Buaidhean an Monoamine Stabilizer (-) - OSU6162 air A bhith a ’coimhead ri daoine fa leth a tha an eisimeil deoch làidir: sgrùdadh obair-an-duine (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Neuropsychopharmacology Eòrpach

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, J.ohan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Taisbeanadh Artaigil

  1. 1. Ro-ràdh
  2. 2. Modhan deuchainneach
    1. 2.1. Com-pàirtichean
    2. 2.2. Dealbhadh Sgrùdaidh
    3. 2.3. Seiseanan deuchainn deoch làidir deoch làidir
    4. 2.4. Ceumannan clionaigeach
    5. 2.5. Gnìomh giùlain de chasg
    6. 2.6. Anailis Staitistigeil
  3. 3. Toraidhean
  4. 3.1. Com-pàirtichean
  5. 3.2. Cha do lùghdaich OSU6162 rangachadh cuspaireil de chreachadh a bha air a bhrosnachadh le cue
  6. 3.3. Mheudaich OSU6162 rangachadh cuspaireil de chreachadh a bha air adhbhrachadh le prìomhadh
  7. 3.4. Bha comas OSU6162 gus grèim fhaighinn air deoch làidir a stiùireadh air a stiùireadh le daoine fa leth le impulsivity bun-loidhne àrd
  8. 3.5. Cha robh buaidh mhòr aig OSU6162 air òl, craving no mood rè làimhseachadh
  9. 3.6. Fo-bhuaidhean
  10. 4. Deasbad
  11. Maoineachadh agus Foillseachadh
  12. Fiosraichean
  13. Stòr maoineachaidh
  14. Pàipear-taice A. Stuthan a bharrachd
  15. iomraidhean

Abstract

Tha eisimeileachd deoch làidir co-cheangailte ri siostam dopamine dysregulated ag atharrachadh duais, grèim agus eòlas. Faodaidh an stàball monoamine (-) - OSU6162 (OSU6162) cur an aghaidh gach cuid stàitean hyper- agus hypo-dopaminergic agus sheall sinn o chionn ghoirid gu bheil e a ’lughdachadh giùlan deoch-làidir ann am radain òil fad-ùine. Rinn an sgrùdadh obair-lann daonna Ìre II a tha ann an-dràsta sgrùdadh chun ar n-eòlas airson a ’chiad uair a’ bhuaidh a bh ’aig OSU6162 air an t-suidheachadh a bha ag adhbhrachadh deoch-làidir agus prìomhadh ann an daoine a bha an urra ri deoch làidir.

Chaidh leth-cheud 'sa sia neach fa leth a bha an urra ri deoch làidir air thuaiream gu ùine làimhseachaidh 14-latha de OSU6162 no placebo às deidh na h-ìrean brosnachaidh bun-loidhne aca a dhearbhadh le bhith a ’cleachdadh an Stop Signal Task. Air Latha 15, chaidh com-pàirtichean a thoirt a-steach gu deuchainn deuchainn deoch làidir obair-lann air a dhèanamh suas de sheiseanan craving air an toirt a-steach le: i) gnìomhach - cuisean sònraichte deoch làidir, ii) brosnachaidhean neodrach agus iii) priming - toirt a-steach deoch làidir (0.20 g ethanol / kg cuideam bodhaig) .

Chaidh rangachadh cuspaireil de mhisg deoch làidir a mheasadh a ’cleachdadh an dreach giorraichte den Cheisteachan Miann airson Deoch Làidir agus lannan analog lèirsinneach (VAS). Cha robh buaidh mhòr aig làimhseachadh OSU6162 air grèim deoch làidir a bha air a bhrosnachadh le cue, ach lughdaich e gu mòr an t-adhbhar a bha iad ag adhbhrachadh. Nochd mion-sgrùdadh rannsachail gu robh a ’bhuaidh seo air a stiùireadh leis na daoine le impulsivity bun-loidhne àrd. A bharrachd air an sin, chuir OSU6162 casg mòr air coltas cuspaireil an deoch làidir a chaidh a chaitheamh (VAS). Ged a sheall an ùine làimhseachaidh latha 14 a th ’ann an-dràsta, gu robh OSU6162 sàbhailte agus foighidneach gu leòr, cha deach an sgrùdadh obair-lann daonna rannsachail seo a dhealbhadh gus èifeachdas OSU6162 a mheasadh gus buaidh a thoirt air caitheamh deoch làidir. Mar sin tha feum air deuchainn clionaigeach èifeachdas fo smachd placebo nas motha gus tuilleadh sgrùdaidh a dhèanamh air comas OSU6162 mar chungaidh-leigheis ùr airson eisimeileachd deoch làidir.

Keywords:

Deoch-làidir, tràilleachd, Craving, Cothromachd, Stailizer dopamine, OSU6162

1. Ro-ràdh

Tha an siostam dopamine mesolimbic na shiostam neurobiologic air a dheagh sgrùdadh ann an leasachadh agus cumail suas eisimeileachd dhrogaichean is deoch làidir. Tha na buaidhean ath-neartachaidh teann aig drogaichean addictive, a ’toirt a-steach deoch làidir, air am meadhanachadh gu ìre le barrachd sgaoileadh dopamine anns na nucleus accumbens (Boileau et al., 2003, Di Chiara agus Imperato, 1988, Imperato agus Di Chiara, 1986), a ’gnìomhachadh dopamine D.2 gabhadaichean (Nowak et al., 2000). Ann an daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir, tha sgrùdaidhean ìomhaighean eanchainn a ’cleachdadh tomagrafaireachd sgaoilidh positron (PET) air lùghdachadh a nochdadh ann an gabhadairean dopamine D2 a chaidh a mholadh a bhith a’ nochdadh fo-riaghladh dìolaidh a tha air a bhrosnachadh le toirt a-steach deoch làidir cronail a tha cuideachd air a bhith co-cheangailte ri cunnart às deidh sin airson ath-sgaoileadh. (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow et al., 1996). A bharrachd air an sin, chaidh an dòs dopamine a chaidh a choimhead anns na sgrùdaidhean daonna a cho-cheangal ri cho dona ‘s a bha deoch làidir a bharrachd air gnìomhachd nas motha ann an roinnean striatal eanchainn nuair a bha e fosgailte do chogaidhean co-cheangailte ri deoch làidir, a’ nochdadh bias furachail dha na glaisean sònraichte agus cunnart airson ath-sgaoileadh (Heinz et al., 2004). A bharrachd air an sin, chaidh a dhearbhadh o chionn ghoirid gu bheil daoine fa leth a tha an eisimeil deoch-làidir air ìrean dopamine a lughdachadh cuideachd anns an cortex prefrontal (Narendran et al., 2014), a ’moladh gum faodadh easbhaidhean dopamine cortical cur ris na duilgheadasan inntinneil (me smachd lùghdaichte lùghdaichte agus aire) a chithear ann an daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir (Goldstein agus Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Gu dearbh, tha sgrùdaidhean o chionn ghoirid air sgrùdadh a dhèanamh air buaidh nan ceanglaichean neòil a tha a ’buntainn ris an atharrachadh san t-siostam dopamine agus giùlan neo-èasgaidh, gus am bi iad iomchaidh ann an eisimeileachd deoch làidir. Tha na toraidhean a ’nochdadh ceangal eadar cleachdadh deoch làidir, barrachd èigneachaidh, freagairt cuspaireil àrdaichte ri deoch làidir (Leeman et al., 2014) agus ìrean dopamine àrdachadh (Boileau et al., 2003), a ’moladh gu bheil impulsivity (Dick et al., 2010) agus an fhreagairt cuspaireil do dheoch làidir (Crabbe et al., 2010) nam factaran cunnairt airson eisimeileachd deoch làidir.

Chaidh an siostam dopamine a mheasadh roimhe seo mar thargaid làimhseachaidh a dh’fhaodadh a bhith ann airson eisimeileachd deoch làidir, ge-tà, tha sgrùdaidhean le antagonists dopamine traidiseanta agus agonists air a bhith a ’dì-mhisneachadh (Swift, 2010). Tha cleachdadh antagonists dopamine (ie neuroleptics) air a chuingealachadh tuilleadh le droch bhuaidhean a ’toirt a-steach anhedonia agus ath-bheachdan extrapyramidal mar thoradh air cus casg dopaminergic. Ach, o chionn ghoirid modafinil (moduladair còmhdhail dopamine) agus aripiprazole (todhar malairteach a chaidh a leasachadh gu bun-bheachdail bhon phàirt D2-agonist (-) - 3PPP (Carlsson agus Carlsson, 2006) air sealltainn gu bheil e a ’lughdachadh na tha de dheoch làidir agus de mhisg ann an daoine a tha an eisimeil deoch làidir (Joos et al., 2013, Martinotti et al., 2009, Martinotti et al., 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Tha na toraidhean sin a ’sealltainn gu bheil riochdairean dopamine às aonais antagonism iomlan no agonism a’ gealltainn gum bi làimhseachadh èifeachdach air eisimeileachd deoch làidir.

