Cuimhne agus tràilleachd air an co-roinn circuitry acral agus meadhanan molecular. (2004)

Beachdan: Mar a tha an sgrùdadh ag ràdh, tha cuir-ris a ’toirt a-steach atharrachaidhean ann am pròiseas eanchainn àbhaisteach. Sin as coireach gu bheil tràilleachd dhrogaichean is giùlain a ’leantainn gu na h-aon atharrachaidhean mòra anns an aon chuairtean (bundle forebrain medial).

Neuron. 2004 Sep 30; 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

Stòr

Prògram Trèanaidh Roinn Eòlas-inntinn agus Neo-eòlas, Sgoil Leigheis Oilthigh Wisconsin-Madison, Pàirc Rannsachaidh 6001 Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [post-d fo dhìon]

Abstract

Is e adhartas bun-bheachdail cudromach anns na deich bliadhna a chaidh seachad a bhith a ’tuigsinn gu bheil pròiseas tràilleachd dhrogaichean a’ co-roinn nithean cumanta le plastachd neural co-cheangailte ri ionnsachadh agus cuimhne duais nàdurrach. Tha dòighean bunaiteach a ’toirt a-steach dopamine, glutamate, agus na targaidean intracellular agus genomic aca air a bhith mar fhòcas aire anns an raon rannsachaidh seo. Tha coltas gu bheil an dà shiostam neurotransmitter seo, air an sgaoileadh gu farsaing ann an iomadh roinn den cortex, siostam limbic, agus ganglia basal, a ’cluich prìomh dhreuchd aonaichte ann am brosnachadh, ionnsachadh, agus cuimhne, agus mar sin ag atharrachadh giùlan atharrachail. Ach, tha mòran de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt a’ phrìomh bhuaidh aca gu mionaideach air na slighean sin agus tha e comasach dhaibh atharrachaidhean cealla leantainneach a bhrosnachadh ann an lìonraidhean brosnachail, agus mar sin a ’leantainn gu giùlan mì-chùramach. Tha teòiridhean gnàthach agus rannsachadh air a ’chuspair seo air an ath-sgrùdadh bho shealladh siostaman aonaichte, le cuideam sònraichte air taobhan ceallach, moileciuil agus giùlain de dopamine D-1 agus glutamate NMDA a’ comharrachadh, ionnsachadh ionnsramaid, agus suidheachadh cungaidh dhrogaichean

Prìomh theacsa

Ro-ràdh

Aig àm air choreigin nar n-eachdraidh mean-fhàs, thòisich daoine a ’cleachdadh dhrogaichean leigheas-inntinn. Faodar cleachdadh a ’phlannt coca a leantainn air ais co-dhiù 7000 bliadhna, agus tha fianais arc-eòlach ann gun deach an cnò betal (anns a bheil arecoline, agonist muscarinic) a chàrnadh 11,000 bliadhna air ais ann an Thailand agus 13,000 bliadhna air ais ann an Timor (Sullivan agus Hagen, 2002). Gu dearbh, tha dlùth cheangal mean-fhàsach eadar alcaloidean planntrais agus neurotransmitters eanchainn; ann an siostaman nearbhach an dà chuid cnàimh-droma agus neo-dhruim-altachain tha luchd-sgaoilidh ceimigeach agus gabhadan a tha glè choltach ri structar stuthan drogaichean a thig bho phlanntaichean. Bidh cannabinoids, nicotine, cocaine, agus opiates ag obair air fo-stratan pròtain eanchainn a tha gu sònraichte a ’ceangal nan todhar sin; bidh deoch làidir cuideachd a ’toirt buaidh neo-dhìreach air na fo-stratan sin. Ann an daoine, tha iad sin agus drogaichean mì-ghnàthachaidh eile comasach air faireachdainnean de fhaireachdainn no toileachas adhartach a bhrosnachadh agus faochadh a thoirt do stàitean tòcail àicheil leithid iomagain agus trom-inntinn (Nesse agus Berridge, 1997). Ach, ann an daoine fa-leth so-leònte, tha cunnart bho eisimeileachd agus tràilleachd an cois cleachdadh dhrogaichean psychoactive, air a chomharrachadh le call smachd air giùlan sireadh dhrogaichean agus droch bhuaidhean dona Koob et al. 2004 agus Volkow agus Fowler 2000. Tha tòimhseachan tràilleachd air aire luchd-clionaigeach, saidhgeòlaichean agus cung-eòlaichean a ghlacadh airson mòran deicheadan - ach is ann dìreach anns na bliadhnachan mu dheireadh a tha adhartasan mòra ann an neuro-saidheans moileciuil, inntinneil agus giùlain air frèam aonaichte a thoirt seachad airson a bhith a ’dèiligeadh ris an duilgheadas seo.

Is dòcha gur e an t-adhartas bun-bheachdail as cudromaiche a tha a ’toirt a-steach an tuigse a tha a’ sìor fhàs gu bheil pròiseas tràilleachd a ’roinn rudan coltach ri plastachd neural co-cheangailte ri ionnsachadh duais nàdurrach agus cuimhne. Gu sònraichte, tha dòighean bunaiteach ceallaichte a ’toirt a-steach dopamine, glutamate, agus na targaidean intracellular agus genomic aca air a bhith na mheadhan air sgrùdadh dian anns gach raon de ionnsachadh co-cheangailte ri duais agus cuir-ris. Tha coltas gu bheil an dà shiostam neurotransmitter seo, air an sgaoileadh gu farsaing ann an iomadh roinn den cortex, siostam limbic, agus ganglia basal, a ’cluich prìomh dhreuchd aonaichte ann am brosnachadh, ionnsachadh, agus cuimhne. Thathas an-dràsta a ’creidsinn gu bheil comharran moileciuil co-òrdanaichte de shiostaman dopaminergic agus glutamatergic, gu sònraichte tro dopamine D-1 agus glutamate NTha gabhadairean -methyl-D-aspartate (NMDA) agus α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA), na thachartas èiginneach ann an inntrigeadh cascades tar-sgrìobhaidh agus eadar-theangachadh intracellular, a ’leantainn gu atharrachaidhean atharrachail ann an faireachdainn gine agus plastachd synaptic, ath-dhealbhadh lìonraidhean neural, agus giùlan aig a ’cheann thall. Mar as trice, bidh an eanchainn a ’cleachdadh nan uidheamachdan sin gus freagairtean ann am fàs-bheairtean a mheudachadh a bheir piseach air mairsinn; tha e soilleir gu bheil e sùbailte gu leòr a bhith ag ionnsachadh càite no dè na suidheachaidhean anns an lorgar biadh no cunnart, agus gnìomhan giùlain atharrachadh a rèir sin. Bidh mòran de dhrogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt a’ phrìomh bhuaidh aca gu mionaideach air na slighean sin agus tha e coltach gu bheil iad comasach air atharrachaidhean fad-ùine, is dòcha eadhon maireannach, a bhrosnachadh ann an lìonraidhean brosnachail, agus mar sin a ’leantainn gu giùlan mì-chùramach. Berke agus Hyman 2000, Hyman agus Malenka 2001, Kelley agus Berridge 2002 agus Koob agus Le Moal 1997.

Anns an ath-bhreithneachadh seo, tha mi ag amas air fòcas gu sònraichte air lìonraidhean dopaminergic agus glutamatergic neuronal agus an eadar-obrachadh. Bidh mi an toiseach a ’beachdachadh air duilgheadas brosnachadh bith-eòlasach agus na bunaitean neòil aige ann an co-theacsa mean-fhàs, a’ cur cuideam air leasachadh tràth phylogenetic de shiostaman moileciuil a tha freagarrach airson plastachd. Thathas an uairsin a ’dèanamh ath-sgrùdadh air sgrùdadh gnàthach air siostaman còd dopamine agus glutamate a thaobh plastachd synaptic agus ionnsachadh motair atharrachail. Mu dheireadh, bidh mi a ’feuchainn ris na co-dhùnaidhean sin a cheangal ri obair co-cheangailte air drogaichean mì-ghnàthachaidh, a’ tarraing co-shìntean a thaobh uidheamachdan co-roinnte eadar cuimhne agus cuir-ris. A bharrachd air a bhith a ’soilleireachadh dòighean bunaiteach, tha buaidh chudromach aig obair air plastachd ann an siostaman brosnachaidh appetitive airson slàinte dhaoine. Ged a tha cleachdadh mì-chùramach de dhrogaichean (tràilleachd) agus an duais nàdarra as cudromaiche againn, biadh (reamhrachd), ged nach eil e follaiseach a thaobh etiology, a dh ’aindeoin sin is iad na duilgheadasan slàinte poblach as cudromaiche a tha mu choinneimh comainn daonna leasaichte san 21st linn.

Frèam mean-fhàsach airson plastachd ann an siostaman gluasadach

Gus an dàimh eadar cuimhne agus tràilleachd a thuigsinn, tha e feumail an toiseach beachdachadh air cleachdadh dhrogaichean agus na siostaman air am bi iad ag obair bho shealladh mean-fhàs farsaing. Mar a chaidh a ràdh gu h-àrd, uaireigin ann an leasachadh mean-fhàs de Homo sapiens, thòisich daoine fa leth agus cultaran a ’toirt a-steach cleachdadh dhrogaichean is deoch làidir sa bheatha làitheil. Tha e coltach gun do dh ’fhàs an giùlan sin bho bhith a’ nochdadh tuiteamach do choimeasgaidhean ann an lusan fiadhaich fhad ‘s a bha iad a’ sealgaireachd. Mar eisimpleir, tha fianais arc-eòlach a ’nochdadh gun do chleachd tùsanaich air feadh Astràilia planntaichean dùthchasach nicotine airson deichean de mhìltean de bhliadhnaichean mus tàinig luchd-tuineachaidh (Sullivan agus Hagen, 2002), agus tha e air a dhearbhadh gu làidir gun do ghabh daoine dùthchasach ann an sgìre Andean ann an Ameireaga a-Deas brath air a ’phlannt coca fada mus deach a àiteachadh o chionn 7000 bliadhna air ais (Schultes, 1987). Tha neo-dhruim-altachain Fructivore air ìrean ìosal de dheoch làidir ithe airson milleanan de bhliadhnaichean, ann am measan aibidh a bhios eòin is mamalan ag ithe, agus tha alcol air a bhith air àiteachadh le comainn dhaoine airson còrr air 6000 bliadhna (Dudley, 2002). Gu soilleir, ge bith an ann le bhith a ’lorg biadh no air a àiteachadh a dh’aona ghnothach, tha drogaichean psychoactive le mìneachadh a’ daingneachadh, leis gum bi giùlan air ath-aithris gus na stuthan sin fhaighinn. Chan eil drogaichean a tha nan luchd-neartachadh nan iongantas daonna. Bidh mòran de ghnèithean, leithid radain, luchainn, agus primates nonhuman, gu fèin-rianachd a ’mhòr-chuid de dhrogaichean a bhios daoine a’ cleachdadh no a ’dèanamh ana-cleachdadh orra - leithid deoch-làidir, heroin, agus codlaid eile, cannabinoids, nicotine, cocaine, amphetamine, agus caffeine. Coileanaidh beathaichean freagairt obrachail - mar eisimpleir, a ’brùthadh luamhan - gus lionnachadh intravenous de na todhar sin fhaighinn, agus ann an cuid de chùisean (leithid cocaine) bidh iad fhèin a’ toirt seachad an druga gu àm a ’bhàis, a’ seachnadh dhuaisean riatanach eile leithid biadh is uisge Aigner agus Balster 1978 agus Bozarth agus Wise 1985. Tha e iongantach gu bheil cuileanan radan 5-latha ag ionnsachadh gum b ’fheàrr leotha fàilidhean a bha co-cheangailte ri morphine (Kehoe agus Blass, 1986); tha eadhon crayfish a ’nochdadh suidheachadh adhartach do psychostimulants (Panksepp agus Huber, 2004). Thoir fa-near, anns na h-eisimpleirean sin uile, ionnsachadh air tachairt - tha an organachadh a ’nochdadh atharrachadh ann an giùlan a tha, a rèir coltais, a’ nochdadh ìre de luach duais an druga, no nas mionaidiche, luach na stàite a tha e ag adhbhrachadh. Tha na co-dhùnaidhean giùlain seo a ’moladh chan e a-mhàin gu bheil fo-stratan ceimigeach agus moileciuil cumanta ann a tha a’ toirt duais dha drogaichean thairis air phyla ach cuideachd gur e feart deatamach de eadar-obrachadh organ-dhrogaichean plastachd. Carson a tha seo mar sin?

