an cleachdadh addictive de stuthan as coltaiche a ’buntainn ri cuir-ris nonsubstance, leithid an fheadhainn a tha a’ toirt a-steach gnè agus gambling. San treas àite, feumaidh ath-sgrùdadh sam bith air pròiseasan neurobiologic ann an tràilleachd, mar riatanas, a bhith roghnach san dòigh-obrach aige agus gu duilich a bhith a ’fàgail adhartasan cudromach san raon. Mu dheireadh, bidh an lèirmheas seo a ’cuimseachadh air na pròiseasan bith-eòlasach a tha an sàs ann a bhith a’ tilleadh gu cleachdadh stuthan às deidh ùine a bhith abachadh - pròiseasan a tha, tha mi a ’creidsinn, na ceistean as inntinniche agus as dorra ann a bhith a’ tuigsinn nàdar tràilleachd. Mar sin, cha tèid beachdachadh air teòiridhean tràilleachd a tha a ’toirt a-steach pròiseasan“ neach-dùbhlain ”no tarraing air ais.³^-⁵

DOPAMINE REWARD AGUS MESOLIMBIC

Olds agus Milner⁶ thòisich ar tuigse ùr-nodha air uidheamachdan duais eanchainn ann an 1954. Anns an obair adhartach seo, fhuair creimich an cothrom brosnachadh dealain a thoirt do dhiofar roinnean eanchainn. Chaidh raointean eanchainn sònraichte a lorg gus fèin-bhrosnachadh leantainneach a bhrosnachadh, gu tric gun a bhith a ’dùnadh a-mach giùlan sam bith eile. A ’dearbhadh ann an daoine toraidhean Olds agus Milner, Heath⁷^,⁸ air dearbhadh gum biodh cuspairean mar an ceudna a ’fèin-rianachd brosnachaidhean dealain gu raointean sònraichte“ tlachd ”den eanchainn (airson aithris bheusach, faic artaigil 2000 Baumeister).⁹ Thairis air na deicheadan às deidh sin, chaidh na structaran eanchainn, slighean neuronal, agus neurotransmitters buntainneach a tha an sàs ann an eòlas duais agus daingneachadh a leasachadh tuilleadh (faic lèirmheas le Gardner).¹⁰ Chaidh an t-slighe mesolimbic, gu sònraichte, a chomharrachadh mar am prìomh phàirt ann am measadh duais. Tha an t-slighe seo a ’tighinn bho bhuidhnean cealla dopaminergic anns an sgìre teasach ventral (VTA), niuclas làn dopamine ann am pàirt ventral (no tegmentum, a’ ciallachadh “còmhdach”) den mheanbh-chuileag. Bidh na h-axons dopaminergic sin a ’pròiseactachadh agus a’ tighinn gu crìch gu h-àraidh anns na nucleus accumbens (NAc) anns an striatum ventral, ach bidh iad cuideachd a ’leudachadh a-steach don amygdala, niuclas leabaidh de stria terminalis (BNST), sgìre septal fadalach, agus hypothalamus fadalach. Tha an VTA a-staigh, faisg air an substantia nigra, niuclas eile le beairteas dopamine. Do bhrìgh 's gu bheil na substantia nigra a' pròiseachadh sa mhòr-chuid ris an striatum droma (tron t-slighe mesostriatal) agus a 'meadhanachadh gnìomhachd motair, tha an t-slighe mesolimbic a' meadhanachadh duais.¹¹

Tha eòlas air duais an cois a bhith a ’gnìomhachadh an t-slighe dopaminergic mesolimbic. Duaisean nàdurrach, leithid biadh no gnè - a bharrachd air a ’mhòr-chuid de stuthan a tha daoine a’ mì-ghnàthachadh, a ’toirt a-steach deoch làidir, amphetamine, caffeine, cocaine, marijuana, nicotine, opiates, agus phencyclidine¹⁰^,¹²^-¹⁷- cuir a-steach dùmhlachdan extracellular de dopamine mesolimbic (DA). Bidh an cocaine stimulants agus amphetamine ag àrdachadh gu dìreach an comharra dopaminergic mesolimbic aig an gabhadair DA postynaptic tro dhiofar dhòighean synaptic. Bidh cocaine a ’meudachadh dùmhlachd dopaminergic synaptic le bhith a’ cur bacadh air an neach-còmhdhail dopamine presynaptic (DAT).¹⁸ Tha uallach air an DAT airson DA synaptic ath-chuairteachadh air ais a-steach don neuron presynaptic, agus tha cleachdadh an DAT le cocaine a ’cur casg air DA ath-ghabhail. Bidh na amphetamines a ’meudachadh DA synaptic sa mhòr-chuid le bhith a’ meudachadh sgaoileadh DA bho na vesicles synaptic.¹⁹ Bidh an dà chuid cocaine agus na, amphetamines a ’meudachadh an dà chuid dùmhlachd iomlan de DA anns an synapse agus an ùine a dh’ fhanas DA aig làrach an gabhadair postynaptic. Mar thoradh air a ’bhuaidh dhìreach aca air gnìomhachd dopaminergic, thathas a’ meas gu bheil na stimulants (gu sònraichte cocaine) nan drogaichean prototypic de dhuais agus mar sin tha iad air a bhith nam fòcas airson sgrùdaidhean bith-eòlasach agus làimhseachaidh (faic na h-earrannan a leanas). Ged a tha drogaichean nonstimulant ag eadar-obrachadh gu neo-dhìreach leis na slighean mesolimbic tro dhiofar shiostaman gabhadain, tha na todhar sin a ’roinn seilbh pharmacologic cumanta de bhith a’ brosnachadh DA mesolimbic - gu sònraichte anns an NAc.¹⁰ Bidh na drogaichean neo-bhrìgheil sin a ’ceangal le gabhadairean sianal ian pròtain-G no ligand-gated. Am measg dhrogaichean a tha a ’ceangal ri gabhadan pròtain-G (agus an làrach / na làraich ceangailteach aca), tha tetrahydrocannabinol (THC) (agonist aig gabhadairean cannabinoid); opiates, leithid heroin no morphine (agonists aig gabhadairean opioid, a ’gnìomhachadh dopamine tro dhì-ghalarachadh VTA GABAergic);²⁰ agus caffeine (antagonist aig gabhadairean striatal adenosine A2). Tha drogaichean a tha a ’ceangal ri gabhadairean sianal ian ligand-gated a’ toirt a-steach deoch làidir (neach-cuideachaidh allostatic aig na gabhadairean GABAergic agus inhibitor gabhadairean glutamate N-methyl-D-aspartate [NMDA]); phencyclidine (PCP) (blocaichean gabhadairean glutamate NMDA); agus toraidhean nicotine, leithid toitean (agonists aig gabhadairean nicotinic cholinergic).

Dhaingnich an eadar-dhealachadh anatomical a chaidh a dhèanamh eadar duais dhrogaichean agus toirt air falbh dhrogaichean cudromachd an t-slighe mesolimbic ann am fèin-rianachd dhrogaichean. Ann an sgrùdadh clasaigeach le Bozarth and Wise,²¹ chaidh morphine a thoirt a-steach an dàrna cuid ann an sgìre VTA no sgìre liath periventricular (PVG) de radain airson uairean 72 (tha am PVG na sgìre gas eanchainn anns a bheil dùmhlachd àrd de gabhadairean opioid). Às deidh rianachd an antagonist opioid naloxone, sheall radain PVG morphine-infused comharran tarraing air ais, ach cha do rinn radain VTA morphine-infused. A bharrachd air an sin, dh ’fhaodadh radain a bhith air an trèanadh gus morphine a thoirt a-steach don VTA ach chan e am PVG. Sheall an sgrùdadh seo dealachadh soilleir eadar na pròiseasan bith-eòlasach a bha an sàs ann an tarraing air ais an aghaidh duais, a ’toirt tuilleadh taic do dhreuchd an VTA ann an duais dhrogaichean.

Tha beairteas de sgrùdaidhean preclinical air sgrùdadh dìreach a dhèanamh air buaidhean àrdachadh no lughdachadh DA anns an NAc air fèin-rianachd dhrogaichean.²²^-²⁴ A ’cleachdadh innleachd“ microdialysis ”in vivo, faodar atharrachaidhean mionaid ann an dùmhlachd neurotransmitter extracellular a mheasadh ann an àm fìor rè làimhseachadh deuchainneach. Leis an dòigh seo, Pettit agus Ceartas²⁵ lorg e co-dhàimh eadar an ìre de chocaine a bha fèin-rianachd le creimich agus an DA extracellular a chaidh a leigeil a-mach san NAc. Air an làimh eile, tha lagachadh fèin-rianachd luchd-brosnachaidh a ’leantainn an dàrna cuid rianachd antagonists DA (me, haloperidol)²⁶^,²⁷ no an lesion neurotoxic de na ceallan dopaminergic anns an NAc.²⁸ Tha sgrùdaidhean neuroimaging gnìomh air tuilleadh dearbhadh a dhèanamh air iomchaidheachd an t-slighe mesolimbic agus leigeil DA a-mach don àrd a tha air adhbhrachadh le cocaine. A ’cleachdadh ìomhaighean gnìomh gluasadach magnetach (fMRI), Breiter agus co-obraichean²⁹ a ’toirt cocaine gu cuspairean a bha ceangailte ri cocaine fhad‘ s a bhathar a ’sganadh an eanchainn. Thairis air na beagan mhionaidean a dh ’fhalbh, bha e comasach do chuspairean eadar-dhealachadh a dhèanamh air an“ luaith ”a dh’ innis iad anns a ’chiad mhionaid no dhà às deidh cleachdadh cocaine bhon“ craving ”a fhuaireadh às deidh sgaoileadh an luachair. Leis gu bheil dòighean fMRI a ’ceadachadh ceumannan de ghnìomhachd eanchainn roinneil a mheasadh gach beagan dhiog, chaidh ìomhaighean sònraichte de ghnìomhachd eanchainn fhaighinn an dà chuid tro na h-eòlasan“ luaith ”agus“ craving ”. Rè an luaith, ach gun a bhith a ’crìonadh, chaidh barrachd gnìomhachd eanchainn fhaicinn anns an VTA, a rèir gnìomhachd an t-slighe mesolimbic. Ann an sgrùdadh a ’cleachdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET), Volkow agus co-obraichean³⁰ a ’toirt cocaine gu cuspairean rè ìomhaighean, agus dh’ innis iad gu robh ìre còmhnaidh DAT no bacadh DAT ceangailte gu mòr ri meud fèin-aithris àrd. Sgrùdaidhean a bharrachd le Volkow agus co-obraichean³¹ a ’moladh tuilleadh gu robh sgaoileadh DA (mar a chaidh a mheasadh le dreuchd gabhadair D2) na ro-innseadair nas fheàrr de dhianas àrd na bha bacadh DAT. Mar sin is e beachd coitcheann a tha a ’stiùireadh rannsachadh tràilleachd airson mòran den dà dheichead a dh’ fhalbh gu robh buaidhean addictive prìomh stuthan droch dhìol an urra ri gnìomhachd dopaminergic den t-slighe mesolimbic.

AN T-IOMRADH BHO REWARD GU A BHARRACHD: FOCAL AIR DOPAMINE

Hypothesis Ìsleachadh Dopamine

Bha an àrd no an luachair a bha co-cheangailte ris a ’ghnìomhachd mesolimbic a’ moladh gur e an DA neurotransmitter fhèin a bha an urra ris na faireachdainnean tlachdmhor co-cheangailte ri duaisean. Bha an iomairt airson rianachd dhrogaichean leantainneach (is e sin, giùlan addictive) air a mheas mar thoradh air an fheum leantainneach a bhith a ’faighinn dùmhlachd DA nas àirde - agus an toileachas a thàinig às - anns an t-slighe mesolimbic agus roinnean eanchainn co-cheangailte. Bha am beachd seo a ’ro-innse gum biodh cleachdadh easbhaidh cocaine a’ leantainn gu stàit easbhaidh DA,³^,³²^,³³ a ’leantainn gu tubaist cocaine (ie, anhedonia, trom-inntinn) agus iarrtas bith-eòlasach (ie, craving) airson barrachd cocaine gus na stòran DA a tha air ìsleachadh a lìonadh. Thathas air iomradh a thoirt air dìth DA a tha air a bhrosnachadh le drogaichean mar “beachd-smuain dòrtadh dopamine”³² no am “modal anhedonia coitcheann.”³⁴ Fianais air barrachd gabhadairean DAT striatal³⁵ (a ’moladh upregulation mar fhreagairt air cleachdadh DAT leantainneach le cocaine) agus lughdaich gabhadairean DA D2³⁶^,³⁷ (a ’moladh ìsleachadh mar fhreagairt air dùmhlachd DA àrdaichte gu cunbhalach aig an làrach postynaptic) le sgrùdaidhean ìomhaighean PET a’ toirt tuilleadh taic do dysregulation den t-siostam dopaminergic. Bhathar a ’smaoineachadh gun robh na dùmhlachdan striatal D2 leudaichte a’ lughdachadh salachd neartachaidh dhuaisean nàdurrach agus a ’meudachadh an fheum air àrdachaidhean brosnaichte le susbaint ann an sruthadh dopaminergic. Mar eisimpleir, tha àrdachadh ann an gabhadairean D2 a ’lughdachadh fèin-rianachd deoch làidir ann an creimich,³⁸ ach tha primates le gabhadairean D2 nas ìsle a ’nochdadh ìrean nas àirde de fèin-rianachd cocaine.³⁹ Sheall cuspairean a bha an urra ri cocaine cuideachd lùghdachadh mòr ann an gnìomhachd cealla dopaminergic (mar a chithear le atharrachaidhean lùghdaichte ann an ceangal raclopride striatal [11C]) às deidh in-fhilleadh methylphenidate an coimeas ri smachdan, a bharrachd air aithisgean lùghdaichte mu bhith a ’faireachdainn“ àrd. ”Bha dùmhlachd DA extracellular anns an NAc chaidh aithris cuideachd gu robh ceangal eadar-fhighte aca ri fèin-rianachd cocaine ann am radain, mar sin gun tug ìrean DA ìosal ìrean fèin-rianachd meadhanach gu àrd, agus ìrean DA àrd a ’toirt ìrean fèin-rianachd meadhanach gu ìosal.⁴⁰

Gu ruige seo, cha do shoirbhich le oidhirpean gus dèiligeadh ri tràilleachd cocaine le bhith a ’gnìomhachadh gabhadairean dopaminergic - agus mar sin a’ meudachadh tòna dopaminergic. Grunn agonists dopaminergic (me, pergolide,⁴¹ amantadine,⁴²^,⁴³ bromocriptine,⁴²^,⁴⁴^,⁴⁵ methylphenidate,⁴⁶ agus mazindol)⁴⁷ cha do lughdaich e ìrean ath-chraolaidh ann an cuspairean le cocaine. Gu sònraichte inntinneach bha sgrùdadh preclinical a ’sgrùdadh leigeil ma sgaoil DA striatal ventral agus fèin-rianachd cocaine ann an luchagan le dìth DAT. Rocha agus co-obraichean⁴⁸ sgrùdadh air luchainn a chaidh atharrachadh gu ginteil anns nach deach an gabhadair DAT a chuir an cèill (DAT - / - luchagan bualadh). Leis nach robh gabhadair DAT aig na luchagan sin gus cocaine a cheangal, cha tug rianachd cocaine àrdachadh extracellular ann an DA striatal ventral. Gu h-obann, ge-tà, bha na luchagan DAT - / - fèin-rianachd a ’toirt seachad meudan co-ionann de chocaine ris na luchagan seòrsa fiadhaich (luchagan le gabhadairean DAT neo-iomlan). Nochd an lorg seo nach robh an DAT no àrdachadh ann an DA synaptic deatamach airson fèin-rianachd cocaine. Sgrùdaidhean a bharrachd le Rocha agus co-obraichean⁴⁸ (air aithris san aon artaigil) a ’moladh gum faodadh na togalaichean ath-neartachaidh cocaine a bhith air am meadhanachadh le seilbh cocaine air an neach-còmhdhail ath-ghabhail serotonergic. Sgrùdaidhean eile, mar a chaidh ath-sgrùdadh le Spanagel agus Weiss,⁴⁹ cuideachd a ’moladh, ach a-mhàin na luchd-brosnachaidh, nach eil pàirt deatamach aig neurotransmission DA mesolimbic ann an daingneachadh a tha air a chumail suas le droga mì-ghnàthachaidh.