An stàball monoamine (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994), na leasachadh eile bho (-) - 3PPP leis a ’chomas a bhith a’ brosnachadh, a ’cuir thairis no a’ sealltainn buaidh sam bith air gnìomhachd dopamine a rèir an tòn dopaminergic a tha ann. Chaidh a ’bhun-bheachd seo a phostadh stèidhichte air sgrùdadh PET ann am muncaidhean rhesus far an do bhrosnaich OSU6162-infusions buaidh dopaminergic a bha an urra ri tòna le lùghdachadh ann an ìre sruthadh striatal L- [11C] DOPA ann am muncaidhean le luachan bun-loidhne àrd agus barrachd striatal L- [ 11C] Ìre sruthadh DOPA ann am beathaichean le luachan bun-loidhne ìosal (Tedroff et al., 1998). Ach chan eil an dòigh gnìomh air a thuigsinn gu tur, agus ged a tha ann vitro tha sgrùdaidhean a ’sealltainn gu bheil OSU6162, mar aripiprazole, ag obair mar agonist pàirteach aig gabhadairean D2 (Kara et al., 2010, Seeman agus Guan, 2007), cha do sheall sgrùdaidhean giùlain gnìomhachd gnèitheach sam bith den t-saimeant (Natesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). An àite sin, thathas air a ràdh gu bheil OSU6162 a ’toirt a-mach buaidhean a tha mu choinneamh gnìomh le bhith ag obair mar antagonist aig an dà chuid autoreceptors presynaptic agus postynaptic D2 gabhadaichean (Carlsson et al., 2004, Lahti et al., 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) Tha coltas gu bheil OSU6162 sàbhailte gu clinigeach le fo-bhuaidhean de dhroch bhuaidh ann an saor-thoilich fallain (Rodríguez et al., 2004) agus euslaintich le me galar Huntingtons agus laigse inntinn às deidh stròc agus trauma eanchainn (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999). Mar sin is dòcha gur e buannachd de OSU6162 an coimeas ri antagonists D2 traidiseanta, dìth ath-bheachdan extrapyramidal (Carlsson agus Carlsson, 2006).

Chomharraich sinn OSU612 o chionn ghoirid mar chungaidh-leigheis nobhail a dh’fhaodadh a bhith ann le bhith a ’sealltainn gu bheil e a’ lughdachadh deoch làidir saor-thoileach, a ’sireadh deoch làidir, a’ tarraing air ais agus ag ath-shuidheachadh deoch-làidir a tha a ’sireadh deoch làidir ann am radain òil fad-ùine (Steensland et al., 2012). A bharrachd air an sin, tha comas OSU6162 gus cuimseachadh air an t-siostam dopamine ann an roinnean eanchainn a tha buntainneach airson eisimeileachd deoch làidir a ’faighinn taic bho sgrùdadh PET daonna o chionn ghoirid a’ sealltainn gu bheil OSU6162 a ’ceangal gu fàbharach ri gabhadairean D2 / D3 anns an striatum (Tolboom et al., 2014) agus an sgrùdadh microdialysis a rinn sinn o chionn ghoirid a ’sealltainn gum faod an todhar cur an aghaidh stàite hypodopaminergic ann am radain òil fad-ùine (Feltmann, et al., Bith-eòlas Tràilleachd, 2015). Stèidhichte air na toraidhean sin, rinn an sgrùdadh làithreach measadh air buaidhean OSU6162 air a bhith a ’brùthadh ciùin agus priming-brosnaichte ann an daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir ann an sgrùdadh obair-lann daonna fo smachd placebo Ìre II. Stèidhichte air a ’bhuidheann rannsachaidh a tha a’ sìor fhàs a ’sealltainn gu bheil tar-chur mòr neurobiologic eadar impulsivity agus eisimeileachd deoch làidir (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) agus an t-eòlas gu bheil impulsivity na ro-innse cudromach air toradh làimhseachaidh (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) rinn sinn sgrùdadh cuideachd an robh ro-aithris bun-loidhne a ’ro-aithris ath-ghnìomhachd cue agus freagairt làimhseachaidh gu OSU6162.

2. Modhan deuchainneach

2.1. Com-pàirtichean

Chaidh leth-cheud 'sa sia daoine a bha an urra ri deoch làidir fhastadh tro shanasan poblach. Thug lighiche an sgrùdaidh fiosrachadh beòil is sgrìobhte mu na modhan-obrach, mus do dh ’iarr e cead fiosraichte sgrìobhte nan com-pàirtichean. Chaidh dìoladh a thoirt do dhaoine a chrìochnaich an sgrùdadh agus an turas leanmhainn le Crùintean Suaineach 1500 (timcheall air 180 USD). Chaidh an sgrùdadh aontachadh leis a ’bhòrd ath-bhreithneachaidh eiticeil roinneil ann an Stockholm agus Buidheann Toraidhean Meidigeach na Suaine, clàraichte ann an Stòr-dàta Deuchainnean Clionaigeach na h-Eòrpa (EudraCT; 2011-003133-34), air a sgrùdadh le Caidreachas Deuchainn Karolinska agus air a dhèanamh a rèir deagh chleachdadh clionaigeach agus Dearbhadh Helsinki.

Às deidh agallamh fòn goirid, chaidh cuireadh a thoirt do chom-pàirtichean a thighinn gu clionaig rannsachaidh euslaintich taobh a-muigh Ionad Stockholm airson Eas-òrdugh eisimeileachd, Ospadal Oilthigh Karolinska (KUH) airson turas sgrìonaidh a ’toirt a-steach sgrùdadh corporra, measadh inntinn-inntinn, sampallan fala, breathalyzer, deuchainn urine agus electrocardiogram (ECG , Ionnsramaid Mortara ELI150c). Gu h-aithghearr, bha daoine fa-leth eadar 20 agus 55 bliadhna a dh'aois, a ’coileanadh slatan-tomhais DSM-IV airson eisimeileachd deoch làidir, bha co-dhiù làithean deoch trom 45 (HDD; air a mhìneachadh mar latha le caitheamh co-dhiù deochan àbhaisteach 5 no 4 (air a mhìneachadh mar 12 g alcol gach deoch) dha fir is boireannaich, fa leth) taobh a-staigh nan làithean mìosachain 90 mu dheireadh bho in-ghabhail agus cha robh iad air deoch làidir a ghabhail airson ceithir co-dhiù, agus 14 latha aig a ’char as àirde mus deach an toirt a-steach, air a dhearbhadh le Time Line Follow Back (TLFB) agallamh ((Sobell agus Sobell, 1992) agus breathalyzer. Gu h-aithghearr, bha slatan-tomhais às-dùnadh a ’coileanadh shlatan-tomhais DSM-IV airson seòrsa sam bith eile de mhì-rian cleachdadh stuthan (ach a-mhàin nicotine), slatan-tomhais DSM-IV airson sgitsophrenia, eas-òrdugh bipolar, trom-inntinn mòr no làthaireachd tinneas cridhe sam bith roimhe de dh’ easbhaidhean ECG a tha cudromach gu clinigeach. Tha na slatan-tomhais iomlan in-ghabhail agus toirmeasg air an toirt a-steach fiosrachadh a bharrachd (SI)).