Mus smaoinich thu air mar a bhios tachartasan no drogaichean buannachdail ag atharrachadh plastachd san eanchainn, tha e feumail tòiseachadh le dà thogalach chudromach. An toiseach, tha siostaman brosnachaidh sònraichte agus phylogenetically àrsaidh san eanchainn agus tha iad air a thighinn air adhart thar nam milleanan de bhliadhnaichean de mean-fhàs gus dèanamh cinnteach gu bheil atharrachadh agus mairsinn beò. Faodar na freumhaichean brosnachaidh primordial a choimhead eadhon ann am bacteria, an cruth beatha as tràithe air an talamh. Mar eisimpleir, E. coli tha innealan ginteil iom-fhillte aig bacteria a bhios gan spùtadh a dh ’ionnsaigh beathachadh mar siùcar agus air falbh bho irritants agus toxins Adler 1966 agus Qi agus Adler 1989. San dàrna àite, tha na siostaman sin an sàs le beachd air brosnachaidhean àrainneachd, is e sin, fiosrachadh, agus nuair a tha iad an sàs mar sin cruthaich stàitean buadhach sònraichte (faireachdainnean adhartach no àicheil) a tha nan draibhearan sealach, cumhachdach agus / no a ’brosnachadh giùlan. Mar as trice bidh faireachdainnean adhartach a ’toirt an organachadh gu conaltradh le goireasan a dh’ fhaodadh a bhith buannachdail - biadh, uisge, fearann, matadh, no cothroman sòisealta eile. Bidh faireachdainnean àicheil a ’dìon na h-organaig bho chunnart - gu ìre mhòr gus dèanamh cinnteach à freagairtean sabaid-no-itealaich no ro-innleachdan dìon iomchaidh eile, leithid giùlan fo-chùramach no tarraing air ais, dìon fearann ​​no neach-dàimh, agus seachnadh pian. Bidh siostaman eanchainn a ’cumail sùil air an t-saoghal a-muigh agus a-staigh (bodhaig) airson comharran agus a’ cumail smachd air tràghadh agus sruthadh nam faireachdainnean sin. A bharrachd air an sin, tha an t-ainm ceimigeach agus moileciuil airson gineadh stàitean brosnachail agus tòiseachadh plastachd (me, monoamines, gabhadairean pròtain-G, kinases pròtain, CREB) air a ghleidheadh ​​gu mòr tro mean-fhàs (Kelley, 2004a).

Siostaman brosnachaidh adhbhar sònraichte

A thaobh a ’chiad ro-ràdh, tha grunn shiostaman roghnach anns an eanchainn vertebrate a tha air an atharrachadh airson adhbharan sònraichte, leithid matadh, conaltradh sòisealta, agus ionnsaigh. Tha siostaman co-fhreagarrach ann an eanchainn neo-dhruim-altachain. Chaidh frèam neuroanatomical airson siostaman brosnachaidh a chuir air dòigh a leasachadh o chionn ghoirid, le fòcas air na tha air ainmeachadh mar “colbhan smachd giùlain” (Swanson, 2000). Tha Swanson a ’moladh gum bi seataichean niuclasan a tha air an deagh mhìneachadh agus gu math eadar-cheangailte anns an hypothalamus agus na leudachadh brainstem aige air a choisrigeadh airson mìneachadh agus smachd air giùlan sònraichte a tha riatanach airson mairsinn: giùlan locomotor spontaneous agus sgrùdadh, agus giùlan ingestive, dìon, agus gintinn. Faodaidh beathaichean le tar-chuiridhean cronail anns a bheil an hypothalamus air a chaomhnadh barrachd no nas lugha ithe, òl, ath-riochdachadh agus sealltainn giùlan dìonach - ach, ma thèid an eanchainn a ghluasad fon hypothalamus, chan eil am beathach a ’nochdadh ach criomagan den ghiùlan sin, air an comasachadh le gineadairean pàtran motair. anns an t-siostam eanchainn. Tha mòran de shiostaman iom-fhillte neurochemically, anatomically, agus le còd hormonail ann gus mairsinn beò an neach fa leth agus an gnè, a ’dol bho opioids a’ comharrachadh gairmean àmhghar ann an cuileanan radain air an sgaradh bho am màthair gu steroids gnè a ’stiùireadh eadar-dhealachadh gnèitheasach agus giùlan gintinn. Mar sin, tha an t-acras, am pathadh, gnè, ionnsaigheachd, agus an fheum air èadhar, uisge, agus fasgadh no fearann ​​nan stàitean brosnachail sònraichte a tha ann gus a dhol don fhàs-bheairt gus na brosnachaidhean a shireadh a chuireas aghaidh air a bhith beò gu bunaiteach.

Tha siostaman gluasadach air an cur an gnìomh le Salient Stimuli, a ’leantainn gu stàitean buadhach

Ach, chan eil na stàitean sin air an cur an gnìomh an-còmhnaidh (ach a-mhàin anail); a-mhàin mar fhreagairt air suidheachaidhean, suidheachaidhean no feumalachdan sònraichte a thèid cuairtean brosnachail a chleachdadh, a ’leantainn chun dàrna bun-bheachd - gu bheil na slighean sin air an cur an gnìomh le brosnachaidhean àrainneachd sònraichte (taobh a-staigh no taobh a-muigh) no suidheachaidhean mothachaidh agus air an leudachadh agus air an spionnadh le buaidh or faireachdainn. Tha e air aithris gur e “a dh'fhaodadh a bhith”Airson giùlan a tha air a thogail a-steach do shiostam smachd giùlain (Buck, 1999). Is e faireachdainnean no stàitean buadhach an leughaidh de na siostaman adhbhar sònraichte sin nuair a thèid an cur an gnìomh, is e sin an nochdadh de na comasan. Mar eisimpleir, tha uidheamachdan bunaiteach, togte aig gach fàs-bheairt airson giùlan dìon an aghaidh bagairt no cunnart; nuair a tha bagairt ann, tha na siostaman air an cur an gnìomh agus giùlan dìon gnè gnè a ’leantainn. Mar sin, tha siostaman neòil agus ceimigeach ann airson ionnsaigh, ionnsaigh, agus fèin-dhìon, ach mar as trice chan eil iad sin air an nochdadh, no “air an gluasad a-mach” (freumh Laideann an fhacail tòcail), fo chumhachan iomchaidh. Tha am bun-bheachd seo cudromach airson a bhith a ’tuigsinn tràilleachd, seach gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh a’ toirt buaidh geàrr-ùine air faireachdainn (me, heroin no cocaine a ’brosnachadh euphoria, deoch làidir no benzodiazepines a’ faochadh iomagain, nicotine a ’leasachadh aire) ach a bharrachd air sin tha e coltach gu bheil buaidhean neuroadaptive fad-ùine aca air staid fois nam prìomh shiostaman brosnachaidh agus an cugallachd ri buaireadh. Sealladh sgeamaigeach de na beachdan sin, air a dheasbad le Nesse agus Berridge (1997) air a shealltainn ann an Figear 1.

Ciorcad eanchainn an sàs ann an cuimhne agus cuir-ris

Tha an cunntas roimhe seo a ’moladh gu bheil lìonraidhean eanchainn sònraichte ann a tha a’ cumail suas togradh agus faireachdainnean agus gu bheil gach cuid gnìomh agus atharrachadh (plastachd) taobh a-staigh nan lìonraidhean sin air an comasachadh le soidhnichean moileciuil extracellular agus intracellular. Anns na deicheadan o chionn ghoirid, tha eòlas mu na lìonraidhean sin air a thighinn air adhart aig astar luath a thaobh tuigse mhionaideach air an eagrachadh gnìomh, ceangal, aonachadh neurochemical agus neurohumoral, bith-eòlas moileciuil, agus an àite ann an eòlas-inntinn agus giùlan. Is e adhbhar na h-earrainn seo sealladh farsaing a thoirt seachad de phrìomh eileamaidean agus eagrachadh bunaiteach nan lìonraidhean sin, le fòcas sònraichte air roinnean eanchainn agus slighean a tha gu cumanta an sàs ann an ionnsachadh blasta agus tràilleachd dhrogaichean. Tha grunn lèirmheasan nas doimhne ann air anatomy co-cheangailte ri giùlan brosnachail, ris a bheil an leughadair air a chuir air adhart airson fiosrachadh nas mionaidiche a bharrachd air buadhan teòiridheach neuroarchitecture eanchainn Risold et al. 1997 agus Swanson 2000. Is e an cuspair bunaiteach, tro mean-fhàs, le bhith a ’sìor fhàs iom-fhillteachd anatomical agus molecular de corticothalamostriatal circuitry a’ comasachadh barrachd smachd agus eadar-obrachadh nas iom-fhillte le cuairtean hypothalamic-brainstem le sreang cruaidh (na “colbhan smachd giùlain,” no siostaman adhbhar sònraichte). Air sgàth plastachd beairteach an cortex agus raointean co-cheangailte ris mar striatum, tha mamalan comasach air giùlan brosnachail sùbailte a bharrachd agus, mar bhuaidh taobh mean-fhàsach mar gum biodh, tha iad air an gleusadh gu bhith gu math mothachail do dhrogaichean a tha a ’gnìomhachadh nan siostaman sin. Figear 2 a ’toirt seachad diagram de na siostaman neòil buntainneach sin.

Conaltradh dà-chànanach eadar Siostaman Adhbhar Sònraichte Subcortical agus an Neocortex Leudaichte

Aig cridhe a ’mhodail bhunasach seo de ghiùlan brosnachail tha meas air na prìomh chur-a-steach do na siostaman hypothalamic sin, feartan na buidhne aige a thaobh prìomh roinnean eanchainn eile, agus na targaidean aige (faic Figear 2). Mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, tha siostaman brosnachail-tòcail air an toirt gu gnìomh le comharran sònraichte - easbhaidhean lùtha, mì-chothromachadh osmotic, cuisean olfactory, brosnachaidhean bagarrach - a tha a ’toirt buaidh air an t-siostam agus a’ tòiseachadh (a bharrachd air crìoch a chur air) gnìomhachd ann an slighean eanchainn sònraichte, mar sin a ’toirt buaidh air freagairtean . Ann am mamalan nas àirde, bidh comharran neural agus ceimigeach bho shiostaman mothachaidh a ’ruighinn a’ cholbh smachd giùlain ann an grunn dhòighean, tro gach slighe anatomical agus neuroendocrine. Ach, tha dàrna cur-a-steach fìor chudromach don cholbh smachd giùlain bhon cortex cerebral, a ’toirt a-steach afferents mòra dìreach agus neo-dhìreach bho raointean leithid hippocampus, amygdala, cortex prefrontal, striatum, agus pallidum. Tro na h-inntrigidhean sin, tha cothrom aig a ’chridhe brosnachail air comasan computational, cognitive, agus associative a tha gu math iom-fhillte den cortex cerebral. Mar eisimpleir, is e structar eanchainn a th ’anns an hippocampus aig a bheil prìomh dhreuchd ann an lìonraidhean cuimhne associative, còdachadh agus daingneachadh fiosrachadh àrainneachd ùr-nodha, agus ann a bhith ag ionnsachadh fiosrachadh dàimh eadar brosnachaidhean àrainneachd (Morris et al., 2003). Bidh cuir a-steach hippocampal bho subiculum a ’toirt a-steach taobh caol a’ cholbh a tha an sàs ann a bhith a ’solarachadh agus a’ toirt seachad prìomh fhiosrachadh spàsail gus smachd a chumail air ro-innleachdan seòlaidh; lorgar ceallan àite ann an roinnean de na cuirp mammillary a bharrachd air hippocampus, thalamus anterior, agus striatum Blair et al. 1998 agus Ragozzino et al. 2001. Dreuchd an amygdala ann an luachadh dhuaisean agus ionnsachadh Cardinal et al. 2002 agus Schoenbaum et al. 2000, gu sònraichte anns na taobhan taobhach agus basolateral aige (aig a bheil dlùth cheangal ri cortex a ’chomainn frontotemporal) buaidh a thoirt air an hypothalamus lateral, prìomh dhuais agus nód integrative arousal taobh a-staigh an hypothalamus. Gu dearbh, tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air taic a thoirt don bheachd seo; chan eil dì-cheangal an t-slighe hypothalamic amygdalo-lateral a ’cur às do ghabhail a-steach biadh per se, ach bidh e ag atharrachadh measadh seòlta air luach coimeasach a’ bhidhe stèidhichte air ionnsachadh no cuisean mothachaidh (Petrovich et al., 2002). Ann an cuid den obair a rinn sinn o chionn ghoirid, tha neo-ghnìomhachd an amygdala a ’cur casg air a bhith a’ cur an cèill giùlan ionnsaigheach a tha air a mheadhanachadh le cuairtean striatal-hypothalamic (Will et al., 2004). Tha an cortex prefrontal cuideachd na phàirt riatanach den lìonra brosnachaidh, a ’meadhanachadh gnìomhan gnìomh, cuimhne obrach, agus stiùireadh freagairt; a bharrachd air ceanglaichean dà-thaobhach mòr le mòran de roinnean cortical eile, bidh e cuideachd a ’proiseachadh gu farsaing ris an hypothalamus (Floyd et al., 2001). A bharrachd air a bhith a ’toirt buaidh air slighean hypothalamo-brainstem, tha na prìomh roinnean cortical sin uile - hippocampus, amygdala, agus cortex prefrontal - a’ pròiseict gu mòr ris an striatum, a ’cleachdadh glutamate mar am prìomh neurotransmitter (thoir iomradh air) Figear 2). Bidh an thalamus cuideachd a ’cur ro-mheasaidhean dùmhail le còd glutamate gu neocortex agus striatum gu lèir. Anns na roinnean sin uile tha ìrean àrda de na prìomh subtypes de gabhadairean glutamate - NMDA, AMPA / kainate, agus gabhadairean metabotropic. Leis gu bheil gnìomhachd an urra ri gnìomhachd, is e atharrachadh synaptic le còd glutamate am prìomh mhodail airson plastachd fad-ùine san t-siostam nearbhach (Malenka agus Nicoll, 1999), chan eil e na iongnadh gum faod gnìomhachd glutamatergic anns na lìonraidhean iom-fhillte sin atharrachadh bunaiteach a dhèanamh air giùlan an lìonra agus na h-organaig, mar a thèid a mhìneachadh gu h-ìosal.