Mothachadh agus cuir-ris

Bha beachd-bharail mothachaidh a ’toirt sealladh eadar-dhealaichte air buntanas dopamine ris a’ phròiseas addictive. Bha am beachd seo a ’ro-innse gum biodh rianachd dhrogaichean a-rithist a’ toirt “mothachadh” don t-siostam DA don droga agus na glaodhan dhrogaichean co-cheangailte ris.⁵⁰^-⁵² Bha an t-iongantas seo stèidhichte air beachdan gu bheil a bhith a ’cleachdadh brosnachaidhean dealain bho àm gu àm gu ath-chuairteachadh ann an roinnean eanchainn limbic ag adhbhrachadh locus neuronal a tha air leth togarrach. Bidh an locus cugallach an uairsin a ’taisbeanadh cugallachd leantainneach, nas àirde a thaobh a bhith a’ cur an gnìomh an spreagadh tùsail no na glaisean co-cheangailte ris.⁵³^,⁵⁴ Chaidh mothachadh a dhèanamh air mothachadh cocaine le Grode an toiseach ann an 1912,⁵⁵ air a leantainn le sgrùdaidhean ro-clionaigeach a ’sealltainn an dà chuid leasachadh adhartach ann an coltas glacaidhean coitcheann às deidh rianachd cocaine làitheil⁵¹ agus cugallachd nas àirde de gabhadairean dopaminergic gu stimulants psychomotor.⁵⁶^-⁵⁸ Chaidh mothachadh a thoirt air mothachadh limbic air a bhrosnachadh le cocaine mar cheangal adhbharach eadar cleachdadh cocaine cronail agus glacaidhean air an adhbhrachadh le cocaine,⁵⁹ ionnsaighean panic,⁶⁰^,⁶¹ inntinn-inntinn,⁶² agus craving.⁵⁰ Mar sin bha beachd-smuain mothachaidh cuir-ris (gu sònraichte a thaobh cocaine) a ’ro-innse gum biodh ath-sgaoileadh gu cleachdadh dhrogaichean a’ lughdachadh mar fhreagairt an dàrna cuid air drogaichean a chaidh a chleachdadh gus casg a chuir air hyperexcitability neuronal (me, carbamazepine airson tinneas tuiteamach lobe temporal) no ri antagonists dopaminergic a tha a ’dol an aghaidh freagairt dopaminergic hypersensitive . Sheall sgrùdaidhean dà-dall, air an riaghladh le placebo air carbamazepine èifeachdas cuibhrichte ann an làimhseachadh eisimeileachd cocaine,⁶³^-⁶⁵ ge-tà, agus bha antagonists dopaminergic (me, flupenthixol, risperidone, agus ecopipam) neo-èifeachdach ann a bhith a ’lughdachadh ath-sgaoileadh gu cleachdadh cocaine.⁶⁶

Cha do chruthaich eadar-theachdan pharmacologic air an stiùireadh leis na ro-bheachdan DA-depletion no -sensitization cungaidhean feumail airson a bhith a ’làimhseachadh tràilleachd cocaine. Bha na deuchainnean clionaigeach sin a ’moladh gu robh briseadh ann an sgaoileadh dopaminergic nas sàmhaiche na dìreach àrdachadh no lùghdachadh ann an sgaoileadh extracellular no cugallachd dopaminergic. Mar sin bha feum air ath-luachadh air dreuchd dopamine ann an eas-òrdughan addictive.

SALIENCE INCENTIVE, IONNSACHADH, AGUS UILE: ATH-SGRÙDADH AIR DOPAMINE MESOLIMBIC

A bharrachd air an fhreagairt clionaigeach briseadh-dùil do dh ’agonists dopaminergic agus antagonists, thachair gluasad paradigm ann an dreuchd DA anns a’ phròiseas addictive leis an aithneachadh nach eil (1) DA, ann fhèin, ag adhbhrachadh “toileachas,” (2) bidh mesolimbic DA efflux a ’meudachadh chan ann a-mhàin mar fhreagairt air duais, ach cuideachd ann an dùil duais a dh’ fhaodadh a bhith ann agus rè stàitean casgach, a ’toirt a-steach clisgeadh coise, cuideam cuibhreachaidh, agus rianachd dhrogaichean anxiogenic,¹⁷^,²⁴^,³⁴ (3) tha àrdachadh extracellular ann an accumbens DA air an lughdachadh ann an creimich a tha a ’toirt seachad cocaine an taca ri sgudal-sgudail“ yoked ”(creimich a bhios gu fulangach a’ faighinn an aon uiread de chocaine ’s a bhios na creimich eile a’ fèin-rianachd),⁶⁷ a ’nochdadh gu bheil fèin-rianachd cocaine a’ ciallachadh nas lugha de mesluimbic DA efflux an taca ri rianachd fulangach cocaine, agus (4) tha DA a ’cluich dhreuchdan èiginneach, agus tar-tharraingeach, ann am mìneachadh brosnachaidh agus togail giùlan air a dhaingneachadh le duaisean nàdurrach agus brosnachadh dhrogaichean. .

Mar sin, bha e coltach gu robh na barailean tùsail a thaobh àite brosnachadh eanchainn dealain ann a bhith a ’mìneachadh slighean“ duais ”ro shìmplidh. Berridge⁶⁸ thug e fa-near gu robh obair thràth Heath⁷^,⁸ (faic gu h-àrd) gu robh euslaintich a ’toirt seachad brosnachadh dealain gu èigneachail. An àite a bhith a ’daingneachadh“ toileachas ”bhon eòlas, ge-tà, thug na h-euslaintich sin cunntas air miann airson barrachd brosnachaidh agus cur-seachadan hedonic eile. Bha e coltach gur dòcha gun deach an t-slighe “tlachd”, a chaidh a chomharrachadh sa mhòr-chuid bho sgrùdaidhean air beathaichean (a tha gu math deònach a bhith a ’co-roinn na fìor stàitean mood aca), a bhith air am mealladh. An àite sin, Berridge agus co-obraichean²³ agus feadhainn eile⁶⁹ air moladh gum bi an t-slighe mesolimbic a ’dearbhadh an salchar brosnachaidh, or ag iarraidh, de dhuais san amharc - chan e eòlas tlachdmhor an duais fhèin. Mar sin bhiodh brosnachadh na slighe seo a ’leantainn gu suidheachadh brosnachail“ ag iarraidh ”(an sùileachadh de thoileachas) ach cha dèanadh e meadhanachadh air suidheachadh hedonic, buaidh no duais.⁷⁰ Bha an dealachadh eadar “toigh” agus “ag iarraidh” deatamach, leis gu robh e a ’sgaradh cumhachd cuphorigenic stuth bho a chomas addictive. Gu dearbh, tha sgrùdaidhean roimhe air nochdadh gum faodadh fèin-rianachd dhrogaichean a chumail anns a ’chuspair tràilleachd às aonais toileachas pearsanta - is e sin, cha robh coltas dhrogaichean ro-riatanach airson a bhith a’ sireadh dhrogaichean agus a ’gabhail dhrogaichean.⁷¹ Di Chiara¹⁵ theorized dreuchd rudeigin coltach, ged a tha e sònraichte, aig an NAc, a ’suidheachadh gu bheil gnìomhachd dopaminergic mesolimbic a’ toirt buaidh ionnsachadh brosnachail, chan e salient (faic an ath earrann). Schulz agus co-obraichean⁷² air a dhearbhadh nach bi neurons DA a ’losgadh ach mar fhreagairt air duaisean nobhail, ge bith dè an luach hedonic a th’ aig an spreagadh; bha gnìomhachd an t-siognal an urra ri ro-innse na duais. Mar sin, bidh brosnachadh ris nach robh dùil, nobhail, iomchaidh agus brosnachail a ’faighinn comharra làidir dopaminergic, ge bith dè cho làidir sa tha an spreagadh.⁷³ Le gach taisbeanadh a-rithist den bhrosnachadh, bidh sgaoileadh DA a ’lughdachadh gus nach bi an spreagadh a’ toirt a-mach freagairt neuronal. Tha an dreuchd seo aig DA co-chòrdail ri sgrùdaidhean PET a ’sealltainn gu bheil leigeil ma sgaoil DA mar fhreagairt air methylphenidate air a lughdachadh ann an cuspairean a tha ceangailte ri cocaine an coimeas ri smachdan neo-aithnichte.⁷⁴ A rèir coltais, tha an spreagadh cocaine na bhrosnachadh nas ùire do chuspairean neo-cheangailte an coimeas ri saor-thoilich le cocaine. Ann an oidhirp air na diofar dhleastanasan sin a fhreagairt a thaobh freagairt DA mesolimbic, Salamone agus co-obraichean³⁴ Tha iad air moladh gu bheil NAc DA na “integrator sensorimotor” a tha “an sàs ann am pròiseasan motair agus sensorimotor aig ìre nas àirde a tha cudromach airson taobhan gnìomhach de bhrosnachadh, riarachadh freagairt, agus freagairt do bhrosnachaidhean cumhaichte” - a tha na h-ùghdaran ag aideachadh, “is dòcha nach eil cuir dheth an teanga cho fileanta ris an fhacal 'duais.' ”

Mar sin tha àite an t-slighe mesolimbic, agus gu sònraichte an NAc, nas toinnte (agus nas connspaideach) na bhathas a ’creidsinn roimhe seo. Ach a dh ’aindeoin sin, dh’ fhaodadh feart cumanta de na h-ìomhaighean gu h-àrd a bhith a ’moladh gu bheil an siostam dopamine mesolimbic a’ meadhanachadh mìneachadh no ionnsachadh luchd-neartachaidh adhartach is àicheil a tha san amharc, agus gu bheil coltas ann gu bheil comharran DA a ’brosnachadh giùlan air an stiùireadh a dh’ aindeoin an seòrsa ath-neartachaidh. Gu sònraichte, bidh an siostam mesolimbic a ’dèanamh measadh air salient, no luach, neartaiche a dh’fhaodadh a bhith ann. Gus am measadh seo a dhèanamh, feumaidh roinnean eanchainn cortical agus limbic eile a bhith ag obair aig an aon àm ri cuairteachadh duais eanchainn. Mar sin tha tuigse air àite a ’phròiseas addictive cuideachd ag iarraidh gum bi roinnean eanchainn ceangailte gu neuronally ceangailte ris an VTA agus NAc. Mar a chaidh a ràdh roimhe, tha an VTA a ’toirt a-steach taobh a-staigh dopaminergic chan ann a-mhàin don NAc, ach cuideachd don amygdala agus BNST. A bharrachd air an sin, tha an VTA a ’pròiseict DA bho threas slighe dopaminergic, an t-slighe mesocortical, a tha a’ toirt a-steach roinnean cortical prefrontal a tha a ’toirt a-steach an cortex orbitofrontal (OFC) agus cingulate anterior.¹¹ Còmhla ri ceanglaichean glutaminergic agus neurotransmitter cómhala eile, tha an NAc air a fhilleadh a-steach leis an OFC, cingulate anterior, cortex insular, agus hippocampus. Air sgàth cho cudromach sa tha na roinnean sin ann a bhith a ’tuigsinn nam pròiseasan addictive a chaidh a dheasbad gu h-ìosal, tha tuairisgeul goirid agus diagram de na raointean eanchainn sin air an toirt seachad sa bhogsa teacsa agus Figear 1.

Roinnean eanchainn a tha buntainneach ris na tràillean (faic am bogsa teacsa airson tuairisgeul air roinnean). Tha am pannal ceart a ’riochdachadh MRI den eanchainn sagittal (bho SPM96) aig co-chomharran Talairach x = 4 - 16; pannal clì, aig x = 34 - 46. Bidh gach Talaraich a ’co-òrdanachadh ...

Ciamar, mar sin, a tha an tuigse ùr seo air an t-slighe dopamine mesolimbic, agus toirt a-steach roinnean cortical limbic agus prefrontal eile, gar stiùireadh nar tuigse air a ’phròiseas addictive? Dh ’fhaodadh an adhartas bho chleachdadh tùsail dhrogaichean gu tràilleachd a thighinn air adhart mar a bhios gnìomhachadh cunbhalach den t-slighe mesolimbic co-cheangailte ri cleachdadh dhrogaichean leantainneach a’ neartachadh luach brosnachaidh, no salient, an druga. Mar a thig cuisean co-theacsail gu bhith co-cheangailte agus air an neartachadh le rianachd dhrogaichean ath-aithriseach, tha pròiseas an toiseach fo sgrùdadh an t-siostam DA mesolimbic a ’toirt a-steach mean air mhean an neurocircuitry a tha an sàs ann an cuimhne tòcail, smuaintean obsessive, freagairt cuideam, dèanamh cho-dhùnaidhean, agus casg giùlan a-steach don eòlas dhrogaichean. Tha na freagairtean neuroadaptive sin fhathast an sàs eadhon às aonais cleachdadh leantainneach de dhrogaichean agus thathas den bheachd gu bheil iad nam prìomh fheart ann an ath-bhualadh dhrogaichean. Bidh an dà roinn a leanas a ’beachdachadh air na h-innealan eanchainn a tha an sàs ann a bhith a’ tilleadh gu cleachdadh dhrogaichean, a ’toirt a-steach an droga dhrogaichean èigneachail agus an dyscontrol inhibitory a chaidh fhaicinn ann an cuspairean a tha a’ gabhail dhrogaichean, a bharrachd air an dàimh eadar draibheadh dhrogaichean agus dyscontrol inhibitory ri dysregulation dopaminergic.

Raointean eanchainn a tha an sàs ann an tràilleachd

Amygdala:Tha gnìomhachd Amygdalar co-cheangailte ri daingneachadh cuimhne airson tachartasan tòcail tòcail. Tha an amygdala an sàs ann a bhith a ’sònrachadh luach duais do bhrosnachaidhean agus ann a bhith a’ suidheachadh eagal gu brosnachaidhean nobhail. Mar eisimpleir, caillidh creimich a tha a ’fàbharachadh cèidse sònraichte a tha air an comharrachadh le rianachd dhrogaichean an spreagadh cumhaichte seo ma tha an amygdala ablaichte.

Cingulate roimhe: Air a chuir an sàs ann an eas-òrdughan daonna de fhaireachdainn agus aire, tha an cingulate anterior an sàs ann am fèin-smachd tòcail, fuasgladh cheistean le fòcas, lorg mhearachdan, sgrùdadh coileanaidh, agus freagairt atharrachail do chumhachan caochlaideach.⁷⁵ Tha pàirt aige ann a bhith a ’lorg aimhreitean giollachd, gu sònraichte nuair a thèid freagairtean tricead ìosal a chuir gu bàs,⁷⁶ ach tha buaidh aig an dà chuid togradh agus staid buadhach.