2.2. Dealbhadh Sgrùdaidh

Anns an sgrùdadh dùbailte dall seo, air a riaghladh le placebo, chaidh com-pàirtichean air thuaiream gus OSU6162 no tablaidean placebo maidsichte (Galenica AB, Malmö, an t-Suain) fhaighinn rè ùine làimhseachaidh 14-latha agus chaidh iarraidh orra cungaidh-leigheis a ghabhail a rèir a ’chlàr a leanas: Latha 1 - 5: 10 mg × 2; Latha 6 - 10: 15 mg × 2; Latha 11 - 14: 30 mg × 2. Bha fad na h-ùine leigheis stèidhichte air moladh bho Bhuidheann Toraidhean Meidigeach na Suaine oir b ’e an sgrùdadh làithreach a’ chiad fhear a rinn measadh air OSU6162 ann an sluagh a bha an urra ri deoch làidir. An dòigh air thuaiream (faic SI airson mion-fhiosrachadh) a dhèanamh le Caidreachas Deuchainn Karolinska, às aonais an luchd-obrach rannsachaidh an sàs agus chaidh a ’chungaidh-leigheis a thoirt don chlionaig rannsachaidh le bùth-chungaidhean KUH. Bha an sgrùdadh a ’toirt a-steach trì tadhal leantainneach rè ùine làimhseachaidh 14-latha agus seisean deuchainn craving deoch-làidir stèidhichte air obair-lann air latha 15 (Latha deuchainn). Bha na cuairtean leanmhainn a ’toirt a-steach ECG, cruinneachadh sampall fala is fual, toirt seachad cungaidh-leigheis, deuchainn breathalyzer agus aithris air òl, mood, agus droch thachartasan. Chaidh iarraidh air com-pàirtichean stad bho bhith ag òl rè na h-ùine leigheis, ged nach robh an òl mar bhunait air a thoirmeasg. Ach, le bhith a ’toirt a-steach deoch làidir an latha ro agus air latha na Deuchainn (air a dhearbhadh tro TLFB agus breathalyzer) chaidh an dùnadh a-mach às an t-seisean deuchainn craving gus casg a chuir air claon-bhreith anns an eòlas crathaidh cuspaireil.

Air latha na deuchainn ràinig com-pàirtichean an clionaig rannsachaidh sa mhadainn, agus ghabh iad an dòs mu dheireadh de chungaidh sgrùdaidh an làthair luchd-obrach rannsachaidh. Bha cead aig nicotine agus caffeine mus do ràinig iad, ach chan ann rè latha an Deuchainn. Às deidh na seiseanan deuchainneach craving a chrìochnachadh, fhuair com-pàirtichean lòn agus mion-fhiosrachadh agus dh ’fhuirich iad anns a’ chlinic rannsachaidh gus an robh iad sòlaimte. Chaidh tairgse a thoirt do na com-pàirtichean uile airson làimhseachadh taobh a-staigh Ionad Stockholm airson Eas-òrdughan eisimeileachd.

2.3. Seiseanan deuchainn deoch làidir deoch làidir

Tha na seiseanan deuchainn-lann daonna air an atharrachadh bho (Hammarberg et al., 2009), agus tha na modhan air am mìneachadh gu mionaideach ann an SI. Gu h-aithghearr, bha an deuchainn a ’toirt a-steach trì seiseanan crabhaidh air an toirt a-steach le: i) gnìomhach - glaodhan sònraichte deoch làidir, ii) brosnachadh neodrach agus iii) prìomhadh - toirt a-steach deoch làidir (0.20 g cuideam corp ethanol / kg).

Chaidh òrdugh nan seiseanan cue (cue gnìomhach agus brosnachadh neodrach) air thuaiream agus air a chothromachadh eadar com-pàirtichean, taobh a-staigh gach buidheann làimhseachaidh. Rè gach seisean, chaidh rangachadh cuspaireil de mhisg deoch làidir a chruinneachadh ro, dìreach às deidh agus aig 5 agus 10 mionaidean às deidh taisbeanadh cue (chaidh ciall an dà phuing-tìm mu dheireadh a mhìneachadh mar thomhasan “post-cue”). Chaidh craving a mheasadh a ’cleachdadh an dreach giorraichte Suaineach den Cheisteachan Miann airson Deoch Làidir (Short-DAQ) (Gràdh et al., 1998) anns a bheil ochd nithean (Clàr S1) sgòr air sgèile seachd puingean Likert far an do chomharraich 1 agus 7 “Na aontaich idir” agus “Ag ​​aontachadh gu tur”, fa leth, a bharrachd air Sgèile Anail Lèirsinneach aon-chuspair (VAS, a ’dol bho 0 gu 100) a’ tomhas “ Dè an uimhir de dheoch làidir a tha ann an deoch làidir an-dràsta? ”.

Às deidh na seiseanan cue, chaidh an seisean prìomhaidh a chumail nuair a ghabh gach com-pàirtiche aon sip den deoch làidir as fheàrr leotha mus do chuir iad crìoch air an deoch. Chaidh ìrean crathaidh cuspaireil a chruinneachadh: ro, dìreach às deidh, a bharrachd air 5, 10, 25 agus 40 mionaidean às deidh crìoch a chuir air an deoch làidir (chaidh cuibheas nan ceithir puingean-tìm mu dheireadh a mhìneachadh mar thomhasan “post deoch”) agus chaidh am measadh le Goirid -DAQ agus VAS mar a chaidh a mhìneachadh gu h-àrd. Gus buaidhean cuspaireil a ghlacadh dìreach às deidh a ’chiad deoch làidir, chaidh nithean VAS de“ craving ”,“ imcheist ”agus“ arousal ”a chruinneachadh. A bharrachd air an sin, chaidh rud VAS de “coltas” a ghabhail a-steach mar atharrachadh air a ’phròtacal às deidh a’ chiad chom-pàirtichean 15.

2.4. Ceumannan clionaigeach

Chaidh measadh inntinn-inntinn a dhèanamh aig sgrìonadh a ’cleachdadh an Agallamh Clionaigeach Structaraichte airson DSM-IV (Comann Eòlas-inntinn Ameireaga, 2000). Chaidh mood agus craving rè làimhseachadh a mheasadh a ’cleachdadh Sgèile Fèin-mheas Ìsle Montgomery-Åsberg (MADRS-S) (Svanborg agus Asberg, 2001) agus Sgèile Craving Alcohol Penn (PACS) (Flannery et al., 1999), fa leth. Chaidh caitheamh deoch làidir a thomhas mar atharrachadh eadar in-ghabhail agus latha deuchainn ann an ìrean serum HDD (fèin-aithisg TLFB) agus phosphatidylethanol (S-PEth) (air a sgrùdadh leis an obair-lann ceimigeachd clionaigeach, KUH). Chaidh làthaireachd dhrogaichean mì-laghail me, amphetamine, cocaine, cainb (THC) no codlaid a mheasadh air tursan leanmhainn seachdaineil a ’cleachdadh dipsticks fual. Chaidh dearbhadh de shamhlaichean adhartach a dhèanamh aig an obair-lann a chaidh ainmeachadh. Chaidh gèilleadh OSU6162 a thomhas le dùmhlachd plasma (modh sgrùdaidh a-steach SI) air an dàrna tadhal leanmhainn agus Latha Deuchainn, agus cunntadh pill air a h-uile cuairt. Chaidh ECG a chlàradh agus a mheasadh le cairt-eòlaiche mar thomhas sàbhailteachd aig an dàrna tadhal leanmhainn agus latha deuchainn.

2.5. Gnìomh giùlain de chasg

Rè an turas in-ghabhail (mus deach cungaidh-leigheis sgrùdaidh a ghabhail a-steach), rinn com-pàirtichean an Stop Signal Task (SST, faic SI airson mion-fhiosrachadh modh-obrach), deuchainn neuropsychological coimpiutair air a chleachdadh gu farsaing mar thomhas de chasg (Aron et al., 2003, DeVito et al., 2009). B ’e toradh an ùidh an ùine freagairt comharra stad (SSRT) - tomhas de chomas nan com-pàirtichean bacadh a chuir air freagairt adhartach. Chaidh a h-uile com-pàirtiche a mhìneachadh mar a bhith àrd no ìosal èiginneach, stèidhichte air an sgaradh meadhanach de na sgòran SSRT a rèir sgrùdaidhean roimhe ann an daoine fa leth a bha an urra ri deoch làidir (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Anailis Staitistigeil

B ’e na prìomh bhuilean (i) sgòran iomlan Short-DAQ agus (ii) VAS, fa leth, airson a bhith a’ crìonadh anns na seiseanan deuchainn obair-lann. Chaidh dàta a sgrùdadh le bhith a ’cleachdadh ANOVAs measgaichte le Làimhseachadh (OSU6162 no placebo) mar fhactar eadar-chuspair. B ’e na factaran taobh a-staigh cuspair Suidheachadh (gnìomhach, neodrach) agus Ùine (ro, dìreach às deidh agus às deidh cue) airson nan seiseanan air an toirt a-steach agus Ùine (ro, dìreach às deidh agus às deidh deoch) airson an t-seisein brosnaichte. Chaidh tuilleadh buaidh chudromach de Làimhseachadh no Suidheachadh agus eadar-obrachaidhean a sgrùdadh a-rithist le bhith a ’cleachdadh deuchainnean-t neo-ullaichte no càraid oileanach, far a bheil sin iomchaidh. Chaidh dàta bho na stuthan VAS às deidh a ’chiad sip deoch làidir (seisean priming) a sgrùdadh le deuchainnean-t neo-ullaichte nan oileanach, a’ dèanamh coimeas eadar sgòran eadar buidhnean làimhseachaidh.

