Tha ath-thasgadh DeltaFosB ann an nucleus accumbens a 'toirt buaidh air an fheart-ghnè dìth dìon, ach chan e an fheallsanachd dìomhaireachd dìon de bheairteas àrainneachdail (2014)

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 297.

Foillsichte air-loidhne Aug 29, 2014. doi:  10.3389 / fnbeh.2014.00297

PMCID: PMC4148937

Abstract

Bidh beairteas àrainneachdail a ’toirt a-steach stuthan-dìon dìonach agus phenotypes ìsleachaidh ann an radain. Is e transcription factar tar-sgrìobhaidh a tha ann an osFosB a tha a ’riaghladh dhuaisean san eanchainn agus a dh’ adhbharaicheas cuideam inntinn, a bharrachd air drogaichean de dhroch-dhìol. Ach, cha deach sgrùdadh math a dhèanamh air an àite a tha ΔFosB a ’cluich ann an phenotypes dìon dìon àrainneachd. An seo, tha sinn a ’sealltainn gu bheil ΔFosB air a riaghladh ann an dòigh eadar-dhealaichte ann an radain air a thogail ann an suidheachadh iomallach (IC) an coimeas ris an fheadhainn ann an staid saidhbhir (EC) mar thoradh air cuideam cuingealachaidh no cocaine.

Duilgheadas leantainneach no làimhseachadh cocain ainnealach bidh gach ìre atesFosB pròtain anns na h-neumus accumbens (NAc) de radain IC, ach chan ann de radain EC mar thoradh air cruinneachadh basal a tha air àrdachadh mar-thà de ΔFosB fhaicinn fo chumhaichean EC.

Tha èisleadh ΔFosB anns a bheil meadhanan frangach anns an t-slige de chnàmhan (ann an neo-àrainneachd) a tha a ’toirt taic do na paidhrichean (gu h-àraid air beairteas na h-àrainneachd / aonranachd) a’ meudachadh obraiche a ’freagairt do shùcag nuair a tha e air a mhisneachadh le acras, ach a’ lughdachadh a ’freagairt dha beathaichean suidhe. A bharrachd, tha ΔFosB overexpression a ’lùghdachadh fèin-rianachd cocain, a’ cur ri bàs bhogàin a ’sireadh, agus a’ lùghdachadh de ath-shuidheachadh cocain a dh ’fhàs fèin-riaghladh cocaine; a h-uile toradh giùlain ann an co-chòrdadh ris a ’ghnìomh an lùib neartachaidh.

An coimeas ri sin, ge-tà, cha do dh'atharraich ΔFosB thar-a-mach freagairtean de radain a bha ann an càraid ann an grunn dheuchainnean air giùlan iomagain agus trom-inntinn.

Mar sin, BFosB anns an Bidh na sligean bho NAc ag atharrais an phenotype dìonachd dìon, ach chan e an ìsleachadh dìon phenotype de shaoradh àrainneachd.

Keywords: [meud]FosB, beairteas àrainneachdail, trom-inntinn, fèin-rianachd cocain, bhìoras co-cheangailte ris adeno (AAV), ro-èigneachadh

Ro-ràdh

Tha buaidh mhòr aig eòlas beatha, gu h-àraidh aig ìrean tràth beatha, air giùlan bheathaichean fad beatha. Tha àite deatamach aig an àrainneachd ann an so-leòntachd agus an-aghaidh daoine le mì-rian inntinn ann an daoine (Elisei et al., 2013; Akdeniz et al., 2014; Kato agus Iwamoto, 2014; van Winkel et al., 2014). Ann am modalan creimich, chaidh aithris gu robh a bhith a ’fuireach ann an àrainneachd nas beairtiche bho bhith a’ dùnadh bho inbheach òg a ’dèanamh tràilleachd dìonach agus phenotypes ìosal. (Green et al., 2002, 2003, 2010; Laviola et al., 2008; Solinas et al., 2008, 2009; El Rawas et al. 2009; Thiel et al., 2009, 2010). Sa pharamaid seo, tha beathaichean air an sònrachadh do dh'aonachd saidhbhir (EC) anns a bheil beathaichean ann am buidhnean agus a ’faighinn cothrom làitheil air nithean nuadh, no suidheachadh iomallach (IC) anns a bheil beathaichean singilte às aonais nobhail no ceangal sòisealta. Tha beathaichean a chaidh a thogail anns an staid saidhbhir, a tha a ’gabhail a-steach conaltradh sòisealta, eacarsaich agus ùr-ghnàthachadh, a’ nochdadh nas lugha de dhaingneachadh agus a ’lorg coileach no amphetamine anns a’ pharamaid fèin-rianachd dhrogaichean in-fhialaidh. (Green et al., 2002, 2010). A bharrachd air an phenotype tràilleachd, bidh leithid de bhuaidh le beairteas a ’toirt buaidh coltach ri trom-inntinn air modailean bheathaichean le trom-inntinn (Green et al., 2010; Jha et al., 2011). Gu sònraichte, tha beathaichean a tha saidhbhir a ’nochdadh nas lugha de dhroch ghiùlain ann an deuchainn roghainn sòghail, nas lugha tarraing a-mach sòisealta ann an deuchainn eadar-obrachadh sòisealta, agus nas lugha de neo-ghluasadachd ann an deuchainn snàmh sparradh (FST). A dh ’aindeoin na buaidhean a tha an cois beairteas a bhith an aghaidh tràilleachd agus a’ chasg cuirp, tha na h-innleachdan a tha air cùl na phenomeny dìonach seo de shaibhreas àrainneachdail fhathast air an tuigsinn gu h-iomlan, ged a chuir an rannsachadh a rinn sinn roimhe buaidh air pàirt de ghnìomhachd lùghdaichte anns a ’bhuil tar-chuir, CREB, anns an nucleus accumbens (NAc ) a bhith a ’toirt a-steach cuid de na buaidhean a tha an lùib leasachadh àrainneachd (Green et al., 2010; Larson et al. 2011). Mar sin, is e an t-amas aig na h-ath-thogalaichean eadar-dhealaichte seo dòigh-obrach bunaiteach saidheans a chleachdadh gus uidheaman moilecànach de neart a lorg a ghabhas eadar-theangachadh a-rithist don chlionaig. Is e an dòigh-obrach seo a tha co-ionann ris an àrainneachd ri ro-innleachdan gineadach deagh-stèidhichte leithid briodadh taghte (McBride et al., 2014).

An seo tha sinn a ’cuimseachadh air eileamaid eile de thar-sgrìobhadh, ΔFosB, a tha gu math follaiseach anns an NAc tro chruthan sònraichte de dhuilgheadas no le cha mhòr a h-uile druga de dhroch dhìol, a’ gabhail a-steach cocaine, morphine, deoch-làidir, nicotine, agus amphetamine (Hope et al. 1992; Kelz agus Nestler, 2000; Perrotti et al., 2004, 2008). Mar fhactair tar-sgrìobhaidh, tha ΔFosB a ’dèanamh ceangal le pròtainean teaghlaich Jun, nas fheàrr na sin JunD, gus meangan AP-1 gnìomhach a chruthachadh a bhios a’ ceangal ris an eileamaid freagairt AP-1 gus tar-sgrìobhadh a ghineadan targaid (Nestler, a leasachadh no a chumail suas). 2001), ged a tha rannsachadh ùr a ’moladh gu bheil ΔFosB comasach air a bhith ag obair mar homodimer (Wang et al., 2012). Tha am pròta iceFosB na eadar-dhealachadh spìosraichte geàrrte den FosB gine, a tha ag adhbhrachadh nach eil dà àrainn degron C-terminal aig ΔFosB protein, a ’bacadh proteinFosB pròifil bhon mhilleadh luath a chithear le FosB agus na pròtainean Fos-teaghlaich eile. Seach gu bheil ΔFosB gu h-iongantach seasmhach anns an NAc, tha BFosB ag obrachadh gu eadar-dhealaichte ann am freagairt ri brosnachaidhean gruamach vs. a rèir coimeas ri pròtainean Foste eile. Le bhith ag innse mu dhrugaichean no dhrogaichean tro bhith a ’nochdadh repeatedFosB bidh pròtain a’ cruinneachadh agus a ’leantainn air adhart airson làithean gu seachdain, fhad's a tha FosB agus pròtainean Fosg eile gan toirt a-steach airson ùine ghoirid (uairean) agus leasachadh inntrigidh ionnsaichte nuair a thig e a-mach an dèidh sin (Nestler et al. 2001; Nestler, 2008).

Chan e a-mhàin gu bheil ΔFosB cudromach gu bheil e air a bhrosnachadh gu mòr le drogaichean de dhroch-dhìol agus cuideam, ach chaidh a dhearbhadh gu bheil làimhseachadh ΔFosB san eanchainn a ’toirt buaidh air giùlan bheathaichean. Le bhith a ’toirt a-steach ΔFosB anns na neòinean cnàmhach meadhanach aca anns na luchagan inbheach bidh iad a’ faireachdainn gu bheil iad nas dualtaiche a bhith a ’gabhail a-steach do chocàin a tha geur agus a-rithist, cho math ri bhith a’ toirt freagairt do chocàin anns a ’pharamaid de roghainn roghnach àite agus an neartachadh anns an dòigh fèin-rianachd. (Kelz et al., 1999; Kelz agus Nestler, 2000; Colby et al., 2003).

Ged a chaidh cunntas gu mionaideach a dhèanamh air na stuthan teip do dhìon agus an ìsleachadh ann an radain a tha air an dìon gu h-àrainneachdail, cha deach measadh iomlan a dhèanamh air inFosB anns na meadhanan dìonach seo. Nochd sgrùdaidhean a rinneadh roimhe air beairteas na h-àrainneachd gu bheil àrainneachd saidhbhir a ’fàs nas àirde na h-àrainneachd choitcheann (SE), an dà chuid ΔFosB ìre ann an neuroin spàinteach D1 agus D2 ann an roinnean striatal ann an luchainn. (Solinas et al., 2009; Lobo et al. 2013). A thuilleadh air seo, sheall radain nas fheàrr le Wistar ceallan adhartach ΔFosB anns an NAc agus cortex prefrontal ann an coimeas ri radain SE, a ’moladh gun gabh ofFosB àite anns an phenotype dìonachd gu nicotine. (Venebra-Muñoz et al., 2014). A bharrachd, tha cus ingFosB air feadh an striatum de luchagan a ’fàs nas luaithe a’ gluasad, agus dh'fhaodadh sin a bhith co-ionann ri gnìomhachd meud radain ann an àrainneachd nas beairtiche. (Werme et al., 2002).