Niùclas leabaidh den stria terminalis (BNST): An sàs ann an ath-bheachdan fèin-riaghailteach agus giùlain do bhrosnachaidhean eagallach, a ’toirt a-steach freagairt cuideam, tha am BNST air a mheas mar phàirt den amygdala leudaichte agus tha e a’ co-roinn leis an niuclas accumbens cugallachd ri brosnachadh dopamine. Ann am radain, tha am BNST an sàs ann an ath-shuidheachadh cocaine a ’sireadh às deidh clisgeadh coise.⁷⁷

Cortex prefrontal dorsolateral (DLPFC): An sàs ann an duilgheadasan le bhith a ’cumail / a’ cumail suas grunn phìosan fiosrachaidh “air-loidhne” no ann an stòradh geàrr-ùine (ie, “cuimhne obrach”), tha an DLPFC deatamach airson smachd agus riaghladh gnìomhachd inntinneil, a ’gabhail a-steach cuir air dòigh thachartasan, dealbhadh, agus taghadh amasan.

Hippocampus: Tha e deatamach airson a bhith a ’faighinn fiosrachadh fìrinn ùr agus airson cuimhneachain ùra a chruthachadh mu thachartasan a dh’ fhiosraich gu pearsanta (ie, cuimhne episodic), tha an hippocampus air a bhith an sàs ann an call cuimhne ann an galar Alzheimer. Bidh milleadh air an hippocampus a ’leantainn gu amnesia anterograde agus, gu ìre nas lugha, ann an amnesia retrograde.

Cortex Insular: Cudromach airson a bhith a ’giullachd pian, bidh an cortex insular a’ faighinn cuir a-steach visceral, olfactory, gustatory, agus somatosensory eile. Is dòcha gu bheil pàirt cudromach aige ann a bhith a ’ceangal comharran eadar-ghlacach ri fiosrachadh bho mhodhan eile, agus gu tric bidh e a’ nochdadh gnìomhachd ann an sgrùdaidhean neuroimaging a ’toirt a-mach fìor dhragh.

Cortex orbitofrontal (OFC): A bharrachd air a bhith an sàs ann an eas-òrdughan brosnachaidh agus dèanamh cho-dhùnaidhean, tha an OFC an sàs ann an suidheachaidhean a tha neo-fhaicsinneach no mì-chinnteach, agus ag atharrachadh luach ath-neartachaidh brosnachaidh ann an co-theacsa eòlas o chionn ghoirid. Bidh e a ’measadh agus a’ còdachadh luach no buntainneachd giùlain nan roghainnean gnìomh a tha rim faighinn agus mar sin tha e air a ghnìomhachadh nuair nach eil fiosrachadh gu leòr ri fhaighinn gus cùrsa gnìomh iomchaidh a dhearbhadh. Tha fianais o chionn ghoirid a ’moladh gu bheil an OFC medial (cortex ventromedial), le ceanglaichean ris an hippocampus agus cingulate, an sàs ann a bhith a’ measadh eòlas no “ceart” suidheachadh agus ann a bhith ag amalachadh dùil builean. Tha an OFC fadalach, le ceanglaichean ris an amygdala agus insula, co-cheangailte ri bhith a ’cur às do fhreagairtean a fhuair duais roimhe agus feumaidh e giùlan atharrachadh (ie, gus comharran“ stad ”a thoirt seachad).⁷⁸

AN DRIVE COMPULSIVE GU RELAPSE

Faodar cleachdadh dhrogaichean èiginneach a bhun-bheachdachadh (air atharrachadh bho Koob & Moal)³ mar a tha e ag èirigh bho cheithir roinnean eanchainn no slighean a tha a ’dol thairis air, gach fear a’ mìneachadh tarraing sònraichte a dh ’ionnsaigh cleachdadh stuthan. Tha na ceithir roinnean / lìonraidhean a ’co-chòrdadh ri brosnachaidhean cumanta airson ath-sgaoileadh: (1) priming (ie, aon deoch a dh’ adhbhraicheas rag),⁷⁹ Cuisean dhrogaichean (2), (3) cravings, agus (4) cuideam. Tha na h-earrannan mu phrìomhadh agus leigheasan dhrogaichean cuideachd a ’toirt cunntas air uidheaman intracellular a tha an sàs ann am pròiseasan addictive.

Priming: Na Nucleus Accumbens agus Dopamine

Tha sgrùdaidhean preclinical de priming a ’dearbhadh beachdan clionaigeach - gur e aon rianachd dhrogaichean an spreagadh as cumhachdaiche airson cleachdadh dhrogaichean ùrachadh. Tha coltas gu bheil pàirt deatamach aig dopamine ann am prìomhadh, seach gu bheil ath-shuidheachadh an dà chuid giùlan lorg-sùla agus brosnachail air a bhrosnachadh le rianachd agonists dopaminergic a tha ag obair gu dìreach, agus tha buaidh tòiseachaidh heroin, amphetamine, agus cocaine air a bhacadh le antagonists DA.⁵⁸ (Tha ath-shuidheachadh a ’toirt iomradh air ath-thòiseachadh sireadh dhrogaichean ann am modalan beathach às deidh do rianachd dhrogaichean a dhol à bith. Faic an lèirmheas le Shaham agus co-obraichean).⁸⁰ Tha buaidh sgaoileadh DA extracellular a-steach don NAc air giùlan cleachdadh dhrogaichean, ge-tà, iom-fhillte leis na freagairtean heterogeneous de subtypes gabhadair DA. Tha gabhadairean dopaminergic air a dhèanamh suas de dhà theaghlach farsaing (D1 agus D2) agus còig subtypes (coltach ri D1: D1, D5; coltach ri D2: D2, D3, D4).⁸¹ Ged a tha feartan ath-neartachaidh aig an dà chuid agonists D1 agus D2, tha buaidhean sònraichte aig an dà gabhadair air ath-shuidheachadh dhrogaichean. Tha brosnachadh gabhadairean D2 anns an NAc a ’toirt air adhart ath-chraoladh air a bhrosnachadh le drogaichean, ach tha drogaichean a bhrosnaicheas gabhadairean D1 a’ cur bacadh air ath-bhualadh le drogaichean (faic Self & Nestler⁵⁸ airson ath-sgrùdadh). Tha e nas fheàrr na h-eadar-dhealachaidhean eadar gabhadairean coltach ri D1- agus D2 a thuigsinn tro bhith a ’cur luach air na buaidhean postreceptor a tha air an adhbhrachadh le leigeil ma sgaoil neurotransmitter air a bhrosnachadh le drogaichean air an dàrna slighe teachdaire. Bidh gabhadairean D2 a ’cur bacadh air cyclase adenylyl intracellular le bhith a’ ceangal ri pròtainean inhibitory G a lùghdaicheas cinneasachadh cAMP, ach tha gabhadairean D1 a ’brosnachadh cruthachadh cAMP le bhith a’ gnìomhachadh pròtainean membran G a ’brosnachadh adenylyl cyclase. Bidh am foillseachadh cronail air cocaine, heroin, morphine, agus ethanol uile a ’toirt àrdachadh ann an dàrna slighe teachdaire cAMP NAc, le àrdachadh mar thoradh air sin ann an cyclase adenylyl agus, mar sin, protein kinase. Mar sin, tha e coltach gum faodadh lùghdachaidhean D2 a tha an ìre mhath seasmhach air an adhbhrachadh le cAMP intracellular às deidh rianachd dhrogaichean cronach barrachd fèin-rianachd dhrogaichean, ach faodaidh na gabhadairean D1 a bhith an aghaidh na buaidhean sin.

Chan eil ligands gabhadair D2 air a bhith feumail ann a bhith a ’làimhseachadh eisimeileachd brosnachaidh; Tha agonists gabhadair D2 a ’daingneachadh ann am modalan beathach, agus chan eil antagonists gabhadair D2 èifeachdach ann an sgrùdaidhean daonna. Ach, leis gu bheil coltas gu bheil D2-agonists gu sònraichte làidir ann an inntrigeadh priming, chaidh cungaidhean a tha ag amas air gabhadairean D2 agus D3 coltach ri D4 a sgrùdadh. A bharrachd air an sin, ged a tha gabhadairean D1 agus D2 nas dùmhaile air feadh na h-eanchainn, tha gabhadairean D3 air an cur an cèill gu fàbharach san t-siostam mesolimbic, gu sònraichte anns an NAc, agus tha na dùmhlachd as àirde aig gabhadairean D4 anns an cortex prefrontal (PFC) agus niuclas suprachiasmatic de hypothalamus. .¹¹ Tha sgrùdaidhean preclinical a ’nochdadh gu bheil antagonists gabhadair D3 a’ cur bacadh air gach cuid gnìomhan neartachaidh cocaine agus ath-shuidheachadh giùlan a tha a ’sireadh cocaine;⁸²^,⁸³ tha ligand gabhadair D3 a tha gu ìre roghnach air a mheasadh a-nis airson deuchainnean daonna.⁸⁴ Ann an sgrùdadh daonna inntinneach a ’measadh an eadar-obrachadh eadar factaran ginteil agus cleachdadh dhrogaichean, chaidh cuspairean fallain le diofar polymorphisms caochlaideach D4-àireamh-de-tandem-ath-chraoladh (VNTR) a thoirt seachad dòs prìomhach de dheoch làidir agus an uairsin air am measadh airson a bhith a’ sgàineadh. Sheall buidhnean le diofar polymorphisms D4 VNTR freagairt eadar-dhealaichte don antagonist D4,⁸⁵ a ’sealltainn cho cudromach sa tha pharmacogenetics a’ sìor fhàs gus fiosrachadh a thoirt mu chleachdadh cuimsichte de chungaidh-leigheis stèidhichte air genotype neach.

Cues Drug: The Nucleus Accumbens agus Amygdala

Bithear a ’faicinn cumhachd cuisean co-cheangailte ri drogaichean gus tilleadh gu cleachdadh dhrogaichean a thoirt air adhart gu cunbhalach anns an t-suidheachadh clionaigeach, a’ brosnachadh an t-sanas airson euslaintich a tha air an glacadh gus na “daoine, àiteachan agus rudan” a tha air a bhith co-cheangailte ri bhith a ’cleachdadh dhrogaichean a sheachnadh. (Ged a dh ’fhaodadh cuisean mar sin a bhith ag adhbhrachadh craving, tha na h-uinneanan sin air an deasbad san ath earrainn). Di Chiara¹⁵ a ’suidheachadh gu bheil cleachdadh dhrogaichean a-rithist a’ neartachadh an dà chuid comainn brosnachaidh-freagairt agus brosnachadh-duais, mar sin a ’mothachadh air an t-slighe mesolimbic agus a’ ceangal a-staigh an ceangal eadar an stuth agus na cungaidhean dhrogaichean co-cheangailte ris. Le bhith a ’faighinn eòlas air cleachdadh stuthan còmhla ris na brosnachaidhean àrainneachdail a tha an cois seo a’ toirt a-mach “cuimhne tràilleachd”⁸⁶ no “taibhse neural” (Glenn Horwitz, conaltradh pearsanta). Tha am bòcan neural seo fhathast falaichte anns an cuairteachadh mesolimbic, gu sònraichte an amygdala⁸⁷- taobh a-muigh mothachadh mothachail. Nuair a thèid an t-slighe mesolimbic a bhrosnachadh, an dàrna cuid le cungaidhean drogaichean⁸⁸ no le bhith a ’prìomhadh dhrogaichean, tha an cuairteachadh air a ghnìomhachadh, a’ brosnachadh miann, no ag iarraidh, airson droga a bharrachd.

Tha an amygdala an sàs ann a bhith a ’faighinn, a’ stòradh agus a ’cur an cèill cuimhneachain tòcail. Sgrùdaidhean neuroimaging PET agus fMRI de chocaine-⁸⁹^-⁹² agus cuspairean addict nicotine⁹³ sealltainn gu bheil foillseachadh cue air brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean ag adhbhrachadh gnìomhachd anns an roinn amygdalar. Nuair a bhios beathaichean air an trèanadh gus “àite” sònraichte a cheangal ri rianachd dhrogaichean (ie, roghainn àite cumhaichte), tha iad buailteach tilleadh chun àrainneachd a tha co-cheangailte ri bhith a ’faighinn an druga. Às deidh abachadh an amygdala, bidh na beathaichean “a’ dìochuimhneachadh ”a’ chomainn seo.⁹⁴^-⁹⁵ Tha buaidh ath-neartachaidh an druga fhathast, ge-tà, leis gu bheil fèin-rianachd dhrogaichean a ’leantainn às deidh abachadh amygdalar. Tha cruthachadh nan comainn eadar brosnachaidhean iomchaidh agus tachartasan le duais taobh a-staigh (no aversive) air a chomasachadh le brosnachadh neurons dopaminergic.⁴⁹ Ach, tha coltas gu bheil glutamate cuideachd mar phrìomh eadar-mheadhanair de plasticity giùlan air a bhrosnachadh le cue tro cheanglaichean glutamatergic a tha a ’pròiseict bhon amygdala chun an NAc.⁹⁶ Tha an àrdachadh ann an sgaoileadh glutamate às deidh rianachd cocaine a-rithist cuideachd a ’meadhanachadh, co-dhiù ann am pàirt, mothachadh air adhbhrachadh le cocaine.⁹⁷^,⁹⁸

Tha raon sgrùdaidh an ìre mhath ùr a ’sgrùdadh na h-uidheaman intracellular a tha an cois a bhith a’ cleachdadh dhrogaichean a-rithist ag ràdh gu bheil na ceanglaichean mnenomic a tha mar bhunait ath-tharraing le cue air am meadhanachadh le atharrachaidhean ceallach agus moileciuil a mhaireas ùine mhòr. Faodaidh sgaoileadh extracellular de neurotransmitters na h-atharrachaidhean sin a bhrosnachadh ann am pròiseasan intracellular le bhith a ’meudachadh no a’ lughdachadh synthesis pròtain, a ’toirt a-steach teachdaire, tar-sgrìobhadh, agus sgafaill (no structarail) pròtainean. Chaidh bruidhinn air pròtainean teachdaire (me, G) anns an roinn roimhe seo. Bidh factaran tar-sgrìobhaidh a ’riaghladh tar-sgrìobhadh gine mRNA le bhith gan ceangal ri roinnean riaghlaidh de ghinean sònraichte. Is e an dà fhactar tar-sgrìobhaidh as motha a tha co-cheangailte ri rianachd dhrogaichean cronach ΔFosB agus CREB (pròtain ceangail eileamaid freagairt cAMP) (faic Nestler⁹⁹ agus Chao & Nestler¹⁰⁰ airson lèirmheasan). Tha ΔFosB na bhall de theaghlach Fos de fhactaran tar-sgrìobhaidh gine tràth. Tha a ’mhòr-chuid agus is dòcha a h-uile ball den teaghlach seo air an toirt a-steach gu sgiobalta às deidh an nochdadh cruaidh air amphetamine cocaine, ethanol, nicotine, opiates, agus PCP. Tha ΔFosB sònraichte am measg nam pròtanan sin leis gu bheil e gu math seasmhach agus a ’leantainn air adhart gu intracellularly airson grunn sheachdainean no mhìosan.¹⁰¹ Mar sin bidh rianachd dhrogaichean a-rithist a ’leantainn gu cruinneachadh de ΔFosB, gu sònraichte ann an neurons spìosrach meadhanach GABAergic anns a bheil dynorphin agus susbaint P.¹⁰²^,¹⁰³ Bidh ΔFosB a ’lughdachadh abairt dynorphin anns na neurons teilgeachaidh striatal seo. Tha an cruinneachadh ΔFoxB a tha air a bhrosnachadh le drogaichean a ’neartachadh cugallachd ri buaidhean buannachdail cocaine agus morphine,¹⁰³^,¹⁰⁴ is dòcha mar thoradh air buaidh fios-air-ais dynorphin striatal air gabhadairean kappa-opioid air neurons dopaminergic VTA. Leis gu bheil an ΔFosB gu h-annasach seasmhach a ’cruinneachadh anns an amygdala agus PFC, chaidh a ràdh gur dòcha gur e ΔFosB an“ tionndadh moileciuil ”a chumas an ceangal eadar eòlas duais dhrogaichean agus na glaisean co-cheangailte ri drogaichean fada an dèidh do chleachdadh dhrogaichean sgur ¹⁰⁵