Is e prìomh phàirt a bharrachd den plasticity a tha dualach dha na cuairtean sin dopamine (DA). Tha neurons dopaminergic suidhichte anns a ’mheanbh-chuileag, taobh a-staigh na sgìre teasach ventral agus substantia nigra. Bidh iad a ’cur an cuid axons tron ​​phasgan forebrain medial agus a’ toirt a-steach roinnean farsaing taobh a-staigh nan siostaman a tha air am mìneachadh gu h-àrd - gu sònraichte striatum, cortex prefrontal, amygdala, agus hippocampus. Tha fàilteachadh dopaminergic agus buaidh intracellular de chomharran DA air a mheadhanachadh tron ​​dà phrìomh subtypes de gabhadairean DA pròtain G, an teaghlach D-1 (D-1 agus D-5) agus teaghlach D-2 (D-2/3 agus D-4). Tha e soilleir gu bheil àite cudromach aig amines eile, leithid serotonin agus norepinephrine, a tha a ’toirt a-steach na roinnean forebrain sin ann am plastachd synaptic; ge-tà, leis gu bheil leasachadh prìomh theòiridhean mu chur-ris agus togradh air a bhith stèidhichte air àite dopamine, bidh an deasbad a tha ann an-dràsta air a chuingealachadh ri eadar-obrachadh an t-siostam seo le glutamate. Is e feart structarail èiginneach a bharrachd a tha buntainneach don argamaid a th ’ann an-dràsta colocalization de chrìochnaidhean dopaminergic agus glutamatergic faisg air na h-aon spìcean dendritic Sesack agus Pickel 1990, Mac a ’Ghobhainn agus Bolam 1990 agus Totterdell agus Smith 1989. Tha eisimpleir den rèiteachadh seo ann an neuron spìosrach meadhanach striatal air a shealltainn ann an Figear 3.

Tha an comas airson plastachd cealla ann an roinnean cortical agus striatal air a leudachadh gu mòr an coimeas ri siostaman brainstem agus hypothalamic. Gu dearbh, faodaidh pàtrain abairtean gine an leudachadh seo a nochdadh ann an leasachadh mean-fhàs. Tha ginean co-cheangailte ri plastachd, leithid an fheadhainn a tha a ’còdachadh kinases pròtain, CREB, gineadan tràth sa bhad, agus pròtanan dùmhlachd postynaptic, air an neartachadh ann an cuairtean corticostriatal. Eisimpleir bhon stuth againn, ri fhaicinn ann an Figear 4, a ’sealltainn gu bheil an cortex agus striatum, an coimeas ri structaran diencephalic, beairteach ann an toradh pròtain a’ ghine zif268 (Ris an canar cuideachd NGFI-A), factar tar-sgrìobhaidh a dh ’fhaodadh a bhith an sàs ann am plastachd glutamate- agus dopamine-mediated Keefe agus Gerfen 1996 agus Wang agus McGinty 1996. Mar sin, tha an roinn eanchainn phylogenetically as ùire a chaidh a leasachadh agus a leudachadh (neocortex) air a shreapadh gu dlùth gus conaltradh le agus buaidh a thoirt air colbhan smachd giùlan sinnsireil agus tha e comasach air plastachd ceallaichte iom-fhillte stèidhichte air eòlas.

Mar a bhiodh tùs an teirm a ’moladh, feumaidh brosnachadh a bhith mar thoradh air gnìomhan giùlain aig a’ cheann thall. Bidh gnìomhan a ’tachairt nuair a tha toraidhean motair nan siostaman sin air an comharrachadh - ge bith an ann tro toradh fèin-riaghailteach (ìre cridhe, cuideam fuil), toradh visceroendocrine (cortisol, adrenaline, leigeil ma sgaoil hormonaichean feise), no toradh somatomotor (me, locomotion, giùlan ionnsramaid, aghaidh / freagairtean beòil, postachd dìon no matadh). Rè abairt co-òrdanaichte de ghiùlan brosnachail a tha an urra ri co-theacsa, thathas a ’cleachdadh measgachadh de na siostaman buaidh sin. Gu dearbh, tha na colbhan smachd giùlain uile a ’pròiseict gu dìreach air na slighean buaidh motair sin (faic Figear 2). Ach, ann am mamalan, tha smachd mothachail, saor-thoileach air gnìomhan air a chomasachadh tuilleadh le bhith a ’gabhail thairis siostaman cortical air na lìonraidhean bunaiteach mothachaidh-reflexive. A bharrachd air an sin, tha conaltradh farsaing farsaing eadar na leth-chruinne cerebral agus lìonraidhean buaidh motair. Is e prìomh phrionnsapal a bharrachd airson eagrachadh nan colbhan smachd giùlain gu bheil iad a ’pròiseict gu mòr air ais chun an cortex cerebral / siostam smachd saor-thoileach gu dìreach no gu neo-dhìreach tron ​​thalamus dorsal, mar a chithear ann an Figear 2 Risold et al. 1997 agus Swanson 2000. Mar eisimpleir, cha mhòr nach eil na pròiseactan hypothalamus gu lèir a ’dol chun thalamus dorsal, a tha e fhèin a’ dol air adhart gu roinnean farsaing de neocortex. A bharrachd air an sin, tha siostaman le còd neuropeptide a chaidh a chomharrachadh o chionn ghoirid air nochdadh gu bheil orexin / hypocretin- agus melanin a ’dìreadh cheallan anns a bheil hormona taobh a-staigh an hypothalamus lateral (aig a bheil ruigsinneachd dlùth dha fhèin gu roinnean endocrine, cothromachadh lùtha, agus autonomic) gu dìreach gu roinnean farsaing taobh a-staigh neocortex, amygdala, hippocampus, agus striatum ventral agus dh ’fhaodadh gum bi iad glè chudromach airson riaghladh stàite giùlain agus arousal Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 agus Peyron et al. 1998. Figear 5 a ’sealltainn eisimpleirean de roinnean forebrain a-staigh hypothalamically bhon obair againn (Baldo et al., 2003). Tha an ro-mheasadh hypothalamic feedforward seo gu leth-chruinne cerebral na fhìrinn anatomical air leth cudromach airson a bhith a ’greimeachadh air na beachdan a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd, gu bheil ruigsinneachd dlùth de raointean cortical associative agus cognitive gu lìonraidhean brosnachail bunaiteach a’ toirt comas do ghineadh fhaireachdainnean no nochdadh “comas brosnachail.” Mar sin, anns an eanchainn phrìomhach, tha an eadar-obrachadh dà-thaobhach susbainteach seo eadar seann cholbhan smachd giùlain phylogenetically agus an cortex a chaidh a leasachadh o chionn ghoirid a ’toirt a-steach pròiseasan òrdugh nas àirde leithid cànan agus eòlas-inntinn air cothrom a thoirt do shràid dà-shligheach airson smachd a chumail air stàitean brosnachail. Chan e a-mhàin gum faod cuairtean a tha a ’cumail smachd air gnìomhan motair saor-thoileach, dèanamh cho-dhùnaidhean, agus gnìomh gnìomh buaidh a thoirt air draibhearan bunaiteach agus an atharrachadh, ach faodaidh gnìomhachd taobh a-staigh nam prìomh lìonraidhean brosnachaidh dath tòcail a thoirt do phròiseasan mothachail agus an claonadh ann an dòighean nach eil furasta faighinn chun inntinn mhothachail. Tha am beachd seo, air a thòiseachadh sa bhad ann an cuid de theòiridhean mu chur-ris a tha a ’cur cuideam air cleachdaidhean agus innealan fèin-ghluasadach (me, Everitt et al. 2001 agus Tiffany agus Conklin 2000), a bhith cudromach airson a bhith a ’tuigsinn iomairtean brosnachaidh daonna, a’ toirt a-steach an fheadhainn a tha co-cheangailte ri tràilleachd.

Plastachd air a thòiseachadh le Dopamine- agus Glutamate: Bho chealla gu giùlan

Tha mòran fianais ann a-nis gu bheil amalachadh chomharran dopamine agus còd glutamate aig ìre cealla is moileciuil na thachartas bunaiteach a tha mar bhunait air plastachd fad-ùine agus ionnsachadh co-cheangailte ri duais ann an lìonraidhean corticostriatal. Gu dearbh, tha am prìomh mhodail gnàthach a ’moladh gu bheil ceallan air a bheil comharran dopaminergic agus glutamatergic a’ toirt buaidh (me, neurons spìosrach meadhanach mòr taobh a-staigh striatum, no ceallan pioramaideach taobh a-staigh cortex) ag obair mar lorgairean co-thuigse ann am pròiseasan ionnsachaidh ceangail Berke agus Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds agus Wickens 2002 agus Sutton agus Beninger 1999. Mar sin, tha glutamate a ’còdachadh fiosrachadh mothachaidh, motair, agus mnemonic a tha an ìre mhath sònraichte ann an siostaman cortico-cortical, corticostriatal, agus thalamocortical, fhad‘ s a thathas a ’smaoineachadh gu bheil neurons dopamine a’ freagairt ann an seadh cruinne ri tachartasan gun dùil, duais no salient san àrainneachd. Horvitz 2000 agus Schultz 2002. Tha àite deatamach aig comharradh co-òrdanaichte an dà shiostam sin ann a bhith a ’cumadh rèiteachadh synaptic agus ann a bhith ag atharrachadh gnìomhachd ensembles neural.

Fianais cealla

Anns na siostaman modail a chaidh a sgrùdadh, gu sònraichte an striatum dorsal agus ventral agus cortex prefrontal, tha fianais co-ghnèitheach ann gu bheil cur-a-steach dopamine, gu sònraichte brosnachadh gabhadairean D-1, ag atharrachadh gu mòr excitability neuronal, oscillations a dh’fhaodadh a bhith ann am buill, agus claonadh nan comharran excitatory a tha a ’tighinn a-steach. Bidh neurons spìosrach pioramaideach agus meadhanach a ’taisbeanadh eadar-ghluasadan stàite neo-àbhaisteach; mar as trice air a chumail cha mhòr sàmhach le comas fois gu math àicheil air a stiùireadh le K.⁺ sruthan (“stàite sìos”), bidh iad bho àm gu àm a ’gluasad stàite gu“ stàit nas ìsle ”far an urrainn dhaibh comasan gnìomh a ghineadh (Wilson agus Kawaguchi, 1996). Tha na stàitean suas sin, a tha riatanach airson losgadh cealla agus sgaoileadh comharran ciallach gu roinnean toraidh motair, an urra ri cuir a-steach bhon cortex cerebral agus thalamus O'Donnell and Grace 1995 agus Wilson 1995. Is dòcha gu bheil na h-eadar-ghluasadan sin deatamach an dà chuid airson seasmhachd an t-siostaim agus gatadh sruthadh fiosrachaidh; bhiodh an cuir a-steach mòr bhon cortex puinnseanta às aonais na sruthan potaisium cumhachdach a-staigh a cheartachadh; ach le bhith a ’toirt a-steach comharran excitatory sònraichte, iomchaidh a’ ceadachadh taghadh de chuir-a-steach sònraichte a tha buntainneach an-dràsta. Le bhith ag eadar-obrachadh gu eadar-dhealaichte le sruthan excitatory AMPA- agus NMDA-mediated, bidh dopamine ag atharrachadh a ’phròiseas taghaidh seo, agus tha na buaidhean postynaptic aige gu mòr an urra ris a’ chomas a th ’ann an-dràsta. Mar eisimpleir, tha e coltach gu bheil dà phrìomh bhuaidh postynaptic aig gnìomhachd gabhadair D-1 agus tha coltas ann gu bheil feum air cuideachd airson plastachd cealla agus aig a ’cheann thall airson neartachadh an ensemble corticostriatal taghte agus adhartachadh giùlan atharrachail ùr. Ciamar a tha seo a ’tachairt?