Anns an rannsachadh a th ’ann an-dràsta, thug sinn beachd air: (gun neartaich an àrainneachd (1) beairteachadh àrainneachdail ìrean cruinn ΔFosB anns an NAc; agus (2) chuireadh an cruinneachadh seo de ΔFosB ri buaidh dìon dìon an àrainneachd.

Stuthan agus dòighean

Animals

Airson beairteas àrainneachdail, chaidh radain Sprague-Dawley fireann (Harlan, Houston, TX, USA) a shònrachadh air thuaiream airson taigheadas EC no IC bho latha an dèidh-bhreith 21 gu latha 51. Chaidh radain EC a chumail ann am buidhnean (20 gach cèidse) ann an cèise meatailt mòr (70 × 70 × 70 cm) le grunn nithean plastaig cruaidh (dèideagan chloinne, innealan plastaig, tiùbaichean PVC, msaa). Chaidh nithean ùra a chuir an àite nan nithean sin agus chaidh an ath-shuidheachadh gu cruth ùr-nodha gach latha. Bha radain IC air an suidheachadh gu h-aon ann an cèidsichean polycarbonate coitcheann. Bha radain fhathast anns na suidheachaidhean sin tro na deuchainnean agus thòisich na deuchainnean giùlain agus deuchainnean bith-cheimigeach uile an dèidh 51 latha a dh ’aois (ie, co-dhiù 30 latha de bheartachadh / aonranachd). Airson cus ressionFosB, chaidh radain Sprague-Dawley fireann (Harlan, Houston, TX, USA) fhaighinn aig meud 225 – 250 g agus ann an càraidean ann an cèarraidhean polycarbonate coitcheann mus tèid an stealladh gu stereotactically le feachd víreasach a tha ceangailte ri adeno (AAV2) a ’coimhead thairis air BFosB le pròtaran uaine flùranach (GFP) no dìreach GFP mar smachd (faic gu h-ìosal). Bha an gow mòr àbhaisteach agus uisge rim faighinn gu saor an-asgaidh do na radain uile ach aig àm deuchainnean giùlain agus riaghladh bidhe. Chaidh na radain uile a chumail ann an àrainneachd fo smachd (teòthachd, 22 ° C; taiseachd coimeasach, 50%; agus cearcall dorcha / dorcha dorcha 12, solais air 600 h) ann an Comann airson Measadh agus Creideas ann an coloinidh aontaichte Cùram Bheathaichean Laboratory (AAALAC) . Chaidh a h-uile deuchainn a dhèanamh a ’ceangal ri Iùl NIH airson Cùram agus Cleachdadh Laboratory Animals agus Comataidh Cùram is Cleachdadh Ainmhidhean Meur Meidigeach Oilthigh Mhealais Texas.

Tha beairteas àrainneachdail na dhòigh obrach cumhang a tha a ’toirt a-steach annas, conaltradh sòisealta agus eacarsaich. Tha taigheadas càraid a ’toirt seachad ceangal sòisealta agus mar sin a’ riochdachadh EC (faic NIH Guide). Mar sin, bhiodh am buidheann smachd iomchaidh airson staid le ùirsgeul, conaltradh sòisealta agus eacarsaich na bhuidheann gun annas, ceangal sòisealta no eacarsaich, agus an suidheachadh IC. Tha radain IC a ’sealltainn nas lugha de chomharran de dhuilgheadas leantainneach na radain. Gu sònraichte, tha adhaircean nas motha aig radain EC (Mlynarik et al., 2004), a ’cur cùl ri freagairtean CORT (Stairs et al., 2011), seiseanan inntrigidh gineamhachd sa bhad tràth (Zhang et al., làmh-sgrìobhainn ag ullachadh) agus ΔFosB a ’cruinneachadh (Solinas et al., 2009; Lobo et al. 2013), a h-uile comharradh air cuideam cron (Crofton et al., ann an ath-bhreithneachadh).

Stòiridh saidhgeòlasach

Chaidh radain a bha beairteach agus iomallach a chuir ann an cuirp plastaig bog falaichte (DecapiCone®, Braintree Scientific Inc., MA, SA) airson 60 mionaid airson latha 1 (géar) no 9 (ath-dhèanamh). Airson deuchainnean mRNA gearr-nochdadh, chaidh radain 30 (radain 5 gach buidheann) an toirt air falbh bho 30 min às dèidh toiseach an teannachaidh mu dheireadh, chaidh eanchainnean radain a thoirt a-mach agus chaidh an NAc a thoirt às airson sgrùdadh mRNA. A thaobh immunohistochemistry, bha radain 12 air an gearradh le paraformaldehyde salann agus 4, eanchainnean air an toirt às, air am postadh ann am paraformaldehyde 4% agus air an stòradh ann an glycerol 20% ann an 1xPBS aig 4 ° C. Chaidh na h-eanchainnean radain a chìreadh aig 40 μm le microtome reòthte. Chaidh Brains a bhuain 24 h an dèidh an spàirn mu dheireadh gus leigeil leis a ’phroifeasair làn-altrach am briseadh (Perrotti et al. 2008).

Fèin-riaghladh cocan in-bhodhaig le beairteas àrainneachdail

A ’cur a-steach catheter in-lìonmhor

Bha radain air an cur a-mach le bhith a ’cleachdadh ketamine (100 mg / kg IP) agus xylazine (10 mg / kg IP) agus chaidh catheter Silastic a chuir a-steach agus a ghlèidheadh ​​ann am fìon an jugular, a’ tarraing air an craiceann air ais an ainmhidh. Gach latha chaidh na catheters a thasgadh le 0.1 ml de fhuasgladh salann sterile anns a bheil heparin (30.0 U / ml), potaisium penicillin G (250,000 U / ml) agus streptokinase (8000 IU / ml) gus galair a chasg agus cumail suas comas catheter fad na h-ùine de dheuchainnean.

Fèin-riaghladh coco le beairteas àrainneachdail

Chaidh fichead frang aonaranach beairteach agus 20 a chuir ann an seòmraichean an sàs ann an 30 × 24 × 21 cm (Med-Associates, St. Albans, VT) agus cheadaich iad luamhan a phutadh airson stràicean de chocàin (0.5 mg / kg / infusion, solar dhrogaichean NIDA, Rannsachadh Triangle Institute, NC, SA) no salann fo chlàr stèidhichte 1 (FR1) airson 2 h gach latha airson iomlan de 14 làithean. Gus an ìre gu bheilear a ’gabhail a-steach cocaine eadar buidhnean EC agus IC bha làn-chosgaisean 30 ann airson gach seisean. Bha comas giullachd feise air a chuingealachadh gu 30 samplan, agus mar sin cha deach na radain as ìsle-freagairt bho gach buidheann a ghiullachd, a ’fàgail Ns de 8 airson coileach agus 7 airson buidhnean saillte. Mar sin, cha robh eadar-dhealachaidhean ann an EC / IC ann an toirt a-steach chocaine iomlan no ùine far an robhas a ’dol air adhart eadar radain EC agus IC. Chaidh eanchainn Rat a thoirt a-mach às 3 h an dèidh toiseach an t-seisein fèin-rianachd mu dheireadh agus chaidh an NAc a thoirt a-mach airson mRNA agus anailis pròtain. Chaidh aon taobh den NAc a chleachdadh airson blot an Iar, an taobh eile a chleachdadh airson qPCR.

Rianachd neo-dhiadhach cocain le saidhbhreas àrainneachdail

Airson coimeas dìreach ri litreachas a chaidh fhoillseachadh roimhe (Hope et al., 1994; Chen et al., 1995), EC (N = 12) agus radain IC (N = 12) air an cur a-steach le salann no 20 mg / kg cocaine taobh a-muigh na h-earra (IP) airson latha 1 (géar) no 9 làithean (ath-aithris). Chailleadh aon shampall CE aig àm giullachd. Fhuair a ’bhuidheann dhrogaichean in-stealladh de shalainn airson làithean 8 agus aon ann-stealladh de chocàin air an latha 9 gus am faigheadh ​​na radain uile an aon àireamh de steallaidhean. Chaidh Brains a thoirt a-mach às an 30 min às dèidh an stealladh mu dheireadh agus chaidh an NAc às a chèile airson sgrùdadh mRNA.

Tomhais de mRNA a ’cleachdadh qPCR

Chaidh an RNA a thoirt às le homogenizing ann an RNA STAT-60 (Teltest, Friendswood, TX), a ’sgaradh RNA bho DNA agus pròtain le cloroform, agus a’ dèanamh an RNA iomlan le isopropanol. Chaidh DNA truaillichte a thoirt air falbh (TURBO DNA-Saor, Teicneòlasan Beatha, CA, SA) agus 5 ug den RNA glanaidh air ath-sgrìobhadh ann an cDNA (SuperScript III First Strand Synthesis: Invitrogen catalog # 18080051). Chaidh ΔFosB mRNA a thomhais a ’cleachdadh PCR fìor-ama caochlaideach (SYBR Green: Bith-shiostaman Gnìomhaichte, Baile Mòr-bheothail, CA) air teirm-bhaic gu luath 7500 le Bith-chruthan Gnìomhaichte le priomh-phreasan air an dealbhachadh airson ΔFosB a lorg a-mhàin: air adhart: gus radan GAPDH a lorg (air adhart: AACGACCCCTTCATTGAC; air ais: TCCACGACATACTCAGCAC). Chaidh a h-uile preasair a dhearbhadh agus a sgrùdadh airson sònrachas agus dìreachachd mus deach deuchainnean a dhèanamh (Alibhai et al. 2007).