An Slighe Obsessive airson Drogaichean: An Cuairt Striato-Thalamo-Orbitofrontal

Is e an t-slighe a tha an sàs anns an iomairt èigneachail airson stuthan an cuairteachadh striato-thalamo-orbitofrontal. Tha an cuairteachadh seo eadar-cheangailte gu teann le roinnean prefrontal agus limbic eile, a ’toirt a-steach an cingulate anterior, insula, cortex prefrontal dorsolateral (DLPFC), agus amygdala. Tha taobh a-staigh a ’toirt a-steach an dà chuid an t-slighe dopaminergic mesocortical, a bhios a’ pròiseict gu roinnean PFC a tha a ’toirt a-steach an OFC agus cingulate anterior,¹¹ agus glutamate neurons a bhios a ’pròiseict gu co-phàirteach eadar am PFC agus amygdala, a bharrachd air bhon PFC chun NAc agus VTA.⁹⁶ Tha an cuairteachadh striato-thalamo-orbitofrontal seo air a bhith an sàs ann an eas-òrdugh obsessive-compulsive (OCD), syndrome a tha a ’roinn feartan cumanta leis na eas-òrdughan addictive; is e sin, tha an iomairt airson drogaichean agus deoch làidir a ’toirt a-steach dìth smachd air smuaintean brùideil agus giùlan èiginneach a tha air an stiùireadh a dh’ ionnsaigh stuthan fhaighinn agus a thoirt seachad.¹⁰⁶^,¹⁰⁷

Faodar nàdar obsessive-compulsive cleachdadh stuthan a mheasadh gu h-empirigeach leis an Sgèile Deoch Co-èigneachaidh Obsessive,¹⁰⁶ tomhas ro-innseach de thoradh làimhseachaidh.¹⁰⁸ Tha tomagrafaireachd coimpiutaireachd sgaoilidhean foton singilte (SPECT) agus sgrùdaidhean ìomhaighean PET a ’nochdadh barrachd gnìomhachd den OFC, cingulate anterior, agus striatum ann an OCD, agus bidh an gnìomhachd eanchainn seo a’ àbhaistachadh às deidh làimhseachadh pharmacologic no psychosocial soirbheachail.¹⁰⁹^-¹¹¹ Thathas cuideachd a ’cumail sùil air gnìomhachd nas àirde den OFC ann an cuspairean a tha a’ faighinn grèim air cocaine aig àm briseadh cocaine¹¹² agus an dà chuid procaine¹¹³ agus methylphenidate¹¹⁴ rianachd, a ’moladh gu bheil an OFC hypersensitive gu grunn dhùbhlain saidhgeòlasach agus pharmacologic. A bharrachd air an sin, PET eile⁹⁰^-⁹²^,¹¹⁴ agus fMRI¹¹²^,¹¹⁵^,¹¹⁶ tha sgrùdaidhean aig àm crabhaidh airson cocaine, methylphenidate, agus deoch làidir air sealltainn gu bheil an cingulate anterior, DLPFC, insula, agus amygdala air an cuir an gnìomh. Garavan agus co-obraichean,¹¹⁷ ge-tà, rinn iad coimeas eadar gnìomhachd eanchainn roinneil le fMRI ann an cuspairean le tràilleachd cocaine agus nonaddicted fhad ‘s a bha iad a’ coimhead filmichean a ’sealltainn dhaoine fa leth an dàrna cuid a’ smocadh crack cocaine no an sàs ann an gnìomhachd feise. Bha na cuisean cocaine a ’gnìomhachadh fo-stratan neuroanatomical coltach ris na brosnachaidhean nàdarra (gnèitheasach) anns na cuspairean a tha a’ cur cocaine, a ’moladh gur dòcha nach eil gnìomhachadh nan roinnean cortical agus limbic sin co-cheangailte ri cuairteachadh sònraichte a tha sònraichte do chogaidhean dhrogaichean. Gu sònraichte inntinneach, ge-tà, chaidh a lorg, ged a bha na cuspairean a bha an sàs ann an cocaine a ’dèiligeadh nas làidire ris na glacaidhean cocaine na smachdan (mar a bhiodh dùil), sheall a’ bhuidheann a bha an sàs ann an cocaine comharra eanchainn lagaichte mar fhreagairt air na brosnachaidhean gnèitheasach an coimeas ris an buidheann neo-addicted. A ’cumail ri beachdan clionaigeach, tha an sgrùdadh seo a’ ciallachadh gu bheil cleachdadh dhrogaichean leantainneach a ’brosnachadh“ ag iarraidh ”a-mhàin mar fhreagairt air glaodhan co-cheangailte ri drogaichean - agus chan ann mar fhreagairt air glaisean nàdurrach. Mar sin tha e coltach gu bheil cleachdadh cronail dhrogaichean a ’co-thaghadh cuairteachadh neuronal aig àrd-ìre, mar sin gu bheil gnìomhachd gnìomh a’ freagairt sa mhòr-chuid ri brosnachaidhean co-cheangailte ri drogaichean agus gu bheil dealbhadh, dèanamh cho-dhùnaidhean, agus pròiseasan furachail a ’toirt seachad togail is ionnsaigh dhrogaichean.

Crìonadh air a bhrosnachadh le cuideam: An Ais Limbic-Hypothalamic-Pituitary-Adrenal

Tha cuideam gu math cumanta mar ath-chraoladh ann an euslaintich a tha air an glacadh,¹¹⁸ agus tha cuideam eadar-amail na inneal-inntrigidh cumhachdach airson cleachdadh stuthan ath-shuidheachadh ann am modalan beathach.⁵⁸^,¹¹⁹ Tha sgrùdaidhean preclinical a tha a ’sgrùdadh na h-uinneanan sin air nochdadh gu bheil cuideaman (a’ toirt a-steach cuideam a ’chùis, clisgeadh eadar-amail, dealachadh màthaireil, cuideam ro-bhreith, iomallachd sòisealta, pinch earball, àrainneachd shòisealta neo-sheasmhach, agus bochdainn no cuingealachadh bìdh) uile nam moduladairean cudromach de ghiùlan a tha a’ sireadh dhrogaichean, ged a tha iad tha a ’bhuaidh air cuideam sònraichte sam bith cuideam-inntinn, modh-obrach-, agus drogaichean sònraichte. Ach is e clisgeadh cas eadar-amail, ge-tà, an t-inneal brosnachaidh cuideam as cunbhalaiche a thaobh ath-shuidheachadh dhrogaichean (faic Lu et al.¹¹⁹ airson ath-sgrùdadh). Tha an cuairteachadh cuideam a ’toirt a-steach na siostaman cuideam hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) agus factaran cuideam corticotropin a tha a’ leigeil ma sgaoil (CRF) extrahypothalamic, a ’toirt a-steach an amygdala agus BNST.³ Bidh cuideaman taobh a-muigh a ’brosnachadh tilleadh gu cleachdadh dhrogaichean tron BNST⁷⁷ agus amygdala,⁵⁸ roinnean a tha gu sònraichte mothachail do bhuaidhean anxiogenic an CRF neuropeptide. Tha ath-shuidheachadh cleachdadh dhrogaichean às deidh clisgeadh coise air a bhacadh le rianachd antagonists CRF,¹²⁰ a ’nochdadh gu bheil CRF na eadar-mheadhanair anns a’ phròiseas ath-chraolaidh seo. Norepinephrine (a ’stobadh a-mach bhon locus coeruleus)¹²¹^,¹²² agus glutamate (a ’stobadh a-mach bhon amygdala)¹²³ cuideachd an sàs ann an ath-shuidheachadh cuideam air cleachdadh dhrogaichean. Mar a chaidh a mhìneachadh le glagan co-cheangailte ri drogaichean agus craving, tha ath-shuidheachadh air adhbhrachadh le clisgeadh coise mar an ceudna a ’toirt a-steach ro-mheasaidhean glutaminergic bhon PFC agus amygdala chun an NAc.¹²³

Bidh cuideam ag eadar-obrachadh le DA mesolimbic tro sgaoileadh peripheral glucocorticoids. Às deidh gnìomhachd an axis HPA a tha air a bhrosnachadh le cuideam, bidh glucocorticoids a ’dol thairis air a’ chnap-starra fuil-eanchainn a-steach don t-siostam nearbhach meadhanach agus a ’ceangal le gabhadairean glucocorticoid VTA (agus eile).¹²⁴^,¹²⁵ Tha buaidh cheadaichte aig glucocorticoids air DA mesolimbic,¹²⁶^,¹²⁷ agus tha an dà chuid cuideam agus stuthan mì-ghnàthachaidh (me, amphetamine, cocaine, ethanol, morphine, agus nicotine) ag adhbhrachadh excitation coltach ri ceallan dopaminergic midbrain.¹²⁸ Mar sin, tha an sgaoileadh cuideam air a bhrosnachadh an dà chuid CRF extrahypothalamic agus na glucocorticoids a ’brosnachadh slighean neuronal a tha an sàs anns an iomairt èigneachail airson cleachdadh stuthan. Air an làimh eile, stad air deoch-làidir. cuspairean a ’sealltainn. freagairteachd lùghdaichte air axis HPA mar fhreagairt air cuideaman pharmacologic agus psychosocial.¹²⁹^-¹³¹ Thathas a ’cumail sùil air a’ phàtran “neo-dhruim-altarach U” seo, anns am faod an dà chuid gainnead agus cus glucocorticoids a bhith millteach, ann an raon farsaing de dhleastanasan fiseòlasach.¹³² Leis gu bheil ro-sgrùdaidhean a ’moladh gu bheil ro-aithris air gnìomhachd HPA-axis a’ ro-innse ath-chraoladh às deidh làimhseachadh,¹³³^,¹³⁴ faodaidh cungaidhean a tha a ’meudachadh tòna HPA a bhith feumail ann a bhith a’ làimhseachadh cuspairean a tha trom le deoch-làidir. Mar eisimpleir, tha na h-antagonists opioid naltrexone agus nalmefene a ’cur bacadh air buaidh bacaidh nan endorphins endogenous air hormone leigeil ma sgaoil corticotropin paraventricular (CRH),¹³⁵^,¹³⁶ mar sin a ’meudachadh corticotropin agus cortisol. Faodaidh antagonists opioid lùghdachadh a dhèanamh air ath-bhualadh le bhith a ’lasachadh casg co-cheangailte ri deoch-làidir air axis HPA, a’ leantainn gu gnàthachadh freagairt HPA-axis gu cuideam.

Ann an geàrr-chunntas, tha ceithir lìonraidhean a tha a ’dol an-sàs de ro-mheasaidhean dopaminergic agus glutaminergic a’ fighe a-steach roinnean na h-eanchainn a ’meadhanachadh cuimhne tòcail, miann dhrogaichean, agus freagairt cuideam leis a’ phrìomh tasgadh de shalachd dhrugaichean - is e sin an VTA agus NAc. Bidh tachartasan synaptic extracellular a ’toirt air adhart atharrachaidhean intracellular a dh’ fhaodadh a bhith mar bhunait air na cuisean co-cheangailte ri drogaichean fada an dèidh do chleachdadh dhrogaichean sgur. Tha na h-eadar-dhealachaidhean ath-chraoladh dhrogaichean agus na buaidhean taobh a-muigh agus intracellular co-cheangailte riutha a ’moladh gum feum eadar-theachdan pharmacologic airson ath-bhualadh dhrogaichean eadar-theachd a dhèanamh ann an grunn chuairtean neuronal, is dòcha ag amas air slighean sònraichte airson stàitean dràibhidh fa leth.

DYSCONTROL INHIBITORY OF THE COMPULSIVE DRIVE STATE

Chan urrainn don dhroga èigneachail cunntas a thoirt air ath-chuairteachadh cunbhalach. A dh ’aindeoin miann maireannach airson deoch-làidir no drogaichean, tha ceudad mòr de dh’ euslaintich a tha air an glacadh a ’cumail suas beatha fad-beatha. Faodaidh smachd casg làidir air an stàit dràibhidh èiginneach a bhith a ’cuir air ais an t-ath-tharraing air a tharraing le sliseag, an gluasad a tha air a bhrosnachadh le cue, na smuaintean obsessive, agus an tilleadh gu cleachdadh dhrogaichean às deidh tachartasan traumatach. Faodaidh easbhaidh ann an bacadh bacaidh (ie, neo-ghluasadachd), ge-tà, uinneag a thoirt seachad tron urrainn an iomairt airson drogaichean a chuir an cèill. Fiù ‘s às aonais dràibhear dhrogaichean èiginneach, dh’ fhaodadh dìth smachd casg a bhith a ’leantainn gu cleachdadh dhrogaichean gun spionnadh (faic Figear 2). Thathas a ’cumail sùil air neo-làthaireachd cuingealachaidh bacaidh ann an cuspairean tràilleil ann an ceumannan neurocognitive àbhaisteach agus deuchainneach de chasg agus co-dhùnaidhean,¹³⁷^-¹⁴² a ’nochdadh easbhaidhean ann an comas chuspairean a tha air an cuir an dà chuid gus bacadh a chuir air freagairtean adhartach (no le cumhachd cumhachdach)¹³⁷ agus barrachd dhuaisean dàil a thaghadh seach feadhainn nas lugha sa bhad.¹³⁸^,¹⁴¹^,¹⁴²

Tha an gluasad èiginneach a dh ’ionnsaigh cleachdadh dhrogaichean a’ toirt cunntas air ath-chraoladh mar fhreagairt air dòs tòiseachaidh de dhroga, cuisean dhrogaichean, grèim no cuideam. Tha na brosnachaidhean sin airson tilleadh gu cleachdadh dhrogaichean air am meadhanachadh le bhith a ’dol thairis air roinnean / cuairtean eanchainn: mesolimbic (priming), mesolimbic agus ...