Ann an sgrùdaidhean sgrùdaidh a chaidh a dhearbhadh le priori, chaidh ANOVAs fa leth a dhèanamh gus measadh a dhèanamh air a ’bhuaidh a dh’ fhaodadh a bhith aig impulsivity bun-loidhne (ie impulsive àrd no ìosal stèidhichte air sgaradh meadhanach den SSRT (Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)), air toradh nan seiseanan deuchainn craving cue- agus priming-induced, fa leth. Chaidh eadar-dhealachadh ann an caitheamh deoch làidir (HDD agus Peth), craving (PACS) agus mood (MADRS-S) eadar in-ghabhail agus latha deuchainn a choimeas eadar buidhnean làimhseachaidh a ’cleachdadh deuchainnean-t neo-ullaichte nan oileanach.

Tha an sgrùdadh obair-lann daonna seo gu ar n-eòlas air a ’chiad sgrùdadh sgrùdaidh a’ luachadh buaidhean OSU6162 ann an euslaintich a tha an urra ri deoch làidir, a ’cleachdadh dà thomhas eadar-dhealaichte ach gu mòr an urra ri grèim pearsanta. Mar sin, bha an cunnart bho mhearachd seòrsa 1 air a mheas nas lugha de dhuilgheadas na mearachdan seòrsa 2, agus chaidh an ìre alpha a shuidheachadh gu 0.05, dà-earbaill, neo-cheartaichte. Chaidh dàta a mheasadh airson riaghailteachd le sgrùdadh ocular còmhla ri deuchainn riaghailteachd Shapiro Wilks agus chaidh a sgrùdadh a ’cleachdadh staitistig IBM SPSS (dreach 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Ma chaidh co-ionannachd eadar-dhealachaidhean a bhriseadh (air a mheasadh le deuchainn Levenes), chaidh aithris a thoirt air toraidhean an deuchainn t Welch. Chaidh ceartachaidhean Taigh-glainne-Geisser a chuir an sàs ma chaidh a ’bharail sphericity a bhriseadh (air a mheasadh a’ cleachdadh deuchainn Mauchlys). Cha deach luachan a chall. Mura h-eilear ag ràdh a chaochladh, tha luachan cuibheasach ± ​​gluasadan àbhaisteach air an aithris.

3. Toraidhean

3.1. Com-pàirtichean

Thòisich fastadh sgrùdaidh san t-Sultain 2012, agus bha an turas com-pàirtiche mu dheireadh san Dùbhlachd 2013. Bha an dà bhuidheann làimhseachaidh aon-ghnèitheach aig in-ghabhail a thaobh cùl-eachdraidh sociodemographic, pàtrain caitheamh deoch làidir, grèim agus faireachdainn (Clàr 1). Den 56 air thuaiream, leig aon chom-pàirtiche sa bhuidheann placebo a-mach às deidh ath-chraoladh cruaidh air Latha 1. Mar sin, chuir com-pàirtichean 55 crìoch air an ùine làimhseachaidh 14day agus thug iad seachad dàta a thaobh cleachdadh deoch làidir, craving, mood agus fo-bhuaidhean. Chaidh seachdnar chom-pàirtichean a thoirmeasg bho na seiseanan deuchainn craving deoch làidir air sgàth: caitheamh deoch làidir an latha roimhe (n= 3), gun a bhith a ’gèilleadh ri modhan sgrùdaidh rè latha na deuchainn (n= 1) no a ’taisbeanadh sampall fual deimhinneach airson codlaid (n= 2) no THC (n= 1). Anns an t-seisean tòiseachaidh, cha do choilean triùir chom-pàirtichean modhan sgrùdaidh às deidh dhaibh a ’chiad deoch làidir a ghabhail, agus mar sin cha tug iad seachad ach dàta airson a’ bhun-loidhne agus a ’chiad phuingean tìm. Anns a ’bhuidheann OSU6162, bha sampallan fala sgrùdaichte air ìrean plasma OSU6162 so-aithnichte air Latha 7 (38.9 ± 24.7 ng / mL) agus latha an Deuchainn (105.0 ± 73.8 ng / mL). Cha deach OSU6162 a lorg aig àm sam bith ann an sampallan fala sam bith bhon bhuidheann placebo.

Clàr 1Participant feartan aig in-ghabhail. Cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith eadar na buidhnean OSU6162- no làimhseachadh le placebo airson gin de na toraidhean. Tha caochladairean leantainneach air an toirt seachad mar mheadhan (claonadh coitcheann). Giorrachaidhean: Sgèile fèin-mheasaidh ìsleachadh MADRS-S-Montgomery-Åsberg; Sgèile Crabhaidh Deoch-làidir PACS-Penn.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Feart

Fireann / boireann

14 / 1416/12p = 0.60

Age

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Bliadhnaichean foghlaim

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Pòsda / Com-pàirtiche

54%54%P = 1.0

Cosnadh làn-ùine

78.6%71.4%P = 0.54

Cosnadh pàirt-ùine

7.1%17.9%P = 0.23

Gun obair

14.3%7.1%P = 0.39

Fòrladh tinn / air a dhreuchd a leigeil dheth

0%3.6%P = 0.31

Cleachdadh làitheil nicotine (%)

68%64%P = 1.0

Slatan-tomhais DSM-IV airson eisimeileachd deoch làidir

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Bidh òl trom a ’mairsinn làithean 90 (%)

73%68%P = 0.29

Bidh deochan gach latha a ’mairsinn làithean 90

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

Sgòr MADRS-S

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

Sgòr craving PACS

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. Cha do lùghdaich OSU6162 rangachadh cuspaireil de chreachadh a bha air a bhrosnachadh le cue

Anns na seiseanan craving air an adhbhrachadh le cue (Short-DAQ; Fig. 1), bha prìomh bhuaidh chudromach aig Staid (F (1,45) = 76.5;p<0.001) agus Ùine (F (2,90) = 21.1;p<0.001) ach gun phrìomh bhuaidh chudromach de làimhseachadh (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). A bharrachd air an sin, bha ùine chudromach annrionnag ìosalEadar-obrachadh suidheachadh (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001) ach gun làimhseachadh mòrrionnag ìosalSuidheachadh (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) no Ùinerionnag ìosalstaidrionnag ìosalEadar-obrachadh làimhseachaidh (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Mar sin, stèidhichte air dìth buaidhean làimhseachaidh cudromach, chaidh mion-sgrùdaidhean post hoc a dhèanamh gus eadar-dhealachaidhean eadar na seiseanan gnìomhach agus neodrach a mheasadh ge bith dè an làimhseachadh. Bha ìre gu math nas àirde de chreachadh cuspaireil dìreach às deidh taisbeanadh na cue gnìomhach (24.0 ± 8.6) an coimeas ris na brosnachaidhean neodrach (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) a bharrachd air an coimeas ri roimhe (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) agus post-taisbeanadh an sealladh gnìomhach (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Taobh a-staigh an t-suidheachaidh neodrach, cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith anns an ìre de ghluasad cuspaireil eadar gin de na puingean-tìm a chaidh a thomhas (Ro: 17.8 ± 8.8; Dìreach às deidh: 17.3 ± 8.9 agus Post: 17.1 ± 8.8). Thug dàta crathaidh VAS buaidh mhòr air cnagadh ciùin (Fig. S1) coltach ri toraidhean Short-DAQ (faic SI airson làn anailis).