Bloca an iar

Chaidh taobh deas na NAc bho chocain no radain EC agus IC fèin-riarachail a thoirt a dh ’aonachd ann am bufair anns an robh sucrose, bufair Hepes, sodium fluoride, SDS 10%, agus protease agus casgan phosphatase (Sigma-Aldrich: P-8340, P -2850, P-5726). Chaidh measadh pròtain a mheasadh a ’cleachdadh Cobhair Assay Pròtain Pierce (Thermo Scientific, IL, USA). Seach nach robh pròtain a chaidh a thoirt à aon radan gu leòr airson mion-sgrùdadh, chaidh 2 samplacha bhon aon bhuidheann a thoirt còmhla, a ’toirt eisimpleirean 4 do gach buidheann. Chaidh na pròtainean pròtain a bhith air an càineadh aig 95 ° airson 5 mionaid agus air an ruith air inneal caisead polyacrylamide 10-20% (Slat-tomhais TGX, Bio-Rad Laboratories, CA, USA) an uairsin air an gluasad gu meamran de fhlùraichean polyvinoileene (PVDF) (Millipore, MA, USA ). Chaidh am membrane a bhacadh le blocaiche blotting-ìre (bainne tioram neo-mhin), air a tholladh le odyFosB bun-antibody (coineanach, 1: 1000, #2251, Teicneòlas Comharradh Cell, MA, SA) agus ody-actin bun-antibody (luch, 1: 1000 , Teicneòlas Comharradh Cell, MA, SA), air a nighe le TBST agus an uairsin air a ghintinn le antibodies sruthach flùranach (anti-rabbit asal (780 nm), asal luch (680 nm), 1: 15000, Li-Cor Biosciences, NE, SA). An uair sin chaidh dealbhan an iar a dh ’ìomhaigh (Odyssey, Li-Cor Biosciences, NE, USA) agus ìrean pròtain air an tomhas le bathar-bog Odyssey.

Immunohistochemistry

Airson Figear Fòram11 (N = 3), chaidh ceallan anns a bheil ΔFosB a thaisbeanadh agus a chunntadh tro bhith a ’dèanamh lipéadú immunohistochemical de ΔFosB ann an sliseagan NAc le dhath air DAB (uidheam fo-fhilleadh DAB peroxidase, Vector Laboratories, CA, SA). Chaidh na h-eanchainnean a thoirt às, postadh stèidhichte, air an gearradh agus an gearradh ann am sliseagan 40 μm anns a bheil an NAc air meanbh-reothaidh a bhios a ’reothadh (Leica Biosystems, IL, SA). Bha na sliseagan a ’cumail a’ dol air ais agus air an ruagadh le 1xPBS mus deach na peroxidases in-ghaolach a mhùchadh, mus do chuir iad stad air le serum gobhar àbhaisteach 3% (Jackson ImmunoResearch, PA, SA) le 0.3% triton agus avidin D (Vector Laboratories, CA, USA). Chaidh slics na NA a ghoradh le bun-antibody FosB thar oidhche (1: 1000, Bith-theicneòlas Santa Cruz, Dallas, TX, SAM) le serum gabhair 3, 0.3% triton, 1xPBS, agus réiteach biotin (Vector Laboratories, CA, USA). Ged a tha an antibody seo ag aithneachadh an dà chuid FosB agus ΔFosB, sheall sgrùdaidhean blot an Iar ro làimh gu bheil a ’mhòr-chuid den chomharra immunohistochemical de ΔFosB seach gu bheil FosB fìor mhath air 24 h a chionn 's gun dèan FosB mòran maill air 24 h (Perrotti et al. 2008). An dèidh an nighe, chaidh slicagan a ghintinn le antibodair àrd-ìre an aghaidh coineanach biotinyiotaichte IgG (Vector Laboratories, CA, USA), serum goat, agus 1xPBS. An uair sin, chaidh sliseagan a thasgadh le inneal avidin-biotin (ABC) peroxidase a ’seasamh airson min 15 (Thermo Scientific, IL, USA). Mu dheireadh, bha sliseagan air an suidheachadh, air an dìth-sgaoilte le ethanol agus CitriSolv (Fischer Scientific, MA, SA) agus air an còmhdach le DPX (Fisher Scientific). Airson cunntadh cheal, chaidh earrannan a mhion-sgrùdadh bho Bregma + 1.80 gu + 1.44 bho gach beathach. Chaidh an àireamh iomlan de cells cealla dìon-dìonach BFosB a chunntadh bho cheithir earrannan NAc bhon bhun agus bhon t-slige de gach radan.

Figear 1  

Uallach-inntinn agus [meud]FosB ann an radain EC agus IC. (A – D) Riochdaire stanadh DAB immunohistochemistry de ΔFosB ann an slige NAc agus bun an IC (\ tA agus B) agus EC (C agus D) radain le (B agus D) agus às aonais (A agus Cc) cuideam leantainneach (N = 3). (E) Tomhais ...

Mòr-dhuilgheadas bhìoras a tha co-cheangailte ri Adeno [meud]FosB

Tha vector a tha stèidhichte air AAV2 a tha a ’cur ΔFosB an cèill agus a chaidh ath-nuadhachadh gu daonna air GFP (hrGFP; Winstanley et al., 2007, 2009a,bno) bhìoras smachd hrGFP (N = Chaidh 10 an aon) a chuir a-steach gu dà-thaobhach don radan NAc. Seach nach eil daoine daonna IC ann, chaidh radain le càraichean a chleachdadh an àite radain IC airson an sgrùdadh seo gus buntainneas a mheudachadh don choimhearsnachd saidheansail le bhith a ’taisbeanadh buaidh ΔFosB neo-eisimeileach de paramig EC / IC. Chaidh AAV a chur an cèill hrGFP ach chan eil e a ’cur thairis ressFosB air a chleachdadh mar smachd. An abairt ΔFosB ann am vivo chaidh a dhearbhadh le bhith a ’còmhdach immunofluorescence le priomh-antibody FosB (1: 200, Coineanach, Teicneòlas Comharrachaidh Cell, MA, SA). Chaidh veicearan AAV a thoirt a-steach dha slige na NAc gu dà-thaobhach (1 μl / taobh thairis air mionaid 10) a ’cleachdadh co-chomharran (AP = 1.7, L = 2.0, D = −6.5). Thòisich na deuchainnean giùlain 3 seachdainean an dèidh an obair-lannsa stereotaxic. Chaidh suidheachadh cinnteach a dhearbhadh gun robh immunohistochemically ann an dèidh crìoch a chur air deuchainnean giùlain.

Sucrose neophobia

TsFosB radain agus radain (N = 10) agus radain smachd (N = Chaidh 8) a làimhseachadh airson seachdain 1 ro na deuchainnean giùlain. Gus deuchainn a dhèanamh airson giùlan coltach ri draghan, chaidh measadh a dhèanamh air radain airson neophobia gu blas ùr (sucrose). Bha radain air an sgaradh nan cèisean fa leth agus chaidh uisge a thoirt air falbh aig 1600 h. Bha botail àbhaisteach uisge radain air an lìonadh le fuasgladh 1% w / v sucrose ann an uisge “tap” àbhaisteach nan radain agus an cuideam mus deigheadh ​​an cur air gach cèidse aig 1800 h. An dèidh 30 min chaidh na botail a thoirt air falbh agus an ath-chothromachadh, agus an cuideam eadar cuideam cuideam botail sucrose ro agus an dèidh an deuchainn a thomhas. An uair sin, chaidh sioncron a chur an àite nan cèidse airson làithean 2 eile gus leigeil leis na radain eòlas a chur air blas sòcron mus deigheadh ​​deuchainn air an t-siorcachd a dhèanamh.

Cuartan aonaichte agus àrd

Chaidh deuchainn eile air giùlan coltach ri draghan, an cuartan àrd agus àrd (EPM), a dhearbhadh 2 làithean às deidh neophobia sucrose. Tha an EPM a ’tomhas giùlan rannsachaidh ath-leasaichte le vector ann an àrainneachd ùr-nodha agus a’ dèanamh dragh-inntinn (Green et al., 2008). Bha dà ghàirdean dùinte agus dà arm fhosgailte (Med Associates Inc., VT, SA) a bha a ’tomhas 12 × 50 cm 75 cm os cionn an làir agus bha photobeams aig doras gach gàirdean. Bha an ùine a chaidh a chosg air na gàirdeanan fosgailte air a sgrùdadh airson 5 min tro bhrisichean photobeam a ’cleachdadh bathar-bog Med-PC.

Dìon nas miosa ann an teannachadh

Air an latha as dèidh EPM, chaidh an treas deuchainn iomagain a chleachdadh: dìleab mar fhreagairt do àrainneachd anns nach robh cus dragh (fuachd). Bha cèidichean luch polycarbonate (33 × 17 × 13 cm) air an losgadh ro deigh air deigh airson 10 min. Chaidh na radain a chuir anns na cèidsichean air deigh airson min 30 agus chaidh àireamh na boli fecal a chlàradh a h-uile 5 min.

Contact conaltradh sòisealta

Air an ath latha, chaidh giùlan coltach ri trom-inntinn a thomhas le deuchainn eadar-obrachadh sòisealta. Bha radain air an sgaradh airson an 24 h ro deuchainn. Air latha na deuchainn chaidh na radain a chuir ann an àrainneachd ùr (botal plastaig, 45 × 40 × 45 cm) leis a ’chasan cage agus giùlan aca clàraichte air bhideo airson 30 min. An t-àm a chaidh an dà chàraid a bhiodh a ’coimhead ri chèile a thomhas le neach-sgrùdaidh a bha dall gu staid nan radain.

Taghadh de shùcros

An dèidh conaltradh sòisealta, chaidh an deuchainn roghainn siorcachd a chleachdadh mar mhodail de anhedonia. Bha radain a bha le càraichean air an sgaradh aig 1600 h le biadh ach cha robh cead aca faighinn a-steach do dh'uisge airson 2 h. Aig 1800 h chaidh dà botal uisge a bha air a ro-thomhas a chuir air gach cèidse, aon uisge anns a bheil uisge, an fhreagairt eile a thug 1% ann an uisge. Chaidh na botail uisge a chuir ann an suidheachadh àbhaisteach agus bha an sioncron air a chur timcheall air 10 cm air falbh. Chaidh na botail a thoirt air falbh agus an ath-chothromachadh an dèidh 15 min.

Obair nan einnsean-trèana

Trì latha às deidh roghainn sucrose, chaidh gnìomhachd einnseanan a mheasadh fo shuidheachaidhean àbhaisteach le bhith a ’cur na radain ann an seòmraichean Plexiglas soilleir (40 × 40 × 40 cm) le filleadh tana de leapannan, air a chuartachadh le dà chruth-dhealbh 4 × 4, aon 4 gu h-àrd an talamh agus aon 16 cm os cionn na talmhainn airson gnìomh cladhach còmhnard agus gnìomhan dìreach (togail) a chlàradh. Chaidh stadan Photobeam a sgrùdadh airson 2 h le siostam gnìomhachd fosgailte air atharrachadh (San Diego Instruments, CA, SA).

