Buntanas clionaigeach neuroplasticity ann an lìonraidhean corticostriatal rè ionnsachadh gnìomhaiche (2013)

Rach gu:

Abstract

Is e ionnsachadh obraiche aon de na dòighean as bunaitiche airson atharrachadh giùlain (Rescorla, 1994). Tro bhith ag atharrachadh an àrainneachd aige, bidh beathach comasach air ionnsachadh mu bhuil nan gnìomhan aige, agus mar sin ag atharrachadh na h-àrainneachd gnàthach tro ghiùlan ùr gus suidheachaidhean nas fàbharach a thoirt gu buil (Skinner, 1953). Tha an t-atharrachadh a thig air giùlan iongantach agus maireannach. Tha cuid de sgoilearan air a bhith ag argamaid gu bheil ionnsachadh obrachail mar bhunait air “eòlas” (Schnaitter, 1987), dh ’fhaodadh e a bhith air cùl“ cruthachalachd ”(Pryor et al., 1969), tha e na bhunait airson a bhith a ’dèanamh cho-dhùnaidhean, agus a’ cur ri nàdar mì-ghoireasach tràilleachd dhrogaichean. Mar a tha giùlan fàs-bheairt air atharrachadh le suidheachaidhean freagairt-toradh, tha dòighean eòlas-inntinn air an cur an gnìomh a nì cinnteach gu bheil na h-atharrachaidhean sin cha mhòr maireannach; tha iad “air an stampadh a-steach,” mar a thuirt Thorndike (Thorndike, 1911). Mhìnich eadhon Skinner gu bheil cùisean freagairt-toradh ag atharrachadh oirnn: “Bidh fir ag obair air an t-saoghal, agus ga atharrachadh, agus tha iad atharrachadh an uair sin fo bhuaidh na gnìomh aca. ”(Skinner, 1957, p. 1).

A dh ’aindeoin cho dona‘ s a tha dàimhean giùlan obraiche nar beatha saidhgeòlach, is beag an aire a fhuair neurobio-eòlas ionnsachadh obrachail (ie, togail freagairt freagairt bho thùs) an coimeas ri pròiseasan ionnsachaidh bunaiteach eile leithid ionnsachadh spàsail (me, Morris Maze uisge) no fionnarachadh eagal Pavlovian. Ach, thathas den bheachd gu bheil dàimhean obraiche ag obair cha mhòr a h-uile mionaid de ar beatha agus ann an iomadh suidheachadh neuropsychiatric follaiseach: ana-cleachdadh dhrugaichean, autism, agus droch dhuilgheadasan eile. Anns an ath-bhreithneachadh seo, bidh sinn a ’soilleireachadh an dà dheichead mu dheireadh de chùrsa-beatha rannsachaidh Ann Kelley, nuair a lean i tuigse nas fheàrr air neurobio-eòlas ionnsachadh obraiche leis an dòchas gum biodh na co-phàirtean moileciuil, ceallach agus genomic de ionnsachadh obrachail, sa bhad ann an lìonraidhean sgaoilte, fiosrachadh roghainnean làimhseachaidh nas fheàrr.

Duilgheadasan giùlan-slàinte cosgail agus giùlan gnìomhaiche

Is e ana-cleachdadh dhrugaichean aon de na duilgheadasan slàinte giùlain as cronail, ath-chùramach agus cosgail anns na SA, agus gu dearbh, air an t-saoghal. Tha ana-cleachdadh dhrugaichean san dùthaich seo a-mhàin a ’cosg timcheall air $ 484 billean gach bliadhna ann an duilgheadasan co-cheangailte ri slàinte, tubaistean, obair air chall, agus prìsean àrachais (Poileasaidh, 2001). Thathas cuideachd a ’meas gum bi daoine 540,000 a’ bàsachadh gach bliadhna bho thinneasan co-cheangailte ri drogaichean. Chan eil na tuairmsean sin a ’toirt a-steach cosgaisean inntinn-shòisealta neo-ionmhasail no neo-dhìreach a phàigheas pàrantan¹, cèile, peathraichean, caraidean, agus a ’choimhearsnachd againn san fharsaingeachd. Tha e glè choltach gun tug droch dhìol dhrogaichean agus tràilleachd droch bhuaidh air a h-uile saoranach san dùthaich seo (me, mar fhulangaiche giùlan eucorach, tubaist càr, no tro ghnìomhan ball teaghlaich). Thathas a ’sìor fhàs coimhead air tràilleachd dhrogaichean a thaobh atharrachaidhean bunaiteach ann an eòlas-inntinn agus giùlan, le cuideam air a bhith a’ ceangal nàdar èiginneach tràilleachd ri atharrachaidhean pathologach ann an lìonraidhean co-dhùnaidh agus còdaidh fhaireachdainnean (Everitt et al., 2001). Mar sin, is dòcha gum bi tuigse nas fheàrr air siostaman ionnsachaidh obrachail a ’cur ri ar tuigse mu adhbhar neòil tràilleachd.

A rèir nan Ionadan airson Smachd Galar (CDC), chaidh 1 ann an clann 88 a chomharrachadh mar autism aig a bheil autism (Smachd, 2012). Bidh eas-òrdughan speactram autism (ASD) a ’toirt buaidh air daoine bho gach cùl-raon cinneachail agus ìrean sòisio-eaconamach. Faodaidh RDDC a bhith gu math debilitating agus is dòcha gu feum iad cùram fad-beatha aig cosgais mhòr don choimhearsnachd (> $ 3,000,000 gach neach) (Ganz, 2007). O chionn ghoirid, tha mion-sgrùdadh giùlan gnìomhaichte (ABA) agus toraidhean sònraichte (me, Modail Denver Start), a tha a ’cur cuideam air giùlan acadaimigeach, sòisealta agus conaltraidh fiùghantach agus sùbailte, air sealltainn gu bheil buannachdan iongantach comasach le leigheas tràth, dian (Sallows agus Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Tha na modailean sin air a bhith cho soirbheachail is gu bheil mòran chloinne a chaidh a dhearbhadh le RDDC air an ainmeachadh an dèidh sin “so-aithnichte” bho an co-aoisean. Tha cuid den bheachd gu bheil 40-50% de chloinn a tha air an dearbhadh le autism làn leigheas (McEachin et al., 1993). A bharrachd air an sin, tha soirbheachas anabarrach ABA therapy ann an làimhseachadh autism air leantainn gu beachd coitcheann gu bheil e co-cheangailte ri autism therapy (Dillenburger agus Keenan, 2009), gu mòr airson mì-thoileachas chleachdaichean, beagan ainmeachadh, riaghladh giùlan eagrachail (OBM), mion-sgrùdadh giùlan clionaigeach, agus trèanadh bheathaichean; proifeiseanan a bhios a ’cleachdadh mion-sgrùdadh giùlan air an cur an sàs ann an suidheachaidhean chan eil a ’toirt a-steach autism. Is e an rud a tha inntinneach an seo gu bheil a ’mhòr-chuid de phrionnsapalan ABA stèidhichte air teòiridh gnìomhaiche co-aimsireil agus mion-sgrùdadh deuchainneach air giùlan: a’ luachadh gnìomhan a tha comasach a stèidheachadh, a ’comharrachadh gnìomhan a thig às a thaobh giùlan mì-iomchaidh, a’ daingneachadh deagh ghiùlan, a ’peanasachadh giùlan nach eileas ag iarraidh, agus a’ measadh nan dàimhean sin ann an a barrachd co-theacsa sòisio-eaconamach (me, eaconamas giùlain). Anns a ’phìos adhartach aca air ABA, tha Baer, ​​Wolf agus Risley (1968) a’ mìneachadh dàimh shoilleir eadar teòiridh gnìomhaiche agus taobh “siostaman bun-bheachdail” ABA, ged a tha làn ath-sgrùdadh den phàipear sin taobh a-muigh sgrùdadh an ath-bhreithneachaidh gnàthach seo. Mar sin, air sgàth gu bheil etiology de ASDs air am faicinn gu ìre mhòr mar neuro-ginteil, agus mar thoradh air an àite fhollaiseach a th ’aig giùlan obraiche ann an ionnsachadh agus leigheas vis-à-vis ASD, dh’ fhaodadh tuigse nas fheàrr air neurobio-eòlas giùlan obraiche cuideachadh le ar beachdachadh air ASD.