Tha an OFC gu mòr an sàs ann a bhith a ’measadh cho math sa tha duaisean agus peanasan a dh’fhaodadh a bhith ann (ie, duaisean airgid àrd vs ìosal, buannachd sa bhad vs dàil, nithean coltach no eu-coltach) agus tha e an sàs ann an dà chuid impulsivity agus dèanamh cho-dhùnaidhean. Bidh euslaintich le leòintean an OFC, mar eisimpleir, a ’dèanamh cho-dhùnaidhean neo-chùramach agus èasgaidh, ach gu tric tha na comasan inntleachdail aca - leithid cuimhne, ionnsachadh, cànan agus aire - air an gleidheadh. San fharsaingeachd, tha e coltach gu bheil giùlan leantainneach ann, le freagairt leantainneach do bhrosnachaidhean nach eil a ’toirt duais seachad tuilleadh; chan eil tionndadh nan suidheachaidhean neartachaidh a ’dol an aghaidh freagairtean giùlain.¹⁴³ Mar eisimpleir, bidh cuspairean le leòintean an OFC a ’coileanadh gu dona air an Gnìomhachd Gambling,¹⁴⁴ a tha coltach ri eòlasan fìor bheatha a ’toirt a-steach mì-chinnt, duais agus peanas. Tha grunn luchd-sgrùdaidh air dearbhadh gu bheil cuspairean a tha trom le drogaichean agus deoch làidir a ’coileanadh gu dona san obair seo.¹⁴²^,¹⁴⁵^,¹⁴⁶ Is e prìomh roinn eile a tha an sàs ann an bacadh bacaidh an cingulate anterior, a bhios a ’cumail sùil air coileanadh, a’ lorg chòmhstri, agus a ’measadh fèin-smachd tòcail. Tha coileanadh air a ’ghnìomh gambling co-cheangailte gu mòr ri bhith a’ gabhail fois rCBF den anterior cingulate.¹⁴⁷

A ’cleachdadh dòighean ìomhaighean PET, tha Volkow agus co-obraichean air co-dhàimh làidir a nochdadh eadar àireamh gabhadair D2 striatal agus cleachdadh lùth an OFC agus cingulate anterior ann an cocaine-³⁶ agus methamphetamine-addicted¹⁴⁸ euslaintich. Mar as ìsle an àireamh de gabhadairean D2, is ann as ìsle a bhios gnìomhachd an OFC agus anterior cingulate. Chaidh an lùghdachadh ann an sruthadh fala cerebral basal OFC (rCBF) ann an cuspairean le cocaine, an coimeas ri smachdan, a dhearbhadh anns an obair-lann againn a ’cleachdadh dòighean ìomhaighean SPECT (faic Figear 3).¹¹³ An co-dhàimh eadar àireamh gabhadair D2 agus OFC agus gnìomhachd cingulate anterior air aithris le Volkow agus co-obraichean³⁶^,¹⁴⁸ is dòcha gu bheil e a ’moladh ceangal neurobiologic eadar an stàit dràibhidh èigneachail agus an easbhaidh bacaidh a tha co-cheangailte ri tràilleachd dhrogaichean. Mar sin, dh ’fhaodadh atharrachadh coltach ris an t-slighe mesocortical aig an aon àm smachd bacaidh bacaidh a thoirt gu buil (mar thoradh air lùghdachadh ann an cur-a-steach mesocortical a-steach don PFC) thairis air miann nas àirde airson brosnachadh air a bhrosnachadh le drogaichean (mar thoradh air freagairt lagaichte do luchd-neartachadh nàdurrach co-cheangailte ri lughdachadh striatal Gabhadairean D2).

Dh’fhaodadh gum bi sruthadh fala nas ìsle anns an cortex orbitofrontal medial agus lateral a ’cur ris na h-easbhaidhean ann an smachd inhibitory a chaidh fhaicinn ann an cuspairean addicted. Tha am figear a ’sealltainn rCBF lùghdaichte (p <0.01, ann an gorm) anns an cortex orbitofrontal de 37 ...

Mar sin tha roinnean eanchainn a tha an sàs anns na pròiseasan bacaidh, gu sònraichte an OFC agus an cingulate anterior, air a bhith mar fhòcas air grunn sgrùdaidhean neuroimaging air cuspairean le eas-òrdughan cleachdadh stuthan. Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, tha an dà chuid sgrùdaidhean PET agus SPECT air sealltainn gu bheil cocaine sta-,³⁶^,¹¹³ deoch làidir-,¹⁴⁹ agus methamphetamine-addicted¹⁵⁰ tha cuspairean a ’sealltainn gnìomhachd basal lùghdaichte san OFC. Rè a ’ghnìomh eadar-theachd stròc, a bhios a’ measadh comas casg a chuir air freagairt ro-innseach (ie, casg air freagairt), tha an dàimh eadar coileanadh gnìomh agus gnìomhachd OFC air a chuingealachadh ann an cuspairean a tha a ’cur ri cocaine agus deoch-làidir.¹⁶¹ Tha gnìomhachd OFC, mar a chaidh a mheasadh le fMRI, cuideachd air a lughdachadh ann an gnìomh co-dhùnaidh ann an cuspairean a tha ceangailte ri methamphetamine.¹⁵² Tha an cingulate anterior a ’sealltainn gnìomhachd lùghdaichte ann an cuspairean a tha air an cuir an sàs rè obair casg freagairt,¹⁵³ rianachd procaine,¹¹³^,¹⁵⁴ agus inntrigeadh cuideam air a stiùireadh le sgriobt.¹⁵⁵ Milleadh air gnìomhachd an OFC¹⁵⁶^,¹⁵⁷ agus tha an cingulate roimhe, gu sònraichte mar fhreagairt air gnìomhan inntinneil a ’dol an sàs ann am pròiseasan bacaidh no ann a bhith a’ dèanamh cho-dhùnaidhean, a ’moladh gum faodadh na raointean eanchainn sin a bhith an sàs ann an neo-chomas an addict gus an t-slighe a dh’ ionnsaigh ath-sgaoileadh a stad gu h-iomchaidh.

Tha àite cudromach aig an OFC agus an cingulate roimhe cuideachd anns na smuaintean obsessive agus craving a chaidh a mhìneachadh na bu tràithe. Ach, ged a tha na roinnean eanchainn sin a ’nochdadh barrachd gnìomhachd eanchainn roinneil (an coimeas ri smachdan) aig àm inntrigidh craving, bidh iad mar as trice a’ nochdadh gnìomhachd lùghdaichte (an coimeas ri smachdan) rè gnìomhan gnìomhachaidh eile (faic gu h-àrd). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’sealltainn nach eil an t-slighe mesocorticolimbic a’ dol an sàs gu h-iomchaidh ann an gluasadan inntinn no tòcail nach eil co-cheangailte ri drogaichean, ach gu bheil e neo-chùramach ri glaodhan co-cheangailte ri drogaichean.

STIÙIREADH SAN ÀM RI TEACHD: LEASACHADH MEADHANAN

Tha an lèirmheas seo air cunntas a thoirt air soilleireachadh adhartach de uidheaman neurobiologic a tha mar bhunait air cleachdadh dhrogaichean neo-riaghlaichte, a ’cuimseachadh air an àite shònraichte a th’ aig dopamine ann an duais agus cuir-ris. Is e amas deireannach nan oidhirpean sin leasachadh cungaidh-leigheis a stiùireadh airson eas-òrdugh addictive. Chaidh iomradh a thoirt air grunn thargaidean a dh ’fhaodadh a bhith ann, le eadar-theachd cuimsichte air gabhadairean dopaminergic. Tha an lèirmheas a ’soilleireachadh cho cudromach sa tha an t-slighe mesolimbic ann an leasachadh tràilleachd - a dh’ fhaodadh mar sin a bhith na làrach as fheàrr airson eadar-theachd tràth sa phròiseas addictive. Ann an daoine fa leth le cunnart àrd (ie, an fheadhainn le factaran cunnart ginteil no àrainneachd làidir airson leasachadh eas-òrdugh cleachdadh stuthan), dh ’fhaodadh gum bi cungaidhean a tha ag eadar-obrachadh leis an t-slighe mesolimbic gus lughdachadh brosnachaidh dhrogaichean a lughdachadh eadhon feumail mar cheum dìon. An coimeas ri sin, a thaobh cleachdadh dhrogaichean ath-aithriseach - a tha a ’dol an sàs anns na roinnean aghaidh - is dòcha gum bi an t-slighe mesocortical na thargaid nas freagarraiche airson làimhseachadh. Tha an lèirmheas a ’toirt fa-near cho cudromach sa tha diofar sheòrsaichean de luchd-brosnachaidh, agus mar a thèid dòighean a leasachadh gus stoidhle ath-chraolaidh sònraichte euslainteach fa leth a sgaradh, faodar eadar-theachdan cuimsichte (an dà chuid inntinn-shòisealta agus pharmacologic) a stiùireadh a dh’ ionnsaigh an t-siostam neurotransmitter a tha buntainneach do bhrosnachadh agus cuairteachadh neuronal. Mar eisimpleir, is dòcha gum bi euslaintich a tha air an cuir an sàs a tha ag aithris freagairt chruaidh air glaisean sònraichte a ’freagairt nas fheàrr do bhuaireadh ann an ceanglaichean amygdalar-mesolimbic, ach tha euslainteach air a chomharrachadh mar neach-ath-chuiridh èiginneach.¹⁵⁸ dh ’fhaodadh gum bi feum air èifeachdas nas fheàrr ann an gnìomhachd orbitofrontal no anterior cingulate - is dòcha le bhith a’ neartachadh cur-a-steach dopaminergic. Bu chòir genotypes aonaranach leantainn gu dòigh pharmacogenetic a thaobh leasachadh dhrogaichean, a ’tabhann làimhseachadh drogaichean sònraichte a tha iomchaidh airson polymorphism ginteil aithnichte. Mu dheireadh, atharrachaidhean postynaptic air an adhbhrachadh le drogaichean ann an structar,¹⁵⁹ teachdaire, agus pròtainean tar-sgrìobhaidh a ’tabhann fòcas inntinneach airson targaidean cungaidh-leigheis san àm ri teachd. A bharrachd air na cungaidhean a chaidh a dheasbad roimhe, tha riochdairean dopaminergic a thathas a ’measadh an-dràsta a’ toirt a-steach vanoxerine,¹⁶⁰^,¹⁶¹ inhibitor fad-ghnìomhach, neo-chomasach den DAT presynaptic, agus disulfiram, a tha a ’cur bacadh air dopamine-B-hydroxylase.¹⁶²

Bidh siostaman gabhadain eile a ’dèanamh synapse gu dìreach air neurons dopaminergic agus a’ tabhann deagh chothroman airson eadar-theachd pharmacologic. Mar a chaidh a ràdh tràth san ath-bhreithneachadh, tha dlùth-cheangal àrd aig a ’mhòr-chuid de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh le gabhadairean pròtain-meadhain G no sianal ion a bhios a’ gnìomhachadh sgaoileadh dopaminergic. Tha làimhseachadh pharmacologic de na siostaman gabhadain sin air dearbhadh gu bheil cuid de ghoireas ann an làimhseachadh dhrogaichean, agus tha grunn dhòighean-obrach ùra gan leasachadh. Tha e coltach gu bheil Naltrexone, mar eisimpleir, a ’lughdachadh grèim deoch làidir¹⁶³^,¹⁶⁴ le bhith a ’cur bacadh air na gabhadairean mu-opioid a tha a’ cuir às do neurons GABAergic. Bidh na neurons sin, mar sin, a ’cur bacadh tonically air neurons dopaminergic VTA.¹⁶⁵ Mar sin tha antagonism de gabhadairean mu-opioid a ’leantainn gu dì-ghalarachadh nan neurons GABAergic, ag adhbhrachadh lùghdachadh lom ann an sgaoileadh VTA DA. Tha e coltach nach eil mòran buaidh aig antagonists opioid, ge-tà, air an t-iarrtas airson stuthan eile, a ’toirt a-steach heroin. Baclofen, a GABA_B agonist gabhadair a tha a ’cur bacadh air leigeil às dopamine, a’ lughdachadh fèin-rianachd brosnachaidh ann an sgrùdaidhean preclinical¹⁶⁶ agus tha e air gealltainn tràth ann a bhith a ’lughdachadh cleachdadh cocaine ann an sgrùdaidhean daonna.¹⁶⁷ Chaidh aithris cuideachd air molaidhean tràth mu èifeachdas clionaigeach ann an cuspairean a tha an urra ri cocaine le vigabatrin, neach-bacadh roghnach, neo-atharrachail de GABA transaminase.¹⁶⁸ Bidh Enadoline, a tha a ’ceangal ri gabhadan kappa-opioid agus a’ cur bacadh air leigeil às DA, a ’lughdachadh buaidhean neurochemical agus giùlan cocaine ann an sgrùdaidhean preclinical agus ga mheasadh airson deuchainnean daonna.¹⁶⁹ Bidh Topiramate an dà chuid a ’comasachadh obrachadh GABA tro làrach neo-benzodiazepine air an GABA_A gabhadain agus antagonizes gnìomhachd glutamate aig na gabhadairean alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic (AMPA) agus kianate. Tha an todhar seo air èifeachdas a nochdadh anns gach cuid deoch làidir-¹⁷⁰ agus an urra ri cocaine¹⁷¹ cuspairean. Dh ’fhaodadh gum bi antagonists glucocorticoid no agonists feumail le bhith ag atharrachadh na buaidhean ceadaichte a tha aig DA DA mesolimbic, gu sònraichte aig amannan cuideam. Thathas an-dràsta a ’measadh Metyrapone, a bhios a’ blocadh synthesis cortisol, airson tràilleachd cocaine ann an deuchainnean clionaigeach ìre I, ged nach eil casg air gnìomhachd HPA-axis le ketoconazole air a bhith èifeachdach ann a bhith a ’lughdachadh cleachdadh cocaine.¹⁷² Mar a chaidh a dheasbad roimhe, ge-tà, dh ’fhaodadh gum bi cungaidhean a bhios a’ gnìomhachadh, gun a bhith a ’bacadh, gnìomhachd HPA-axis nas buannachdail. Tha gabhadairean 5HT3 pailt ann an ceàrnaidhean meadhan DA, leithid an NAc agus striatum, agus tha coltas ann gu bheil iad a ’tomhas buaidh excitatory de choimeasgaidhean ag obair suas an abhainn bho neurons DA.¹⁷³ Tha atharrachadh tar-chuir 5HT3 leis an ondansetron antagonist 5HT3 a ’cur bacadh air mothachadh a tha air adhbhrachadh le cocaine,¹⁷⁴ a ’lughdachadh cleachdadh deoch làidir ann an cuspairean a tha an urra ri deoch-làidir tràth,¹⁷⁵ agus thathas ga mheasadh ann an deuchainnean clionaigeach ìre II airson eisimeileachd cocaine.¹⁷⁶ Bidh cannabinoids a ’gnìomhachadh DA mesolimbic tron gabhadair CB1, agus bidh rimonabant antagonist gabhadair CB1 a’ lughdachadh ath-shuidheachadh cocaine.¹⁷⁷ Fhad ‘s a tha DA a’ meudachadh giùlan appetitive, bidh agonists cholinergic a ’cur bacadh air giùlan appetitive agus a’ meudachadh giùlan seachnaidh.¹⁷⁸ Mar sin thathas a ’faicinn daingneachadh giùlain mar chothromachadh eadar NAc DA agus an siostam cholinergic¹⁷⁹- meadhanaichte, co-dhiù ann am pàirt, le interneurons cholinergic taobh a-staigh an NAc. Tha sgrùdaidhean preclinical air sealltainn gu bheil buaidh bacaidh agonists cholinergic air fèin-rianachd cocaine.¹⁸⁰^,¹⁸¹ Bidh Ibogaine, alcaloid indole a tha a ’tachairt gu nàdarra, a’ ceangal ri gabhadan kappa-opioid, NMDA glutamate, agus nicotinic, agus a ’cur bacadh air an abairt NAc DA ann am beathaichean le mothachadh cocaine.¹⁸² Thathar air sealltainn gu bheil Ibogaine a ’lughdachadh fèin-rianachd cocaine, ethanol, morphine, agus nicotine ann am modalan beathach,¹⁸³ agus tha fianais aithriseach farsaing a ’sealltainn gu bheil èifeachdas làimhseachaidh aig an droga seo ann an cocaine agus tràilleachd heroin.¹⁸⁴ Tha grunn de na dòighean-obrach ùra sin air an cuimseachadh leis an Institiud Nàiseanta air Deuchainn Sgrionaidh Èifeachdas Rannsachadh Clionaigeach airson Mì-chleachdadh Dhrugaichean.¹⁷⁶

Tha eòlas le eas-òrdughan lèigheil is inntinn-inntinn eile, leithid trom-inntinn, tinneas tuiteamach, hip-teannas, agus sgitsophrenia, a ’moladh gum bi feum air cocktail de eadar-theachdan pharmacologic airson làimhseachadh soirbheachail mòran de dhaoine fa-leth. Is dòcha gur e cungaidhean a tha ag amas air grunn shiostaman gabhadain agus air an dealbhadh airson feartan ath-chraolaidh sònraichte neach, genotype, agus doimhneachd tràilleachd an eadar-theachd as fheàrr mar a thèid leasachadh cungaidh-leigheis air adhart.