Deuchainn air snàmh fo èiginn

Is e an deuchainn giùlain dheireannach mu dheireadh an FST, modail a bha mothachail air antidepressants. Chaidh radain a chuir ann an sorcair Plexiglas làn de timcheall air 14 L de theòthachd an t-seòmair (24 ± 0.5 °) uisge airson 15 mionaid air Seisean 1, agus 5 mionaid air Seisean 2 an ath latha. Bha na radain air an tiormachadh agus air an cur air ais gu na cèidsichean dachaigh aca. Bha gnìomhachd snàmh air a chlàradh air bhideo agus chaidh an gluasad gu a ’chiad ùine de neo-bhàsachd (1 s) agus an làn-ghluasaid airson ùine a shuidheachadh airson an t-seisein 2 le neach-sgrùdaidh a bha dall air na cumhaichean.

Freagairt neach-taic seòlta

Smachd Chaidh radain AAV agus radain ΔFosB-overexpressing a riaghladh gus 85% de chuideam a thoirt seachad an-asgaidh thar làithean 7. Chaidh na radain gu lèir a thrèanadh airson a dhol a dh ’ionnsaigh a’ bruthadh airson cnapan siorcag (Bio-Serv, NJ, SA) air clàr FR1 de threòrachadh airson seiseanan min 15 air 5 lathaichean an dèidh a chèile. An dèidh sin thug radain cothrom air biadh fhaighinn airson làithean 3 agus a-rithist leig iad a-steach preas-preas airson pronnan siorcag air clàr FR1 airson 15 min, an turas seo aig cuideam 100% de bhiadh saor.

Fèin-riaghladh Cocaine

Togail

Aon seachdain an dèidh obair-lannsa catheter (mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd), chaidh na radain gu lèir (radain smachd 7 agus radain a ’fàs ro-mhòr a’ 10 ΔFosB, chaidh aon radan smachd a chall bho obair-lannsa catheter) ann an seòmraichean obrach 30 × 24 × 21 cm (Med-Associates, St. A ’leigeil le daoine iad fhèin a thoirt seachad airson 0.2 mg / kg / aonad dòrtadh de chocaine airson 2 h gach seisean airson 4 làithean; an uair sin 0.5 mg / kg / dòrtadh airson 3 làithean air clàr FR1. Chaidh gach sìol a lìbhrigeadh taobh a-staigh cuideam ann an leabhar de 0.01 ml thairis air 5.8 s. Bha an dòrtadh air a chomharrachadh le solais de dhà sholais cue airson 20 s, a bha a ’comharrachadh àm tìm nach fhaigheadh ​​air tuilleadh teipichean a ruighinn.

à bith

Seach gum biodh e dualtach gun toireadh a ’sgaoileadh cocaine a-steach cruinneachadh de ΔFosB ann an radain smachd, a dh’ adhbharaicheadh ​​ìrean àrda de osFosB anns an eanchainn aig na radain san eanchainn, bha na radain air an cuingealachadh ri an cèidichean dachaigh airson làithean 4 gun fèin-rianachd a cheadachadh. LevelsFreumhan pròtain pronn gus lughdachadh air radain smachd-smachd. An dèidh brìgh latha 4, chaidh radain a chur anns an t-seòmar obar agus thug iad cead dhaibh fhèin saline a chur an àite fhèin ann an àite cocaine fo chlàr FR1 airson seiseanan 1 h airson 3 lathaichean an dèidh a chèile.

Freagairt tomhas dòs stèidhichte

Bha cead aig gach radan (smachd agus osFosB overexpressing) fèin-riaghladh 0.00325, 0.0075, 0.015, 0.03, 0.06, 0.125, 0.25, 0.5, 1, 5, 30 mg / kg / cocan dòrtadh ann an òrdugh dìridh air clàr FRXNUMX gach latha airson XNUMX latha às a dhèidh. Bhiodh radain a ’riaghladh gach dòs de chocàin airson XNUMX min.

Ath-thòiseachadh air togail chocaine

Chaidh modh ath-shuidheachaidh taobh a-staigh an t-seisein a-steach do radain. Fhuair radain 0.5 mg / kg / dòrtadh air clàr FR1 airson 60 min agus an uairsin 3 h à bith a chaidh à bith (le cuiridhean cocain teagmhach). An uairsin fhuair iad in-stealladh IP (Green et al., 2010c) de chocan de aon de chòig dòsan (0, 2.5, 5, 10, no 20 mg / kg) ann an òrdugh air thuaiream airson gach radan thairis air na seiseanan 5 ath-shuidheachadh. B ’e ath-shuidheachadh freagairt aig ìre 3 h an t-seisein mu dheireadh, a-rithist le còcaichean cocain ach fhathast gun an leithid de dhiadhagan cocaine. An dèidh gach seisean ath-shuidheachaidh air a dhèanamh le cocaine, fhuair na radain 2 làithean eadar-dhonn de dòs àrd (0.5 mg / kg / infusion) cocaine air clàr FR1 airson 2 h gus ìrean àrda freagairt a chumail thairis air seiseanan. Aig àm pròiseas fèin-rianachd a ’chocàin, cha robh na cait-fhiadhaich ann an cuid de na radain a’ call gu ìre; mar sin, chaidh dàta mu radain smachd 6 agus radain 7 ΔFosB-overexpressing a chleachdadh anns an sgrùdadh seo.

Mion-sgrùdadh staitistigeil

Chaidh anailisean dà-shlighe air caochlaidheachd (ANOVAs) agus ceumannan ath-leanailte dà-dhèante a dhèanamh gus coimeas a dhèanamh eadar na ceithir buidhnean leigheis agus chaidh coimeasan a bha san amharc a chleachdadh gus coimeas a dhèanamh eadar na diofaran. Chaidh brìgh eadar dà chumha a mhìneachadh le bhith a ’cleachdadh oileanach tas glic. A h-uile t-chaidh an dàta as tràithe tro dheuchainn àbhaisteach Shapiro-Wilk. Tha an dàta gu lèir air a chur an cèill mar ± SEM. Chaidh cudrom staitistigeil a shuidheachadh aig p <0.05. Bha a h-uile radan beairteach airson aon deuchainn a ’fuireach ann an aon chèidse ach air an làimhseachadh mar chuspairean air leth, a’ toirt buaidh air cùis pseudoreplication a dh’fhaodadh a bhith ann.

toraidhean

Tha radain EC a ’sealltainn ìrean nas àirde [meud]FosB ann an NAc na radain IC

An coimeas ri radain IC, tha àireamh gu math nas àirde de cellsFosB dòchasach ann an dà mheur NAc aig radain EC.t(4) = −3.31, p <0.05) agus slige (t(4) = −6.84, p <0.05) (Figearan 1A, C, E, F), a ’moladh gu bheil tòna bunaiteach ΔFosB nas àirde ann an radain EC an coimeas ri radain IC. A bharrachd, sheall toraidhean blot an Iar gluasad làidir airson radain saillte EC a tha nas àirde na levelFosB pròtain anns an NAc ann an coimeas ri radain salann IC (t(6) = −2.03, p = 0.089; Figear Figure2A) 2A) a ’cleachdadh deuchainn le dà earball. Ach, le barrachd faireachdainn ann am Figures 1A – F agus na meudachadh a chithear ann am pàipearan eile (Solinas et al., 2009), tha sinn misneachail mun bhuaidh seo. Tha na co-dhùnaidhean blot an Iar cuideachd a ’dearbhadh gu bheil cha mhòr a h-uile gin de a’ bhanachdach bith-diadhaidh FosB a lorgar le immunohistochemistry ΔFosB agus chan e FosB, nach robh so-dhèanta aig 24 h.

Figear 2  

Cocaine agus [meud]FosB ann an radain EC agus IC. (A – B) Pròcal meadhanach BFosB (A) agus mRNA (B) ìre (± SEM) ann an NAc às deidh làithean 14 de fèin-rianachd saline no cocaine ann an radain IC agus EC (N = 7 – 8). Bidh bannan dearga ann am Panal a ’ciallachadh ...

[meud]Tha FosB air a bhrosnachadh gu h-eadar-dhealaichte ann an radain EC agus IC le cuideam

Bha prìomh bhuaidh chudromach aig cuideam cuingealachaidh uair is uair anns gach slige (F(1, 8) = 16.6, P <0.005) agus cridhe (F(1, 8) = 7.9, P <0.05) den NAc agus prìomh bhuaidh beairteas àrainneachd ann an slige (F(1, 8) = 22.3, P <0.005; Figearan 1A – F). Nas cudromaiche, bha an eadar-obrachadh eadar cuideam agus beairteachadh àrainneachdail cudromach cuideachd san dà shlige (F(1, 8) = 25.6, P <0.01) agus cridhe (F(1, 8) = 6.7, P <0.05). Bha an eadar-obrachadh cho mòr, às deidh cuideam ath-chuingeachaidh a-rithist, chaidh an àireamh de cheallan dearbhach ΔFosB suas gu mòr ann am radain IC, fhad ‘s nach do dh’atharraich an àireamh seo ann am radain EC às deidh cuideam a-rithist.

Airson tuilleadh rannsachaidh a dhèanamh air mar a tha ΔFosB air a riaghladh gu diongmhalta le bruthadh dian a-rithist agus a-rithist agus gus coimeas a dhèanamh ri rannsachadh ro-làimh (Alibhai et al. 2007), inntrigeadh ΔFosB mRNA a chaidh a sgrùdadh le cuideam cugallach agus ath-chuingealaichte (Figear (Figure1G) .1G). Bha prìomh bhuaidh chudromach aig cuideam (F(2, 24) = 31.9, P <0.001) agus beairteachadh àrainneachd (F(1, 24) = 5.1, P <0.05). Anns na radain IC, bha ΔFosB mRNA air a bhrosnachadh gu làidir às deidh cuideam cuibhreachaidh teann. Ach, le cuideam a-rithist, chaidh inntrigeadh ΔFosB mRNA a lughdachadh gu mòr an taca ris an fhìor inntrigeadh. Bha eadar-obrachadh cudromach ann cuideachd (F(2, 24) = 4.6, P <0.05), a ’sealltainn nach robh an inntrigeadh teann de ΔFosB mRNA nas lugha ann am radain EC an coimeas ri radain IC. Mar sin, tha ìrean bunaiteach nas àirde de ΔFosB aig radain EC pròtain anns an NAc, ach nas lugha ΔFosB mRNA Inntrigeadh mar fhreagairt do dh ’uallach teann.