Tha am briathar “fìor dhuilgheadas giùlan” a ’toirt a-steach raon farsaing de chùisean bho bhurraidheachd sgoile gu fìor fhèin-leòn. Faodar droch dhuilgheadasan a nochdadh le clann a tha mar as trice a ’leasachadh, ach tha iad nas cumanta ann an clann le ciorramachdan leasachaidh agus / no inntleachdail. Bidh droch dhuilgheadasan a ’cruthachadh cnapan-starra sòisealta is foghlaim mòra do dhaoine fa-leth air sgàth cho dian‘ s a tha iad agus nach gabh ro-innse. Faodaidh làimhseachadh a bhith a ’toirt a-steach cuirmean bhon sgoil, àite ann an àrainneachdan sònraichte, a’ dol an sàs anns an t-siostam ceartas eucorach, incarceration no institiud. An àite a bhith a ’beachdachadh air na pàtranan sin mar“ maladaptive ”no“ neo-iomchaidh, ”tha saidhgeòlaichean agus luchd-foghlaim a-nis a’ faicinn mòran de na duilgheadasan sin mar ghnìomh. Ann am faclan eile, nuair a thèid a mheas mar ghiùlan obrachail, faodar na suidheachaidhean ath-neartachaidh a tha a ’brosnachadh nan duilgheadasan giùlan trom sin a dhearbhadh, a mheasadh agus atharrachadh. Air sgàth nàdar cunnartach nan duilgheadasan sin agus an toirt a-steach do chùisean neurophysiologic a dh ’fhaodadh a bhith ann, ge-tà, bidh mòran de dhaoine a’ snìomh gu suidheachaidhean beatha duilich no do-chreidsinneach le suidheachadh làimhseachaidh. Thathas a-nis a ’beachdachadh gu mòr air a’ chomas gum bi na fìor dhuilgheadasan sin a ’nochdadh tro mheasgachadh de eadar-obrachadh ginteil-àrainneachd. Dhèanadh tuigse nas fheàrr air neurobio-eòlas giùlan obraiche leasachadh air roghainnean làimhseachaidh.

Innealan de plasticity neural ann an atharrachadh giùlan fad-ùine

Thathas a-nis a ’gabhail ris gu bheil atharrachaidhean giùlain fad-ùine tro thubaistean obrachaidh mar thoradh air atharrachaidhean mòra san eanchainn: neartachadh cheanglaichean synaptic, ath-rèiteachadh ensembles neural, synthesis de phròtainean ùra, àrdachadh ann an abairt gine, agus atharrachaidhean epigenetic . Tha potentiation fad-ùine (LTP) air a bhith mar aon de na siostaman as trice a tha ceangailte ri plastachd agus tha dàta a ’toirt buaidh làidir air gnìomhachd NMDAR mar phrìomh thachartas tòiseachaidh. Is e sin, bidh pàtrain tricead àrd de bhrosnachadh synaptic a ’gnìomhachadh NMDAR a’ leantainn gu sruthadh a-steach de Ca.²⁺, an uair sin a ’gnìomhachadh ioma-uidheamachd chomharran, grunn dhiubh a’ tighinn còmhla air ERK (Glacadair Extracellular a ’comharrachadh Kinase). Thathas den bheachd gu bheil ERK a ’riaghladh grunn fhactaran tar-sgrìobhaidh a bhios a’ co-òrdanachadh cruthachadh agus seasmhachd cuimhneachain fad-ùine (Levenson et al., 2004). Tha dàta susbainteach ann a tha a ’dearbhadh àite an NMDAR-Ca²⁺-ERK casg ann an atharrachadh giùlain fad-ùine agus cruthachadh cuimhne ann an suidheachadh eagail agus ionnsachadh Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); tha aithisg nas ùire a ’ciallachadh an eas seo ann an suidheachadh duais le biadh, cuideachd, ged a tha e ann am modail neo-dhruim-altachain (Ribeiro et al., 2005). Mar sin tha plastachd neural air a bhrosnachadh le NMDAR, tro riaghailtean tar-sgrìobhaidh tro shlighe ERK, a ’toirt seachad riochdachadh neòil de shuidheachadh obrachaidh agus modail eireachdail airson a bhith a’ sgrùdadh atharrachadh giùlain fad-ùine.

Ann an leudachadh dìreach air a ’mhodail seo, Kelley agus co-obraichean (Kelley et al., 1997) sgrùdadh an toiseach air àite gnìomhachd NMDAR ann an ionnsachadh obrachail taobh a-staigh na niuclas accumbens, làrach a bhathas a ’smaoineachadh a bha gu mòr an sàs ann an amalachadh iom-fhillte fiosrachadh mothachaidh, duais agus motair. Às deidh a bhith a ’suirghe gu seòmraichean gnàthachaidh obrachaidh àbhaisteach agus trèanadh iris, chaidh in-stealladh den antagonist NMDAR (+/-) - searbhag 2-amino-5-phosphonopentanoic (AP-5) a dhèanamh gu dìreach a-steach do chridhe niuclas accumbens (NAc) de chuingealachadh bìdh. radain dìreach ron chiad ceithir, seiseanan gnàthachaidh 15-mionaid de dh ’fhaid. Le luamhan a-nis air a chuir a-steach don t-seòmar, chaidh preasaichean a dhaingneachadh le cruinneagan sucrose². Thairis air a ’chiad sheiseanan trèanaidh 4, cha robh radain a chaidh an làimhseachadh le AP-5 a’ dèanamh ach glè bheag de phreas-aodaich, an taca ri radain a bha air an làimhseachadh le carbadan. Chaidh na radain gu lèir fhàgail gun làimhseachadh airson na h-ath sheiseanan 5 agus ràinig an dà bhuidheann ìrean asymptotic de bhruthadh luamhan. Gu cudromach, meanbh-bhualadh de AP-5 a-steach don NAc ro 10^th cha robh buaidh sam bith aig seisean. Cha do lorg deuchainnean air leth buaidh AP-5 air ithe gun spionnadh, gun chumhachan agus giùlan motair ann an radain a bha air an làimhseachadh gu co-ionann (me, lannsaireachd, bochdainn, msaa). Mar sin, an taca ri saline-infusions, chuir in-ghabhail AP-5 / bacadh NMDAR ann am bacadh tòiseachaidh ionnsachadh NAC, ach cha robh buaidh sam bith aige air coileanadh às deidh sin, agus cha tug bacadh NMDAR buaidh air brosnachadh airson sucrose no giùlan motair gun spionnadh. Mar sin, tha coltas gu bheil an dàta sin co-chòrdail ris a ’cho-aontachd choitcheann gu bheil gnìomhachd NMDAR deatamach airson ionnsachadh tron ​​dreuchd aige ann am plastachd neural.

Is e na sgrùdaidhean sin, a chaidh a dhèanamh ann an obair-lann Ann Kelley, a ’chiad fhear a tha a’ nochdadh àite airson gabhadairean NMDA ann an ionnsachadh obrachail taobh a-staigh prìomh nód de lìonra cortico-limbic-striatal. Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) rinn e ath-riochdachadh dìreach air a ’bhuaidh seo, agus, gu sònraichte, sheall e dreuchd co-theacsail le ùine airson gnìomhachd NMDAR ann an ionnsachadh obrachail airson in-ghabhail AP-5 às dèidh seisean nach robh buaidh sam bith air ionnsachadh. Ann am faclan eile, bha feum air gnìomhachd NMDAR nuair a bha e fosgailte don t-seòmar agus cùisean èiginn airson ionnsachadh tachairt ach cha robh feum air às deidh an t-seisean. Tha an lorg seo eadar-dhealaichte le buaidhean drogaichean às deidh seisean air ullachadh giùlain eile, leithid fionnarachadh eagal (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) cuideachd a ’sealltainn nach robh ach glè bheag de bhuaidh aig in-ghabhail de AP-5 a-steach don t-slige niuclas accumbens (NAS) air ionnsachadh luchd-obrach, a’ moladh gu bheil suidheachadh obrachaidh a ’toirt a-steach atharrachaidhean plastaigeach ann an lìonra air leth seach gnìomh neòil uile-làthaireach de NMDARs. Dh ’fhaodadh comharrachadh nas mionaidiche den lìonra seo a bhith na bhuannachd do shuidheachaidhean neuropsychiatric gun àireamh a tha a’ toirt a-steach easbhaidhean co-cheangailte ri ionnsachadh no plastachd le bhith a ’cuideachadh neurobiologists a bhith a’ comharrachadh niuclasan fa leth a tha deatamach airson giùlan a dhèanamh agus aig an aon àm a ’comharrachadh eadar-mheadhanachadh gabhadain sònraichte den ghiùlan sin.