Footnotes

Bha ullachadh an làmh-sgrìobhainn seo a ’faighinn taic bhon Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Dhrugaichean tabhartas àireamh. DA11434 agus an Institiud Nàiseanta air Mì-chleachdadh Deoch Làidir agus Deoch Làidir tabhartas àireamh. AA1570.

iomraidhean

1. Rinaldi RC, Steindler EM, Wilford BB, Goodwin D. Soilleireachadh agus cunbhalachadh briathrachas ana-cleachdadh stuthan. JAMA. 1988;259: 555-7. [Sgaoileadh]

2. Comann American Psychiatric. Leabhar-làimhe breithneachaidh is staitistigeil de dhuilgheadasan inntinn. 4. Washington, DC: APA; 1994.

3. Koob GF, Moal M. Tràilleachd dhrugaichean, dysregulation duais, agus allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [Sgaoileadh]

4. Adinoff B, O'Neil HK, Ballenger JC. Ais-tharraing deoch làidir agus lasachadh limbic. Am J Addict. 1995;4: 5-17.

5. Baker TB, Morse E, Sherman JE. An spreagadh airson drogaichean a chleachdadh: sgrùdadh psychobiologic de urges. Ann an: Dienstbier RA, Rivers PC, Lincoln NE, luchd-deasachaidh. Symosium Nebraska air brosnachadh, 1986: deoch làidir agus giùlan addictive. Lincoln: Clò Oilthigh Nebraska; 1986.

6. Olds J, Milner P. Daingneachadh adhartach air a thoirt gu buil le brosnachadh dealain de sgìre septal agus roinnean eile de eanchainn radan. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-27. [Sgaoileadh]

7. Heath RG. Fèin-bhrosnachadh dealanach den eanchainn ann an duine. Am J Psychiatry. 1963;120: 571-7. [Sgaoileadh]

8. Heath RG. Tlachd agus gnìomhachd eanchainn ann an duine. Electroencephalograms domhainn agus uachdar rè orgasm. J Nerv Ment Dis. 1972;154: 3-18. [Sgaoileadh]

9. Baumeister AA. Prògram Brosnachaidh Brain Dealain Tulane sgrùdadh cùise eachdraidheil ann am beusachd meidigeach. J Hist Neurosci. 2000;9: 262-78. [Sgaoileadh]

10. Gardner EL. Innealan duais eanchainn. Ann an: Lowinson JH, Ruiz P, Millman RB, Langrod JG, luchd-deasachaidh. Mì-ghnàthachadh stuthan: leabhar-teacsa coileanta. Baltimore, MD: Williams & Wilkins; 1997.

11. Gardner EL, Ashby CR., Jr Heterogeneity of the mesotelencephalic dopamine fibers: physiology and pharmacology. Neurosci Biobehav An t-Urr. 2000;24: 115-8. [Sgaoileadh]

12. Carlezon WA, Jr, RA glic. Duaisean luachaidh de phencyclidine agus drogaichean co-cheangailte ann an slige niuclas accumbens agus cortex aghaidh. J Neurosci. 1996;16: 3112-22. [Sgaoileadh]

13. Fredholm BB, Svenningsson P. Eadar-obrachaidhean adenosine-dopamine: leasachadh bun-bheachd agus cuid de bheachdan air comasan teirpeach. Neurology. 2003;61: S5-9. [Sgaoileadh]

14. RA glic. Neurobiology of addiction. Tuairisgeul Curr Neurobiol. 1996;6: 243-51. [Sgaoileadh]

15. Di Chiara G. Beachd-smuain ionnsachaidh brosnachail air àite dopamine mesolimbic ann an cleachdadh dhrogaichean èiginneach. J Psychopharmacol. 1998;12: 54-67. [Sgaoileadh]

16. Di Chiara G. Deoch làidir agus dopamine. Saoghal Slàinte Deoch Làidir. 1997;21: 108-14. [Sgaoileadh]

17. Jentsch JD, Taylor JR. Gluasad a dh ’adhbharachadh bho dhuilgheadas toisich ann an ana-cleachdadh dhrugaichean: buaidh air smachd a chumail air giùlan le brosnachadh brosnachaidh. Eòlas-inntinn (Berl) 1999;146: 373-90. [Sgaoileadh]

18. Ritz MC, Lamb RJ, Goldberg SR, Kuhar MJ. Tha gabhadairean cocaine air luchd-còmhdhail dopamine co-cheangailte ri fèin-rianachd cocaine. Saidheans. 1987;237: 1219-23. [Sgaoileadh]

19. Bunney BS, Aghajanian GK. Ìsleachadh brosnaichte d-Amphetamine de neurons dopamine sa mheadhan: fianais airson meadhanachadh leis an dà autoreceptors agus slighe fios-air-ais striato-nigral. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1978;304: 255-61. [Sgaoileadh]

20. Johnson SW, RA a Tuath. Bidh Opioids a ’neadachadh neurons dopamine le mòr-cheangal de luchd-nàdair ionadail. J Neurosci. 1992;12: 483-8. [Sgaoileadh]

21. Bozarth MA, Wise RA. Bidh raointean gabhadair opiate air leth anatomically a ’luachadh duais agus eisimeileachd corporra. Saidheans. 1984;224: 516-7. [Sgaoileadh]

22. Gardner EL. Na tha sinn air ionnsachadh mu dheidhinn tràilleachd bho mhodalan beathach de fhèin-rianachd dhrogaichean. Am J Addict. 2000;9: 285-313. [Sgaoileadh]

23. Berridge KC, Robinson TE. Dè a ’phàirt a th’ aig dopamine ann an duais: buaidh hedonic, ionnsachadh duais, no salient brosnachaidh? Brain Res Brain Res An t-Urr. 1998;28: 309-69. [Sgaoileadh]

24. Kelley AE, Berridge KC. Neo-eòlas dhuaisean nàdurrach: buntainneachd ri drogaichean addictive. J Neurosci. 2002;22: 3306-11. [Sgaoileadh]

25. Pettit HO, Ceartas JB., Jr Buaidh dòs air giùlan fèin-rianachd cocaine agus ìrean dopamine anns na nucleus accumbens. Brain Res. 1991;539: 94-102. [Sgaoileadh]

26. Bergman J, Kamien JB, Spealman RD. Antagonism fèin-rianachd cocaine le antagonists roghnach dopamine D (l) agus D (2). Behav Pharmacol. 1990;1: 355-60. [Sgaoileadh]

27. Davis WM, Smith SG. Buaidh haloperidol air (+) - fèin-rianachd amphetamine. J Pharm Pharmacol. 1975;27: 540-2. [Sgaoileadh]

28. Caine SB, Koob GF. Buaidhean ìsleachadh dopamine mesolimbic air freagairt air a chumail suas le cocaine agus biadh. J Exp giùlan anal. 1994;61: 213-21. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

29. Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, et al. Buaidhean teann cocaine air gnìomhachd eanchainn daonna agus faireachdainn. Neuron. 1997;19: 591-611. [Sgaoileadh]

30. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Dàimh eadar buaidhean cuspaireil cocaine agus seilbh còmhdhail dopamine. Nàdar. 1997;386: 827-30. [Sgaoileadh]

31. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. A ’dèanamh dealbh de cho-fharpais dopamine endogenous le [11C] raclopride ann an eanchainn an duine. Sinapse. 1994;16: 255-62. [Sgaoileadh]

32. Dackis CA, Gold MS. Bun-bheachdan ùra ann an cuir ri cocaine: beachd-bharail ìsleachadh dopamine. Neurosci Biobehav An t-Urr. 1985;9: 469-77. [Sgaoileadh]

33. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Ròl dopamine, an cortex aghaidh agus cuairtean cuimhne ann an tràilleachd dhrogaichean: sealladh bho sgrùdaidhean ìomhaigh. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [Sgaoileadh]

34. Salamone J, Cousins M, Snyder B. Dreuchdan giùlain niuclas accumbens dopamine: Duilgheadasan empirigeach agus bun-bheachdail le beachd-bharail anhedonia. Neurosci Biobehav An t-Urr. 1997;21: 341-59. [Sgaoileadh]

35. Malison RT, SB as fheàrr, van Dyck CH, et al. Luchd-còmhdhail dopamine striatal àrdaichte rè staonadh cocaine àrd mar a chaidh a thomhas le [123I] beta-CIT SPECT. Am J Psychiatry. 1998;155: 832-4. [Sgaoileadh]

36. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Tha lùghdachadh ann an ruigsinneachd gabhadair dopamine D2 co-cheangailte ri metabolism aghaidh lùghdaichte ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine. Sinapse. 1993;14: 169-77. [Sgaoileadh]

37. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Ìre ìosal de gabhadairean eanchainn dopamine d (2) ann an luchd-ana-cleachdadh methamphetamine: co-cheangal ri metabolism anns an cortex orbitofrontal. Am J Psychiatry. 2001;158: 2015-21. [Sgaoileadh]

38. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Bidh overexpression de gabhadairean dopamine D2 a ’lughdachadh fèin-rianachd deoch làidir. J Neurochem. 2001;78: 1094-103. [Sgaoileadh]

39. Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Ceannas sòisealta ann am muncaidhean: gabhadairean dopamine D2 agus fèin-rianachd cocaine. Nat Neurosci. 2002;5: 169-74. [Sgaoileadh]

40. Glick SD, Raucci J, Wang S, Keller RW, Jr, Carlson JN. Claonadh neurochemical gus fèin-rianachd cocaine ann am radain: eadar-dhealachaidhean fa leth ann an dopamine agus na metabolites aige. Brain Res. 1994;653: 148-54. [Sgaoileadh]

41. Calum R, Kajdasz DK, Herron J, Anton RF, Brady KT. Deuchainn euslainteach a-muigh dà-dall, air a riaghladh le placebo airson pergolide airson eisimeileachd cocaine. An crochadh air deoch-làidir. 2000;60: 161-8. [Sgaoileadh]

42. Shoptaw S, Kintaudi PC, Charuvastra C, Ling W. Deuchainn sgrìonaidh de amantadine mar chungaidh-leigheis airson eisimeileachd cocaine. An crochadh air deoch-làidir. 2002;66: 217-24. [Sgaoileadh]

43. Soares BG, Lima MS, Reisser AA, Farrell M. Dopamine agonists airson eisimeileachd cocaine. Cochrane Database Syst. 2001: CD003352. [Sgaoileadh]

44. Eiler K, Schaefer MR, Salstrom D, Lowery R. Coimeas dùbailte dall de bromocriptine agus placebo ann an toirt air falbh cocaine. Am J Mì-chleachdadh Dhrogaichean. 1995;21: 65-79. [Sgaoileadh]

45. Neach-làimhe L, Rosenblum A, Palij M, et al. Bromocriptine airson eisimeileachd cocaine. Deuchainn clionaigeach fo smachd. Am J Addict. 1997;6: 54-64. [Sgaoileadh]

46. Grabowski J, Roache JD, Schmitz JM, Rhoades H, Creson D, Korszun A. Cungaidh-leigheis ùr airson eisimeileachd cocaine: methylphenidate. J Clin Psychopharmacol. 1997;17: 485-8. [Sgaoileadh]

47. Stine SM, Krystal JH, Kosten TR, Charney DS. Làimhseachadh Mazindol airson eisimeileachd cocaine. An crochadh air deoch-làidir. 1995;39: 245-52. [Sgaoileadh]

48. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, et al. Fèin-rianachd cocaine ann an luchagan bualadh dopamine-transporter. Nat Neurosci. 1998;1: 132-7. [Sgaoileadh]

49. Spanagel R, Weiss F. Beachd-bheachd duais dopamine: inbhe a dh ’fhalbh agus a tha ann. Trends Neurosci. 1999;22: 521-7. [Sgaoileadh]

50. Halikas JA, Kuhn KL. Bunait neurophysiologic a dh ’fhaodadh a bhith ann an grèim cocaine. Ann Clin Psyhiatry. 1990;2: 79-83.

51. Post RM, Weiss SR. Spreagadh psychomotor vs buaidhean anesthetic ionadail de chocaine: àite mothachaidh giùlain agus suirghe. NIDA Res Monogr. 1988;88: 217-38. [Sgaoileadh]

52. Robinson TE, Berridge KC. Bunait niùclach crònadh dhrugaichean: teòiridh mu dhiadhachd brosnachaidh. Brain Res Brain Res An t-Urr. 1993;18: 247-91. [Sgaoileadh]

53. Goddard GV, Mac an t-Saoir DC, Leech CK. Atharrachadh maireannach ann an obair eanchainn mar thoradh air brosnachadh dealain làitheil. Exp Neurol. 1969;25: 295-330. [Sgaoileadh]

54. Janowsky JS, Laxer KD, Rushmer DS. Suidheachadh clasaigeach de ghlacaidhean coibhneil. Epilepsia. 1980;21: 393-8. [Sgaoileadh]

55. Grode J. Ueber die wirkung langerer cocainedarrechung bei tieren. Arch F Exp Path U Pharmakol. 1912;67: 172-9.

56. Zahniser NR, Peris J, Dwoskin LP, et al. Sensitization gu cocaine anns an t-siostam dopamine nigrostriatal. NIDA Res Monogr. 1988;88: 55-77. [Sgaoileadh]

57. Kalivas PW, Pierce RC, Còrnais J, Sorg BA. Dreuchd airson mothachadh ann an sgàineadh agus ath-sgaoileadh ann an tràilleachd cocaine. J Psychopharmacol (Oxf) 1998;12: 49-53.

58. Fèin DW, Nestler EJ. A ’dol air ais gu bhith a’ lorg dhrogaichean: uidheaman neral agus molecular. An crochadh air deoch-làidir. 1998;51: 49-60. [Sgaoileadh]

59. Pascual-Leone A, Dhuna A, Anderson DC. Duilgheadasan neurolach fad-ùine de dhroch dhìol cocaine leantainneach. Neurotoxicology. 1991;12: 393-400. [Sgaoileadh]

60. Washton AM, Gold MS. Mì-ghnàthachadh cocaine cronach: fianais airson droch bhuaidh air slàinte agus gnìomhachd. Eòlaiche-inntinn Ann. 1984;14: 733-43.