[meud]Tha FosB air a bhrosnachadh ann an dòigh eadar-dhealaichte le cocaine ann an NAc de radain EC agus IC

Gus faighinn a-mach a bheil radain EC agus IC a ’freagairt ann an dòigh eadar-dhealaichte ri cocaine, rannsaich sinn riaghladh proteinFosB protein agus mRNA ann an radan NAc às deidh fèin-rianachd cocaine (Figearan 2A, B fa leth). Sheall blot an Iar prìomh bhuaidh chudromach de chocàin (F(1, 12) = 24.9, P <0.001) agus eadar-obrachadh cudromach (F(1,12) = 5.5, P <0.05). Bha an eadar-obrachadh cho mòr is gun do mheudaich ΔFosB barrachd ann an radain IC na radain EC (Figear (Figure2A) .2A). Gu dearbh, às deidh dha fèin-rianachd cocaine ΔFosB bha ìrean pròtain àrdachadh gu mòr a-mhàin ann an radain IC. A thaobh ìrean mRNA, nochd toraidhean qPCR cuideachd prìomh bhuaidh chudromach a ’chocàin (F(1, 26) = 47.1, P <0.001) agus prìomh bhuaidh beairteachadh àrainneachd (F(1, 26) = 13.8, P <0.005). Ged a bha ìrean iomlan nas ìsle ann am radain EC, mheudaich gach buidheann ΔFosB mRNA (Figear (Figure2B2B).

Ged a bha an dàta pròtain a ’toirt taic don bheachd-smuain thùsail, chaidh beachd a ghabhail air bho fhìrinn Figure1G1G gun nochdadh radain EC nas lugha mRNA seisean inntrigidh na dìreach ann an deuchainn cocaine, nach do thachair, is dòcha mar thoradh air Figear Figure1G1G a ’cleachdadh àm-tìm 30 min agus a’ cleachdadh an deuchainn cocain a ’cleachdadh ceann-ama 3 h. Gus tuilleadh rannsachaidh a dhèanamh air beachd-bharail mRNA, chaidh puing àm 30 a chleachdadh gus sgrùdadh a dhèanamh air làimhseachadh fìor choileach agus ath-ghabhail de chocain mar coimeas nas fheàrr ri Figear. Figure1G.1G. Seach gu bheil duilgheadas aig fèin-rianachd a ’choc-dhonn a’ a rèir nàdair (ie ionnsachadh togail), chaidh frangaidean EC agus IC a thoirt seachad droch-latha no 9 airson in-stealladh air neo-bhuadhach de chocan IP (20 mg / kg). Mar a chaidh a ràdh, bha prìomh bhuaidh chudromach aig beairteas àrainneachdail (F(1, 17) = 14.3, P <0.005), ach prìomh bhuaidh làimhseachadh cocaine (F(2, 17) = 3.4, P = 0.057) agus an eadar-obrachadh (F(2, 17) = 3.4, P = Cha robh ach 0.055) a ’sealltainn gluasadan làidir le deuchainn le dà earball. Ach, leis gu robh beachd-bharail againn bho Figear Figure1G, 1G, tha sinn gu math cofhurtail nar beachd gu bheil radain EC a ’taisbeanadh nas lugha inntrigidh na radain IC (Figear (Figure2C2C).

Os-èasgachadh [meud]Bidh FosB ann am slige NAc a ’ag atharrais air an phenotype dìonachd le neart dìonach

Gus buaidh ΔFosB air giùlan radain a rannsachadh a tha neo-eisimeileach bho shaoradh àrainneachd / aonranachd (ie, gus na toraidhean sin a dhèanamh nas freagarraiche do sgrùdaidhean neo-EC / IC), chaidh am bìoras a tha co-cheangailte ri adeno (AAV) a chleachdadh gus cus ’a chuir a-mach BFosB gu dà-thaobhach anns an NAc ann radain a tha gun an càradh. A rèir nan sgrùdaidhean a rinn sinn roimhe, tha slige NAc nas mothachaile gus smachd a chumail air giùlan a tha ceangailte ri trom-inntinn is drogaichean / dol a-mach dhrogaichean agus mar sin chaidh feadan VBG a chuir a-steach anns an t-slige NAc anns an sgrùdadh seo (Green et al. 2006, 2008, 2010). Figearan 3A, B seallaidh iad an riochdaire immunohistofluorescence de ΔFosB leis a ’chleachdaiche smachd (pannal A; ie, abairt osFosB in-ghabhaltach) agus an vector ΔFos-overrexpressing (pannal B) ann an slige NAc.

Figear 3  

Os-èasgachadh [meud]Bidh FosB ann am slige NAc a ’ag atharrais air phenotype dìonachd dìon àrainneachd. (A – B) Riochdaire immunohistochemistry ΔFosB airson smachd hrGFP (A) agus ΔFosB-overexpressing (B) Vèicearan AAV. ...

An dèidh an titer a dhearbhadh, ann am vivo abairt agus suidheachadh coitcheann an vector viral, rannsaich sinn an toiseach a ’bhuaidh cus-fhaireachdainn ΔFosB ann am modalan iomagain. Cha robh ro-dhuilgheadas de ΔFosB ann an slige NAc gu leòr airson ath-thoradh a dhèanamh air a ’bhuaidh dhuilich a tha ann am beairteas àrainneachdail anns na sònaichean neophobia agus an dìonachd fhulang le bruthadh fuar-fhulang (chan eil dàta air a shealltainn). A bharrachd, cha robh buaidh sam bith aige air an EPM (chan eil dàta air a shealltainn). Seach gu bheil beairteas àrainneachdail a ’toirt a-mach buaidh coltach ri trom-inntinn air radain, bidh sinn a’ dèanamh deuchainnean co-cheangailte ri trom-inntinn air radain ΔFosB-overexpressing. Coltach ri modalan iomagain, sheall toraidhean nach robh cus sufficientFosB ann an slige NAc gu leòr gus giùlan coltach ri trom-inntinn a lùghdachadh anns an deuchainn roghnachadh sucrose, an deuchainn eadar-obrachadh sòisealta, no an FST (chan eil dàta air a shealltainn).

Anns a ’pharait de leasachadh àrainneachd, tha radain EC a’ taisbeanadh gnìomh bun-ìre nas ìsle na radain IC (Bowling et al., 1993; Bòbhladh agus Bardo, 1994; Smith et al., 1997; Green et al., 2003, 2010). Gus sgrùdadh a dhèanamh air a ’bhuaidh a bh’ a bhith ag ’trom-inntinn ΔFosB anns an t-slige NAc, chaidh deuchainn a dhèanamh air gnìomhachd gluasadach gun leasachadh airson 120 min. Le bhith a ’cleachdadh deuchainn le dà earball sheall na toraidhean gu robh rexFosB a’ dèanamh ro-mhòr ann am slige NAc ag adhbhrachadh gluasad làidir airson gnìomh bun-ionnstramaidean basail ann an radain (Figear. (Figure3C; 3C; t(16) = 1.84, p = 0.084). A dh'aindeoin 's nach robh i gu mòr cudromach gu staitistigeil le deuchainn dà-earball, tha an dàta sin fhathast inntinneach oir tha iad a ’gèilleadh ris a’ beachd-bharail shoilleir a tha stèidhichte air Green et al. (2010), a tha co-chòrdail le buaidh beairteachadh na h-àrainneachd.

In eadar-dhealaichte bho dhuilgheadasan trom-inntinn agus iomagain, bha cus-bhrùthadh ΔFosB ann an slige NAc comasach air phenotype coltach ris an EC a dhèanamh ann an seann pharamanan tràilleachd / neartachaidh. Min an deuchainn fèin-rianachd a rinn soirbheas airson peilearan, bha eadar-obrachadh mòr eadar ΔFosB thar-èadhar agus brosnachadh bhochanna radain (F(1, 16) = 7.4, P <0.01). Ghabh radain overexpressing ΔFosB anns an t-slige NAc gu mòr barrachd Peilearan siorcron fo shuidheachaidhean a tha air an spreagadh le grèim-boireann (ie, aig reamhar le biadh saor o 85%), ach nas lugha de pheilearan fo staid brosnachail ìosal (ie, cuideam beathachaidh an-asgaidh 100%; Figear Figure3D), 3D), a tha a ’dèanamh aithris air an phenotype EC gu h-iomlan (Green et al., 2010).

Anns a ’pharait de leasachadh àrainneachd, thaisbean radain EC gu bheil iad a’ feuchainn ri casg a chur air còcainn ann an ath-shuidheachadh agus gun deach ath-chur a ’chocaine. (Green et al., 2010). Mar sin chaidh tomhas a dhèanamh air giùlan chocain agus a bhith a ’feuchainn air a’ thomhas ann an tsFosB-in-bhith a ’toirt seachad a’ cleachdadh na paraigig fèin-rianachd co-dhrugaichean cocaine. Mar mhodail de mhilleadh, nochd am paramigm a chaidh a thoirt à bith airson cocaine gun robh osFosB thar-èigneachadh ann am slige NAc a ’lùghdachadh giùlan sireadh dhrogaicheanr (F(1, 15) = 6.7, P <0.05; Figear Figure3E) .3E). Bha prìomh bhuaidh chudromach aig an t-seisean cuideachd (F(2, 30) = 74.0, P <0.001). Airson cumail suas a ’freagairt fo chlàr FR1, bha prìomh bhuaidh chudromach ann an dòs (F(7, 105) = 222.6, P <0.001) agus eadar-obrachadh cudromach (F(7, 105) = 2.3, P <0.05) ann an in-ghabhail tionalach cocaine. Bha nàdar an eadar-obrachaidh cho mòr nach robh eadar-dhealachaidhean rim faicinn ach aig dòsan nas àirde de chocaine (Figear (Figure3F) .3F). Mu dheireadh, ann an ath-shuidheachadh cocain a chaidh a ghluasad, bha prìomh bhuaidh chudromach ann an tomhas (F(4, 44) = 15.5, P <0.001) agus gluasad airson prìomh bhuaidh de overexpression ΔFosB a ’cleachdadh deuchainn dà-earbaill (F(1, 11) = 4.1, P = 0.067). Ach, le beachd-bharail bho Green et al. (2010) agus na toraidhean staitistigeil agus co-chòrdail ann am Figearan 3D, E, F, tha e coltach gun ΔFosB a ’lùghdachadh ath-shuidheachadh (Figear (Figure3G) .3G). Bha a bhith a ’freagairt aig a’ dòs 10 mg / kg gu math nas ìsle airson osFosB-a ’toirt seachad radain. Tha na toraidhean gu h-iomlan a ’sealltainn gu bheil cus ingFosB ann an slige radain a’ lùghdachadh cleachdadh còcainn agus a ’feuchainn ri giùlan, a tha co-chòrdail ri buaidhean giùlain àrainneachdail.