Gus leudachadh air na toraidhean sin, thug Baldwin et al. (2000) lorg gu robh infusions AP-5 anns an amygdala basolateral (BLA) agus an cortex prefrontal medial (mPFC) cuideachd a ’cur bacadh air ionnsachadh obrachail, ach cha robh buaidh sam bith aig AP-5 air ionnsachadh obrachail nuair a chaidh a thoirt a-steach don dorsal (dSUB) no ventral ( vSUB) subiculum. A bharrachd air an sin, bha na buaidhean sin a-rithist air an cuingealachadh ris a ’chiad ìre de shuidheachadh oir cha robh buaidh aig bacadh NMDAR air coileanadh luchd-obrach às deidh sin, giùlan motair gun spionnadh no biadhadh gun spionnadh. McKee et al. (McKee et al., 2010) leudaich e àite gnìomhachd NMDAR ann an ionnsachadh obrachail gu striatum dorsal medial (DMS) agus cortex cingulate anterior (ACC), ach cha do lorg iad àite sam bith airson an cortex orbito-frontal (OFC) ann an ionnsachadh obrachail. Cha do lorg sgrùdaidhean smachd fianais sam bith airson easbhaidhean brosnachaidh no motair. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) cuideachd a ’sgrùdadh àite NMDARs ann am meadhan niuclas an amygdala (CeA) agus 2 subnuclei striatal eile. Ged a chaidh easbhaidhean ionnsachaidh a choimhead às deidh in-ghabhail AP-5 a-steach don CeA agus striatum lateral posterior (PLS), ach chan e an striatum lateral dorso (DLS), bha buaidhean domhainn ann cuideachd air giùlan motair gun spionnadh agus biadhadh le in-ghabhail AP-5 anns an CeA agus PLS. Tha na co-dhùnaidhean sin a ’moladh gu bheil ionnsachadh obrachail an urra ri gnìomhachd NMDAR taobh a-staigh lìonra sgaoilte, gach fear is dòcha a’ cur ri giollachd mothachaidh, brosnachail, motair agus ionnsachaidh. Gu cinnteach, tha feum air sgrùdaidhean san àm ri teachd gus crìochan an lìonra “operant” a mheasadh.

Còmhla, tha na sgrùdaidhean tùsail sin a ’nochdadh gu bheil an NAC, BLA, mPFC, DMS agus ACC nan raointean riatanach ann an lìonra striatal cortico-limbic a’ cumail smachd air ionnsachadh obrachail nach eil a dhìth airson coileanadh nas fhaide air adhart. Ged a dh ’fhaodadh tuilleadh obrach an lìonra seo a shoilleireachadh agus is dòcha dreuchdan nas sònraichte anns gach sgìre, tha e coltach gu bheil lìonra mar seo mar bhunait air ionnsachadh giùlan addictive no maladaptive a dh’ fhaodadh a bhith air a riaghladh nas cruaidhe nuair a thèid a stèidheachadh.

Com-pàirt dopamine ann an giullachd dhuaisean agus plastachd

Tha giollachd stèidhichte air ath-neartachadh cuideachd gu mòr an urra ri siostaman DA mesocorticolimbic, a ’toirt a-steach neurons DA anns an sgìre teasach ventral (VTA) agus na ro-mheasaidhean aca gu niuclas accumbens (NAc), amygdala, cortex prefrontal (PFC), agus roinnean forebrain eile, ach an dearbh nàdar. Tha àite DA ann an giullachd dhuaisean fhathast na adhbhar connspaid. Mhol aon teòiridh tràth gum biodh DA a ’meadhanachadh toileachasan duais oir tha mòran dhuaisean nàdurrach is drogaichean a’ gnìomhachadh siostaman mesocorticolimbic agus tha am bacadh aca a ’toirt buaidh air èifeachdas giùlain a’ mhòr-chuid de luchd-neartachadh (Wise and Bozarth, 1985). Tha dàrna beachd-bharail a ’dèanamh a-mach gum bi neurons DA mesocorticolimbic ag ionnsachadh agus a’ ro-innse liubhairt dhuaisean, seach gu bheil iad a ’losgadh air brosnachaidhean a tha air an suidheachadh gu dòigheil, ach chan ann air na brosnachaidhean gun chumha (no air na duaisean fhèin) (Schultz, 1998, 2002). Tha an treas beachd, a tha gu math buadhach, a ’cumail a-mach gu bheil siostaman DA mesocorticolimbic a’ còdachadh thogalaichean brosnachaidh a tha air an comharrachadh air riochdachaidhean neòil brosnachaidhean agus duaisean. Gu dearbh, chan eil DA a ’tomhas buaidh hedonic dhuaisean milis, ach tha e riatanach airson giùlan air a stiùireadh a dh’ ionnsaigh na h-aon dhuaisean (Berridge agus Robinson, 1998). An ceathramh, tha cuid air a bhith ag argamaid gu bheil siostaman DA mesocorticolimbic a ’cumail ri gnìomhan co-cheangailte ri oidhirp a bheir buaidh air giùlan ath-neartaichte air sgàth’ s nach eil mòran buaidh aig ìsleachadh DA air freagairt luchd-obrach nuair a thèid a dhaingneachadh air clàr “furasta” (FR-5, mar eisimpleir), ach tha buaidhean iongantach aca air clàran nas cruaidhe (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Ach a dh ’aindeoin sin, ged a tha dreuchd DA ann an giùlan obraiche soilleir, tha an dearbh nàdar agus mion-fhiosrachadh mun dreuchd aige mar dhleastanas air an ullachadh a chaidh a chleachdadh agus stiùireadh teòiridheach an neach-deuchainn.

Rinn sinn deuchainn air àite DA air ionnsachadh obrachail tro ghnìomhachd D1R ann am mòran de na h-aon structaran a chaidh ainmeachadh gu h-àrd. Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) a ’sealltainn gun robh bacadh D1R ann an ionnsachadh obraiche PFC ach nach robh buaidh sam bith aige air coileanadh. Bha bacadh D1R anns a ’BLA agus CeA cuideachd a’ cur bacadh air ionnsachadh luchd-obrach (Andrzejewski et al., 2005), ann am fasan a tha an urra ri dòs. Ach, tha àite D1R ann an structaran eile air a bhith duilich a sgaradh bho bhuaidhean drogaichean D1R-meadhanaichte eile. Mar eisimpleir, Hernandez et al (Hernandez et al., 2005) sheall e buaidh mhòr air giùlan obraiche an dèidh bacadh D1R ro-seisean anns an NAc; ge-tà, chaidh lughdachadh sròin a-steach don treidhe bidhe (gu tric air a mheas mar fhreagairt le blas dòigheil Pavlovian) cuideachd air a lughdachadh gu mòr. Andrzejewski et al (Andrzejewski et al., 2006) lorg iad gu robh bacadh D1R ann an vSUB, ach chan e an dSUB, ionnsachadh obrachail neo-chothromach, ach a-rithist, chaidh easbhaidhean brosnachaidh a lorg. Ged a tha coltas ann gu bheil gnìomhachd DA D1R deatamach airson a bhith a ’stiùireadh a’ phlastaig a tha co-cheangailte ri ionnsachadh obraiche, tha an dearbh dhleastanas fhathast rudeigin duilich. Ach, mar thoradh air fianais a tha a ’tighinn am bàrr, thug sinn oirnn dreuchd eadar-ghnìomhach riatanach NMDAR agus D1R a phostadh ann an ionnsachadh obrachail.

Co-ghluasad intracellular de ghnìomhachadh NMDAR agus DA D1R: lorgairean co-thuiteamas