An toiseach, tha eadar-obrachadh cudromach aig gnìomhachd gabhadair D-1 leis an dà K.⁺ seanalan agus L-seòrsa Ca.²⁺ seanalan. Tha gnìomhachadh D-1 ag adhartachadh K.⁺ sruthan faisg air a ’chomas fois, a’ brosnachadh casg excitability (Pacheco-Cano et al., 1996). Ach, faisg air stàitean nas ìsle, tha buaidh eile aig brosnachadh D-1; e meudachadh excitability le bhith a ’neartachadh seòrsa L Ca.²⁺ sruthan (Hernandez-Lopez et al., 1997). Tha grunn sgrùdaidhean ann an striatum agus cortex a ’sealltainn gu bheil gnìomhachd gabhadair dopamine D-1 a’ neartachadh cuiridhean NMDA-evoked Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey agus Lacey 1997 agus Wang agus O'Donnell 2001. Ann an sgrùdadh anns an cortex prefrontal (PFC), sheall Seamans agus co-obraichean gu bheil agonists D-1 gu roghnach a ’neartachadh co-phàirtean seasmhach (NMDA-meadhanaichte) den t-sruth postynaptic excitatory; tha iad a ’moladh gum faodadh an uidheamachd neuromodulatory seo a bhith bunaiteach ann a bhith a’ cumail suas pàtrain gnìomhachd a tha riatanach airson cuimhne obrach (Seamans et al., 2001). Tha fianais a bharrachd ann gu bheil pàirt buadhach aig comharran DA ann a bhith a ’comasachadh agus a’ cumail suas stàitean. Mar eisimpleir, tha eadar-ghluasadan gu stàitean suas ann an neurons prefrontal air am bacadh le bhith a ’cur an sàs antagonist D-1 (Leòdhas agus O'Donnell, 2000); chaidh toradh co-ionann a choimhead ann an neurons striatal (Iar agus Grace, 2002).

Tha aonachadh dòigh-obrach siostaman le modhan electrophysiologic, an dà chuid ann an obair sliseag agus ann am modalan in vivo, air mòran a nochdadh mu dheidhinn plastachd lìonra ann an slighean a tha a ’cumail suas brosnachadh agus a’ toirt seachad duais airson ionnsachadh. Tha mòran fianais ann bho na deich bliadhna a dh ’fhalbh gum faod brosnachadh cuir a-steach cortical gu ceallan striatal brosnachadh LTP no LTD, a rèir paramadairean brosnachaidh, sgìre striatal, agus diofar shuidheachaidhean synaptic Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 agus Reynolds agus Wickens 2002. Mar eisimpleir, tha LTP ann an sliseagan striatal an urra ri co-thuigse ùineail de chur-a-steach excitatory le gnìomhachadh dopamine D-1 Kerr agus Wickens 2001 agus Wickens et al. 1996. Tha brosnachadh luchd-taic hippocampal no amygdala gu striatum ventral a ’toirt air adhart plastachd fad-ùine (Mulder et al., 1997), agus tha fianais ann gu bheil eadar-obrachadh no gatadh cudromach eadar na cuir a-steach (Mulder et al., 1998). Sheall Floresco agus co-obraichean gu bheil gabhadairean D-1 agus NMDA a ’gabhail pàirt sa phròiseas seo Floresco et al. 2001a agus Floresco et al. 2001b. Tha obair Jay agus a cho-obraichean a ’daingneachadh barrachd àite D-1 agus NMDA-eisimeil chomharran agus tachartasan intracellular co-cheangailte ann am plastachd shiostaman; mar eisimpleir, tha potentiation fad-ùine ann an synapses hippocampal-prefrontal an urra ri co-ghnìomhachadh gabhadairean DA D-1 agus NMDA a bharrachd air casgagan intracellular anns a bheil PKA Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 agus Jay et al. 1998. Gu dearbh, is dòcha gu bheil an hippocampus na sgìre deatamach airson a bhith a ’dearbhadh amalachadh synaptic taobh a-staigh an striatum ventral, oir tha e coltach gu bheil e riatanach airson stàitean a chumail suas (agus mar sin losgadh spike) ann an neurons striatal ventral. Dh ’innis Goto agus O’Donnell gu bheilear a’ cumail sùil air gnìomhachd sioncronaich eadar an hippocampus ventral agus striatum ventral (Goto agus O'Donnell, 2001) agus gu bheil mion-sgrùdadh air eagrachadh ùineail de cho-ghluasad synaptic eadar cuir a-steach prefrontal agus limbic eile (me, amygdala, hippocampus, thalamus paraventricular) a ’toirt seachad fianais airson taghadh a-steach agus lorg co-thuiteamas (Goto agus O'Donnell, 2002). Air an toirt còmhla, tha an sreath dhrùidhteach seo de dhàta neurophysiologic a ’toirt taic làidir don bheachd gu bheil amalachadh synaptic de chomharran DA- agus glutamate-mediated, aig ioma nodan ann an lìonraidhean striatal corticothalamic, a’ gabhail pàirt ann a bhith a ’cumadh phàtranan gnìomhachaidh neòil a dh’ fhaodadh a bhith a ’nochdadh ionnsachadh ùr.

Dòighean Molecular agus Genomic

Ma tha co-òrdanachadh temporal extracellular de DA agus comharran glutamate a ’ceadachadh ath-dhealbhadh de lìonraidhean neòil, feumar an soidhneadh seo a nochdadh ann an gnìomhachd mholacilean tar-chuir comharran intracellular, leithid AMP cearcallach agus kinases pròtain, ann an riaghladh cuid de ghinean agus ann an synthesis pròtain ùr aig an synapse. Tha fios gu bheil gnìomhachd mar seo mar bhunait airson ionnsachadh agus cuimhne, agus anns na bliadhnachan mu dheireadh, chaidh mòran gheàrr-chunntasan fìor mhath a thoirt seachad (me, Abel agus Lattal 2001, Kandel 2001 agus Morris et al. 2003). An seo, bu mhath leam fòcas a chuir gu sònraichte air eisimpleirean de atharrachaidhean DA- agus glutamate-mediated ann an tar-sgrìobhadh agus eadar-theangachadh a dh ’fhaodadh a bhith gu sònraichte buntainneach ri atharrachaidhean ann an lìonraidhean corticostriatal. Thathas den bheachd gur e na cnàmhan dendritic de cheallan pioramaideach ann an cortex agus neurons spiny ann an striatum ventral agus dorsal prìomh làrach atharrachadh synaptic (thoir iomradh air) Figear 3). Mar a chaidh a ràdh roimhe, tha axons dopaminergic agus glutamatergic a ’tighinn còmhla air na h-aon spìcean dendritic, faisg air a chèile Sesack agus Pickel 1990, Mac a ’Ghobhainn agus Bolam 1990 agus Totterdell agus Smith 1989. Tha na prìomh easan bith-cheimigeach intracellular a tha mar bhunait ri freagairtean do bhrosnachadh a thig gu plastachd fad-ùine air an obrachadh a-mach. Tha gnìomhachd aig an synapse glutamate a ’toirt a-steach gnìomhachadh gabhadairean AMPA agus gabhadairean NMDA a tha an urra ri bholtaids, a tha a’ leantainn gu sruthadh mòr de chalcium tro shianalan NMDA. Bidh Dopamine a ’riaghladh a bhith a’ cur an cèill cAMP tro eadar-obrachadh le gabhadairean D-1 agus D-2 (pròtain G ceangailte). Bidh na diofar theachdaireachdan sin a ’gnìomhachadh ioma-shlighe kinase, a’ gabhail a-steach PKA, PKC, CaMK, agus kinases ERK / MAP / RSK, a bhios ag eadar-obrachadh le chèile, a ’cumail smachd air sruthadh calcium, agus a’ tighinn còmhla air prìomh eileamaidean tar-sgrìobhaidh leithid CREB. Tha fosphorylation de CREB a ’leantainn gu CREB a’ ceangal ri grunn eileamaidean freagairt ann an iomadh gnè, agus mar sin a ’leantainn gu inntrigeadh abairt gine agus synthesis de iomadh pròtain synaptic, cuid dhiubh air an deasbad gu h-ìosal. Tha CREB na thagraiche inntinneach airson lorgaire co-thuigse a tha an sàs ann an ionnsachadh ceanglachain, leis gu bheil e air a riaghladh leis an dà chuid calcium agus PKA, a bhios ag eadar-theangachadh na comharran glutamate agus dopamine, fa leth. (Silva et al., 1998). Tha am pròtain intracellular DARPP-32 agus aon de na prìomh thargaidean aige, protein phosphatase-1 (PP-1), cuideachd na riaghladair cudromach air staid fosphorylation mòran de luchd-buaidh intracellular (Greengard et al., 1998). Is e tachartas tràth ann am plastachd synaptic inntrigeadh de raon de ghinean tràth sa bhad agus factaran tar-sgrìobhaidh, a tha air an sgaoileadh ann an dòigh farsaing ach gu sònraichte air an saidhbhreas ann an structaran corticostriatal, leithid c-altram, c-OgM, NGFI-B, homer1A, ania 3, arc, agus zif268 (NGFI-A, krox-24). Thathar air sealltainn gu bheil inntrigeadh mòran de na ginean sin an urra ri NMDA agus / no DA D-1. Mar eisimpleir, tha fosphorylation de CREB agus inntrigeadh gineachan freagairt tràth air a bhacadh le antagonists NMDA agus / no D-1 Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, Steiner agus Kitai 2000, Stiùbhard agus Worley 2001b agus Wang et al. 1994. Mar sin, chaidh mòran de mhion-fhiosrachadh mu shlighean bith-cheimigeach dopaminergic agus glutamate-riaghlaichte a mhìneachadh (mar a gheàrr-chunntas ann an Figear 3), ged nach eil fios fhathast ciamar a tha na h-uidheamachdan sin ag atharrachadh gu atharrachadh synaptic seasmhach agus atharrachaidhean ann an giùlan.

Tha toraidhean inntinneach o chionn ghoirid a ’toirt stiùireadh ùr airson rannsachadh ann a bhith a’ togail nam beàrnan dùbhlanach sin. Bidh cuid dhiubh sin a ’cuimseachadh air eadar-obrachaidhean nobhail eadar gabhadairean glutamate agus D-1. Mar eisimpleir, a bharrachd air comharran convergent taobh a-staigh an neuron, tha coltas gu bheil eadar-obrachadh corporra dìreach eadar gabhadairean D-1 agus NMDA. Tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid ann an clò hippocampal a ’nochdadh eadar-obrachaidhean pròtain-pròtain sònraichte a bhios a’ riaghladh gnìomh gabhadairean NMDA, le roinnean sònraichte ann an earball carboxyl an gabhadair D-1 ag eadar-obrachadh le fo-sgrìobhaidhean NR1-1a agus NR2A den gabhadair NMDA Lee et al. 2002 agus Pei et al. 2004. Tha an eadar-obrachadh seo a ’ceadachadh barrachd cuir a-steach membran plasma de gabhadairean D-1, a’ toirt seachad bunait a dh ’fhaodadh a bhith ann airson barrachd plastachd le sgaoileadh DA. A rèir a ’bheachd seo, thathas ag aithris, ann an neurons striatal cultarach, gu bheil gnìomhachd an gabhadair NMDA ag adhbhrachadh ath-sgaoileadh de gabhadairean D-1 (ach chan e D-2) bho thaobh a-staigh a’ chill gu membran plasma spìcean dendritic, cuideachd a ’leantainn gu àrdachadh obrachail ann an gnìomhachd adenylate cyclase (Scott et al., 2002). Gu iongantach, is dòcha gu bheil an converse fìor, co-dhiù airson gabhadairean AMPA; brosnachadh gabhadairean D1 ann an niuclas cultarach accumbens neurons ag àrdachadh abairt gabhadain uachdar AMPA (gluR1) (Chao et al., 2002), pròiseas an urra ri PKA (Mangiavacchi agus Wolf, 2004).