Fig. 1 A ’fosgladh ìomhaigh mhòr

Fig. 1

Cha do rinn an stàball monoamine OSU6162 ìrean cuspaireil de chreachadh a bha air a bhrosnachadh le cue ann an euslaintich a bha an urra ri deoch làidir. Sgòran iomlan cuibheasach craicte air an dreach giorraichte den Cheisteachan Miann airson Deoch Làidir (Short-DAQ) rè an t-seisein crabhaidh gnìomhach (A) neodrach agus (B). Cha robh eadar-dhealachadh cudromach gu staitistigeil ann an sgàineadh eadar na buidhnean OSU6162- agus làimhseachadh le placebo rè nan seiseanan cue neodrach no gnìomhach, fa leth. Chaidh dàta a chruinneachadh aig na h-amannan-ama a leanas: ro, dìreach às deidh agus aig 5 agus 10 mionaidean às deidh taisbeanadh cue (chaidh ciall an dà phuing-tìm mu dheireadh a mhìneachadh mar thomhasan “post-cue”). Tha luachan air an taisbeanadh mar mheadhan ± sem

Seall air Dealbh Mòr | Seall air Hi-Res Image | Luchdaich sìos sìos PowerPoint Slide

3.3. Mheudaich OSU6162 rangachadh cuspaireil de chreachadh a bha air adhbhrachadh le prìomhadh

Rè an t-seisein crathaidh a bha air a bhrosnachadh le priming, b ’e an ùine chuibheasach airson crìoch a chuir air deoch làidir 8.6 mionaid (a’ dol bho trì gu 18 mionaidean eadar cuspairean) gun eadar-dhealachadh mòr eadar buidhnean làimhseachaidh (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Nuair a bha thu a ’dèanamh anailis air an dàta DAQ Goirid bha prìomh bhuaidh chudromach aig Time (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) agus Làimhseachadh (F (1,43) = 4.1;p= 0.050) ach gun ùine chudromachrionnag ìosalEadar-obrachadh làimhseachaidh (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Nochd mion-sgrùdadh post hoc gu robh ìrean gu math nas ìsle de chreachadh cuspaireil aig na daoine a bha air an làimhseachadh le OSU6162 an taca ri placebo sa bhad às deidh dhaibh crìoch a chuir air an deoch làidir (gu cuibheasach thug e 9 mionaidean airson an deoch a chrìochnachadh). Ach, cha deach eadar-dhealachadh mòr a lorg eadar na diofar bhuidhnean làimhseachaidh ro no às deidh crìoch a chuir air an deoch (ciall puingean-ùine 5, 10, 25 agus 40 mionaidean; Fig. 2A). Airson an dàta VAS (Fig. 2B) bha prìomh bhuaidh chudromach ann an Ùine (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) agus gluasad a dh ’ionnsaigh cudromachd airson Làimhseachadh (F (1,43) = 3.3;p= 0.075) ach gun ùine chudromachrionnag ìosalEadar-obrachadh làimhseachaidh (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Fig. 2 A ’fosgladh ìomhaigh mhòr

Fig. 2

Bha an stàball monoamine OSU6162 a ’lughdachadh ìrean cuspaireil de chreachadh a bha air a bhrosnachadh le prìomhadh ann an euslaintich a bha an urra ri deoch làidir. Sgòran iomlan cuibheasach air (A) an dreach giorraichte den Cheisteachan Miann airson Deoch Làidir (Short-DAQ) agus (B) VAS craving rè an t-seisein crathaidh brosnaichte a bharrachd air (C) VAS-nithean de “craving”, “ a ’còrdadh”, “imcheist” agus “arousal” às deidh a ’chiad deoch làidir. Bha a ’bhuidheann a chaidh a làimhseachadh le OSU6162 a’ rangachadh craving gu math nas ìsle (Short-DAQ) sa bhad às deidh crìoch a chuir air an deoch làidir an coimeas ris a ’bhuidheann a chaidh a làimhseachadh le placebo (A) agus bha gluasad a dh’ ionnsaigh lughdachadh craving anns an OSU6162- an coimeas ris a ’bhuidheann a chaidh a làimhseachadh le placebo a’ cleachdadh an VAS aig an aon àm (B). Rinn a ’bhuidheann OSU6162 tuilleadh measaidh air coltas cuspaireil mòran nas ìsle, agus gluasad a dh’ ionnsaigh grèim nas ìsle, às deidh a ’chiad sip deoch làidir (C). Chaidh dàta a chruinneachadh aig na h-amannan-ùine a leanas: mus deoch, às deidh a ’chiad sip, dìreach às deidh crìoch a chuir air an deoch làidir, a bharrachd air 5, 10, 25 agus 40 mionaidean às deidh an deoch làidir a chaitheamh (meadhan nan ceithir uairean mu dheireadh chaidh puingean a mhìneachadh mar thomhasan “post-deoch”). Tha luachan air an taisbeanadh mar mheadhan ± sem; *p<0.05 an coimeas ri placebo co-fhreagarrach.

Seall air Dealbh Mòr | Seall air Hi-Res Image | Luchdaich sìos sìos PowerPoint Slide

Às deidh a ’chiad sip bhon deoch làidir (Fig. 2C), thug daoine fa leth a chaidh a làimhseachadh le OSU6162 aithris gu robh coltas cus nas ìsle air an deoch làidir (t (31) = - 2.27;p= 0.031) agus gluasad a dh ’ionnsaigh craving nas ìsle (t (46) = - 1.88;p= 0.066) an coimeas ri placebo, ged nach robh eadar-dhealachadh mòr eadar buidhnean làimhseachaidh a thaobh arousal (t (46) = - 1.29;p= 0.205) no iomagain (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. Bha comas OSU6162 gus grèim fhaighinn air deoch làidir a stiùireadh air a stiùireadh le daoine fa leth le impulsivity bun-loidhne àrd

Ann an daoine fa leth le àrd impulsivity bun-loidhne, nochd an anailis air an dàta Short-DAQ bho na seiseanan craving air a bhrosnachadh le cue prìomh bhuaidh chudromach de làimhseachadh (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), ach gun làimhseachadh cudromachrionnag ìosalEadar-obrachadh suidheachadh (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) no Ùinerionnag ìosalstaidrionnag ìosalEadar-obrachadh làimhseachaidh (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Nochd mion-sgrùdadh post hoc gu robh na daoine àrd le impidh OSU6162 air an làimhseachadh gu mòr a ’lughdachadh crathaidh cuspaireil gu math nas ìsle às deidh, agus a’ postadh (ciall nam puingean-tìm mionaid 5 agus 10) taisbeanadh an cue neodrach an coimeas ri daoine fa leth le làimhseachadh placebo (Fig. 3A, pannal clì). Anns an t-seisean gnìomhach cue, bha lùghdachadh mòr ann an sgàineadh cuspaireil anns an OSU6162-, an coimeas ri daoine fa leth a chaidh a làimhseachadh le placebo a-mhàin às deidh taisbeanadh den chiw gnìomhach (Fig. 3A, pannal deas). Ann an daoine fa leth le ìosal impulsivity bun-loidhne, ge-tà, cha robh prìomh bhuaidh chudromach ann an Làimhseachadh (F (1,21) = 0.16;p= 0.695), agus gun làimhseachadh cudromachrionnag ìosalSuidheachadh (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) no Ùinerionnag ìosalstaidrionnag ìosalLàimhseachadh (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) eadar-obrachadh (Fig. 3B). Thug dàta VAS buaidh mhòr air craving a chaidh a bhrosnachadh le cue ann an daoine fa leth àrd agus ìosal a bha coltach ri toraidhean Short-DAQ (faic mion-fhiosrachadh ann an SI; Fig. S2).

Fig. 3 A ’fosgladh ìomhaigh mhòr

Fig. 3

Bha an stàball monoamine OSU6162 a ’lughdachadh grèim air ciùrradh ann an daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir le àrd-sparradh bun-loidhne. Sgòran iomlan cuibheasach craicte air an dreach giorraichte den Cheisteachan Miann airson Deoch Làidir (Short-DAQ) ann an (A) àrd agus (B) daoine fa leth a tha an eisimeil deoch làidir ìosal rè seiseanan crathaidh air an adhbhrachadh le cue. (A) Lùghdaich OSU6162 gu mòr an t-uabhas anns na daoine fa leth a bha an urra ri deoch làidir an taca ri placebo dìreach às deidh, agus post-taisbeanadh air a ’chiùin neodrach, a bharrachd air post-taisbeanadh den taisbeanadh deoch-làidir. (B) Cha deach eadar-dhealachadh sam bith ann an craving a lorg eadar OSU6162 agus buidheann placebo anns na daoine ìosal a bha an urra ri deoch làidir. Chaidh dàta a chruinneachadh aig na h-amannan-ama a leanas: ro, dìreach às deidh agus aig 5 agus 10 mionaidean às deidh taisbeanadh cue (chaidh ciall an dà phuing-tìm mu dheireadh a mhìneachadh mar thomhasan “post-cue”). Tha luachan air an taisbeanadh mar mheadhan ± sem; *p<0.05 an coimeas ri placebo co-fhreagarrach.