Bhon fhianais seo, thòisich sinn a ’dearbhadh gu bheil pàirt deatamach aig NMDARs ann an co-bhonn le DA D1Rs, agus gu sònraichte lorg co-thuiteamach de chomharran a tha a’ tighinn a-steach, ann a bhith a ’cumadh rèiteachaidhean synaptic, agus ensembles neural as coltaiche, a tha mar bhunait air ionnsachadh obrachail (Jay et al., 2004). Bidh NDMARs agus DA D1Rs ag eadar-obrachadh ann an dòighean fiùghantach. Mar eisimpleir, tha LTP a tha an urra ri NMDA ann an sliseagan striatal air a bhacadh le D1 ach chan e antagonists D2 (Weiss et al., 2000). Ann am vivo tha fianais airson eadar-obrachadh NMDA-D1 ann an uinneanan co-cheangailte ri plastachd a ’nochdadh gu bheil LTP a’ tachairt ann an ioma-chuairtean agus structaran. Mar eisimpleir, tha LTP ann an synapses cortex hippocampal-prefrontal an urra ri co-ghnìomhachadh gabhadairean NMDA agus D1, a bharrachd air casgagan intracellular anns a bheil PKA (Jay et al., 2004). Anns gach cuid striatum agus cortex prefrontal, tha gnìomhachadh D1 potentiates freagairtean NMDA-receptor-mediated (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang agus O'Donnell, 2001). Tha potentiation de ghnìomhachd spiking hippocampal-evoked de accumbens neurons a ’feumachdainn gnìomh co-obrachail an dà chuid gabhadairean D1 agus NMDA, fhad‘ s a thathas a ’cumail sùil air co-obrachadh coltach ris airson an t-slighe amygdalo-accumbens (Floresco et al., 2001b, a). Tha sgrùdaidhean molecular a ’cur ris na co-dhùnaidhean sin, a’ sealltainn eisimeileachd NMDA-receptor de phosphorylation D1-mediated de CREB (pròtain ceangail eileamaid freagairt cAMP) (Das et al., 1997, Carlezon agus Konradi, 2004), factar tar-sgrìobhaidh a thathas a ’smaoineachadh a tha mar mhoduladair glèidhte gu mean-fhàs de phròiseasan cuimhne agus prìomh phròtain ann an slighean cealla air a bheil drogaichean addictive a’ toirt buaidh (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Tha taic làidir airson a bhith a ’toirt a-steach gnìomhachd co-thuiteamach a’ tighinn bho bhith a ’nochdadh àrdachadh fad-ùine air neart synaptic nuair a thèid excitation corticostriatal agus gnìomhachadh dopaminergic a cho-òrdanachadh gu sealach (Wickens et al., 1996). Tha dàta eile a ’moladh gu bheil comharran glutamate agus dopamine, tro ghnìomhachadh NMDA agus D1, a’ tighinn còmhla gus gnìomhachd ERK a bhrosnachadh anns an hippocampus agus striatum, mar sin ag ath-rèiteachadh lìonraidhean a tha an sàs ann an ionnsachadh agus cleachdadh dhrogaichean (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Mar sin, le aire do na riatanasan a tha riatanach airson ionnsachadh, tha e inntinneach a bhith a ’dèanamh a-mach gu bheil ruighinn co-òrdanaichte de chomharran dopaminergic agus glutamatergic, agus na buaidhean neuromolecular aige, a’ frithealadh mar an lorgaire co-thuigse a bhios a ’tòiseachadh atharrachaidhean tar-sgrìobhaidh a tha a’ leantainn gu atharrachaidhean synaptic maireannach. Tha e cudromach cuimhneachadh gur e na h-easan cas sin an fheadhainn a thathas a ’moladh atharrachadh anns a’ phròiseas addictive (Hyman agus Malenka, 2001).

Ann an deuchainn dhìreach den bheachd-bharail seo, thug Baldwin et al. (Baldwin et al., 2002b) lorg dòsan de AP-5 agus R (+) - 7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH-23390) (antagonist D1R) am PFC aig nach robh buaidh sam bith air ionnsachadh luchd-obrach. Ach, nuair a chaidh a chur còmhla agus a thoirt a-steach don PFC de radain naïve, bha bacadh mòr air ionnsachadh obrachail, a ’moladh co-obrachadh làidir eadar an dà ghabhadain. Is e sin, tha plastachd co-cheangailte ri giùlan obraiche comasach le tomhas beag de bhacadh NMDAR no D1R, ach chan eil an dà chuid. Ged a tha sinn air cuid de bhuaidhean a tha an urra ri dòsan fhaicinn, bha sinn a ’faighneachd an robh ionnsachadh obrachail na iongantas“ uile no dad ”, mar ionnsachadh bun-bheachd (Osler agus Trautman, 1961). Anns an eòlas againn, bha e coltach, gun do chuir na radain againn seachad an ùine anns an t-seòmar a ’sgrùdadh, a’ pògadh sròin, a ’sniffing, a’ sgeadachadh na bainnse, ag àrach, msaa, fhad ‘s nach robh iad ach corra uair a’ brùthadh. Às deidh seisean no dhà, fhuair radain smachd “fhuair e” agus chaidh iad air adhart gu bhith a ’brùthadh gu math nas trice, agus a’ togail, a ’sgrùdadh, a’ sniffed, a ’sgeadachadh, msaa, nas lugha (me, freagairtean nach robh toraidhean prògramaichte), dìreach mar Staddon agus sheall Simmelhag anns an deuchainn adhartach aca air giùlan saobh-chràbhach (Staddon agus Simmelhag, 1971). Mar sin, is dòcha gun toir ionnsachadh tùsail gnìomh “puing tipping” no pròiseas coltach ri stairsneach, an taca ri pròiseas nas mean air mhean agus a bhios ag atharrachadh gu rèidh. Figear 1 a ’sealltainn freagairtean tionalach dà radan le cannulae ag amas air an NAc. Chaidh aon dhiubh a thoirt a-steach don charbad ron chiad còig seiseanan agus chaidh an dàrna fear a thoirt a-steach le AP-5. Tha an coltas ann an gnìomhan iongantach agus tha e coltach gu bheil e a ’cumail ris a’ bheachd againn: tha àrdachadh mean air mhean agus slaodach ann a bhith a ’freagairt, ag atharrachadh, gu ìre mhath luath, gu ìre àrd, agus seasmhach de fhreagairt. Thoir fa-near gu bheil dàil air a ’radan a tha air a làimhseachadh le AP-5 anns a’ ghluasad seo, a ’moladh gu bheil dàil air a’ “phuing tipping” seo le bacadh NMDAR.

 

Figear 1

Bidh luamhan tionalach a ’brùthadh thairis air seiseanan. Giùlan dà radan riochdachail, aon làimhseachadh le carbad agus aon làimhseachadh le AP-5, às deidh infusions a-steach do chridhe niuclas accumbens (NAc) ron chiad sheiseanan fada 5, 15-mionaid. Sguir infusions às deidh ...

Ged a dh ’fhaodadh an dàta giùlain seo agus beachdan eile argamaid làidir a nochdadh a thaobh a’ bheachd-smuain “puing tipping” seo, bhiodh e fìor chudromach nam biodh an neurobiology a ’leantainn deise, oir bhiodh seo a’ ciallachadh “ùine èiginneach” airson ionnsachadh obrachail agus a ’moladh targaidean airson eadar-theachd ann fasan a tha an urra ri ùine. Aig a ’char as lugha, tha e coltach gu bheil ionnsachadh obrachail air a cho-theacsachadh vis-a-vis dàimh temporal, àrainneachd agus neurophysiologic.

Modail soidhne intracellular de ionnsachadh obrachail

Tha na roinnean ionnsachaidh moileciuil intracellular (mar as trice, is dòcha nach fheum ionnsachadh obrachail), mar a chaidh a chomharrachadh roimhe seo, air ùidh mhòr fhaighinn. Bha na co-dhùnaidhean againn fhèin a thaobh dreuchd gnìomhachadh NMDAR air an deagh fhiosrachadh leis na co-dhùnaidhean sin a thaobh LTP. Ach, tha na h-easan comharran intracellular a tha an urra ri LTP a-nis air an deagh mhìneachadh. An e na h-aon easan a tha an urra ri bhith ag ath-rèiteachadh na slighean synaptic rè ionnsachadh obrachail? Baldwin et al (Baldwin et al., 2002a) gnìomhachd bacadh pròtain kinase, pàirtean deatamach de chomharradh intracellular a tha riatanach airson LTP, ann an NAc radain ro sheiseanan ionnsachaidh obrachail leis an compound 1- (5-isoquinolinesulfonyl) -2-methylpiperazine dihydrochloride (H-7). Ann am buidheann fa leth de radain, chaidh gnìomhachd pròtain kinase a bha an urra ri cAMP (PKA) a bhacadh leis an droga Rp-adenosine 3 ′, 5’-cyclic monophosphothioate triethlyamine (Rp-cAMPS) dìreach ro sheiseanan ionnsachaidh obrachail. Anns gach cùis, chaidh bacadh a chur air ionnsachadh a ’moladh gu robh feum air comharran protein kinase san fharsaingeachd, agus gnìomhachd PKA gu sònraichte, airson ionnsachadh obrachail. Mar sin, chaidh grunn phrìomh phàirtean intracellular den plasticity neural a tha co-cheangailte ri ionnsachadh obrachail a chomharrachadh.