Faodar tuilleadh lèirsinn mu atharrachaidhean eadar-theangachaidh air adhbhrachadh le eadar-obrachaidhean NMDA-D-1 a thoirt seachad le obair air synthesis pròtain aig làraichean synaptic dendritic agus eagrachadh phròtainean dùmhlachd postynaptic. Chaidh mòran obair inntinneach a dhèanamh air mRNAs a tha air an cuimseachadh gu dendritically leithid arc (pròtain cytoskeletal air a riaghladh le gnìomhachd) agus CaMKII (Stiùbhard agus Schuman, 2001). Arc na ghine freagairt tràth aig a bheil mRNA air a chuimseachadh gu roghnach gu làraich synaptic a chaidh a ghnìomhachadh o chionn ghoirid, far a bheil e air eadar-theangachadh agus air a thoirt a-steach don ionad dùmhlachd postynaptic (Stiùbhard agus Worley, 2001a). Tha an gnìomh agus an targaid roghnach seo air a bhacadh le in-stealladh ionadail de antagonists gabhadairean NMDA (Stiùbhard agus Worley, 2001b). Mar sin tha e coltach gu bheil Arc mar aon de dh ’iomadh pròtain (me, PSD-95, Shank, Homer, gus dìreach beagan ainmeachadh) a tha ceangailte gu corporra ris an gabhadair NMDA agus a tha a’ cur ri gach cuid gnìomh agus sgafallachd synapses ùr-atharraichte tro smachd air spine dendritic. cruthachadh (Sheng agus Lee, 2000).

Giùlan Freagarrach, Ionnsachadh, agus Duais: Bho Dendrites gu Dèanamh Cho-dhùnaidhean

Tha an ath cheist a ’cuimseachadh air mar a dh’ fhaodadh a leithid de dh ’fhiosrachaidhean cealla is moileciuil mar bhunait eadar-obrachadh glutamate-dopamine leantainn gu atharrachaidhean ann an gnìomhan giùlain a tha a’ nochdadh ionnsachadh. Ged a tha litreachas mòr ann air bunait cealla de dhiofar sheòrsaichean ionnsachaidh is cuimhne, airson adhbharan a ’chòmhraidh seo, cuiridh mi fòcas air ionnsachadh ionnsramaid a tha ag amas air amasan. Is e ionnsachadh ionnsramaid, anns am bi fàs-bheairt ag ionnsachadh freagairt motair ùr gus toradh adhartach fhaighinn (solar bìdh nuair a bhios an t-acras air, cunnart no pian a sheachnadh), aon de na dòighean as bunaitiche airson atharrachadh giùlain Dickinson agus Balleine 1994 agus Rescorla 1991. Gu dearbh, eadhon Aplysia a bhith air an trèanadh gus a dhol an sàs ann am freagairt ionnsramaid ionnsaichte; gu h-iongantach, tha dopamine an sàs ann an cruthachadh an fhreagairt seo (Brembs et al., 2002). Tha ionnsachadh freagairt air a mheadhanachadh le bhith a ’leasachadh eòlas (no riochdachadh inntinneil) de shuidheachadh tuiteamach eadar an gnìomh agus an toradh no an amas (an“ duais ”). Tha mòran de dh ’obair empirigeach a’ toirt taic don bheachd gu bheil beathaichean a ’leasachadh eòlas air suidheachaidhean tuiteamach agus gu bheil iad mothachail air atharrachaidhean ann an suidheachaidhean tuiteamach, stàitean brosnachail, luach làithreach agus roimhe seo an ath-neartachadh, agus mar sin air adhart Colwill agus Rescorla 1990 agus Dickinson agus Balleine 1994. Tha buaidh làidir aig cuisean Pavlovian, brosnachadh, no co-theacsan a thàinig gu bhith ceangailte ri duais air ionnsachadh ionnsramaid Cardinal et al. 2002 agus Rescorla 1991. Tha Rescorla a ’moladh gum bi na trì prìomh eileamaidean a tha an làthair aig ionnsachadh ionnsramaid, an fhreagairt no an gnìomh, an toradh no an duais, agus an spreagadh, no an co-theacsa a thig an cois an duais, uile a’ roinn cheanglaichean binary le chèile. Faodaidh comainn binary a bhith air an leudachadh gu riochdachaidhean rangachaidh nas iom-fhillte anns a bheil an spreagadh ceangailte ris an dàimh freagairt-toradh (faic Figear 6).

Dh'fheumadh leithid de ionnsachadh siostam a tha ag àrdachadh giùlan a tha air a chruthachadh an toiseach le pròiseasan stochastic; feumar luach atharrachail nan gnìomhan a chuir sa bhad le atharrachaidhean synaptic ann an cuairtean a tha buntainneach ris na giùlan sin (“siostaman luach” neòil [Friston et al., 1994]). Tha teòiridh lìonra nàdurrach agus modaladh coimpiutaireachd air dèiligeadh ris an duilgheadas seo de ionnsachadh ath-neartachaidh. Bidh siostaman ionnsachaidh ath-neartachadh fuadain (RL) ag atharrachadh an giùlan leis an amas a bhith a ’meudachadh tachartasan ath-neartachaidh thar ùine Barto 1995 agus Sutton agus Barto 1981. Bidh modalan RL a ’cleachdadh fios air ais a tha an urra ri freagairt a bhios a’ luachadh bhuilean agus a bheir comas don neach-ionnsachaidh coileanadh atharrachadh gus a bhith “math” ann an giùlan. Tha Barto a ’toirt fa-near gum feumadh siostam mar seo measadh a dhèanamh air dàil a bharrachd air toraidhean sa bhad agus“ dèiligeadh ri gnothaichean toinnte agus na builean aca a ’tachairt tro ùine.” Is e seo an “duilgheadas sònrachadh creideas ùine.” Anns an rud ris an canar ailtireachd “cleasaiche-càineadh” taobh a-staigh an lìonra neòil, tha an “càineadh” (aig a bheil cothrom air co-theacsa agus staid brosnachail) a ’toirt fios air ais don“ chleasaiche ”mu thoradh giùlain agus a’ sònrachadh cuideaman do chleasaiche an actair. dìreach roimhe gnìomhan. Gu dlùth cheangailte ris a ’bheachd seo tha modalan matamataigeach a’ cleachdadh an algorithm eadar-dhealachadh ùineail de ionnsachadh ath-neartachaidh (Sutton agus Barto, 1998). Anns a ’mhodail seo, a thathas a’ moladh cunntas a thoirt air giùlan nan neurons dopaminergic rè ionnsachadh bheathaichean Schultz 2002 agus Schultz et al. 1997, tha ionnsachadh an urra ris an ìre de neo-sheasmhachd luchd-neartachadh bun-sgoile. Bidh lìonraidhean a ’còdachadh“ mearachd ro-innse ”ann an àm fìor, a tha stèidhichte air an eadar-dhealachadh eadar na thachair ath-neartachadh agus an ro-innse; cha bhith barrachd ionnsachaidh a ’tachairt nuair a tha an tachartas air a ro-innse gu tur agus an teirm mearachd neoni. Tha am modail ga chur an sàs an dà chuid ann am Pavlovian agus ann an ionnsachadh ionnsramaid no giùlain (Schultz agus Dickinson, 2000). Anns a ’chùis mu dheireadh, tha gnìomhan giùlain air am measadh a thaobh tachartasan neo-dùil (mar eisimpleir, preas luamhan air thuaiream agus pellet bìdh ris nach robh dùil), agus tha mearachd an ro-innse air a thomhas a tha an uairsin ag atharrachadh ro-innse agus coileanadh. Dh'fheumadh lìonra a tha freagarrach airson ionnsachadh ath-neartachaidh a bhith comasach air synapses atharrachadh ann an dòighean maireannach, a ’cleachdadh inneal ionnsachaidh Hebbian, anns am bi gnìomhachd ro agus postynaptic a’ tighinn còmhla gus buaidh a thoirt air atharrachaidhean fad-ùine ann an gnìomhan cealla. Tha grunn mhodalan coimpiutaireachd air toirt a-steach cur-a-steach glutamatergic presynaptic gu neurons spìosrach meadhanach striatal, àrdachadh postynaptic ann an calcium, agus àm mionaideach a ’chomharra dopamine mar bhunait airson synapses atharrachail freumhaichte taobh a-staigh lìonra corticostriatal Kotter 1994, Pennartz 1997 agus Wickens agus Kötter 1995.

Tha lìonraidhean corticostriatal air an dealbhadh gu h-àlainn gus dèiligeadh ri riatanasan ionnsachadh motair atharrachail gu h-àrd, an dà chuid a thaobh an ailtireachd anatomical agus molecular. Gu dearbh, tha mòran fianais deuchainneach ann gu bheil siostaman a tha a ’toirt a-steach cortex prefrontal, striatum, amygdala, agus striatum dorsal agus ventral a’ gabhail pàirt ann an ionnsachadh ionnsramaid. Tha sinn air sealltainn gu bheil soidhneadh glutamate agus dopamine-meadhanaichte ann am mòran de na roinnean sin deatamach airson na h-atharrachaidhean a tha riatanach airson ionnsachadh motair ùr. Anns a ’mhodail a bhios sinn a’ cleachdadh, feumaidh beathaichean acrach gnìomh sìmplidh luamhan-preas ionnsachadh gus peileagan sucrose fhaighinn Andrzejewski et al. 2004 agus Pratt agus Kelley 2004. Tha ùidh shònraichte againn anns an ùine ionnsachaidh tràth, nuair a tha am beathach an sàs ann an sgrùdadh dian ann an seòmar obrachaidh (anns an dreach againn den obair seo an-dràsta, tha eòlas air eòlas sònraichte fhaighinn san t-seòmar seo le peileagan sucrose air thuaiream ris nach robh dùil ga thaisbeanadh). Rè na h-ùine seo, tha an radan air a ghnìomhachadh gu brosnachail agus gu motair (sniffs, rears, ambulates, sròinean-pòcaid, gu dearbh, “forages”) air sgàth a staid easbhaidh agus buaidhean gnìomhach duais bho àm gu àm. Bidh lever-press air thuaiream a ’leantainn gu taisbeanadh duais; às deidh grunn de na paidhrichean air thuaiream sin, bidh radain a ’tòiseachadh air a’ phreas-luamhan ath-aithris. Ged airson radan fa leth tha an riochdachadh tuiteamach a ’leasachadh gu sgiobalta (ged a dh’ fhaodadh seo grunn làithean trèanaidh a thoirt), tha astar agus èifeachd a ’ghiùlain air fhaighinn gu ìre mhath slaodach; thar mòran làithean, bidh am beathach a ’leasachadh a choileanadh agus a’ brùthadh aig ìre gu math àrd (faic Figear 7).