Seall air Dealbh Mòr | Seall air Hi-Res Image | Luchdaich sìos sìos PowerPoint Slide

Anns an t-seisean craving brosnaichte le priming, chaidh mion-sgrùdadh a dhèanamh air an dàta Short-DAQ bho dhaoine le àrd sheall impulsivity bun-loidhne prìomh bhuaidh chudromach de làimhseachadh (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) agus Ùine (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004) ach gun ùine chudromachrionnag ìosalEadar-obrachadh làimhseachaidh (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Nochd mion-sgrùdadh post hoc gu robh a ’bhuidheann OSU6162 gu math nas ìsle na a’ bhuidheann placebo aig a h-uile puing-tìm a chaidh a thomhas (Fig. 4A, pannal clì). Air an làimh eile, ann an daoine fa leth le ìosal impulsivity bun-loidhne (Fig. 4B, pannal clì), bha prìomh bhuaidh aig Time (F (2,42) = 4.3;p= 0.021) ach gun phrìomh bhuaidh chudromach de làimhseachadh (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) no Ùinerionnag ìosalEadar-obrachadh làimhseachaidh (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Thug dàta VAS buaidh mhòr air craving a bhrosnaich priming ann an daoine fa leth àrd agus ìosal a bha coltach ri toraidhean Short-DAQ (Fig. 4A agus B, pannalan meadhain; Faic SI airson làn anailis staitistigeil).

Fig. 4 A ’fosgladh ìomhaigh mhòr

Fig. 4

Bha comas an stàlaichear monoamine OSU6162 a bhith a ’lughdachadh craving a bha air a bhrosnachadh le prìomhadh ann an daoine fa leth a bha an urra ri deoch làidir air a stiùireadh leis na daoine le impulsivity bun-loidhne àrd. Sgòr iomlan cuibheasach craicte air an dreach giorraichte den Cheisteachan Miann airson Deoch Làidir (goirid-DAQ) agus cuspair crathaidh VAS ann an (A) àrd agus (B) daoine fa leth a tha an eisimeil deoch làidir ìosal rè an t-seisein crathaidh fo stiùir. (A) Lùghdaich OSU6162 gu mòr an t-uabhas anns na daoine fa leth a bha an urra ri deoch làidir an taca ri placebo rè an t-seisein crathaidh a bha air a bhrosnachadh le prìomhadh, a ’toirt a-steach craving às deidh a’ chiad sip deoch làidir (pannal deas). (B) Cha deach eadar-dhealachadh mòr sam bith ann an craving a lorg aig àm sam bith eadar a ’bhuidheann OSU6162- agus làimhseachadh le placebo anns na daoine fa leth a bha an eisimeil deoch làidir ìosal. Chaidh dàta a chruinneachadh aig na h-amannan-ùine a leanas: mus deoch, às deidh a ’chiad sip, dìreach às deidh crìoch a chuir air an deoch làidir, a bharrachd air 5, 10, 25 agus 40 mionaidean às deidh an deoch làidir a chaitheamh (meadhan nan ceithir uairean mu dheireadh chaidh puingean a mhìneachadh mar thomhasan “post deoch”). Tha luachan air an taisbeanadh mar mheadhan ± sem; *p<0.05 agus **p<0.01 an coimeas ri placebo co-fhreagarrach.

Seall air Dealbh Mòr | Seall air Hi-Res Image | Luchdaich sìos sìos PowerPoint Slide

Às deidh a ’chiad sip de dheoch làidir, bha na daoine le làimhseachadh OSU6162 le impulsivity bun-loidhne àrd, ach chan e ìosal, a’ rangachadh gu math nas ìsle air an nì crathaidh VAS an coimeas ri placebo (Àrd: t (22) = 2.9, Fig. 4A, panal ceart; Ìosal: t (22) = - 0.45, Fig. 4B, pannal deas). Cha robh eadar-dhealachadh mòr eadar na buidhnean làimhseachaidh ann an gin de na stuthan VAS eile a chaidh a mheasadh às deidh a ’chiad sip deoch làidir anns na daoine àrd no ìosal neo-èasgaidh (Fig. 4A agus B, pannalan deas).

3.5. Cha robh buaidh mhòr aig OSU6162 air òl, craving no mood rè làimhseachadh

Rè an ùine 14- latha-làimhseachaidh-ùine, lùghdaich a ’bhuidheann OSU6162 gu mòr an òl bho 73 gu 19 percent HDD (t (27) = 9.9;p<0.001) co-shìnte le lùghdachadh mòr ann an ìrean serum PEth bho 0.83 gu 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Rinn a ’bhuidheann placebo lùghdachadh mòr air an òl bho 68 gu 10 percent HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) agus bho 0.69 gu 0.54 ann an ìrean serum PEth (t (26) = 2.5;p= 0.020). Ach, cha robh eadar-dhealachadh cudromach gu staitistigeil eadar buidhnean làimhseachaidh a thaobh atharrachadh sa cheud HDD (OSU6162: −54.6 ± 0.29; Placebo: −57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), ìrean serum PEth (OSU6162: −0.23 ± 0.45; Placebo: −0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), sgòr PACS (OSU6162: −4.9; Placebo: −4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) no sgòr MADRS-S (OSU6162: −3.6; Placebo: −2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) rè na h-ùine leigheis. Mu dheireadh, cha robh buaidh làimhseachaidh mòr sam bith air toraidhean òil, craving no mood sam bith rè na h-ùine leigheis nuair a chaidh na com-pàirtichean a roinn ann an daoine fa leth àrd agus ìseal impidh (Faic) SI airson mion-fhiosrachadh staitistigeil).

3.6. Fo-bhuaidhean

Anns an fharsaingeachd chaidh gabhail gu math ri làimhseachadh OSU6162 às aonais aithisgean sam bith de dhroch bhuaidhean agus cha robh eadar-dhealachadh mòr sam bith ann am tricead aithisgean buaidh taobh (me cinn cinn, comharraidhean gastrointestinal, sgìths agus vertigo) an coimeas ris a ’bhuidheann placebo (Clàr S2). Sheall coimeas eadar ECG aig sgrìonadh an coimeas ri latha deuchainn gu robh lùghdachadh mòr nas motha ann am ìre cridhe aig a ’bhuidheann OSU6162 an coimeas ris a’ bhuidheann placebo (OSU6162: −7.6; Placebo: −0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). Cha deach eadar-dhealachadh mòr ann an atharrachaidhean QTc a lorg eadar na buidhnean làimhseachaidh (OSU6162: −1.8 ms; Placebo: −3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Deasbad

Is e an sgrùdadh obair-lann daonna a th ’ann an-dràsta, gu ar n-eòlas, a’ chiad mheasadh air buaidh OSU6162 stabilizer monoamine air toraidhean cleachdadh deoch làidir buntainneach gu clinigeach, leithid craving, ann an daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir. B ’e na prìomh cho-dhùnaidhean gu robh OSU6162, an taca ri placebo, a’ lughdachadh gu mòr ‘coltas’ an deoch làidir a bha iad ag òl agus an t-adhbhar a bha iad ag adhbhrachadh, a ’toirt buaidh air a stiùireadh le daoine fa leth le ìrean àrda de sparradh bun-loidhne. Còmhla ris na toraidhean a bh ’againn roimhe a’ sealltainn gu bheil OSU6162 a ’lughdachadh giùlan deoch-làidir ann am radain òil fad-ùine (Steensland et al., 2012), tha na toraidhean a th ’ann an-dràsta a’ sealltainn gum faodadh seasmhachd cungaidh-leigheis an t-siostam dopamine a bhith feumail ann a bhith ag atharrachadh cuid de na giùlan air an stiùireadh le duais ann an eisimeileachd deoch làidir agus gum faodadh comas a bhith aig OSU6162 mar chungaidh-leigheis ùr airson eisimeileachd deoch làidir.

Cha robh buaidh mhòr aig OSU6162 air grèim deoch làidir a bha air a bhrosnachadh le cue, ach bha e gu mòr an sàs ann an droch bhuaidh ann an daoine fa-leth. Dh ’fhaodadh dìth buaidh làimhseachaidh air craving air a bhrosnachadh le cue a bhith air a mhìneachadh leis na dùbhlain modh-obrach nach eil freagairt cuspaireil cus-inntinneach airson deoch-làidir cho làidir na tha e airson drogaichean mì-ghnàthachaidh eile (Lingford-Hughes et al., 2006). Bha lùghdachadh mòr ann an grèim cuspaireil cuspaireil mar a chaidh a mheasadh le Short-DAQ gu dearbh air fhaicinn an dèidh làimhseachadh OSU6162 an coimeas ri placebo, dìreach às deidh dha na com-pàirtichean crìoch a chuir air an deoch làidir. Ach, bu chòir a thoirt fa-near, nuair a chaidh an t-iarrtas a mheasadh a ’cleachdadh VAS, nach robh buaidh mhòr sam bith ann (ged a bha gluasad ann). Tha na co-dhùnaidhean gu bheil OSU6162 a ’brùchdadh a-mach brùthadh a bharrachd air a bhith a’ còrdadh ri deoch làidir, a ’sealltainn gu bheil na togalaichean seasmhach dopamine aig an àidseant seo rim faicinn nuair a thathar ag òl deoch làidir.