Bidh PKA, PKC agus gnìomhan protein kinase eile a ’tighinn còmhla gu intracellularly, a rèir grunn mhodalan follaiseach, aig ERK (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Bidh Phosphorylated ERK (pERK) a ’gluasad gu niuclas neurons, far a bheil e ag atharrachadh gnìomhachd CREB, air a chumail gu farsaing mar eadar-mheadhanair glèidhteachais mean-fhàs de plasticity neural fad-ùine. Gu h-iongantach, cha d ’fhuair sinn mòran àite airson ERK ann an ionnsachadh obrachail. An toiseach, cha tug U0126 (neach-dìon pERK) a-steach don NAc ro sheiseanan ionnsachaidh obrachail buaidh sam bith ri fhaicinn (Figear 2, pannal A). Chleachd sinn na paradigms agus an aon ullachadh mar a bha le aithisgean roimhe, ge-tà, leis an dìth eòlais a th ’againn leis an druga seo, tha e comasach gun robh a’ bhuaidh àicheil seo mar thoradh air duilgheadas teicnigeach neo-aithnichte. San dàrna àite, rinn sinn sgrùdadh air fosphorylation ERK às deidh ionnsachadh obrachail a ’cleachdadh blots àbhaisteach an Iar agus antibodies a tha rim faighinn gu malairteach. Chaidh dà bhuidheann de radain 6 a ruith: 1) trèanadh oibriche àbhaisteach (FR-1 / VR-2) agus 2) smachd cuingichte (fhuair iad an aon àireamh de luchd-neartachaidh ach cha robh aca ri luamhan a bhrùthadh gus an toirt a-mach). Chaidh brains a chruinneachadh taobh a-staigh còig mionaidean bhon 5^th seisean agus air an giullachd le blot an Iar. Cha deach eadar-dhealachadh sam bith ann an ERK, pERK no an co-mheas pERK / ERK a thoirt fa-near ann an gin de na raointean 12 a chaidh a sgrùdadh, a ’toirt a-steach an NAc (Figear 2, pannal B). Bha buaidh bheag, ach cudromach gu staitistigeil, ann am pERK anns an vSUB agus PFC, a ’dèanamh suas timcheall air àrdachadh 20% an coimeas ri smachdan cuingichte. Ged a bha a ’bhuaidh cudromach gu staitistigeil, bha e gu math meadhanach agus is dòcha mearachd Seòrsa 1 leis an àireamh de choimeasan a rinn sinn. San treas àite, dh ’fheuch sinn ri pERK fhaicinn, agus an dòchas, leth-thomhas air feadh an eanchainn às deidh ionnsachadh obrachail le bhith a’ cleachdadh modhan àbhaisteach immunohistochemical air earrannan eanchainn a tha a ’seòladh gu saor. Chaidh na radain sin a làimhseachadh san aon dòigh ri deuchainnean blot an Iar, ach às deidh cruinneachadh eanchainn, chaidh brains slàn a ghearradh agus chaidh antibodies pERK a chleachdadh gus pERK a dhèanamh ionadail.

 

Figear 2

Dreuchd ERK ann an ionnsachadh obrachail. Tha Pannal A a ’sealltainn nach eil buaidh sam bith aig U0126 a chaidh a thoirt a-steach don NAc ro sheiseanan ionnsachaidh an taca ri smachdan carbaid. Tha Pannal B a ’sealltainn nach eil fosphorylation ERK-1 no ERK-2 air a mheudachadh ann am radain ag ionnsachadh obraiche ...

A-rithist, ged a bha staining pERK mòr anns a ’PFC agus vSUB, cha robh mòran anns an NAc (Figear 2, pannal C). Tha an dàta seo a ’cumail gu dlùth ri toraidhean Westerns agus a’ moladh àite cuibhrichte airson ERK ann an ionnsachadh obrachail, an taca ris an iomadh sgrùdadh a tha a ’nochdadh pàirt deatamach don kinase seo ann an dòighean ionnsachaidh eile (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Ach, faodaidh gnìomhachd co-thuiteamach NMDAR / D1R slighean comharran ERK-neo-eisimeileach fhastadh don niuclas.

Dreuchd CREB ann an plastachd neural

Tha modaladh pERK de pCREB deatamach rè ionnsachadh oir tha CREB na fhactar tar-sgrìobhaidh a ’meudachadh no a’ sàmhach abairt cuid de ghinean. Thathas den bheachd gu bheil na ginean sin mar riaghladairean synthesis de phròtainean sònraichte a tha nam blocaichean togail de gabhadan, buill-bodhaig, agus structaran eile a tha deatamach airson plastachd neural. Gu dearbh, tha sinn air dearbhadh gu bheil synthesis pròtain anns an NAc deatamach rè ionnsachadh obrachail (Hernandez et al., 2002). A ’cleachdadh an inhibitor synthesis pròtain, anisomycin, sheall sinn gun do chuir in-ghabhail sa bhad a-steach don NAc bacadh air ionnsachadh obrachail às deidh sin, a’ toirt buaidh air factaran tar-sgrìobhaidh agus de novo synthesis pròtain. Gu inntinneach, cha robh buaidh sam bith aig infusions 2 no 4 uairean às deidh an t-seisean; cha robh buaidh sam bith aig anisomycin cuideachd rè deuchainn coileanaidh no deuchainn beathachaidh. A-rithist, tha e coltach gu bheil sinn air prìomh fheartan de shiostam ionnsachaidh a tha fo smachd teann, sealach agus co-theacsail a lorg a tha a ’toirt a-steach grunn structaran, gabhadan, innealan comharran, agus a-nis, synthesis pròtain.

Dh ’fhaodadh a bhith a’ lorg eisimeileachd synthesis pròtain ann an ionnsachadh obraiche mar aon den fheadhainn as cudromaiche san obair-lann againn, ach dh ’fhaighnich e ceist mhòr fosgailte a thaobh sònrachas an synthesis pròtain seo. Mar sin rinn sinn grunn dheuchainnean gus faighinn a-mach dè na ginean a dh ’fhaodadh a bhith air an co-chur / an sàs ann an ionnsachadh obrachail. A ’cleachdadh inbhe ann an suidheachadh dòighean hybridization le radain air an làimhseachadh gu math coltach ris an fheadhainn a chaidh a chleachdadh airson sgrùdaidhean pERK Western, lorg sinn gu robh na gineadan tràth sa bhad (IEGs) Homer1a agus egr1 (zif-268) air an riaghladh, an coimeas ri radain smachd, dìreach às deidh an 3^rd seisean trèanaidh luchd-obrach taobh a-staigh nodan cortico-limbic-striatal air leth. Chaidh abairt gine àrdachadh gu farsaing air feadh an cortex agus striatum, agus ann an cuid de chùisean, an hippocampus, ach gu h-iongantach, chan ann anns an striatum ventral (ie, NAc). An coimeas ris a ’“ bhuidheann ionnsachaidh tràth ”, fhuair dàrna buidheann de radain eòlas air seiseanan ionnsachaidh obrachail 23. Ach fhathast Homer1a agus egr1 bha faireachdainn a-nis air a lughdachadh an coimeas ris a ’bhuidheann ionnsachaidh tràth, anns cha mhòr a h-uile niuclas a chaidh a sgrùdadh, a’ moladh gu bheil na ginean sin an sàs ann an gnìomhan co-cheangailte ri plastachd aig àm nochdaidh tràth, ach gun a bhith nas fhaide air adhart, gu suidheachaidhean obrachaidh. B ’e an aon eisgeachd an striatum ventrolateral (VLS), a tha e coltach gu bheil e fhathast, a’ bruidhinn gu ginteil, “air-loidhne” eadhon aig àm fosgailte obrachaidh. Eadhon ged a tha mòran sgoilearan air a ràdh gu bheil trèanadh luchd-obrach fada mar “cruthachadh cleachdaidhean” tha na freagairtean sin sùbailte agus sùbailte (beachdaich air buaidh ath-neartachaidh “sealach” no an lughdachadh a bhiodh duine a ’faicinn nuair a thèid cuir às do thachartasan no cuir às dhaibh): tha e inntinneach smaoineachadh gu bheil faodaidh an VLS an gnìomh sgrùdaidh seo a chumail fodha.

Bidh gabhadairean glutamate eile cuideachd a ’cuideachadh le plastachd co-cheangailte ri ionnsachadh obrachail

Homer1a Thathas a ’smaoineachadh gu bheil e a’ riaghladh agus a ’trafaic gabhadairean 1 metabotrophic glutamate (mGluR1 agus mGluR5). Bidh mGluR5s a ’neartachadh gnìomhachd NMDAR le bhith ag atharrachadh an ath-chomas gu Ca.²⁺ (Pisani et al., 2001), a ’togail a’ chothruim inntinneach gum faodadh aon uidheamachd de plasticity air a bhrosnachadh le NMDAR a bhith gu mòr an urra ri gnìomhachd mGluR5. O chionn ghoirid, rinn sinn deuchainn dhìreach air àite gnìomhachd mGluR5 air ionnsachadh obraiche le bhith a ’cur bacadh air a’ ghnìomhachd aca leis an droga 3 - ((2-Methyl-4-thiazolyl) ethynyl) pyridine (MTEP). Tha na ciad thoraidhean againn a ’moladh gu bheil bacadh air gnìomhachd mGluR5 anns an DMS a’ cur bacadh air ionnsachadh obrachail, ged a tha deuchainnean leanmhainn air an lorg seo a ’dol air adhart.