Tha sinn air faighinn a-mach gu bheil dòrtadh den antagonist roghnach NMDA AP-5 a-steach do chuid de làraichean corticolimbic (a ’toirt a-steach cridhe niuclas accumbens, amygdala basolateral, agus cortex prefrontal medial) rè na h-ùine ionnsachaidh tràth seo a’ cur dragh air no a ’cur às do chomas radain a bhith ag ionnsachadh suidheachaidhean freagairt-toradh Kelley 2004b agus Kelley et al. 2003. Gu h-iongantach, chan eil buaidh aig a leithid de bhuillean anns na h-aon radain, aon uair ‘s gu bheil iad air an obair ionnsachadh (a bhios iad uile a’ dèanamh nuair a thèid an trèanadh gun làimhseachadh dhrogaichean) air giùlan (anns a ’mhòr-chuid de làraich). Tha giùlan spàsail agus ionnsachadh casgach cuideachd a ’toirt a-steach gnìomhachd gabhadair glutamate taobh a-staigh niuclas accumbens De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 agus Smith-Roe et al. 1999. Tha togail giùlan ionnsramaid cuideachd an urra ri gnìomhachd gabhadair DA D-1, agus tha tuilleadh dàta a ’moladh gu bheil lorg co-thuiteamach de ghnìomhachadh gabhadair D-1 agus NMDA, ann an cridhe accumbens, cortex prefrontal, agus is dòcha roinnean eile, riatanach airson ionnsachadh Baldwin et al. 2002b agus Smith-Roe agus Kelley 2000. Bidh drogaichean a tha a ’toirt buaidh air AMPA agus gnìomh gabhadair muscarinic cuideachd a’ cur dragh air ionnsachadh, a ’moladh gum bi grunn chomharran iom-fhillte ag eadar-obrachadh gus smachd a chumail air plastachd (PJ Hernandez et al., Air a chuir a-steach; Pratt agus Kelley, 2004a). A thaobh comharran intracellular, tha dàta o chionn ghoirid cuideachd a ’moladh àite airson synthesis pròtain PKA agus de novo anns na nucleus accumbens Baldwin et al. 2002a agus Hernandez et al. 2002. Tha e inntinneach a bhith mothachail nach eil buaidh aig bacadh air synthesis pròtain anns an cortex motair air ionnsachadh tuiteamach, ach tha e a ’toirt buaidh air leasachadh sgil motair ionnsramaid thairis air seiseanan (Luft et al., 2004). Ged a dh ’fhaodadh gum bi gnìomhan co-òrdanaichte de shiostaman dopamine agus glutamate a’ cluich diofar dhleastanasan anns na diofar roinnean forebrain sin (me, tha e coltach gu bheil an amygdala a ’giullachd diofar sheòrsaichean fiosrachaidh na an hippocampus no accumbens core), chaidh seallaidhean inntinneach a mholadh ann an sgrùdaidhean o chionn ghoirid. Mar eisimpleir, tha buaidh chumhachdach aig na glaodhan co-theacsail Pavlovian a thig gu bhith ceangailte ri duais ann a bhith a ’gnìomhachadh agus a’ riaghladh giùlan leantainneach Corbit et al. 2001, Dayan agus Balleine 2002 agus Dickinson agus Balleine 1994. Tha bacadh gabhadain NMDA ann an cridhe niuclas accumbens a ’cur casg air giùlan dòigh-obrach Pavlovian fhaighinn (Di Ciano et al., 2001), a ’moladh gu bheil feum air gnìomhachadh gabhadair NMDA san roinn seo gus am faigh cuisean iomchaidh smachd air freagairtean dòigh-obrach. Gu h-inntinneach, anns an sgrùdadh sin, chuir antagonist DA dragh mòr air ionnsachadh dòigh-obrach, agus thug antagonist AMPA buaidh air coileanadh an fhreagairt ionnsaichte. Bidh leòintean agus ìsleachadh dopamine taobh a-staigh na accumbens cuideachd a ’cur às do ghiùlan dòigh-obrach ionnsaichte Parkinson et al. 1999 agus Parkinson et al. 2002. Tha an obair seo a ’moladh gu bheil comainn brosnachaidh tràth-brosnachaidh (Pavlovian) a’ toirt buaidh air cinneasachadh freagairtean ionnsramaid a dh ’fhaodadh leantainn gu builean adhartach san àm ri teachd agus gu bheil a’ bhuaidh seo a ’feumachdainn gnìomhachd DA agus glutamate anns an t-slighe amygdalo-accumbens (Cardinal et al., 2002).

Tha ar mion-sgrùdadh fhèin air meanbh-structar giùlan anns an t-seòmar obrachaidh cuideachd a ’toirt sealladh dhuinn air na h-innealan giùlain a tha mar bhunait air aimhreitean ann an ionnsachadh air an toirt a-steach le antagonists glutamate no dopamine (PJ Hernandez et al., Air a chuir a-steach; PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , eas-chruthach, Volume 29). A bharrachd air a bhith a ’tomhas brùthadh luamhan rè ionnsachadh ionnsramaid, bidh sinn cuideachd a’ clàradh pògan sròin a-steach don treidhe bidhe - freagairt gun chumhachan a tha riatanach gus am biadh fhaighinn ach cuideachd air àrdachadh gu mòr fo chumhachan àrd-dhùisg no “duais bho àm gu àm”. Rinn sinn mion-sgrùdadh air na freagairtean sin anns a ’chiad beagan sheiseanan den ghnìomh agus chleachd sinn prògram coimpiutair a bhios a’ stampadh òrdugh agus dàimh ùineail thachartasan (pòcaid sròin, brùthadh luamhan, lìbhrigeadh dhuaisean). Bho (ann an deuchainnean nas ùire, me, Pratt agus Kelley, 2004) bidh sinn a ’dealbhadh a’ ghnìomh gus am faigh a h-uile beathach peilearan “an-asgaidh,” air an lìbhrigeadh air thuaiream anns na ciad làithean 2 sin agus leis nach eil a ’mhòr-chuid de bheathaichean air ionnsachadh a bhith a’ brùthadh, tha na seiseanan sin a ’toirt cothrom tomhas a dhèanamh air eagrachadh ùineail giùlan timcheall air lìbhrigeadh duais , ro no rè ionnsachadh ionnsramaid tràth. Mar a chithear ann an Figear 8, sheall beathaichean fo bhuaidh AP-5 ìrean ìosal de phònaichean sròin, eadhon nuair a tha dùmhlachd ath-neartachaidh co-ionann eadar buidhnean dhrogaichean agus smachd. A bharrachd air an sin, ma thèid an latency eadar lìbhrigeadh ath-neartachadh agus pòla sròin a thomhas, a bharrachd air coltachd pòc sròin a ’tachairt leis gu robh ath-neartachadh dìreach air a lìbhrigeadh, lorg sinn eadar-dhealachaidhean mòra ann an giùlan bheathaichean le bacadh gabhadain accumbens NMDA. Cha mhòr nach robh na radain sin air a bhith a ’dùblachadh latencies gus peileagan fhaighinn air ais agus lughdaich iad an coltas gum biodh pòc sròin a’ tachairt às deidh lìbhrigeadh ath-neartachaidh. Ach, chan eil na sgrùdaidhean eile againn a ’sealltainn buaidh sam bith air gnìomhachd motair coitcheann ann an co-theacsan neo-ionnsachaidh, no air toirt a-steach biadh no pàirt sam bith de ghiùlan ithe Kelley et al. 1997 agus Smith-Roe et al. 1999, agus bidh na radain a tha air an làimhseachadh le drogaichean an-còmhnaidh ag ithe am peileag nuair a lorgas iad e. Mar sin, chan urrainn do dhuilgheadasan brosnachaidh no motair coitcheann cunntas a thoirt air a ’phròifil seo. Lùghdaich an t-antagonist DA D-1 cuideachd pònaichean sròin, ach gu ìre nas lugha, agus cha robh buaidh sam bith aige air latencies no coltachdan (cha deach dàta a shealltainn). Tha am pròifil seo a ’moladh gum faodadh comharran glutamate ag obair air gabhadairean NMDA anns na accumbens a bhith riatanach airson toradh agus astar freagairtean sealgaireachd a mheudachadh fo chumhachan brosnachail is co-theacsail sònraichte. Nuair a tha toradh nam freagairtean sin àrd thar uinneag ùine cuibhrichte, tha an coltachd gum bi brùthadh luamhan air thuaiream a bheir duais seachad nas àirde. Fo bhuaidh AP-5, tha e coltach gu bheil radain a ’dèanamh nas lugha oidhirpean air brùthadh luamhan no pògadh sròin, a dh’ aindeoin a bhith a ’taisbeanadh peileagan bìdh a tha ag adhbhrachadh arousal. Ged nach eil na h-innleachdan mionaideach fhathast soilleir, ann an dòigh air choreigin tha AP-5 a ’cur casg air pròiseasan ceangail a bhith ann eadar lìbhrigeadh duais agus gnìomhan a’ bheathaich. Dh ’fhaodadh gum feum neurons spìosrach striatal gluasad a-steach don stàit meadhanaichte le NMDA airson ìre èiginneach de fhreagairtean solarachaidh a thoirt gu buil agus, mar sin, paidhrichean freagairt-duais. Chan eil teagamh nach eil DA (a thèid a leigeil ma sgaoil mean air mhean le gach duais ris nach robh dùil) an sàs anns an ùine togail tràth seo; a bharrachd air an dàta againn, tha Wickens agus co-obraichean air faighinn a-mach gu bheil togail freagairt lever-press airson brosnachadh eanchainn dealain a ’ceangal gu dlùth ri potentiation brosnachaidh DA air a bhrosnachadh le synapses cortiocostriatal, agus tha iad a’ moladh gu bheil an leithid de dh ’inneal deatamach airson duais a thoirt a-steach le coltachdan freagairt a tha an urra ri co-theacsa agus claonadh gnìomhan giùlain Reynolds et al. 2001 agus Wickens et al. 2003.

Tha sinn fhèin agus feadhainn eile air tòiseachadh a ’sgrùdadh o chionn ghoirid dè na gineadan freagairt tràth no pròtanan dùmhlachd postynaptic a dh’ fhaodadh a bhith an sàs ann an ìrean tràtha de dh ’ionnsachadh duais. Mar eisimpleir, tha Kelly agus Deadwyler air sin a shealltainn arc air a riaghladh gu làidir ann an lìonraidhean corticolimbic nuair a thathas a ’faighinn gnìomh ionnsramaid coltach ris an fhear againn Kelly agus Deadwyler 2002 agus Kelly agus Deadwyler 2003, agus tha sinne cuideachd a ’faighinn sin arc, homer1A, agus zif26 (NGFI-A) air an riaghladh ann an làraichean cortical agus striatal anns an ìre thràth de ionnsachadh ionnsramaid (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., eas-chruthach, Volume 30) (eisimpleirean de dhàta air a shealltainn ann an Figear 8). Tha fianais taiceil airson seòrsachan ionnsachaidh a tha dlùth cheangailte air a thoirt seachad le obair Everitt agus co-obraichean, a tha a ’nochdadh inntrigeadh de zif268 ann an lìonraidhean corticolimbic-striatal ann an co-theacsan buntainneach brosnachail Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 agus Thomas et al. 2003. A rèir a ’bheachd coimpiutaireach gu bheil tachartasan iongantach, ùr-nodha, no gun dùil a’ suidheachadh an àrd-ùrlar airson ionnsachadh ùr, arc agus homer1A lorgar gu bheil iad air an riaghladh gu làidir ann an hippocampus agus lìonraidhean cortical às deidh sgrùdadh a dhèanamh air àrainneachd nobhail (Vazdarjanova et al., 2002), a dh ’fhaodadh a bhith a’ mìneachadh carson a lorgas sinn na ginean sin le bhith air an riaghladh eadhon ann am beathaichean nach do dh'ionnsaich brùthadh-naidheachd ach a tha a ’faighinn eòlas air taisbeanadh pellet bìdh air thuaiream agus a tha an sàs ann am freagairtean làidir sgrùdaidh. Bho chaidh sealltainn gu bheil gnìomhachd air a bhrosnachadh leis a ’mhòr-chuid de na ginean sin an urra ri gnìomhachd NMDA Sato et al. 2001, Stiùbhard agus Worley 2001b agus Wang et al. 1994, tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh, mar a tha seòrsan ionnsachaidh eile, gu bheil cruthachadh cuimhne ionnsramaid a’ feumachdainn gnìomhachd gine tràth sa bhad a tha an urra ri gnìomhachd ann an grunn roinnean eanchainn, a dh ’fhaodadh sin cur ri atharrachaidhean synaptic agus lìonra.

Plastachd air a thòiseachadh le Dopamine- agus Glutamate: Drogaichean agus Tràilleachd

Tha an cunntas gu h-àrd a ’moladh gu bheil pàirt deatamach aig eadar-obrachaidhean glutamate-dopamine taobh a-staigh lìonraidhean corticolimbic-striatal agus buaidh intracellular agus molecular na h-eadar-obrachaidhean sin ann an ionnsachadh ionnsramaid appetitive. Tha mòran fianais air cruinneachadh thar nan deich bliadhna a chaidh seachad gus taic a thoirt don bheachd seo. Is e leudachadh den bheachd seo a thaobh tràilleachd gu bheil drogaichean le comas addictive a ’toirt a’ bhuaidh aca tro na dearbh shlighean agus uidheamachdan sin a tha cudromach ann an ionnsachadh ath-neartachaidh àbhaisteach agus gu bheil an togalach seo aig cridhe an comas giùlan addictive a stèidheachadh. Tha an dà raon sgrùdaidh seo, neurobio-eòlas ionnsachaidh agus cuimhne agus neurobio-eòlas cuir-ris, air buannachd mhòr fhaighinn bho adhartasan taobh a-staigh gach raon a ’toirt fiosrachadh don fhear eile. Anns na beagan bhliadhnaichean a dh ’fhalbh, chaidh grunn lèirmheasan sàr-mhath a dhèanamh air cuir-ris leis an fhòcas seo (me, Berke agus Hyman 2000, Cardinal agus Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman agus Malenka 2001 agus White 1996). Airson adhbharan an ath-bhreithneachaidh seo, tha mi airson fòcas a chuir air eisimpleirean de lorg a chaidh a lorg o chionn ghoirid agus an ceangal le cuid de na beachdan a chaidh a mholadh na bu thràithe sa phàipear.