Deasbaireachd

Tha nithean a tha a ’toirt buaidh air daoine gu mòr a’ toirt so-leòntachd do dhaoine fa-leth agus dochann. Tha saidhbhreas na h-àrainneachd na paradigm a tha a ’làimhseachadh àrainneachd bheòla bheathaichean, a’ toirt a-mach buaidh dìon an aghaidh iomadh suidheachadh inntinn. Tha roleFosB a ’cluich prìomh phàirt ann an riaghladh obair dhuaisean ann an ioma roinnean na h-eanchainn, a’ gabhail a-steach na NAc agus dorsal striatum (Koob et al., 1998; Gu math, 1998; Wallace et al., 2008; Grueter et al., 2013; Pitchers et al. 2013). Anns a ’phròiseact seo, rannsaich sinn riaghladh beothail ΔFosB le cuideam cuingealachaidh agus cocaine ann an radain a tha nas beairtiche agus iomallach. Tha prìomh thoraidhean a ’phròiseact seo:

(1) Tha radain EC air ìrean ΔFosB àrdachadh ann an NAc aig bun-loidhne an coimeas ri radain IC;

(2) chan eil ach radain IC a ’cruinneachadh ΔFosB prìne a bharrachd le cuideam leantainneach;

(3) Tha radain EC a ’taisbeanadh oideachadh mean air mhean de ΔFosB mRNA an dèidh cuideam no cocaine; agus

(4) ing A ’uamhasadh ΔFosB anns na NAc de radain a tha ann an càraidean a tha a’ dèanamh atharrais air an phenotype dìonachd, ach chan ann air a ’phenotype dìonach.

Dh'fhaoidte a bhith a ’sùileachadh bhon litreachas foillsichte, a tha a’ sealltainn gu bheil luchain ingFosB thar-ghnèitheach tar-nochdadh a ’sealltainn barrachd mothachaidh do dhuais cocaine agus fèin-rianachd aig dòsan dhrogaichean ìosal (\ tKelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Vialou et al., 2010; Robison et al., 2013), gum biodh na radain tsFosB-overrexpressing anns an deuchainn seo a ’nochdadh barrachd dòchais airson fèin-riaghladh cocaine agus a’ feuchainn. In na deuchainnean a th ’ann an-dràsta, ge-tà, lughdaich rexFosB anns an NAc lughdachadh ann an toirt a-steach cocain agus cnògan a bha a’ lorg aig àm dol à bith agus ath-shuidheachadh, a ’nochdadh ìsleachadh brosnachaidh airson cocaine. Dh'fhaodadh an eadar-dhealachadh a bhith mar thoradh air gu bheil an luchaig tar-ghinealach air ΔFosB a chur an cèill tron ​​striatum gu lèir, ach dìreach ann an ceallan dynorphin + (Colby et al., 2003). Anns an deuchainn seo Δ chaidh ressedFosB a sparradh air adhart tro veicear AAV a bhios a ’toirt buaidh air dynorphin + agus enkephalin + neurons. San dàrna àite, bha an rannsachadh làithreach ag amas air sligean NAc seach air an roinn striatal gu lèir.

A bharrachd air an phenotype tràilleachd, bidh beairteas àrainneachdail a ’toirt a-mach ìomhaighean antidepressant agus coltach ri draghan ann an radain. (Green et al., 2010; Vialou et al., 2010). Anns an sgrùdadh a th ’ann an-dràsta, dh’ fhàillig air ro-’ionnsaigh ΔFosB anns an NAc buaidhean fhaighinn ann an gin de na trì trom-inntinn no trì deuchainnean draghail. Ged a tha mòran nithean ann a dh ’fhaodadh a bhith a’ cur ri ΔFosB a bhith ag ath-aithris tràilleachd an t-saidhbhreas ach nach eil an phenotype trom-inntinn, tha e comasach gu bheil slige NAc nas cudromaiche airson giùlan ceangailte ri tràilleachd ach dh ’fhaodadh giùlan le ceangal a bhith nas làidire ann an sgìrean eile. Chan eil na toraidhean seo an-diugh idir ann an rannsachadh luchainn far a bheil ΔFosB a ’cur an-aghaidh cus ann an NAc (far nach urrainn do dhuine eadar-dhealachadh mòr a dhèanamh eadar sligean vs. bun) a’ toirt a-mach buaidh coltach ri trom-bhuille-inntinn ann an grunn dh èanan giùlain (Vialou et al., 2010). Is e aon adhbhar a dh'fhaodadh a bhith ann gum biodh e nas fhasa buaidh ΔFosB fhaicinn air modalan giùlain trom-inntinn mar uallach call sòisealta. Rinn an sgrùdadh thar-sparradh a th ’ann an-dràsta sgrùdadh air giùlan coltach ri trom-inntinn nuair nach robh cus uallach ann.

Air feadh an sgrùdaidh seo gu cunbhalach, bha ìrean àrda basail ΔFosB (me, bho neartachadh, bruthadh uair is uair no cocaine) co-cheangailte ri inntrigeadh nas laige an dèidh ΔFosB. Dh'fhaodadh seo a bhith a ’toirt buaidh air a’ mhullach, gun a bhith a ’toirt a-steach tuilleadh inntrigidh air bàrr ìrean bunach àrda den phròtain. Tha e comasach cuideachd gum faodadh ìrean cruinnichte ΔFosB a bhith a ’toirt air ais gu bhith a’ toirt air falbh tuilleadh inntrigidh ΔFosB mRNA às deidh cuideam no cocaine mar lùb bheachdan àicheil. Mar eisimpleir, EBha ìrean àrda de BFosB aig radain C agus sheall iad inntrigidh ionnsaichte de ΔFosB às deidh cuideam no cocaine. Tha seo a ’toirt a-mach an co-cheangal àicheil eadar ΔFosB ìrean pròtain agus an inntrigidh mRNA aige. Tha fios-air-ais àicheil ΔFosB cruinnichte cuideachd a ’toirt cunntas air an inntrigeadh inductionFosB le duilgheadasan leantainneach ann an radain IC.

Gus a bhith soilleir, chan eil sinn ag ràdh gu bheil buntainneas eadar-ghluasadach dìreach aig a ’pharagraf mu leasachadh àrainneachdail, oir is e glè bheag de chloinn a tha air an togail ann am fìor bhochdainn (bu chòir a thoirt fa-near nach eil easbhaidh sòisio-eaconamach co-ionann ri easbhaidh àrainneachdail). Is e goireasachd na paradigm seo gur e làimhseachadh neo-dhrogaichean, neo-dhrogaireachd, neo-ghineadach a tha a ’dèanamh gintinn dìon dìonach airson tràilleachd is trom-inntinn a dh’ fhaodar cleachdadh ann an àrainneachd fo smachd obair-lann mar uidheam saidheans bunaiteach airson uidheamachd mhóilteach a chomharrachadh fulangais a thaobh duilgheadasan inntinn. Tha rannsachadh ro-làimh air mìneachadh gu mionaideach air na phenotypes giùlain (Bowling et al., 1993; Bòbhladh agus Bardo, 1994; Bardo et al. 1995; Green et al., 2002, 2003; El Rawas et al. 2009) agus sgrùdaidhean nas ùire (Solinas et al., 2009; Green et al., 2010; Lobo et al. 2013), còmhla ris an sgrùdadh a tha ann an-dràsta, a ’toirt seachad tuairmsean mu na dòighean tar-sgrìobhaidh a tha air cùl na phenotypes giùlain sin. Tha sgrùdadh ga dhèanamh an-dràsta air na gineachan tar-chuir sìos sìos-sruthan a tha a ’dèanamh na phenotypes dìonach (Fan et al., 2013a,b; Lichti et al., 2014).

Is e ar bun-bheachd air beairteachadh àrainneachdail gu bheil beairteas na leantainneachd le aonranachd aig a ’cheann ìosal agus beairteas iomlan aig a’ cheann as àirde. “Tha an làn-bheairteas san t-suidheachadh seo air a mhìneachadh mar àrainneachd far a bheil na cuspairean fosgailte do dh'èireas ùr-ghnàthach, ceangal sòisealta nach eil a ’bagradh le fiosrachadh air choreigin, agus a bheil cead aca rùm agus nithean a chleachdadh airson eacarsaich. Ttha trì nithean gu h-iomlan a ’riochdachadh an t-suidheachadh toinnte de“ saibhreas ”seach gu bheil iad a’ toirt seachad gach cuid duais agus gach dopamine a bhios a ’leigeil mu sgaoil sa NAc, agus mar sin, a’ cur air adhart cuairt-shiostam bith-eòlasach cumanta (Louilot et al., 1986; Calcagnetti agus Schechter, 1992; Sluagh agus Hutto, 1992; Rebec et al., 1997; Bevins et al., 2002). Anns an smuain seo, thathar a ’beachdachadh air aonranachd mar am buidheann smachd oir tha e a’ riochdachadh nach eil dòigh-làimhseachaidh ga dhèanamh (ie, beairteachadh; Crofton et al., Ann an ath-bhreithneachadh). Ach, tha bun-bheachdan eile comasach. Ann an aon bhun-bheachd eadar-dhealaichte, is e an leantainneachd an aon rud, ach is e an buidheann aonranachd am buidheann deuchainn agus is e an smachd a tha sa bhuidheann beairteach. Min am modal seo, a ’toirt buaidh air cuspairean saidhbhir àbhaisteach is an dearbh atharrachadh. In a ’chùis seo, an àite a bhith ag ràdh gu bheil saidhbhreas dìonach, gun canadh aon neach gu bheil aonranachd a’ toirt buaidhe air. Tha an treas beachd-smuain fhathast a ’cumail a-mach nach eil leantainneachd sam bith ann agus gu bheil beairteas agus aonaranachd na dhà atharrachadh bunaiteach. Anns an t-sealladh seo, bu chòir do neartachadh agus aonranachd a bhith air a sgaradh agus an dà chuid an coimeas ri smachd le càraid. Tha dìth co-aontachd choitcheann ann a thaobh nàdar beairteis a 'ciallachadh cuingealachadh a ’pharaiste, ach tha e a’ toirt seachad stiùireadh airson sgrùdaidhean san àm ri teachd. A dh'aindeoin, tha toradh nan deuchainnean sin a ’seasamh gu cinnteach ge bith dè am mìneachadh a thig às an dèidh.