Chaidh gnìomhachd gabhadain AMPA agus ionnsachadh obrachail a sgrùdadh san obair-lann againn. Hernandez et al. (2002) sheall e dreuchd cuibhrichte le ùine airson gnìomhachd AMPAR anns an NAc rè ionnsachadh obrachail. Mhair a ’bhuaidh, ge-tà, airson mòran sheiseanan agus dh’ fhaodadh gun robh e mar thoradh air cuid de riaghladh sìos no taobh a-staigh fad-ùine de gabhadairean glutamate. Ged a dh ’fheumas a’ chonnspaid seo taic empirigeach a bharrachd, fhuair sinn e na iongnadh gun toireadh bacadh ro-seisean de AMPAR buaidh cho fad-ùine an coimeas ri bacadh post-seisean, nach tug atharrachadh sam bith air ionnsachadh luchd-obrach.

Atharrachaidhean epigenetic rè ionnsachadh obrachail

A bharrachd air factaran tar-sgrìobhaidh a ghnìomhachadh, tha gnìomhachd NMDAR agus D1R cuideachd ag adhbhrachadh atharrachaidhean, leithid acetylation histone, gu cromatin, am pròtain a bhios ag eagrachadh agus a ’co-dhlùthachadh DNA genomic. Bidh na h-atharrachaidhean sin a ’toirt seachad comharran fastaidh a tha an sàs ann an tar-sgrìobhadh / tostachadh gine agus a’ toirt buaidh air ruigsinneachd gu DNA leis an inneal tar-sgrìobhaidh. Bidh gnìomhachd NMDAR agus casg comharran intracellular co-cheangailte ris, a ’toirt a-steach acetylation histone 3 (H3), a’ riaghladh atharrachadh giùlain fad-ùine, suidheachadh eagal Pavlovian agus ionnsachadh ionnsramaid Morris Water Maze (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Bho chionn ghoirid thòisich sinn a ’sgrùdadh a bheil ionnsachadh obrachail ag atharrachadh chromatin. Gu dearbh, mheudaich abairt acetylation Histone H3 ann an cuid de structaran rè coileanadh giùlan obraiche, an aghaidh smachdan biadhaidh sucrose. Anns an deuchainn seo, chaidh luamhan radain a bha a ’brùthadh air clàr RI-30” a ìobairt 30 mionaidean às deidh seisean. Chaidh brains a chruinneachadh, a phròiseasadh agus a bhrosnachadh le anti-acetyl-Histone H3 (Lysine 14) a ’cleachdadh protocail àbhaisteach.

Gu h-inntinneach, an coimeas ri smachdan cuingichte, chunnaic sinn acetylation histone H3 àrdaichte anns an DMS, structar a tha air a mheas gu mòr mar phrìomh thaic ri ionnsachadh obrachail. Is iad sin cuid den chiad dàta a tha fios againn mu bhith a ’sealltainn atharrachaidhean histone rè ionnsachadh obrachail. Ach, dh ’fhaodadh àrdachadh ann an ìre cruinneil acetylation histone H3 a bhith mar thoradh air atharrachaidhean aig luchd-adhartachaidh ginean a bharrachd air IEGn agus, a bharrachd air an sin, bha trèanadh farsaing aig na radain a chaidh a chleachdadh san deuchainn seo. Mar sin, tha feum air fiosrachadh a bharrachd mu àite an acetylation sin rè ionnsachadh obrachail. Ach a dh ’aindeoin sin, tha an dàta seo, ann an co-bhonn ri mòran aithisgean eile, a’ moladh gu làidir gu bheil pròiseasan epigenetic an sàs rè ionnsachadh obrachail. Is dòcha gun cuidich atharrachaidhean maireannach, mar acetylation histone, sinn le bhith a ’tuigsinn nàdar maireannach giùlan obraiche, a bhith an aghaidh atharrachadh, agus ath-chothromachadh cuid de dhuilgheadasan gu làimhseachadh.

Tha coltas gu bheil pròiseasan epigenetic cuideachd air an atharrachadh aig àm rianachd agus ionnsachadh dhrogaichean. Rè fèin-rianachd cocaine, paradigm ionnsramaid a tha an urra ri D1R, tha atharrachaidhean chromatin air an toirt a-steach ann an roinnean sònraichte den striatum aig luchd-adhartachaidh mòran de ghinean co-cheangailte ri plastachd, leithid Cbp, NR2B, Psd95, agus GluR2. Cbp deatamach airson gnìomhachd brosnachaidh CREB a bhrosnachadh agus tha gnìomhachd histone acetyltranferase (HAT) ann (Shaywitz agus Greenberg, 1999). Luchagan transgenic a ’cur an cèill cruth truncated de Cbp tha grunn uireasbhaidhean ionnsachaidh (Wood et al., 2005). N.R2B, fo-ionad den fhillte NMDAR, tha an làrach ceangail glutamate ann agus tha e riatanach airson LTP, fhad ‘s a tha am fo-ionad NR2A nach eil (Foster et al.,. Foster et al., 2010). An NR2B tha subunit air a phosphorylated le CaMKII, dephosphorylated le PP1, agus a ’meadhanachadh in-sgrùdadh NMDAR (Roche et al., 2001). Psd-95 a 'bacadh NR2Btaobh a-staigh meadhanaichte NMDAR (Roche et al., 2001) agus a ’riaghladh sgìreachadh synaptic agus seasmhachd NMDARs (Li et al., 2003). GluR2 tha e na fho-ionad den AMPAR agus tha làrach fosphorylation deatamach ann cuideachd air a mhodaladh le kinase protein intracellular agus gnìomhachd phosphatase pròtain. Phosphorylation de GluR2 gu ìre a ’riaghladh ath-ghiùlan AMPAR gu calcium agus cations eile. Gu inntinneach, bidh brosnachadh mGluR5 anns an striatum droma dorsal a ’toirt a-steach GluR2 fosphorylation, buaidh air a bhacadh le antagonism NMDAR (Ahn agus Choe, 2009).

Modail co-chruinneachaidh taobh a-staigh cealla de ionnsachadh obrachail

An aghaidh a ’chùl-fhiosrachaidh seo de dh’ obair fiùghantach is inntinneach, chruthaich sinn modail de cho-ghluasad NMDAR-DA D1R a dh ’fhaodadh a bhith a’ brosnachadh barrachd tuigse air a ’phlastaig neòil a tha an sàs ann an ionnsachadh obrachail. Figear 4 a ’nochdadh a’ bheachd-smuain gnàthach gu bheil comharran giollachd mothachaidh / fiosrachaidh le còd glutamate a ’gnìomhachadh NMDAR, agus AMPAR, a’ leantainn gu Ca²⁺ toirt a-steach don chill. Bidh gnìomhachadh DA de D1Rs a ’gnìomhachadh adenyl cyclase (AC, ainmichte le saighead dhubh), agus an uair sin, cAMP. Tha an dà shlighe chomharran ag eadar-obrachadh ann an grunn àiteachan, mar eisimpleir, leis gu bheil CaM, air a bhrosnachadh le gnìomhachadh NMDAR, a ’toirt buaidh air AC (ged a tha seo na riochdachadh beagan thar-shoilleir). Bidh PKA a ’gnìomhachadh MEK, ach tha e cuideachd a’ cur bacadh air Ras / Raf (air a shònrachadh le loidhne le ceann bàr), a ’moladh chan e a-mhàin gu bheil na slighean a’ tighinn còmhla, ach gum faod iad cuideachd farpais airson ceannas chomharran.

 

Figear 4

Modail soidhne intracellular de leatning operant. Tha na h-atharrachaidhean gnìomh agus structarail a tha an sàs ann am plastachd neural a ’ciallachadh gnìomhachd co-òrdanaichte NMDAR agus DA D1R air feadh lìonraidhean cortical-striatal-limbic. Tha am figear seo a ’toirt geàrr-chunntas air na bha ann ...