Dòighean cealla is molecular

Tha fianais chinnteach ann gu bheil buaidh mhòr aig drogaichean mì-ghnàthachaidh air comharran glutamate agus dopamine. Tha a ’mhòr-chuid den fhòcas seo air a bhith air nucleus accumbens, cortex prefrontal, agus sgìre teasach ventral, na prìomh roinnean a tha an sàs anns na h-atharrachaidhean neòil co-cheangailte ri tràilleachd, ged a thathas a’ sgrùdadh raointean eile cuideachd, leithid amygdala agus hippocampus Everitt et al. 1999 agus Vorel et al. 2001. Tha àireamh mhòr de sgrùdaidhean ann a tha a ’sealltainn gu bheil foillseachadh cronail no a-rithist air drogaichean mì-ghnàthachaidh ag atharrachadh gu mòr pròtainean synaptic co-cheangailte ri synapses dopaminergic agus glutamatergic; cha tèid ach beagan eisimpleirean a thoirt seachad an seo. Tha e air a dhearbhadh gu làidir gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh a ’toirt buaidh mhòr air comharran meadhan-pròtain G agus san dòigh seo faodaidh iad freagairt an neuron atharrachadh gu mòran de bhrosnachaidhean extracellular (Hyman, 1996). Chaidh sgrùdadh o chionn ghoirid le Bowers et al. a ’sealltainn gu bheil gnìomhaiche de chomharradh pròtain G, AGS3, air a chumail suas gu cunbhalach anns an cortex prefrontal agus niuclas accumbens às deidh do làimhseachadh cocaine cronach a stad (Bowers et al., 2004). Gu h-iongantach, mhair na h-atharrachaidhean sin suas ri 2 mìosan anns an cortex prefrontal às deidh do làimhseachadh cocaine a stad. Lorg iad cuideachd gun do chuir antisense gu AGS3 a-steach don PFC bacadh air ath-shuidheachadh cocaine a bha ag adhbhrachadh giùlan cocaine. Chaidh atharrachaidhean ann an teaghlach a bharrachd de riaghladairean pròtain G, RGS, a shealltainn cuideachd airson cocaine Easbaig et al. 2002 agus Rahman et al. 2003. Tha na sgrùdaidhean sin a ’moladh gum bi drogaichean mì-ghnàthachaidh ag atharrachadh moileciuilean aig ìrean glè thràth de chomharran intracellular no“ geataichean ”de dh’ easan bith-cheimiceach sìos an abhainn. Tha buaidhean maireannach eile de làimhseachadh dhrogaichean cronach a ’toirt a-steach atharrachaidhean ann an deltaFosB agus an targaid sìos an abhainn CdK5 Bibb et al. 2001 agus Nestler et al. 1999. Chaidh a shealltainn cuideachd gu bheil pròtanan Homer1, air an deach iomradh a thoirt na bu tràithe cudromach airson an dùmhlachd dùmhlachd postynaptic ann am plastachd, cuideachd air an atharrachadh le cocaine (Ghasemzadeh et al., 2003). Is e beachd inntinneach a th ’ann gu bheilear a’ moladh pròtainean Homer a bhith “a’ gleusadh ”dian chomharran calcium gu gabhadairean pròtain G agus a bhith a’ riaghladh tricead Ca²⁺ oscilidhean tro phròtainean RGS (Shin et al., 2003). Sheall sgrùdadh eireachdail eile gun deach lughdachadh leantainneach ann am PSD-95, pròtain sgafallachd synaptic èiginneach, a lorg ann an luchagan a chaidh an làimhseachadh gu cronail le cocaine - eadhon cho fada ri mìosan 2 às deidh an làimhseachadh a stad (Yao et al., 2004). Anns na luchagan sin, tha plastachd synaptic (LTP) aig synapses glutamatergic prefrontal-accumbens air àrdachadh, a ’moladh gum faodadh an lughdachadh leantainneach de PSD-95 cur ri atharrachaidhean maireannach a thathas a’ faicinn ann an tràilleachd. Tha e iongantach gum faod eadhon buaidh a bhith aig aon eòlas air drogaichean; aon fhoillseachadh air cocaine, amphetamine, nicotine, morphine, no ethanol (a bharrachd air aon nochdadh air cuideam) a ’brosnachadh potentiation fad-ùine de shruthan AMPA ann an ceallan dopamine Saal et al. 2003 agus Ungless et al. 2001, fhad ‘s a chaidh ìsleachadh fad-ùine a choimhead aig synapses GABAergic anns an VTA, às deidh aon nochdadh air ethanol (Melis et al., 2002). Chaidh accumbens agus plastachd synaptic hippocampal atharrachadh le aon fhoillseachadh air THC (Mato et al., 2004). Air an toirt còmhla, tha a ’bhuidheann seo de sgrùdaidhean (a’ riochdachadh taghadh beag) a ’moladh gu bheil mòran de phròtainean comharran taobh a-staigh an dùmhlachd postynaptic ann an roinnean a tha cudromach airson brosnachadh agus ionnsachadh air an atharrachadh gu bunaiteach, ann an dòigh fad-ùine, le foillseachadh broilleach (no eadhon acrach) gu drogaichean. Chaidh mòran de na pròtanan sin a stèidheachadh gus a bhith cudromach an dà chuid ann am modalan cuimhne synaptic agus siostaman, mar a chaidh a chomharrachadh roimhe seo.

Tha atharrachaidhean ann an raointean eanchainn a tha cudromach airson ionnsachadh agus togradh a ’moladh gu bheil feart bunaiteach de chur-ris air atharrachadh no ionnsachadh ùr mar fhreagairt air fèin-rianachd cunbhalach de stuth ann an suidheachaidhean no co-theacsan sònraichte (gach cuid tòcail agus àrainneachd). Gu dearbh, tha prìomh chunntasan teòiridheach air tràilleachd ag ràdh gu bheil siostaman ionnsachaidh agus cuimhne “air an tionndadh gu pathologach” agus gu bheil an t-atharrachadh seo a ’leantainn gu cleachdaidhean èigneachail a tha doirbh smachd a chumail orra (Everitt et al., 2001) no gu bheil na siostaman sin air an mothachadh gu h-annasach, a ’ciallachadh gu bheil cus salbhaidh no cudrom brosnachail aig diofar chogaidhean co-cheangailte ri drogaichean no stàitean tòcail (Robinson agus Berridge, 2001). Ged a tha adhbhar no mìneachadh air cuir-ris gun teagamh a bhith gu math toinnte agus ioma-ghnìomhach, tha sreath de dhàta o chionn ghoirid a ’cleachdadh paradigms a tha a’ sireadh dhrogaichean no a ’cleachdadh dhrogaichean a’ toirt taic làidir do na beachdan coitcheann sin. Is e adhartas cudromach a thaobh seo a bhith a ’cleachdadh mhodailean a tha a’ sireadh dhrogaichean, anns am bi glaisean co-cheangailte ri drogaichean, cuideam, no an droga fhèin air a chleachdadh gus “ath-thòiseachadh” a ’freagairt ann am beathaichean far an deach freagairt a chuir às mar thoradh air toirt air falbh an ath-neartachadh (Shaham et al., 2003). Thathas a ’moladh a’ phàtran seo a bhith a ’modail ath-chraoladh às deidh ùine a bhith a’ stad dhrogaichean. Bidh sgaoileadh glutamate (agus dopamine) taobh a-staigh niuclas accumbens a ’meudachadh rè giùlan sireadh dhrogaichean, agus bidh antagonists glutamate a tha air an toirt a-steach don roinn seo a’ cur bacadh air ath-shuidheachadh cocaine a bhith a ’sireadh dhrogaichean. (Còrnais agus Kalivas, 2000). Tha e coltach gur e an cortex prefrontal co-dhiù aon stòr àrdachadh ann an glutamate extracellular accumbens nuair a thathar a ’sireadh dhrogaichean (McFarland et al., 2003). A bharrachd air an sin, tha cocaine a-rithist ag adhbhrachadh ìrean àrda de glutamate ann an cridhe accumbens ann an co-cheangal ri mothachadh giùlain (Pierce et al., 1996). Tha Wolf agus co-obraichean air faighinn a-mach gu bheil brosnachaidhean fa leth le càraid le cocaine (ach chan e brosnachaidhean gun ullachadh) a ’faighinn ìrean glutamate nas motha anns na nucleus accumbens (Hotsenpiller et al., 2001). Chaidh àite a mholadh airson gabhadairean dopamine agus gu sònraichte D-1. Mar eisimpleir, nuair a thèid cuisean co-cheangailte ri drogaichean a thoirt air ais, faodar freagairt (sireadh dhrogaichean) ath-shuidheachadh ann am beathaichean a tha air cuir às do fhreagairt; tha an ath-shuidheachadh seo an urra ri gnìomhachd gabhadair D-1 Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 agus Khroyan et al. 2003. Bidh infusions de antagonists a-steach don t-slige accumbens no amygdala basolateral cuideachd a ’lughdachadh no a’ cur às do bhith a ’sireadh cocaine Anderson et al. 2003 agus et al. 2001, agus tha sgrùdadh o chionn ghoirid a ’sealltainn gu grinn gu bheil feum air gnìomhachadh gabhadairean DA aig an aon àm taobh a-staigh an amygdala basolateral agus gabhadairean AMPA leis a’ chridhe accumbens airson cocaine a tha a ’sireadh smachd air brosnachadh co-cheangailte ri drogaichean. (Di Ciano agus Everitt, 2004). Tha cuid de dhàta inntinneach o chionn ghoirid a ’cleachdadh innleachd foltammetry cearcallach luath-scan a dh’ fhaodas a bhith a ’samplachadh sgaoileadh DA aig amannan 100 ms a’ sealltainn fianais dhìreach airson barrachd sgaoileadh dopamine nuair a thathar a ’sireadh cocaine. Dh'adhbhraich cuisean co-cheangailte ri cocaine cuideachd àrdachadh luath ann an DA extracellular ann am beathaichean far an deach na cuisean a pharadh le lìbhrigeadh cocaine, ach chan ann ann am beathaichean far nach robh na cuisean gun ullachadh (Phillips et al., 2003). Tha a ’bhuidheann seo cuideachd air ìomhaigh glè choltach de sgaoileadh dopamine subsecond a nochdadh a thaobh duais nàdurrach (sucrose) a’ sireadh; Bhrosnaich glaisean co-cheangailte ri sucrose ma sgaoil gu sgiobalta (Roitman et al., 2004). Tha na sgrùdaidhean sin a ’moladh barrachd cumantas eadar atharrachaidhean plastaig a tha mar bhunait dhuaisean nàdurrach is dhrogaichean. Mu dheireadh, tha obair le modalan mothachaidh a ’sealltainn gu bheil foillseachadh broilleach ro-làimh do luchd-brosnachaidh a’ meudachadh deòin radain a bhith ag obair airson fèin-in-stealladh dhrogaichean (Vezina et al., 2002), a ’moladh gum bi atharrachaidhean fad-ùine moileciuil is ceallach ag atharrachadh brosnachadh airson an druga agus (ann an cuid de chùisean) brosnachadh airson duaisean nàdurrach (Fiorino agus Phillips, 1999).

Ged a tha an deasbad gu h-àrd ag amas air eisimpleirean sa mhòr-chuid le stimulants, tha e cudromach a chumail nad inntinn gu bheil drogaichean mì-ghnàthachaidh eile, leithid deoch làidir, nicotine, agus opioids, cuideachd a ’toirt buaidh cheallach soilleir air DA agus siostaman glutamatergic. Tha fianais ann gu bheil an dà chuid siostaman glutamate agus dopamine a ’gabhail pàirt ann am buaidhean gruamach agus fad-ùine nicotine Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder agus McGehee 2000 agus Pontieri et al. 1996 agus alcol Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 agus Maldve et al. 2002.