61. Louie AK, Lannon RA, Ketter TA. Làimhseachadh eas-òrdugh panic air adhbhrachadh le cocaine. Am J Psychiatry. 1989;146: 40-4. [Sgaoileadh]

62. Satel SL, Edell WS. Paranoia air a bhrosnachadh le cocaine agus fuaimneachadh inntinn. Am J Psychiatry. 1991;148: 1708-11. [Sgaoileadh]

63. Halikas JA, Crosby RD, Pearson VL, Uaighean NM. Sgrùdadh air thuaiream dà-dall air carbamazepine ann an làimhseachadh droch dhìol cocaine. Clin Pharmacol Ther. 1997;62: 89-105. [Sgaoileadh]

64. Brady KT, Sonne SC, Malcolm RJ, et al. Carbamazepine ann an làimhseachadh eisimeileachd cocaine: subtyping le eas-òrdugh buaidhteach. Exp Clin Psychopharmacol. 2002;10: 276-85. [Sgaoileadh]

65. Lima AR, Lima MS, Soares BG, Farrell M. Carbamazepine airson eisimeileachd cocaine. Cochrane Database Syst. 2002: CD002023. [Sgaoileadh]

66. Kleber HD. Làimhseachadh Pharmacologic airson eisimeileachd heroin agus cocaine. Am J Addict. 2003;12(solaraiche 2): S5 - 18. [Sgaoileadh]

67. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. Eadar-dhealachaidhean ann an dùmhlachdan dopamine extracellular anns na nucleus accumbens rè rianachd cocaine a tha an urra ri freagairt agus freagairt-neo-eisimeileach anns an radan. Eòlas-inntinn (Berl) 1997;133: 7-16. [Sgaoileadh]

68. Berridge KC. Tlachd an eanchainn. Brain Cogn. 2003;52: 106-28. [Sgaoileadh]

69. Franken IH. A ’briseadh dhrogaichean agus cuir-ris: a’ toirt a-steach dòighean saidhgeòlais agus neuropsychopharmacological. Prìobhaideachd Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27: 563-79. [Sgaoileadh]

70. Berridge KC, Robinson TE. Duais mhaise. Trends Neurosci. 2003;26: 507-13. [Sgaoileadh]

71. Lamb RJ, Preston KL, Schindler CW, et al. Na buaidhean ath-neartachaidh agus cuspaireil aig morphine ann an iar-addicts: sgrùdadh freagairt dòs. J Pharmacol Exp Ther. 1991;259: 1165-73. [Sgaoileadh]

72. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Pròiseas duais ann an cortex orbitofrontal prìseil agus ganglia basal. Cereb Cortex. 2000;10: 272-83. [Sgaoileadh]

73. Horvitz JC. Freagairtean dopamine Mesolimbocortical agus nigrostriatal gu tachartasan neo-dhuais iomchaidh. Eun-eòlas. 2000;96: 651-6. [Sgaoileadh]

74. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Lùghdaich freagairteachd dopaminergic striatal ann an cuspairean detoxified a tha an urra ri cocaine. Nàdar. 1997;386: 830-3. [Sgaoileadh]

75. Allman JM, Hakeem A, Erwin JM, Nimchinsky E, Hof P. An cortex cingulate anterior. A ’mean-fhàs de eadar-aghaidh eadar faireachdainn agus eòlas. Ann Acad Acad Sgi. 2001;935: 107-17. [Sgaoileadh]

76. Braver TS, Barch DM, Grey JR, Molfese DL, Snyder A. cortex cingulate roimhe agus còmhstri freagairt: buaidhean tricead, casg agus mearachdan. Cereb Cortex. 2001;11: 825-36. [Sgaoileadh]

77. Erb S, Stewart J. Dreuchd airson niuclas leabaidh an stria terminalis, ach chan e an amygdala, ann am buaidhean bàillidh a tha a ’leigeil ma sgaoil corticotropin air ath-shuidheachadh cocaine a tha ag iarraidh cuideam. J Neurosci. 1999;19: RC35. [Sgaoileadh]

78. Elliott R, Dolan RJ, CD Frith. Dreuchdan sgaoilte anns an cortex orbitofrontal medial agus lateral: fianais bho sgrùdaidhean neuroimaging daonna. Cereb Cortex. 2000;10: 308-17. [Sgaoileadh]

79. Ludwig AM, Wikler A, Stark LH. A ’chiad deoch: taobhan psychobiologic de craving. Arch Gen Psychiatry. 1974;30: 539-47. [Sgaoileadh]

80. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Am modail ath-shuidheachadh ath-chraoladh dhrogaichean: eachdraidh, modh-obrach agus prìomh thoraidhean. Eòlas-inntinn (Berl) 2003;168: 3-20. [Sgaoileadh]

81. PG neònach. Bith-eòlas moileciuil gabhadairean dopamine. Ann an: Stone TW, neach-deasachaidh. Neurotransmitters CNS agus neuromodulators: dopamine. Boca Rouge, FL: CRC; 1996. pp. 65 - 87.

82. Xi ZX, Gilbert J, Campos AC, et al. Tha bacadh de gabhadairean mesolimbic dopamine D (3) a ’cur bacadh air ath-shuidheachadh cuideam-sireadh cocaine ann am radain. Eòlas-inntinn (Berl) 2004;176: 57-65. [Sgaoileadh]

83. Vorel SR, Ashby CR, Jr, Paul M, et al. Tha antagonism gabhadair Dopamine D3 a ’cur bacadh air a bhith a’ sireadh cocaine agus duais eanchainn leasaichte cocaine ann am radain. J Neurosci. 2002;22: 9595-603. [Sgaoileadh]

84. Garcia-Ladona FJ, Cox BF. BP 897, ligand gabhadair dopamine D3 roghnach le comas teirpeach airson làimhseachadh cocaine-addiction. Droga CNS Urr. 2003;9: 141-58. [Sgaoileadh]

85. Hutchison KE, Fiodh A, Swift RM, et al. Bidh Olanzapine a ’lughdachadh grèim mòr air deoch làidir: polymorphism DRD4 VNTR le eadar-obrachadh pharmacotherapy. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 1882-8. [Sgaoileadh]

86. JA gleidhidh. Neurobiology de chuimhne tràilleachd. J Neural Transm. 2001;108: 755-65. [Sgaoileadh]

87. Faic RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Tràilleachd dhrogaichean, ath-chraoladh, agus an amygdala. Ann Acad Acad Sgi. 2003;985: 294-307. [Sgaoileadh]

88. O'Brien C, Childress A, Ehrman R, Robbins S. Factaran suidheachaidh ann an ana-cleachdadh dhrugaichean: an urrainn dhaibh èigneachadh a mhìneachadh? J Psychopharmacol. 1998;12: 15-22. [Sgaoileadh]

89. Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Ìomhaigh gnìomh de fhreagairtean neòil do dhùil agus eòlas air buannachdan is call airgid. Neuron. 2001;30: 619-39. [Sgaoileadh]

90. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Gnìomhachadh limbic rè craving cocaine air a bhrosnachadh le cue. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-8. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

91. CD Kilts, Schweitzer JB, Quinn CK, et al. Gnìomhachd nàdurrach co-cheangailte ri grèim dhrogaichean ann an tràilleachd cocaine. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-41. [Sgaoileadh]

92. Grant S, London ED, Newlin DB, et al. A ’gnìomhachadh chuairtean cuimhne aig àm briseadh cocaine. Proc Natl Acad Sci US A. 1996;93: 12040-5.

93. Air sgàth DL, Huettel SA, Hall WG, Rubin DC. Gnìomhachadh ann an cuairtean neòil mesolimbic agus visuospatial air an togail le glaodh smocaidh: fianais bho ìomhaighean ath-shuidheachadh magnetach gnìomh. Am J Psychiatry. 2002;159: 954-60. [Sgaoileadh]

94. Hiroi N, White NM. Tha niuclas taobhach an amygdala a ’meadhanachadh abairt den roghainn àite a tha air a thoirt a-mach le amphetamine. J Neurosci. 1991;11: 2107-16. [Sgaoileadh]

95. Meil WM, Faic RE. Bidh leòintean den amygdala basolateral a ’cur às do chomas cuisean co-cheangailte ri drogaichean ath-shuidheachadh a dhèanamh nuair a thèid an toirt a-mach à cocaine fèin-rianachd. Behav Brain Res. 1997;87: 139-48. [Sgaoileadh]

96. Kalivas PW. Siostaman glutamate ann an cuir ri cocaine. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [Sgaoileadh]

97. Kalivas PW, Duffy P. Bidh rianachd cocaine a-rithist ag atharrachadh glutamate extracellular anns an sgìre teascal ventral. J Neurochem. 1998;70: 1497-502. [Sgaoileadh]

98. Carlezon WA, Jr, Nestler EJ. Ìrean àrdaichte de GluR1 anns a ’mheanbh-chuileag: brosnachaidh airson mothachadh do dhrogaichean mì-ghnàthachaidh? Trends Neurosci. 2002;25: 610-5. [Sgaoileadh]

99. Nestler EJ. Substrathan moileciuil is ceallach cumanta de chur-ris agus cuimhne. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 637-7. [Sgaoileadh]

100. Chao J, Nestler EJ. Neurobiology moilecular de dhrugaichean dhrogaichean. Annu Rev Med. 2004;55: 113-32. [Sgaoileadh]

101. Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigens a tha co-cheangailte ri Altramais leantainneach: caochladh sheòrsachan de deltaFosB air an toirt a-steach don eanchainn le làimhseachadh leantainneach. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [Sgaoileadh]

102. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM. Atharrachaidhean aig ìre lìonra ann a bhith a ’cur an cèill pròtanan Fos-Jun ion-oideachail anns an striatum aig àm làimhseachadh agus tarraing air ais cocaine. Neuron. 1996;17: 147-56. [Sgaoileadh]

103. Kelz MB, Nestler EJ. deltaFosB: tionndadh moileciuil fo bhun plastachd neural fad-ùine. Curr Opin Neurol. 2000;13: 715-20. [Sgaoileadh]

104. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, et al. Bidh foillseachadh den fhactar tar-sgrìobhaidh deltaFosB san eanchainn a ’cumail smachd air cugallachd ri cocaine. Nàdar. 1999;401: 272-6. [Sgaoileadh]

105. Nestler EJ. Bunait choileanta de phlasantachd fad-ùine agus mar a tha e air a bhith truagh. Nat Urr Neurosci. 2001;2: 119-28. [Sgaoileadh]

106. Anton RF, Moak DH, Latham P. An Sgèile Deoch Drùidhteach Obsessive: inneal fèin-mheasaidh airson tomhas smuaintean mu dheoch làidir agus giùlan òil. Res Clin Clin Alcohol. 1995;19: 92-9. [Sgaoileadh]

107. Verheul R, van den Brink W, Geerlings P. Modail psychobiologic trì-shligheach de bhith ag iarraidh deoch làidir. Alcol deoch làidir. 1999;34: 197-222. [Sgaoileadh]

108. Roberts JS, Anton RF, Latham PK, Moak DH. Structar a ’bhàillidh agus dligheachd ro-innseach an Sgèile Deoch Riatanach Obsessive. Res Clin Clin Alcohol. 1999;23: 1484-91. [Sgaoileadh]

109. Schwartz JM. Taobhan neuroanatomical de fhreagairt leigheas cognitive-giùlan ann an eas-òrdugh obsessive-compulsive. Sealladh mean-fhàs air eanchainn agus giùlan. Br J Psychiatry Suppl. 1998: 38-44. [Sgaoileadh]

110. Perani D, Colombo C, Bressi S, et al. [18F] Sgrùdadh FDG PET ann an eas-òrdugh obsessive-compulsive. Sgrùdadh co-dhàimh clionaigeach / metabolach às deidh làimhseachadh. Br J Psychiatry. 1995;166: 244-50. [Sgaoileadh]

111. Rubin RT, Ananth J, Villanueva-Meyer J, Trajmar PG, Mena I. Sruth fala cerebral 133xenon roinneil agus gabhail cerebral 99mTc-HMPAO ann an euslaintich le eas-òrdugh obsessive-compulsive ro agus rè làimhseachadh. Eòlas-inntinn Biol. 1995;38: 429-37. [Sgaoileadh]

112. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Gnìomhachd metabolach eanchainn roinneil rè craving air fhaighinn le bhith a ’toirt air ais eòlasan dhrogaichean roimhe. Beatha Sci. 1999;64: 775-84. [Sgaoileadh]

113. Adinoff B, Devous MDS, SM as fheàrr, Seòras MS, Alexander D, Payne K. Freagairt limbic gu procaine ann an cuspairean a tha a ’cur ri cocaine. Am J Psychiatry. 2001;158: 390-8. [Sgaoileadh]

114. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Comann de chreachadh methylphenidate-brosnaichte le atharrachaidhean ann am metabolism striato-orbitofrontal ceart ann an luchd-ana-cleachdadh cocaine: buaidh ann an tràilleachd. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [Sgaoileadh]

115. Maas LC, Lukas SE, Kaufman MJ, et al. Ìomhaigh ath-shuidheachadh magnetach gnìomh de ghnìomhachadh eanchainn daonna aig àm briseadh cocaine air a bhrosnachadh le cue. Am J Psychiatry. 1998;155: 124-6. [Sgaoileadh]

116. Schneider F, Habel U, Wagner M, et al. Càirdeas subcortical de craving ann an euslaintich deoch làidir a tha air stad o chionn ghoirid. Am J Psychiatry. 2001;158: 1075-83. [Sgaoileadh]

117. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, et al. Craving cocaine air a bhrosnachadh le cue: sònrachas neuroanatomical airson luchd-cleachdaidh dhrogaichean agus brosnachadh dhrogaichean. Am J Psychiatry. 2000;157: 1789-98. [Sgaoileadh]

118. Sinha R Eòlas-inntinn (Berl) 2001;158: 343-59. [Sgaoileadh]

119. Lu L, Shepard JD, Scott Hall F, Shaham Y. Buaidh cuideaman àrainneachd air daingneachadh codlaid is psychostimulant, ath-shuidheachadh agus leth-bhreith ann am radain: lèirmheas. Neurosci Biobehav An t-Urr. 2003;27: 457-91. [Sgaoileadh]

120. Bidh Shaham Y, Erb S, Leung S, Buczek Y, Stewart J. CP-154,526, antagonist roghnach, neo-peptide den gabhadair corticotropin-release factor1 a ’teannachadh ath-bhualadh cuideam-inntinn gu drogaichean a tha a’ sireadh ann an radain a tha air an trèanadh le cocaine agus heroin. Eòlas-inntinn (Berl) 1998;137: 184-90. [Sgaoileadh]

121. Bidh Erb S, Hitchcott PK, Rajabi H, Mueller D, Shaham Y, Stewart J. Alpha-2 agonists gabhadair adrenergic a ’cur bacadh air ath-shuidheachadh cuideam a bhith a’ sireadh cocaine. Neuropsychopharmacology. 2000;23: 138-50. [Sgaoileadh]

122. Bidh Shaham Y, Highfield D, Delfs J, Leung S, Stewart J. Clonidine a ’cur bacadh air ath-shuidheachadh heroin a tha a’ sireadh cuideam ann am radain: buaidh a tha neo-eisimeileach bho neurons locus coeruleus noradrenergic. Eur J Neurosci. 2000;12: 292-302. [Sgaoileadh]

123. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Cuairtean limbic agus motair a tha mar bhunait air ath-shuidheachadh giùlan lorg cocaine. J Neurosci. 2004;24: 1551-60. [Sgaoileadh]

124. Harfstrand A, Fuxe K, Agnati LF, Benfenati F, Goldstein M. Glacadair fianais autoradiographical airson dùmhlachd àrd de làraich ceangailteach 125I-neuropeptide Y anns an niuclas tractus solitarius den radan fireann àbhaisteach. Sgeama Physiol Scann. 1986;128: 195-200. [Sgaoileadh]

125. Deutch AY, Bean AJ. Colocalization ann an neurons dopamine. Ann an: Bloom FE, Kupfer DJ, luchd-deasachaidh. Psychopharmacology: an ceathramh ginealach de dh ’adhartas. New York: Fithich; 1995.