Tha grunn phuingean co-chruinneachaidh a dh ’fhaodadh a bhith air an sealltainn, gu sònraichte gnìomhachd CREB, MEK agus ERK. Tha buaidhean breithneachail co-cheangailte ri plastachd air an sealltainn cuideachd, mar an tar-sgrìobhadh IRE a tha an urra ri CREB Arc, Homer1a, agus egr1. Homer1a a ’tracadh gabhadairean mGluR5 (air an riochdachadh le saighead liath), a tha an dèidh sin a’ neartachadh Ca²⁺ sruthadh a-steach tro ghnìomhachd fospholipase C (PLC) le Gαq-protein (tha an potentiation seo air a riochdachadh le saighead buidhe agus boltaichean aotrom); Tha gnìomhachd mGluR5 cuideachd a ’neartachadh gnìomhachd DA D1R. Arc air a ghiùlan gu synapses a chaidh a ghnìomhachadh o chionn ghoirid, is dòcha a ’coileanadh seòrsa de dhreuchd“ tagadh ”. O chionn ghoirid, tha dàta a tha a ’tighinn am bàrr a’ nochdadh àite cudromach airson Arc agus ERK ann an cuir a-steach agus riaghladh AMPAR-subunit de shianalan calcium gated bholtadh seòrsa L. Bidh DARPP-32, air a ghnìomhachadh le gnìomhachd PKA, a ’cruinneachadh anns a’ niuclas, a ’cur bacadh air gnìomhachd phosphatase pròtain 1 (PP1), a tha gu dìreach an sàs ann an atharrachaidhean chromatin tro ghnìomhachd dephosphorylation gnèitheach (air a shamhlachadh le saighead leth-chearcall“ a ’greimeachadh” air buidheann fosfáit. ). Tha gnìomhan histone deactylease (HDACs) air an riochdachadh le loidhne saighead inverted “a’ greimeachadh ”air buidhnean acetyl bho Histone 3 (H3). Bidh na h-atharrachaidhean histone sin a ’gabhail fois no a’ dèanamh cromatin agus mar sin a ’comasachadh no a’ cuir thairis tar-sgrìobhadh gine (chan eil na h-atharrachaidhean sònraichte a tha air an ainmeachadh san fhigear a ’riochdachadh na fìor atharrachaidhean a dh’ fheumar aig luchd-adhartachaidh nan IEGan airson ath-sgrìobhadh) (Figear 4 stèidhichte air (Sweatt, 2001, Kelley and Berridge, 2002, Haberny agus Carr, 2005, Ostlund agus Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Mar sin, tha an co-ghluasad neuromolecular de fhiosrachadh bho cortico-striatal-limbic NMDAR agus DA D1R a ’toirt seachad substrate a dh’ fhaodadh a bhith ann airson plastachd ann an ionnsachadh stèidhichte air duais. Chan eil na nuclei eanchainn agus na neurons sònraichte a tha air an riochdachadh sa mhodail seo a-nis a ’tighinn gu fòcas, ach tha coltas ann gu bheil iad a’ toirt a-steach prìomh làraich striatal, limbic, agus cortical. Is e an amharas làidir a th ’againn gum faodadh neurons spìosrach meadhanach, anns an striatum gu sònraichte, a bhith gu math freagarrach airson gnìomhan co-cheangailte ri plastachd air sgàth an dùmhlachd neo-àbhaisteach àrd de shianalan ian a tha an urra ri bholtaids a bheir gu buil gluasadan stàite air leth (Houk and Wise, 1995) an co-bhonn ri co-ghluasad de dh ’aithrisean cortical, limbic, agus thalamic le còd glutamate, a bharrachd air cuir a-steach monoaminergic bho midbrain.

Kelley agus a cho-obraichean (Kelley et al., 1997) an toiseach air ainmeachadh gu robh àite deatamach aig an NAc ann am plastachd neural agus ionnsachadh obrachail. Gu dearbh, tha an obair-lann againn air sgrùdadh a dhèanamh air àite nucleus accumbens ann an grunn phàtranan giùlain a ’cleachdadh dòigh-obrach ioma-chuspaireil air a chuir air dòigh le eòlaichean (me, mion-sgrùdadh deuchainneach air giùlan, neur-eòlas giùlain, neuro-eòlas moileciuil agus cealla, msaa). Bha an Dr Kelley mar aon de na h-eòlaichean air structar, eòlas-inntinn, ceangal agus gnìomh niuclas accumbens. Ach, tha coltas gu bheil grunn de na deuchainnean againn fhèin a ’dol an aghaidh a’ chiad fhuaimneachadh aig an Dr Kelley. Tha an dìth cinnteach de chom-pàirteachadh MEK / ERK anns an NAc aig àm ionnsachadh obrachail agus dìth faireachdainn gine mar dhà eisgeachd trom don bheachd gu bheil plastachd anns an NAc deatamach airson ionnsachadh obrachail. An toiseach, is dòcha nach eil am MEK / ERK an sàs ann an ionnsachadh obrachail an àite sam bith san eanchainn. Cha do rinn na sgrùdaidhean againn air 12 làrach eile ach glè bheag de dh ’eadar-dhealachadh eadar ionnsachadh obrachail agus smachdan cuingichte. Is dòcha, tha slighe MEK / ERK an sàs anns an “ùine èiginneach” no “puing tipping” nuair a tha e coltach gu bheil radain “ga fhaighinn” agus cha robh rùn ùineail aig ar sgrùdaidhean gus a ’bhuaidh seo a lorg, gu sònraichte leis gu bheil gnìomhachd ERK fiùghantach agus tachartas an ìre mhath luath. Is dòcha gu robh na dòsan againn de U0126 ro ìosal gus casg a chuir air gnìomhachd ERK. Ach, is e beachd-bharail a tha a cheart cho coltach gu bheil tar-sgrìobhadh CREB-meadhanaichte de ghinean a tha an sàs ann am plastachd neural air a ghnìomhachadh gu dìreach le slighean comharran eile, leithid PKAc no CAM (faic Figear 4), a ’dol seachad air slighe MEK / ERK. Agus is dòcha, chan eil sinn air na ginean breithneachail co-cheangailte ri plasticity no an iomadh atharrachadh epigenetic a dh’fhaodadh a bhith ann a thoirt do neurons NAc a tha a ’comasachadh agus a’ giùlan giùlan sa bhad. Tha sinn an dòchas na ceistean sin a chur an sàs leis an aon neart agus dealas a rinn Ann.

Buaidhean clionaigeach

Is e prìomh bheachd an ath-bhreithneachaidh seo gu bheil am modail a tha air a thaisbeanadh ann Figear 4 fiosrachadh a thoirt do làimhseachadh mòran dhuilgheadasan clionaigeach. Gu sònraichte buntainneach tha tràilleachd dhrogaichean, airson ana-cleachdadh dhrugaichean a ’toirt buaidh mhòr air mòran de na h-aon phròiseasan moileciuil sa bheil ionnsachadh obrachail. Anns na beagan bhliadhnaichean a dh ’fhalbh, is e cuid de na toraidhean as iongantaiche ann an rannsachadh air tràilleachd an fheadhainn a tha a’ nochdadh tar-lùbadh mòr de na h-innleachdan a tha a ’toirt buaidh air drogaichean agus ionnsachadh àbhaisteach co-cheangailte ri duais (Hyman agus Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Tha sinn cinnteach gu bheil mòran de na lèirmheasan san deasachadh sònraichte seo air soilleireachadh a dhèanamh air a ’cheangal eadar tràilleachd dhrogaichean agus ionnsachadh àbhaisteach co-cheangailte ri duais. Feumar aideachadh, tha an dàimh seo air a bhith deatamach anns an tuigse againn air tràilleachd, ge-tà, bu mhath leinn ceanglaichean ùra cudromach a ghairm eadar obair an Dotair Kelley air ionnsachadh obrachail le dàta a tha a ’tighinn am bàrr agus toraidhean air duilgheadasan clionaigeach eile. Tha na buadhan sin a ’tuiteam ann an dà chuspair coitcheann: 1) duilgheadasan clionaigeach le duilgheadasan ionnsachaidh co-cheangailte ris am faodadh tuigse nas fheàrr a bhith air mar a tha iad ag obair ionnsachadh a ’faighinn air adhart tro uidheaman neuromolecular de plasticity agus 2) duilgheadasan clionaigeach co-cheangailte ri leantainneach, air ionnsachadh mar-thà, agus is dòcha giùlan dùbhlanach, obrachail agus na buill neuromolecular. Tha a ’chùis mu dheireadh seo a’ toirt a-steach duilgheadas tràilleachd, tha sinn a ’smaoineachadh, leis gu bheil e air fhaicinn gu ceart mar ghiùlan obrachail leantainneach le fo-bhuaidhean fìor cronail agus maireannach.