Suidheachadh Co-theacsail, Cuimhne Dhrogaichean, agus Duais

Anns an deichead mu dheireadh, chaidh mòran aire a thoirt do mhodalan dìon-dhrogaichean agus sgrùdadh air bunait neural nam pròiseasan fuarachaidh Pavlovian a bhios a ’riaghladh suidheachadh dhrogaichean. Tha an raon seo air fàs bho sgrùdaidhean clionaigeach tràth gu robh coltas ann gu robh daoine a bha a ’faighinn grèim air a bhith a’ dèiligeadh gu h-annasach ri glaodh co-theacsail co-cheangailte ri drogaichean O'Brien et al. 1992 agus Wikler 1973. Faodaidh glaodh àrainneachd a bha roimhe seo co-cheangailte ri stàit dhrogaichean a bhith nan comharran cumhachdach ann an ath-sgaoileadh (Stewart et al., 1984). Gu dearbh, tha rannsachadh le luchd-cuir opioid agus cocaine a ’faighinn air ais a’ sealltainn gum faod staid tòcail atharraichte le concomitants fiosaigeach a bhith air fhaighinn le glaodh co-cheangailte ri drogaichean. Mar eisimpleir, chaidh a lorg gum faod cuisean co-cheangailte ri drogaichean (bhideothan de paraphernalia heroin, deas-ghnàthan “còcaireachd”, ceannach is reic) freagairtean fèin-riaghailteach a bhrosnachadh leithid ìre cridhe nas àirde agus bruthadh-fala a bharrachd air faireachdainnean cuspaireil de chreachadh Childress et al. 1986 agus Sideroff agus Jarvik 1980. Chaidh freagairtean fèin-riaghailteach cumhaichte a chlàradh cuideachd ann an eisimeileachd nicotine agus deoch làidir Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 agus Droungas et al. 1995. Anns na bliadhnachan mu dheireadh, tha sgrùdaidhean neuroimaging air pàtrain mòra gnìomhachd eanchainn a nochdadh nuair a tha tràillean fosgailte do chogaidhean co-cheangailte ri drogaichean; tha a ’mhòr-chuid de na sgrùdaidhean a’ moladh àite riatanach airson cortex prefrontal agus circuitry co-cheangailte leithid an amygdala (airson lèirmheasan, faic Goldstein agus Volkow 2002, Jentsch and Taylor 1999 agus Lunnainn et al. 2000). Mar eisimpleir, tha sgrùdaidhean gnìomhach MRI ag aithris gu robh a bhith a ’toirt a-steach cuisean cocaine ann an luchd-ana-cainnt cocaine a’ toirt a-steach craving agus gnìomhachd amygdala agus roinnean cortical prefrontal (Bonson et al., 2002) agus sheall sgrùdadh coltach ris a ’cleachdadh sruth fala cerebral roinneil gnìomhachd ann an amygdala agus cingulate cortex Childress et al. 1999 agus Kilts et al. 2001. Tha sgrùdaidhean leithid seo a ’toirt a-mach, ann an daoine, gu bheil pròiseasan co-cheangail agus gnìomhachd brosnachaidh stàitean brosnachail sònraichte a tha a’ nochdadh grèim dhrogaichean no ag iarraidh nam prìomh phàirtean den phròiseas addictive.

Tha obair o chionn ghoirid a ’cleachdadh mhodailean bheathaichean cuideachd air dèiligeadh ris a’ cheist a thaobh mar a bhios paidhrichean co-cheangail dhrogaichean agus àrainneachd ag atharrachadh chuairtean eanchainn a tha cudromach airson brosnachadh agus ionnsachadh. Tha Robinson agus a cho-obraichean air buaidhean cumhachdach atharrachail a nochdadh ann an nobhail àrainneachd agus co-theacsa air clàran giùlain agus moileciuil de mhothachadh dhrogaichean Anagnostaras agus Robinson 1996, Badiani et al. 1997 agus Badiani et al. 1998. Tha a ’bhuidheann seo air sealltainn o chionn ghoirid gu bheil amphetamine ag adhbhrachadh arc faireachdainn anns an cortex striatum agus prefrontal gu ìre nas motha ann an àrainneachd caran ùr an coimeas ris a ’chèidse dachaigh (Klebaur et al., 2002). Dh ’fhaodadh gum bi an gine seo, a chaidh a dheasbad na bu thràithe a thaobh plastachd agus atharrachaidhean ann an dùmhlachd postynaptic, an sàs ann an atharrachaidhean air an adhbhrachadh le drogaichean ann an cruthachadh spine ann an cortex prefrontal agus striatum, a mhaireas thairis air 3 mìosan às deidh stad a chuir air làimhseachadh dhrogaichean. (Li et al., 2003).

Tha an obair againn fhìn air fòcas a chuir air atharrachaidhean co-cheangailte ri co-theacsa ann an gineachan freagairt tràth- agus plastachd ann an cuairtean corticolimbic. Tha sinn agus feadhainn eile air sealltainn gu bheil radain a ’nochdadh ann an àrainneachdan le paidhir dhrogaichean ag adhbhrachadh c-altram faireachdainn anns na roinnean eanchainn sin. Mar eisimpleir, bidh cuisean le paidhir morphine (a tha cuideachd ag adhbhrachadh gnìomhachd locomotor cumhaichte) a ’brosnachadh faireachdainn pròtain Fos gu làidir anns an medial prefrontal, orbital ventrolateral agus cortex cingulate; tha an inntrigeadh seo sònraichte ann an co-theacsa seach nach eil beathaichean a fhuair làimhseachadh morphine ro-làimh agus a tha fosgailte do cho-theacsa gun ullachadh a ’nochdadh barrachd faireachdainn fos Schroeder et al. 2000 agus Schroeder agus Kelley 2002. Co-theacsa sònraichte c-altram tha inntrigeadh ann an roinnean prefrontal air a nochdadh airson cocaine, amphetamine, nicotine, lionn, agus biadh palatable Franklin agus Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 agus Topple et al. 1998. O chionn ghoirid, tha sinn air tòiseachadh air an iongantas seo a sgrùdadh nas mionaidiche le rianachd nicotine ann am radain, a ’sgrùdadh freagairt ghinean mar arc (CA Schiltz et al., Air a chuir a-steach; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Abstract, Volume 29). Fhuair gach radan nicotine agus saline ann an àrainneachdan sònraichte. Ach air latha na deuchainn, chaidh leth de na beathaichean a-steach don àrainneachd aca le paidhir nicotine agus leth a-steach don àrainneachd càraid saline aca. Leudaich cuisean co-cheangailte ri nicotine gu làidir arc faireachdainn chan ann a-mhàin ann an cortex prefrontal ach cuideachd ann an roinnean cortical sensorimotor farsaing (faic Figear 9). Ann an co-rèir ris a ’bheachd gu bheil am PFC deatamach airson buaidh chogaidhean co-cheangailte ri drogaichean air giùlan, tha neo-ghnìomhachadh ionadail den PFC medial gu tur a’ cur bacadh air gnìomhachd giùlan fo bhuaidh còc cocaine. (Franklin agus Druhan, 2000b).

Tha am pròifil seo de inntrigeadh gine freagairt tràth a ’moladh gu bheil lìonraidhean cortical a tha mar as trice cudromach airson plastachd agus pròiseasan daingneachaidh air an atharrachadh le paidhrichean co-theacsa dhrogaichean a-rithist. Chan eil e soilleir dè a tha an inntrigeadh gine a ’riochdachadh ann am beathaichean, ach gu tric tha gnìomhachd neòil ann am paradigms deuchainneach daonna co-cheangailte ri smuaintean craving no drogaichean. Is dòcha gu bheil an gnìomhachd gine seo a ’riochdachadh“ mì-chothromachadh, ”tachartas ris nach robh dùil far a bheil cuisean a tha a’ ro-innse duais (droga, biadh) an làthair, ach chan eil a ’phrìomh dhuais a’ leantainn. Faodaidh crìonadh tachairt mìosan no eadhon bliadhnaichean às deidh stad a chur air gabhail dhrogaichean agus amannan fada de thàmh, a ’moladh gum bi atharrachaidhean gu math seasmhach, is dòcha eadhon maireannach san eanchainn a dh’ fhaodadh cur ris an so-leòntachd seo. Leis gu bheil an cortex prefrontal deatamach airson mòran de dhleastanasan inntinneil a ’toirt a-steach smachd inhibitory, dèanamh cho-dhùnaidhean, agus riaghladh tòcail, tha mòran air prothaideachadh gum faodadh atharrachaidhean neuromolecular anns an roinn eanchainn seo a bhith aig cridhe call smachd a tha an cois stàitean adhartach de chur-ris Jentsch and Taylor 1999, Lunnainn et al. 2000 agus Volkow agus Fowler 2000. Ann an ath-chraoladh, cha bhith daoine fa leth a ’dèanamh roghainn reusanta, a dh’ aindeoin an rùn a bh ’aca roimhe agus an eòlas a tha coltach ri droch bhuilean san àm ri teachd. A ’dol an aghaidh chogaidhean bhon taobh a-muigh a tha nan“ cuimhneachain dhrogaichean, ”dh’ fhaodadh gum bi freagairtean fèin-riaghailteach cumhach agus cravings cumhachdach aig daoine mar sin. Ma tha gnìomhachd cortical prefrontal air a chuir an cunnart le ana-cainnt chomharran cealla is moileciuil cruinneil, dh ’fhaodadh an ìre de smachd saor-thoileach a tha aig a’ chuspair thairis air na faireachdainnean sin a bhith gu mòr. Gu dearbh, tha modail inntinneil cudromach de dh ’fhulangas a’ suidheachadh gu bheil smuaintean agus giùlan co-cheangailte ri bhith a ’gabhail dhrogaichean a’ fàs cho fèin-ghluasadach agus coltach ri cleachdaidhean nach eil an ginealach agus an coileanadh fo smachd saor-thoileach (Tiffany agus Conklin, 2000).

Synthesis agus Co-dhùnaidhean

Anns an ath-bhreithneachadh seo, chaidh beachdachadh air na h-innleachdan bunaiteach a tha air an co-roinn le pròiseasan ionnsachaidh duais nàdurrach agus drogaichean mì-ghnàthachaidh taobh a-staigh frèam siostaman neòil mean-fhàs agus aonaichte. Tha cuairtean eanchainn le còd neurochemically air a thighinn air adhart gu bhith nan substrathan deatamach ann a bhith a ’stiùireadh giùlan atharrachail agus ann a bhith a’ meudachadh fallaineachd agus mairsinneachd. Tha freumhaichean moileciuil aig leasachadh shiostaman brosnachail-tòcail ann am mamalan ann an giùlan fàs-bheairtean milleanan agus eadhon billeanan de bhliadhnaichean air ais. Tha na siostaman sin a ’toirt comas do bheathaichean brosnachaidhean a shireadh a chuireas ri cothrom air goireasan (biadh, cothroman matadh, sàbhailteachd, fasgadh) agus gus cunnart a sheachnadh no dìon an aghaidh creachadairean. Is e prìomh fheart den chuairteachadh seo, co-dhiù ann an eanchainn mamalan, ceanglaichean dà-thaobhach agus feedforward eadar prìomh shiostaman brosnachaidh taobh a-staigh an hypothalamus agus brainstem agus structaran corticostriatal agus limbic aig àrd-ìre. Tha an tar-chòmhradh seo eadar lìonraidhean cortical agus subcortical a ’comasachadh conaltradh dlùth eadar roinnean eanchainn nas ùire phylogenetically, a’ toirt air falbh eòlas-inntinn iom-fhillte, ionnsachadh, agus plastachd, le siostaman brosnachaidh bunaiteach a tha ann gus giùlan mairsinn adhartachadh. Bidh còdadh moileciuil neurochemical agus intracellular a ’toirt seachad tomhas sònraichte de shònrachas, sùbailteachd agus plastachd taobh a-staigh nan lìonraidhean sin. Tha plastachd taobh a-staigh nan cuairtean sin air a mheadhanachadh, co-dhiù ann am pàirt, le bhith a ’lorg co-thuiteamas de chomharran glutamate- agus dopamine-mediated agus a’ bhuaidh intracellular agus genomic aige. Ged a bhios siostaman brosnachail-tòcail mar as trice a ’frithealadh dreuchd fìor ghnìomhach agus atharrachail ann an giùlan agus ionnsachadh, faodaidh buaidh a bhith orra ann an dòighean maladaptive a thaobh tràilleachd. Chan eil teagamh nach bi rannsachadh san àm ri teachd a ’toirt sealladh nas doimhne air nàdar ceimigeach, ginteil agus eagrachail cuairteachadh duais eanchainn agus an atharrachadh ann an tràilleachd.

Còraichean © 2004 Cell Press. Còraichean uile glèidhte.