126. Barrot M, Marinelli M, Abrous DN, et al. Tha hyper-freagairteachd dopaminergic slige nan nucleus accumbens an urra ri hormona. Eur J Neurosci. 2000;12: 973-9. [Sgaoileadh]

127. Marinelli M, Aouizerate B, Barrot M, Le Moal M, Piazza PV. Tha freagairtean dopamine-eisimeil do morphine an urra ri gabhadairean gluco-corticoid. Proc Natl Acad Sci US A. 1998;95: 7742-7. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

128. Saal D, Dong Y, Bonci A, Malenka RC. Bidh drogaichean mì-ghnàthachaidh agus cuideam a ’toirt air adhart atharrachadh synaptic cumanta ann an neurons dopamine. Neuron. 2003;37: 577-82. [Sgaoileadh]

129. Adinoff B, Iranmanesh A, Veldhuis JD, Fisher L. Buairidhean den fhreagairt cuideam: àite axis HPA aig àm tarraing a-mach deoch làidir agus stad. Saoghal Slàinte Deoch Làidir. 1998;22: 67-72. [Sgaoileadh]

130. Lovallo WR, Dickensheets SL, Myers DA, Thomas TL, Nixon SJ. Freagairt cortisol le cuideam blunted ann an fir a tha a ’ana-cleachdadh deoch làidir agus polysubstance. Res Clin Clin Alcohol. 2000;24: 651-8. [Sgaoileadh]

131. Coiro V, Vescovi PP. Buaidh smocadh thoitean air secretion ACTH / cortisol ann an deoch làidir às deidh stad geàrr-ùine agus meadhan-ùine. Res Clin Clin Alcohol. 1999;23: 1515-8. [Sgaoileadh]

132. Sapolsky RM. Mion-atharrachadh air a bhrosnachadh le McEwen de eachdraidh endocrine: ath-sgrùdadh pàirteach. Stress. 1997;2: 1-12. [Sgaoileadh]

133. Kiefer F, Jahn H, Schick M, Wiedemann K. Fèin-rianachd deoch làidir, craving agus gnìomhachd HPA-axis: dàimh inntinneach. Eòlas-inntinn (Berl) 2002;164: 239-40. [Sgaoileadh]

134. Junghanns K, Backhaus J, Tietz U, et al. Tha freagairt cuideam serum cortisol maolaichte na ro-innse air ath-chraoladh tràth. Alcol deoch làidir. 2003;38: 189-93. [Sgaoileadh]

135. Bidh O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek J. Naltrexone a ’lughdachadh grèim agus fèin-rianachd deoch làidir ann an cuspairean a tha an urra ri deoch làidir agus a’ gnìomhachadh an axis hypothalamo-pituitary-adrenocortical. Eòlas-inntinn (Berl) 2002;160: 19-29. [Sgaoileadh]

136. Schluger JH, Ho A, Borg L, Porter M, et al. Tha Nalmefene ag adhbhrachadh barrachd gnìomhachd hypothalamic-pituitary-adrenal na naloxone ann an saor-thoilich àbhaisteach: buaidh air làimhseachadh deoch-làidir. Res Clin Clin Alcohol. 1998;22: 1430-6. [Sgaoileadh]

137. Fillmore MT, Rush CR. Smachd bacaidh air giùlan ann an luchd-cleachdaidh cocaine cronach. An crochadh air deoch-làidir. 2002;66: 265-73. [Sgaoileadh]

138. Petry NM, Bickel WK, Arnett M. Fàireachan-ùine nas giorra agus neo-mhothachadh ri buaidhean san àm ri teachd ann an tràillean heroin. Cleachdaiche. 1998;93: 729-38. [Sgaoileadh]

139. Heyman GM, Dunn B. Claonadh co-dhùnadh agus cleachdadh dhrogaichean mì-laghail leantainneach: sgrùdadh deuchainneach air roghainn sgaoilte agus cuir-ris. An crochadh air deoch-làidir. 2002;67: 193-203. [Sgaoileadh]

140. Moeller FG, Dougherty DM, Barratt ES, et al. Barrachd impulsivity ann an cuspairean a tha an urra ri cocaine gu neo-eisimeileach bho eas-òrdugh pearsantachd mì-shòisealta agus ionnsaigheachd. An crochadh air deoch-làidir. 2002;68: 105-11. [Sgaoileadh]

141. Rogers RD, Everitt BJ, Baldacchino A, et al. Duilgheadasan eas-aontaichte ann an eòlas co-dhùnaidh luchd-ana-cainnt amphetamine cronach, luchd-ana-cleachdadh codlaid, euslaintich le milleadh fòcas air cortex prefrontal, agus saor-thoilich àbhaisteach a tha air ìsleachadh le tryptophan: fianais airson uidheaman monoaminergic. Neuropsy-chopharmacology. 1999;20: 322-39.

142. Grant S, Contoreggi C, ED ED. Tha an fheadhainn a tha a ’dèanamh dhrogaichean a’ sealltainn gu bheil droch chion air a dhèanamh ann an deuchainn obair-lann mu cho-dhùnaidhean. Neuropsychologia. 2000;38: 1180-7. [Sgaoileadh]

143. Meunier M, Bachevalier J, Mishkin M. Buaidhean leòintean cingulate aghaidh orbital agus anterior air nì agus cuimhne spàsail ann am muncaidhean rhesus. Neuropsychologia. 1997;35: 999-1015. [Sgaoileadh]

144. Bechara A, Damasio H, Tranel D, Anderson SW. Dì-chuimhneachadh cuimhne obrach bho bhith a ’dèanamh cho-dhùnaidhean taobh a-staigh cortex prefrontal an duine. J Neo-eòlas. 1998;18: 428-37.

145. Bechara A, Dolan S, Denburg N, Hindes A, Anderson SW, Nathan PE. Duilgheadasan co-dhùnaidh, co-cheangailte ri cortex ro-ghluasadach èadhair anns an èadhar, a nochdas ann an eucoirean deoch-làidir agus brosnachaidh. Neuropsychologia. 2001;39: 376-89. [Sgaoileadh]

146. Ernst M, Grant SJ, London ED, Contoreggi CS, Kimes AS, Spurgeon L. Dèanamh cho-dhùnaidhean ann an deugairean le eas-òrdughan giùlain agus inbhich le ana-cleachdadh stuthan. Am J Psychiatry. 2003;160: 33-40. [Sgaoileadh]

147. Adinoff B, Devous MD, Sr, Cooper DB, et al. A ’gabhail fois air sruth fala cerebral roinneil agus coileanadh gnìomh gambling ann an cuspairean a tha an urra ri cocaine agus cuspairean coimeas fallain. Am J Psychiatry. 2003;160: 1892-4. [Sgaoileadh]

148. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Buaidhean methylphenidate air metabolism glùcsa eanchainn roinneil ann an daoine: dàimh ri gabhadairean dopamine D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [Sgaoileadh]

149. Volkow ND, Hitzemann R, Wang GJ, et al. Lùghdaich metabolism eanchainn ann an deoch-làidir fallain neo-iomlan. Am J Psychiatry. 1992;149: 1016-22. [Sgaoileadh]

150. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Buaidhean methylphenidate air metabolism glùcsa eanchainn roinneil ann an daoine: Dàimh ri gabhadairean dopamine D2. Am J Psychiatry. 1997;154: 50-5. [Sgaoileadh]

151. Goldstein RZ, Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Rajaram S. Bidh tràilleachd ag atharrachadh gnìomh gyrus orbitofrontal: com-pàirteachadh ann an casg freagairt. Neuroreport. 2001;12: 2595-9. [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh]

152. Paulus BP, Hozack NE, Zauscher BE, et al. Fianais neuroimaging giùlain agus obrachail airson dysfunction prefrontal ann an cuspairean a tha an urra ri methamphetamine. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 53-63. [Sgaoileadh]

153. Kaufman JN, Ross TJ, Stein EA, Caravan H. Cingulate hypoactivity ann an luchd-cleachdaidh cocaine rè gnìomh GO-NOGO mar a chaidh a nochdadh le ìomhaighean ath-shuidheachadh magnetach gnìomh co-cheangailte ri tachartas. J Neurosci. 2003;23: 7839-43. [Sgaoileadh]

154. Adinoff B, Devous MD, SE as fheàrr, et al. Sruth fala cerebral roinneil ann an cuspairean boireann le cocaine às deidh gnìomhachd limbic. An crochadh air deoch-làidir. 2003;71: 255-68. [Sgaoileadh]

155. Sinha R. A ’feuchainn ri cuairteachadh duais-duais gus tuigse fhaighinn air rùsgadh cocaine agus ath-sgaoileadh. Pàipear air a thaisbeanadh aig coinneamh bhliadhnail 2003 de Cholaisde Ameireagaidh Neuropsychopharmacology; San Juan, Puerto Rico. Dùbhlachd 2003; [Geàrr-chunntas no. THAM13]

156. Lunnainn ED, Ernst M, Grant S, Bonson K, Weinstein A. Cortex orbitofrontal agus ana-cleachdadh dhrugaichean dhaonna: ìomhaigh obrachail. Cereb Cortex. 2000;10: 334-42. [Sgaoileadh]

157. Volkow ND, Fowler JS. Tràilleachd, galar de dh ’èigneachadh agus dràibheadh: a bhith an sàs sa chortex orbitofrontal. Cereb Cortex. 2001;10: 318-25. [Sgaoileadh]

158. Krebaum SR, Jackley PK, Adinoff B. An Ceisteachan Relapse Impulsive: leasachadh agus dearbhadh. An crochadh air deoch-làidir. 2002;66(solair): S96.

159. Robinson TE, Gorny G, Mitton E, Kolb B. Tha fèin-rianachd Cocaine a ’atharrachadh morf-eòlas an dendrites agus spines dendritic ann an nucleus accumbens agus neocortex. Sinapse. 2001;39: 257-66. [Sgaoileadh]

160. Rothman RB, Glowa JR. Lèirmheas air buaidhean riochdairean dopaminergic air daoine, beathaichean, agus giùlan sireadh dhrogaichean, agus a ’bhuaidh a th’ aige air leasachadh cungaidh-leigheis. Fòcas air GBR 12909. Mol Neurobiol. 1995;11: 1-19. [Sgaoileadh]

161. Institiud Nàiseanta Preti A. Vanoxerine air Mì-chleachdadh Dhrugaichean. Curr Opin a ’sgrùdadh dhrogaichean. 2000;1: 241-51.

162. Carroll KM, Fenton LR, Ball SA, et al. Èifeachdas disulfiram agus giùlan giùlan inntinn ann an euslaintich a-muigh a tha an urra ri cocaine: deuchainn air thuaiream fo smachd placebo. Arch Gen Psychiatry. 2004;61: 264-72. [Sgaoileadh]

163. Volpicelli JR, Alterman AI, Hayashida M, O'Brien CP. Naltrexone ann an làimhseachadh eisimeileachd deoch làidir. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 876-80. [Sgaoileadh]

164. O'Malley SS, Jaffe AJ, Chang G, Schottenfeld RS, Meyer RE, Rounsaville B. Naltrexone agus leigheas sgilean làimhseachaidh airson eisimeileachd deoch làidir. Arch Gen Psychiatry. 1992;49: 881-7. [Sgaoileadh]

165. Benjamin D, Grant ER, Pohorecky LA. Bidh Naltrexone a ’cur cùl ri sgaoileadh dopamine a tha air a bhrosnachadh le ethanol anns na nucleus accumbens ann am radain a tha nan dùisg, a’ gluasad gu saor. Brain Res. 1993;621: 137-40. [Sgaoileadh]

166. Brebner K, Childress AR, Roberts DC. Dreuchd a dh ’fhaodadh a bhith aig agonists GABA (B) ann an làimhseachadh tràilleachd psychostimulant. Alcol deoch làidir. 2002;37: 478-84. [Sgaoileadh]

167. Shoptaw S, Yang X, Rotheram-Fuller EJ, et al. Deuchainn air thuaiream fo smachd placebo de baclofen airson eisimeileachd cocaine: buaidhean tòiseachaidh do dhaoine fa leth le pàtrain cronail de chleachdadh cocaine. J Clin Psychiatry. 2003;64: 1440-8. [Sgaoileadh]

168. Brodie JD, Figueroa E, Dewey SL. A ’làimhseachadh tràilleachd cocaine: bho eòlas preclinical gu deuchainn clionaigeach le gamma-vinyl GABA. Sinapse. 2003;50: 261-5. [Sgaoileadh]

169. Walsh SL, Geter-Douglas B, Strain EC, Bigelow GE. Enado-loidhne agus butorphanol: measadh air kappa-agonists air pharmacodynamics cocaine agus fèin-rianachd cocaine ann an daoine. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299: 147-58. [Sgaoileadh]

170. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, et al. Topiramate beòil airson làimhseachadh eisimeileachd deoch làidir: deuchainn fo smachd air thuaiream. Lancet. 2003;361: 1677-85. [Sgaoileadh]

171. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, et al. Deuchainn pìleat de topiramate airson a bhith a ’làimhseachadh eisimeileachd cocaine. An crochadh air deoch-làidir. 2004;75: 233-40. [Sgaoileadh]

172. Kosten TR, Oliveto A, Sevarino KA, Gonsai K, Feingold A. Bidh Ketoconazole a ’meudachadh cleachdadh cocaine agus opioid ann an euslaintich a tha air an cumail suas le methadone. An crochadh air deoch-làidir. 2002;66: 173-80. [Sgaoileadh]

173. Montgomery AM, Rose IC, Herberg LJ. A ’bhuaidh a th’ aig antagonist gabhadair 5-HT3, ondansetron, air duais brosnachaidh eanchainn, agus an eadar-obrachadh le luchd-brosnachaidh dìreach agus neo-dhìreach de thar-chuir dopaminergic sa mheadhan. J Neural Transm Gen Sect. 2001;91: 1-11. [Sgaoileadh]

174. Rìgh GR, Xiong Z, Douglass S, Ellinwood EH. Bacadh fad-ùine air an abairt de mhothachadh cocaine le ondansetron, antagonist gabhadair 5-HT (3). Eur J Pharmacology. 2000;394: 97-101.

175. Johnson BA, Roache JD, Javors MA, et al. Ondansetron airson lughdachadh òl am measg euslaintich deoch làidir a tha buailteach gu bith-eòlasach. JAMA. 2000;284: 963-71. [Sgaoileadh]

176. Gorelick DA, Gardner EL, Xi ZX. Luchd-ionaid ann an leasachadh airson droch dhìol cocaine a riaghladh. Drogaichean. 2004;64: 1547-73. [Sgaoileadh]

177. De Vries TJ, Shaham Y, Homberg JR, et al. Uidheam cannabinoid ann an ath-sgaoileadh gu sireadh cocaine. Nat Med. 2001;7: 1151-4. [Sgaoileadh]

178. Rada PV, Hoebel BG. Bidh brosnachadh hypothalamic aversive a ’leigeil a-mach acetylcholine anns na nucleus accumbens, agus bidh brosnachadh-teicheadh ga lughdachadh. Brain Res. 2001;888: 60-5. [Sgaoileadh]

179. Hajnal A, Mark GP, Rada PV, Lenard L, Hoebel BG. Bidh meanbh-bhualaidhean Nore-pinephrine anns an niuclas hypothalamic paraventricular a ’meudachadh dopamine extracellular agus a’ lughdachadh acetylcholine anns na nucleus accumbens: buntainneachd ri daingneachadh beathachaidh. J Neurochem. 1997;68: 667-74. [Sgaoileadh]

180. Smith JE, Co C, Yin X, et al. Com-pàirteachadh siostaman neuronal cholinergic ann am fèin-rianachd cocaine intravenous. Neurosci Biobehav An t-Urr. 2004;27: 841-50. [Sgaoileadh]

181. Rasmussen T, Sauerberg P, Nielsen EB, et al. Bidh agonists gabhadair Muscarinic a ’lughdachadh ìrean fèin-rianachd cocaine ann an luchagan drogaichean-naive. Eur J Pharmacol. 2000;402: 241-6. [Sgaoileadh]

182. Szumlinski KK, Maisonneuve IM, Glick SD. Eadar-obrachadh Iboga le luchd-brosnachaidh psychomotor: panacea anns an paradocs? Tocsain. 2001;39: 75-86. [Sgaoileadh]

183. Glick SD, Maisonneuve IS. Innealan de ghnìomhan antiaddictive de ibogaine. Ann N YAcad Sci. 1998;844: 214-26.

184. Mash DC, Kovera CA, Buck BE, Norenberg MD, Shapshak P, Hearn WL, Sanchez-Ramos J. Leasachadh cungaidh-leigheis air ibogaine mar chungaidh-leigheis airson eisimeileachd dhrogaichean. Ann Acad Acad Sgi. 1998;844: 274-92. [Sgaoileadh]