Mar a chaidh a ràdh anns an ro-ràdh, thathas a-nis a ’smaoineachadh gu bheil eas-òrdughan speactram autism a’ toirt buaidh air 1 ann an 88 leanabh. Tha easbhaidhean conaltraidh, duilgheadasan eadar-obrachadh sòisealta agus pàtrain giùlain stereotypic a ’nochdadh autism, ged a dh’ fhaodadh sgilean conaltraidh a bhith àbhaisteach ann an clann le Asperger. Tha leigheas giùlan dian tràth (EIBT), stèidhichte air prionnsapalan obrachaidh, a ’dèanamh cnàimh-droma de riaghaltasan làimhseachaidh coileanta a tha a’ toirt toradh iongantach. Mar as trice bidh an leigheas tràth seo, a tha gu math fa leth agus ann an co-theacsa, a ’toirt a-steach co-dhiù 40 uair a thìde de leigheas aon-air-aon gach seachdain, gu tric airson grunn bhliadhnaichean. Tha dàta a ’nochdadh, mar as tràithe a thòisicheas an eadar-theachd, is ann as fheàrr a bhios an ìre soirbheachaidh. Ann am mòran de na cùisean sin (tha cuid de na tuairmsean eadar 40-50%), tha e comasach prìomh-shruthadh iomlan a-steach do sheòmraichean-teagaisg cunbhalach le glè bheag de thaic no taic a bharrachd (Lovaas, 1987, Sallows agus Graupner, 2005, LeBlanc agus Fagiolini, 2011). Tha na co-dhùnaidhean sin a ’toirt buaidh air plastachd neòil dlùth mar phàirt dràibhidh ann an soirbheachas EIBT. Tha luchd-rannsachaidh anns a ’choimhearsnachd làimhseachaidh autism a’ beachdachadh gu farsaing mu “amannan èiginneach” de leasachadh a tha aig an aon àm ri plastachd neural nas àirde (LeBlanc agus Fagiolini, 2011). Mar sin, dh ’fhaodadh dà bhuaidh a bhith aig an rannsachadh againn air ionnsachadh obrachail: 1) tha e comasach gu bheil an“ eanchainn ”autistic air comas plastaig a lughdachadh, agus is ann dìreach tro chleachdadh dian agus leigheas a gheibhear na lughdachaidhean sin agus 2) dh’ fhaodadh a bhith comasach, le tuigse nas coileanta air ionnsachadh obrachail, gus amannan plastachd a bhrosnachadh gus am faigheadh ​​clann nas sine buannachd bho leigheas.

Ged a tha e na bheachd air leth tuairmeasach gu bheil ionnsachadh obrachail, EIBT, agus plastachd neural a ’toirt taic do RDDC, tha grunn stòran de fhianais taiceil a’ tighinn còmhla. Gus tòiseachadh, is e prìomh adhbhar oighreachail ASDs syndrome Fragile X (FXS), duilgheadas ath-aithris trinucleotide aon ghine leis a ’ghine FMR1. Tha FXS co-cheangailte ri easbhaidhean ionnsachaidh, easbhaidhean giùlain sòisealta a bharrachd air cuid de ana-cainnt corporra (sa mhòr-chuid aghaidh). Tha an gine FMR1 a ’còdachadh pròtain dàil inntinn Fragile X (FMRP), a tha riatanach airson leasachadh neural àbhaisteach (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). A bharrachd air an sin, tha FMRP gu làidir ag atharrachadh gnìomhachd buidheann 1 mGluR, agus tha dìth gnìomhachd FMRP a ’dysregulates NMDAR LTP (Antar et al., 2004). Tha an obair a rinn sinn o chionn ghoirid leis an inhibitor mGluR5 MTEP a ’moladh àite ann an ionnsachadh obrachail airson an gabhadair seo fo chumhachan“ àbhaisteach ”. Thathas a-nis a ’sgrùdadh leigheasan-leigheis stèidhichte air atharrachadh gnìomhachd mGluR5 airson an cleachdadh ann an daoine le FXS (Hagerman et al., 2012).

Tha seòrsa eile de autism, ris an canar “autism regressive” leis gu bheil clann leis an fhoirm seo a ’leasachadh mar as trice airson ùine agus an uairsin a’ call sgilean conaltraidh agus sòisealta “àbhaisteach”, o chionn ghoirid air a bhith ceangailte ri gnìomhachd lùghdaichte PKA agus fo-bhuidheann catalytic PKA, is e sin an c-isoform. Nuair a chaidh an coimeas post-mortem ri smachdan autistic neo-ath-tharraingeach, sheall cortices aghaidh autism ath-tharraingeach gnìomhachd lùghdaichte agus faireachdainn PKA (Ji et al., 2011). Cha deach eadar-dhealachadh sam bith a thoirt fa-near ann an roinnean cortical eile, agus cha robh eadar-dhealachadh eadar autism neo-riaghlaidh agus smachdan neo-autistic. Mar sin, dh ’fhaodadh autism regressive a bhith ceangailte ri fosphorylation PKA-meadhanaichte de phròtainean agus comharran neo-riaghailteach intracellular. A-rithist, tha ar n-obair air àite deatamach a nochdadh do PKA ann an ionnsachadh obrachail, a ’tighinn gu dòigheil leis an obair o chionn ghoirid seo air autism ath-tharraingeach.

Tha syndrome Rubenstein-Taybi (RTS) na eas-òrdugh smachdail autosomal air adhbhrachadh le mùthaidhean den ghine pròtain ceangailteach CREB (CREBBP). Tha ìomhaigh ghoirid, òrdagan farsaing, feartan aghaidh sònraichte, agus duilgheadasan ionnsachaidh meadhanach gu dona a ’comharrachadh RTS (Bartsch et al., 2010). Le in-mhalairt èiginneach an seo tha an ceangal follaiseach eadar ionnsachadh obrachail, gnìomh CREB, agus RTS. Is dòcha gum faodadh clann le RTS buannachd fhaighinn bho EIBT no cuid de leigheas cungaidh-leigheis a tha a ’comasachadh, a’ cur ri, no a ’cuir an àite atharrachadh CREB air tar-sgrìobhadh gine. Tha e coltach gu bheil fosphorylation CREB a ’cumail smachd air gnìomh IEG agus synthesis de phròtainean ùra, agus tha e coltach gu bheil e a’ riaghladh plastachd neural co-cheangailte ri ionnsachadh obrachail.

Mu dheireadh, tha an dàta agus am modal intracellular againn a ’ciallachadh gu bheil pròiseasan epigenetic an urra ri nàdar maireannach giùlan obraiche. Tha ar beachdachadh cumanta air giùlan obraiche mar “cruthachadh cleachdaidhean”, taisbeanaidhean a-rithist de ath-bheothachadh gun spionnadh, agus an ùine cuimhneachaidh gun chrìoch co-cheangailte ri repertoires obrachail a ’cur gu mòr ris a’ bheachd seo. Gu dearbh, tha mòran de dhroch dhuilgheadasan air dearbhadh gu mòr air làimhseachadh, agus mar sin a ’leantainn gu cothroman sòisealta cuibhrichte, cuingealachadh ceimigeach, ospadal agus stèidheachd. Ach, chaidh clas farsaing de dh ’innealan breithneachaidh, ris an canar gu tric“ mion-sgrùdadh gnìomh de dhuilgheadas giùlan ”no“ measadh giùlan gnìomh (FBA) ”, a leasachadh gus na dàimhean smachdachaidh airson na fìor dhroch ghiùlan sin a chomharrachadh. Anns a ’chumantas, thathas a’ coimhead air na clasaichean giùlain seo mar ghnìomhaiche, air an daingneachadh le aire, ruigsinneachd air nithean / gnìomhan as fheàrr leotha, no teicheadh ​​/ seachnadh suidheachaidhean nach eilear ag iarraidh (Lerman agus Iwata, 1993). Leis an fhiosrachadh seo na làimh, faodar leigheas a stiùireadh ann an dòigh a bheir seachad stòran ath-neartachaidh eile no luchd-obrachaidh iomchaidh eile a bheir gu buil na suidheachaidhean a bha ag iarraidh, is dòcha eadhon fada às deidh ionnsachadh tùsail an giùlan mì-iomchaidh. A bheil e comasach gum faodadh tuigse nas fheàrr air ionnsachadh obrachail targaidean cungaidh-leigheis a thoirt seachad, leithid acetylation histone, a chuireas ri dol à bith luchd-obrach agus / no a bhrosnaicheas ionnsachadh obraiche ùr?

Ged a tha mòran de na beachdan sin gu math tuairmeasach, tha e coltach gum bi obair an Dotair Ann Kelley agus a cho-obraichean ann an raon ionnsachadh obrachail a ’fiosrachadh, aig a’ char as lugha, nàdar agus cùrsa tràilleachd dhrogaichean. Bu mhath leinn cuideachd ar teòiridh agus ar co-dhùnaidhean a leudachadh gus cuideachadh le bhith a ’tuigsinn na h-uireasbhaidhean ionnsachaidh a tha co-cheangailte ri RDDC, FXS agus RTS, a bharrachd air an fheadhainn a tha doirbh a cheangal ri neart cuid de dh’ ath-ghnìomhaichean duilgheadas.

Footnotes

iomraidhean