Tha buaidh mhòr aig eòlasan àrainneachd agus beatha air leasachadh agus cur an cèill mòran de thinneasan inntinn. Tha a bhith a ’tuigsinn an dòigh anns a bheil tràilleachd dìonach agus ìsleachadh phenotypes air beairteachadh àrainneachdail a’ dèiligeadh ri ceist bhunaiteach ann an rannsachadh mì-rian inntinn - is e sin an tabhartas àrainneachdail a thaobh so-leòn no fulangas a thaobh duilgheadasan inntinn. Tha an sgrùdadh seo a ’sealltainn cho cudromach sa tha ΔFosB ann a bhith a’ riaghladh giùlan a tha ceangailte ri tràilleachd. Ann an sgrùdaidhean san àm ri teachd, feumar tuilleadh rannsachaidh a dhèanamh air ΔFosB agus air na buadhan gnìomhachaidh is toinnte aige air gineachan targaid sònraichte anns a ’mhodail neartachaidh àrainneachd.

Maoineachadh agus nochdadh

Yafang Zhang, chan eil; Ealasaid J. Crofton, neach sam bith; Daingneach Li, chan eil; Màiri Kay Lobo, chan eil; Xiuzhen Fan, chan eil; Eric J. Nestler, R37DA007359; Thomas A. Green, DA029091.

Còmhstri de dh 'aithris riadh

Tha na h-ùghdaran ag ràdh gun deach an rannsachadh a dhèanamh às aonais dàimhean malairteach no ionmhasail sam bith a ghabhadh a mhìneachadh mar strì eadar com-pàirtean.

Acknowledgments

Chaidh na deuchainnean sin a mhaoineachadh le tabhartas bho Institiud Nàiseanta air Droch Dhrogaichean, DA029091 agus R37DA007359. Cocaine air a thoirt seachad leis an Institiud Nàiseanta air Droch Dhrogaichean.