An dòigh air cùl comas OSU6162 gus giùlan meadhan-deoch làidir a lughdachadh ann an creimich (Steensland et al., 2012) agus daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir mar a tha iad air an taisbeanadh san sgrùdadh làithreach, chan eil iad air an làn thuigsinn. Tha e comasach gun do dh ’adhbhraich OSU6162 blunting tòcail coitcheann ann an dòigh neo-shònraichte. Ach, tha seo eu-coltach leis nach robh buaidh mhòr aig OSU6162 air iomagain no arousal. Sheall an sgrùdadh microdialysis a rinn sinn roimhe gu bheil OSU6162 a ’brùthadh toradh dopamine air a bhrosnachadh le deoch-làidir ann an niuclas accumbens radain deoch-làidir (naïve (Steensland et al., 2012), a ’nochdadh gum faodadh comas a bhith aig OSU6162 togalaichean làidir deoch làidir a lughdachadh. Tha a ’mholadh seo a’ faighinn taic bho na co-dhùnaidhean a th ’againn an-dràsta gun do lughdaich OSU6162“ coltas ”an alcoho a chaidh a chaitheamhl. Ach, an sgrùdadh microdialysis as ùire againn ann am radain òl fad-ùine (Feltmann et al., Anns na meadhanan), a ’sealltainn gum faodadh comas a bhith aig OSU6162 an aghaidh na stàite hypo-dopaminergic anns an striatum co-cheangailte ri eisimeileachd deoch làidir (Narendran et al., 2014, Tupala et al., 2001, Volkow et al., 2007, Volkow et al., 1996). Na buaidhean eadar-dhealaichte aig làimhseachadh OSU6162 air toradh dopamine mar fhreagairt air dùbhlan deoch làidir ann an deoch-làidir naïve (Steensland et al., 2012) vs radain òil fad-ùine le stàit hypo-dopaminergic stèidhichte (Feltmann et al., Anns na meadhanan), a ’soilleireachadh comas OSU6162 gus dopamine a bhrosnachadh no a lughdachadh a rèir an tòn a tha ann. Tha comas OSU6162 gus gnìomhachd dopamine a dhèanamh seasmhach a ’faighinn tuilleadh taic bho sgrùdadh PET ann am muncaidhean Rhesus (Tedroff et al., 1998). Ged, tha comas stèidheachaidh OSU6162 fhathast ri fhaicinn ann an daoine, tha e tàmailteach a bhith a ’dèanamh a-mach gum faodadh gnàthachadh OSU6162 de dh’ easbhaidh dopamine mìneachadh a thoirt air na toraidhean a th ’ann an-dràsta a’ sealltainn gum faodadh OSU6162 a bhith a ’brùthadh deoch làidir prìomhach ann an daoine fa-leth, mar a tha easbhaidh dopamine air air a mholadh gus a bhith a ’draibheadh ​​craving agus a’ cur ri ath-chraoladh (Koob, 2013).

Anns an sgrùdadh a tha ann an-dràsta fhuair sinn a-mach nach deach comas OSU6162 a bhith a ’brùthadh deoch làidir a bha air a bhrosnachadh le prìomhadh a lorg ach ann an daoine fa leth aig an robh ìre bunasach àrd de chasg. Thathas a ’moladh gun deidheadh ​​tar-chur neurobiologic eadar impulsivity agus eisimeileachd deoch làidir (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) agus easbhaidhean cortical dopamine a dh ’fhaodadh a bhith co-cheangailte ri cleachdadh deoch làidir san fhad-ùine, a’ cur ri smachd impulse lag ann an daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir (Goldstein agus Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). A bharrachd air an sin, tha an co-dhùnadh gu bheil gach cuid mì-ghoireasachd agus casg air freagairt lag a ’ro-innse briseadh deoch làidir nas àirde le cue (Papachristou et al., 2013) a ’faighinn taic bhon sgrùdadh a tha ann an-dràsta a’ sealltainn gu robh com-pàirtichean àrd-bhrosnaichte le làimhseachadh placebo, aig ìre nas àirde gu cunbhalach air an t-suidheachadh cuspaireil bun-loidhne aca (ie mus deach iad fo smachd nan cue- no priming-nochdaidhean), na an fheadhainn ìosal impidh. Mar sin, leis an àite a th ’aig dopamine ann a bhith a’ riaghladh giùlan èiginneach agus ìomhaigh cungaidh-leigheis sònraichte OSU6162 gus gnìomhachd dopamine a riaghladh stèidhichte air an tòn dopaminergic a tha ann an-dràsta (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff et al., 1998), tha e comasach gu bheil na buaidhean nas buannachdail aig OSU6162 air a bhith a ’sgàineadh anns na daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir air a mhìneachadh le gnìomh stàite hypodopaminergic a dh’fhaodadh a bhith sa bhuidheann shònraichte seo air daoine fa leth. Tha an beachd-bharail seo a ’faighinn tuilleadh taic bho na co-dhùnaidhean gu robh ìre gu math nas ìsle aig na com-pàirtichean àrd-bhrosnaichte le làimhseachadh OSU6162 an coimeas ris an làimhseachadh le placebo cuideachd aig bun-loidhne, ie ro thoiseach an t-seisein tòiseachaidh. Tha na toraidhean a th ’ann an-dràsta a’ moladh gu bheil daoine fa leth a tha an eisimeil deoch-làidir le ìrean dopamine ìosal dualtach a bhith a ’fulang easbhaidhean nas motha ann an smachd ìmpidh agus mar sin tha iad nas dualtaiche buannachd fhaighinn bho àidseant dopaminergic leithid OSU6162. Ged, tha comas OSU6162 gus buaidh a thoirt air neo-ghluasadachd per se feumar a sgrùdadh, tha sgrùdaidhean roimhe a ’sealltainn gu bheil modafinil a’ leasachadh coileanadh gnìomh neuropsychological a ’toirt a-steach gnìomh ùine freagairt comharra stad ann an saor-thoilich slàinte (Turner et al., 2003) a bharrachd air casg air freagairt (Schmaal et al., 2013), agus ùine a ’sìneadh a-rithist (Joos et al., 2013) ann an daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir le impulsivity bun-loidhne àrd, ach chan e ìosal (SSRT). Còmhla, tha na toraidhean sin a ’soilleireachadh na buannachdan a dh’ fhaodadh a bhith ann a bhith ag amas air an t-siostam dopamine a thaobh giùlan èiginneach a bharrachd air a bhith a ’nochdadh gu bheil impulsivity a’ riochdachadh phenotype a tha cudromach gu clinigeach ann an eisimeileachd deoch làidir, agus feumar suim a ghabhail nuair a thathar a ’luachadh riochdairean dopaminergic anns an t-sluagh euslainteach seo.

Ged, cha deach an sgrùdadh obair-lann daonna rannsachail a th ’ann an-dràsta le ùine làimhseachaidh 14-latha a dhealbhadh gus buaidh OSU6162 air caitheamh deoch làidir a lorg, an dà chuid OSU6162 agus làimhseachadh placebo air adhbhrachadh barrachd air lùghdachadh 50% ann an làithean òil trom. Tha e coltach gu bheil an dìth eadar-dhealachaidhean mòra eadar na buidhnean OSU6162 agus placebo air sgàth gu bheil com-pàirteachadh ann an sgrùdadh rannsachaidh per se tha buaidh buannachdail aige air cleachdadh deoch làidir (Weiss et al., 2008) agus gu bheil feum air ùine leigheis de co-dhiù trì gu sia mìosan gus èifeachdas a stèidheachadh gu h-earbsach agus dearbhadh nach eil fulangas dhrogaichean de chungaidh-leigheis a dh ’fhaodadh a bhith ann (Buidheann Cungaidh-leigheis na h-Eòrpa, 2010). Gu dearbh tha co-dhùnaidhean o chionn ghoirid ann an euslaintich le sgìths inntinn a ’nochdadh gu bheil buaidh làimhseachaidh OSU6162 air a thoirt sìos gu slaodach rè seachdainean tùsail an làimhseachaidh agus nach ruig e a’ bhuaidh as motha gus às deidh grunn sheachdainean de làimhseachadh (toraidhean neo-fhoillsichte bhon cho-ùghdar Dr Carlsson). Ach a dh ’aindeoin sin, a rèir sgrùdaidhean roimhe ann an àireamhan euslainteach eile (Johansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff et al., 1999) Anns an fharsaingeachd bha làimhseachadh OSU6162 a ’faighinn suas gu math agus cha do leig gin de na com-pàirtichean a-mach às an sgrùdadh air sgàth fo-bhuaidhean do-fhulangach. Mar sin, tha na co-dhùnaidhean buannachdail a th ’ann an-dràsta mu shàbhailteachd agus buaidhean air grèim deoch làidir a’ toirt taic do dheuchainn clionaigeach èifeachdas fo smachd placebo gus measadh a dhèanamh air buaidh OSU6162 air toraidhean òil.