iomraidhean

  1. Akdeniz C., Tost H., Meyer-Lindenberg A. (2014). Neurobiology de chunnart àrainneachdail shòisealta airson sgizophrenia: raon rannsachaidh ag atharrachadh. Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol. 49, 507 – 517 10.1007 / s00127-014-0858-4 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  2. Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ (2007). Riaghladh air altrum fosB agus DeltafosB: sgrùdaidhean in vivo agus in vitro. Res Brain. 1143, 22 – 33 10.1016 / j.brainres.2007.01.069 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  3. Bardo MT, Bowling SL, Rowlett JK, Manderscheid P., Buxton ST, Dwoskin LP (1995). Bidh beairteas àrainneachdail a ’dèanamh cinnteach gu bheil an gabhaltachd air a thoirt a-steach, ach chan eil sin ann an sgaoileadh dopamine vitro, air adhbharachadh le amphetamine. Pharmacol. Biochem. Behav. 51, 397 – 405 10.1016 / 0091-3057 (94) 00413-d [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  4. HC, GEM, MI, Jensen HC, Pickett KS, Eurek S. (2002). Suidheachadh ùr-ghnàthach àite: pròiseasan giùlain agus dopaminergic ann a bhith a ’toirt seachad duais nuadh. Behav. Res Brain. 129, 41 – 50 10.1016 / s0166-4328 (01) 00326-6 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  5. Bowling SL, Bardo MT (1994). Locomotive agus buaidh luachmhor air amphetamine ann an radain a tha air an àiteach, sòisealta agus air an togladh leotha fhèin. Pharmacol. Biochem. Behav. 48, 459 – 464 10.1016 / 0091-3057 (94) 90553-3 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  6. Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT (1993). A ’bhuaidh aig beairteas àrainneachdail air gnìomhachd locothan amphetamine-bhrosnachadh, sinnsachadh dopamine agus sgaoileadh dopamine. Neuropharmacology 32, 885 – 893 10.1016 / 0028-3908 (93) 90144-r [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  7. Calcagnetti DJ, Schechter MD (1992). Tha suidheachadh àite a ’nochdadh na tha mar phàirt de chàirdeas sòisealta eadar radain òga. Physiol. Behav. 51, 667 – 672 10.1016 / 0031-9384 (92) 90101-7 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  8. Chen J., Nye HE, Kelz MB, Hiroi N., Nakabeppu Y., Hope BT, et al. (1995). Riaghladh air delta FosB agus pròtainean FosB-coltach ri glacaidhean electroconvulsive agus làimhseachadh chocain. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889 [Sgaoileadh]
  9. Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). Tha ro-dhuilgheadas sònraichte air seòrsa de chill de DeltaFosB a ’toirt piseach air brosnachadh a’ chocain. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 [Sgaoileadh]
  10. Crowder WF, Hutto CW (1992). Chaidh measadh a dhèanamh air ceuman suidheachadh àite àite obrach le bhith a ’cleachdadh dà threanaiche nandrug. Pharmacol. Biochem. Behav. 41, 817 – 824 10.1016 / 0091-3057 (92) 90233-6 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  11. Elisei S., Sciarma T., Verdolini N., Anastasi S. (2013). Fulangachd agus mì-rian gabhaltach. Eòlaiche-inntinn. Danub. 25 (Suppl. 2), S263 – S267 [Sgaoileadh]
  12. El Rawas R., Thiriet N., Lardeux V., Jaber M., Solinas M. (2009). Tha beairteas àrainneachdail a ’lùghdachadh na tha thu a’ faighinn mar dhuais ach chan e buaidh gnìomhachadh heroin. Psychopharmacology (Berl) 203, 561 – 570 10.1007 / s00213-008-1402-6 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  13. Fan X., Li D., Lichti CF, Green TA (2013a). Pròmanamaigs daineamaig de nucleus accumbens mar fhreagairt air laigse teann inntinn ann an radain a tha saidhbhir agus àrainneachdail. PLANA A H-AON 8: e73689 10.1371 / journal.pone.0073689 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  14. Fan X., Li D., Zhang Y., Green TA (2013b). Riaghladh eadar-dhealaichte air fosfosamome de nuumbeus accumbens ann an radain a tha beairteach a thaobh na h-àrainneachd agus a tha a ’dèiligeadh ri cuideam teann. PLANA A H-AON 8: e79893 10.1371 / journal.pone.0079893 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  15. TA uaine, Alibhai IN, Hommel JD, Dileone RJ, Kumar A., ​​Theobald DE, et al. (2006). Le bhith a ’toirt a-steach cleachdadh cAMP neo-fhaicsinneach gu luath ann an nucleus accumbens le uallach no amphetamine bidh sin a’ toirt freagairtean giùlain dha gluasadan faireachail. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242 10.1523 / jneurosci.0880-06.2006 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  16. TA uaine, Alibhai IN, Roybal CN, CA Winstanley, Theobald DE, Birnbaum SG, et al. (2010). Tha beairteas àrainneachdail a ’toirt a-steach phenotype giùlain a tha air a mheadhanachadh le gnìomh adenosine monophosphate cuartachaidh ìre ìosal (CREB) anns an nuumbeus accumbens. Biol. Eòlaiche-inntinn 67, 28 – 35 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  17. TA uaine, Alibhai IN, Unterberg S., Neve RL, Ghose S., Tamminga CA, et al. (2008). Inntrigeadh de bhith a ’cur air adhart factaran tar-chuir (ATFs) ATF2, ATF3 agus ATF4 anns an nucleus accumbens agus an riaghladh air giùlan faireachail. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032 10.1523 / jneurosci.5273-07.2008 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  18. TA TA, Cain ME, Thompson M., Bardo MT (2003). Tha beairteas àrainneachdail a ’lùghdachadh de h-èasgaidheachd a’ fàs aig nicotine ann an radain. Psychopharmacology (Berl) 170, 235 – 241 10.1007 / s00213-003-1538-3 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  19. TA TA, Gehrke BJ, Bardo MT (2002). Tha beairteas àrainneachdail a ’lùghdachadh le bhith a’ toirt seachad fèin-rianachd amphetamine a-steach ann an radain: gnìomhan d ’freagairt dòrainn airson clàran-ama stèidhichte agus adhartach. Psychopharmacology (Berl) 162, 373 – 378 10.1007 / s00213-002-1134-y [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  20. Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). ΔFosB a ’atharrachadh eadar-dhealaichte eadar an nobhail agus a’ ghluasad slighe dìreach. Proc. Natl. Acad. Sci. Na SA 110, 1923 – 1928 10.1073 / pnas.1221742110 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  21. Hope B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). A ’riaghladh an ciad abairt gineil luath agus AP-1 a tha a’ ceangal sa chnàmh muice raidhc leis a ’chocag dhiadhaidh. Proc. Natl. Acad. Sci. Na SA 89, 5764 – 5768 10.1073 / pnas.89.13.5764 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  22. Thathas an dòchas BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y., et al. (1994). Inntrigeadh do chruinneachadh AP-1 fad-ùine a tha air a dhèanamh suas de phròtainean altraim a tha atharraichte ann an eanchainn le cocaine ainnealach agus leigheasan cronach eile. Neuron 13, 1235 – 1244 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  23. Jha S., Dong B., Sakata K. (2011). Tha làimhseachadh àrainneachd beairteach a ’dol thairis air giùlan coltach ri trom-inntinn agus a’ toirt na h-ìre as ìsle de neurogenesis hippocampal agus ìrean pròtain ann am feart neurotrophic aig eanchainn ann an luchagan gun a bhith gan cur an cèill tro àrdachadh IV. Transl. Saidhc-inntinn 1: e40 10.1038 / tp.2011.33 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  24. Kato T., Iwamoto K. (2014). Anailis iomlan DNA agus sgrùdadh hydroxymethylation san eanchainn daonna agus a bhuaidh ann an eas-aonta inntinn. Neuropharmacology 80, 133 – 139 10.1016 / j.neuropharm.2013.12.019 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  25. Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et al. (1999). Mìneachadh air a ’bhàillidh tar-sgrìobhaidh deltaFosB anns an eanchainn a’ cumail smachd air cugallachd gu cocaine. Nàdar 401, 272 – 276 10.1038 / 45790 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  26. Kelz MB, Nestler EJ (2000). deltaFosB: lasadh moileciuil mar bhun plaideas niùclach fad-ùine. Curr. Opin. Neurol. 13, 715 – 720 10.1097 / 00019052-200012000-00017 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  27. Koob GF, Sanna PP, Bloom FE (1998). Neuroscience de thinneas. Neuron 21, 467 – 476 [Sgaoileadh]
  28. Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA, et al. (2011). Tha overexpression de CREB anns an slige niùclas accumbens ag àrdachadh ath-neartachadh cocain ann an radain fèin-rianachd. J. Neurosci. 31, 16447 – 16457 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  29. Laviola G., Hannan AJ, Macrì S., Solinas M., Jaber M. (2008). Buaidh àrainneachd saidhbhir air modailean bheathaichean de ghalaran neurodegenerative agus eas-òrdughan inntinn. Neurobiol. Leig às. 31, 159 – 168 10.1016 / j.nbd.2008.05.001 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  30. Lichti CF, Fan X., English RD, Zhang Y., Li D., Kong F., et al. (2014). Tha beairteas àrainneachdail a ’atharrachadh abairt pròtain cho math ris an fhreagairt proteomic ri cocaine ann an nucleus ratumbens. Cùlaibh. Behav. Neurosci. 8: 246 10.3389 / fnbeh.2014.00246 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  31. Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, et al. (2013). InductionFosB a ’tòiseachadh a’ toirt a-steach fo-liostan niùclasach srianach meadhanach mòr a ’freagairt air brosnachadh cnò-eiceòlais, inntinn agus opto-ghinte. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  32. Louilot A., Le Moal M., Simon H. (1986). Freagairt eadar-ghnìomhach de neurons dopaminergic anns an nucleus accumbens mar fhreagairt air suidheachaidhean giùlain eadar-dhealaichte. Sgrùdadh voltammetrach in vivo ann an radain a tha a ’gluasad gu saor. Res Brain. 397, 395 – 400 10.1016 / 0006-8993 (86) 90646-3 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  33. McBride WJ, Kimpel MW, Mcclintick JN, Ding ZM, Edenberg HJ, Liang T., et al. (2014). Atharrachaidhean ann an sloinneadh gine taobh a-staigh an amygdala leudaichte a ’leantainn air òl deoch làidir mar thoradh air radain òigearan òig (P). Pharmacol. Biochem. Behav. 117, 52 – 60 10.1016 / j.pbb.2013.12.009 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  34. Mlynarik M., Johansson BB, Jezova D. (2004). Tha an àrainneachd saidhbhir a ’toirt buaidh air freagairt adrenocortical do dhùbhlan dìon agus a’ nochdadh glutamate gine gabhadain ann an radain hippocampus. Ann. NY Acad. Sci. 1018, 273 – 280 10.1196 / annals.1296.032 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  35. Nestler EJ (2001). Neurobiology moilecular de thinneas. Am. J. Addict. 10, 201 – 217 10.1080 / 105504901750532094 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  36. Nestler EJ (2008). Lèirmheas. Innealan tar-sgrìobhaidh a thaobh tràilleachd: dreuchd DeltaFosB. Feallsanachd. Trans. R. Soc. Latharna. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255 10.1098 / rstb.2008.0067 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  37. Nestler EJ, Barrot M., Self DW (2001). DeltaFosB: gluasad mùcànach seasmhach airson tràilleachd. Proc. Natl. Acad. Sci. Na SA 98, 11042 – 11046 10.1073 / pnas.191352698 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  38. Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS, et al. (2004). Inntrigeadh de deltaFosB ann an structaran eanchainn co-cheangailte ri duaisean an dèidh uallach dàna. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602 10.1523 / jneurosci.2542-04.2004 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  39. Perrotti LI, am figheadair RR, Robison B., Renthal W., Maze I., Yazdani S., et al. (2008). Pàtranan eadar-dhealaichte air inntrigeadh DeltaFosB san eanchainn le drogaichean de dhroch-dhìol. Synapse 62, 358 – 369 10.1002 / syn.20500 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  40. Pitchers KK, Vialou V., Nestler EJ, Laviolette SR, Lehman MN, Coolen LM (2013). Bidh duaisean nàdurrach is dhrogaichean a ’gnìomhachadh le uidheam plastaig neodrach cumanta le ΔFosB mar phrìomh eadar-mheadhanair. J. Neurosci. 33, 3434 – 3442 10.1523 / jneurosci.4881-12.2013 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  41. Rebec GV, Christensen JR, Guerra C., Bardo MT (1997). Eadar-dhealachaidhean roinneil agus teothachd ann an stuth dopamine fìor-ùine anns an niùclas accumbens ri linn ùr-ghnàthachd roghainn saor. Res Brain. 776, 61 – 67 10.1016 / s0006-8993 (97) 01004-4 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  42. Robison AJ, Vialou V., Mazei-Robison M., Feng J., Kourrich S., Collins M., et al. (2013). Feumaidh freagairtean giùlain agus structarail do dh aine ith cocain lùb a bhith a ’toirt air adhart a’ toirt a-steach ΔFosB agus pròtain calcium / calmodulin-crochadh-cinealach kinase II ann an slige núicléas accumbens. J. Neurosci. 33, 4295 – 4307 10.1523 / jneurosci.5192-12.2013 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  43. Smith JK, Neill JC, Costall B. (1997). Bidh buaidh aig taigheadas an dèidh dùnadh air falbh air buaidh giùlain cocain agus d-amphetamine. Psychopharmacology (Berl) 131, 23 – 33 10.1007 / s002130050261 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  44. Solinas, Chauvet C., Thiriet N., El Rawas R., Jaber M. (2008). A ’ais-bhacadh tràilleachd chocain le leasachadh àrainneachdail. Proc. Natl. Acad. Sci. Na SA 105, 17145 – 17150 10.1073 / pnas.0806889105 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  45. Solinas M., Thiriet N., El Rawas R., Lardeux V., Jaber M. (2009). Tha beairteas àrainneachdail aig ìrean tràth de bheatha a ’lùghdachadh na h-èifeachdas giùlain, neurochemical agus molecular de chocaine. Neuropsychopharmacology 34, 1102 – 1111 10.1038 / npp.2008.51 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  46. Stairs DJ, Prendergast MA, Bardo MT (2011). Eadar-dhealachaidhean àrainneachdail a dh ’adhbharachadh ann an corticosterone agus bacadh glainne glucocorticoid air fèin-rianachd amphetamine ann an radain. Psychopharmacology (Berl) 218, 293 – 301 10.1007 / s00213-011-2448-4 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  47. Thiel KJ, SN Pentkowski, Peartree NA, Peantair MR, Neisewander JL (2010). Tha cor beatha na h-àrainneachd a chaidh a thoirt a-steach nuair a chuir e stad air a bhith ag atharrachadh giùlan a bhith a ’feuchainn de choc agus modh-labhairt Fos protein. Neuroscience 171, 1187 – 1196 10.1016 / j.neuroscience.2010.10.001 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  48. Thiel KJ, Sanabria F., Pentkowski NS, Neisewander JL (2009). A ’bhuaidh an aghaidh sgriosadh àrainneachd. Int. J. Neuropsychopharmacol. 12, 1151 – 1156 10.1017 / s1461145709990472 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  49. van Winkel M., Peeters F., Van Winkel R., Kenis G., Collip D., Geschwind N., et al. (2014). Buaidh atharrachadh san gine BDNF air cugallachd cuideam sòisealta agus buaidh buadhach fhaireachdainnean adhartach: ath-aithris agus leudachadh eadar-obrachadh gine-àrainneachd. Eur. Neuropsychopharmacol. 24, 930 – 938 10.1016 / j.euroneuro.2014.02.005 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  50. Venebra-Muñoz A., Corona-Morales A., Santiago-García J., Melgarejo-Gutiérrez M., Caba M., García-García F. (2014). Bidh an àrainneachd saidhbhir a ’dèanamh fèin-rianachd bho nicotine agus a’ toirt atharrachadh air ΔFosB cur an cèill anns a ’chranex prefrontal radain agus nucleus accumbens. Neuroreport 25, 694 – 698 10.1097 / wnr.0000000000000157 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  51. Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN, et al. (2010). Bidh DeltaFosB ann an cuairtean duais eanchainn a ’toirt taic do dhuilgheadas airson freagairtean cuideam is a-thaobh droch-spionnadh. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752 10.1038 / nn.2551 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  52. Wallace DL, Vialou V., Rios L., Carle-Florence TL, Chakravarty S., Kumar A., ​​et al. (2008). Tha buaidh DeltaFosB anns an niùclas a ’cur suas air giùlan duais co-cheangailte ri nàdar. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 10.1523 / jneurosci.1531-08.2008 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  53. Wang Y., Cesena TI, Ohnishi Y., Burger-Caplan R., Lam V., Kirchhoff PD, et al. (2012). Le bhith a ’sgrùdadh moileciuil bheag bidh luchd-riaghlaidh aig an inneal tar-sgrìobhaidh ΔFosB. ACS Chem. Neurosci. 3, 546 – 556 10.1021 / cn3000235 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  54. Werme M., Messer C., Olson L., Gilden L., Thorén P., Nestler EJ, et al. (2002). Bidh Delta FosB a ’riaghladh a bhith a’ ruith le cuibhle. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138 [Sgaoileadh]
  55. Winstanley CA, Bachtell RK, Theobald DE, Laali S., Green TA, Kumar A., ​​et al. (2009a). Meudachd nas motha nuair a thathar a ’toirt air falbh bho fèin-rianachd cocaine: dreuchd airson DeltaFosB anns a’ chortex orbitofrontal. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 10.1093 / cercor / bhn094 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  56. Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W., LaPlant Q., DiLeone RJ, et al. (2009b). Bidh inntrigeadh DeltaFosB ann an cortex orbitofrontal ag adhbharachadh mothachadh air einnseanan a dh ’aindeoin an droch dhìol inntinn a dh'adhbhraich cocaine. Pharmacol. Biochem. Behav. 93, 278 – 284 10.1016 / j.pbb.2008.12.007 [Artaigil saor PMC] [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  57. Winstanley CA, LaPlant Q., Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, et al. (2007). Bidh inntrigeadh DeltaFosB ann an cortex orbitofrontal a ’toirt seachad fulangas a thaobh dol-a-mach fiosrachail co-cheangailte ri cocaine. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 10.1523 / jneurosci.2566-07.2007 [Sgaoileadh] [Crois Ref]
  • Wise RA (1998). Iomairt dhrogaichean de dhuilgheadasan duais eanchainn. An crochadh air deoch làidir. 51, 13 – 22 10.1016 / s0376-8716 (98) 00063-5 [Sgaoileadh] [Crois Ref]