Ann an geàrr-chunntas, tha an sgrùdadh obair-lann daonna Ìre II tràth seo ann an daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir a ’sealltainn gu robh an stàball monoamine OSU6162 sàbhailte agus foighidinn mhath agus a’ daingneachadh grèim làidir air deoch làidir a bharrachd air a bhith dèidheil air, ann an àrainneachd obair-lann fo smachd. Bha buaidhean OSU6162 air an stiùireadh le daoine fa leth le ìrean bun-loidhne àrd de chasg, a ’soilleireachadh cho cudromach sa tha phenotyping impulsivity bun-loidhne nuair a bhios iad a’ luachadh riochdairean dopaminergic ann an daoine fa leth a tha an urra ri deoch làidir. Tha feum air deuchainn clionaigeach èifeachdas fo smachd placebo nas motha gus sgrùdadh a dhèanamh air comas OSU6162 mar chungaidh-leigheis ùr airson eisimeileachd deoch làidir.

Maoineachadh agus Foillseachadh

Tha an Dr. Carlsson na shealbhadair A. Carlsson Research AB agus na cho-innleadair peutant cleachdaidh airson (-) - OSU6162. Chan eil an Dr Carlsson ag ainmeachadh com-pàirtean ionmhasail bith-cheimigeach eile no strì eadar com-pàirtean. Chan eil na h-ùghdaran Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck agus Jayaram-Lindström ag ainmeachadh com-pàirtean ionmhasail bith-cheimigeach no strì eadar com-pàirtean.

Fiosraichean

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1, Joar Guterstam1, Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Roinn Chlionaigeach Neuroscience, Roinn Psychiatry, Karolinska Institutet, Stockholm, an t-Suain

2 Roinn an Leigheis, Roinn Pharmacology Clionaigeach, Ospadal Oilthigh Karolinska, Stockholm, an t-Suain

3 Acadamaidh Sahlgrenska, Oilthigh Gothenburg, Gothenburg, an t-Suain

* ùghdar co-fhreagarrach:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D.

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Ùghdar co-fhreagarrach:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Roinn Neuroscience Clionaigeach

Roinn Eòlas-inntinn

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

An t-Suain

Post-d: [post-d fo dhìon]

Facs: + 46-8-12349602

Stòr maoineachaidh

Fhuair an sgrùdadh taic ionmhasail bho Mhaoin Rannsachaidh Karolinska Institutet, Comhairle Rannsachaidh Monopoly Mion-reic Deoch-làidir na Suaine (FO2012-0053), Stèidheachd Torsten Söderberg (M203 / 12) agus Bunait Brain na Suaine (FO2011-0106, FO2012-0083 agus FO2013-FO0042 -XNUMX).

Acknowledgments

Fhuair an sgrùdadh taic ionmhasail bho Mhaoin Rannsachaidh Karolinska Institutet, Comhairle Rannsachaidh Monopoly Mion-reic Deoch-làidir na Suaine (FO2012-0053), Stèidheachd Torsten Söderberg (M203 / 12) agus Bunait Brain na Suaine (FO2011-0106, FO2012-0083 agus FO2013-FO0042 -XNUMX) uile gu PS. Tha sinn a ’toirt taing do PhD Anders Hammarberg airson an obair chudromach a rinn e air dealbhadh obair-lann daonna, nursaichean rannsachaidh Margareta Gard-Hedander agus Else-Britt Hillner, eòlaiche-inntinn Angela Stünkel agus oileanach fo-cheumnach Maria Östman airson cuideachadh sàr-mhath ann a bhith a’ tional dàta agus a ’làimhseachadh cungaidh sgrùdaidh.

Pàipear-taice A. Stuthan a bharrachd

Fiosrachadh a bharrachd

iomraidhean

  1. Comann Eòlas-inntinn Ameireagaidh, 2000. Leabhar-làimhe breithneachaidh is staitistigeil de dhuilgheadasan inntinn (4th ed., Text rev.). Washington DC.
  2. Tha Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ, agus Robbins, TW Methylphenidate a ’leasachadh casg air freagairt ann an inbhich le eas-òrdugh aire / eas-fhulangas. Biol. Eòlas-inntinn. 2003; 54: 1465 - 1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE, agus Dagher, A. Bidh deoch làidir a ’brosnachadh sgaoileadh dopamine ann an niuclas daonna accumbens . Synapse. 2003; 49: 226 - 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Seall ann an artaigil
  5. | Sgaoileadh
  6. | Sgaoileadh
  7. | Scopus (233)
  8. Seall ann an artaigil
  9. | Sgaoileadh
  10. Seall ann an artaigil
  11. | Sgaoileadh
  12. | Sgaoileadh
  13. | Scopus (109)
  14. Seall ann an artaigil
  15. | Sgaoileadh
  16. | Sgaoileadh
  17. | Scopus (29)
  18. Seall ann an artaigil
  19. | Sgaoileadh
  20. | Sgaoileadh
  21. | Scopus (41)
  22. Seall ann an artaigil
  23. | Sgaoileadh
  24. | Sgaoileadh
  25. Seall ann an artaigil
  26. | Sgaoileadh
  27. | Sgaoileadh
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. agus Carlsson, ML Beachd-smuain easbhaidh dopaminergic de sgitsophrenia: an t-slighe gu lorg. Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8: 137 - 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A., agus Nilsson, M. Schizophrenia: bho dopamine gu glutamate agus air ais. Curr. Med. Ceimig. 2004; 11: 267 - 277
  31. Seall ann an artaigil
  32. | Sgaoileadh
  33. | Sgaoileadh
  34. Seall ann an artaigil
  35. | Sgaoileadh
  36. | Sgaoileadh
  37. | Scopus (321)
  38. Seall ann an artaigil
  39. | Sgaoileadh
  40. | Sgaoileadh
  41. | Scopus (24)
  42. Seall ann an artaigil
  43. | Sgaoileadh
  44. | Sgaoileadh
  45. | Scopus (104)
  46. Seall ann an artaigil
  47. | Sgaoileadh
  48. | Sgaoileadh
  49. | Scopus (119)
  50. Seall ann an artaigil
  51. | Sgaoileadh
  52. | Sgaoileadh
  53. | Scopus (278)
  54. Seall ann an artaigil
  55. | Sgaoileadh
  56. Seall ann an artaigil
  57. | Sgaoileadh
  58. | Sgaoileadh
  59. | Scopus (9)
  60. Seall ann an artaigil
  61. | Abstract
  62. | Teacsa slàn
  63. | Teacsa slàn PDF
  64. | Sgaoileadh
  65. | Scopus (12)
  66. Seall ann an artaigil
  67. | Sgaoileadh
  68. | Sgaoileadh
  69. | Scopus (14)
  70. Seall ann an artaigil
  71. | Sgaoileadh
  72. | Sgaoileadh
  73. | Scopus (1)
  74. Seall ann an artaigil
  75. | Sgaoileadh
  76. | Sgaoileadh
  77. | Scopus (72)
  78. Seall ann an artaigil
  79. | Sgaoileadh
  80. | Sgaoileadh
  81. | Scopus (16)
  82. Seall ann an artaigil
  83. | Sgaoileadh
  84. | Sgaoileadh
  85. | Scopus (1)
  86. Seall ann an artaigil
  87. | Sgaoileadh
  88. | Sgaoileadh
  89. | Scopus (86)
  90. Seall ann an artaigil
  91. | Sgaoileadh
  92. | Sgaoileadh
  93. | Scopus (17)
  94. Seall ann an artaigil
  95. | Sgaoileadh
  96. | Sgaoileadh
  97. Seall ann an artaigil
  98. | Sgaoileadh
  99. | Sgaoileadh
  100. | Scopus (47)
  101. Seall ann an artaigil
  102. | Sgaoileadh
  103. | Sgaoileadh
  104. | Scopus (30)
  105. Seall ann an artaigil
  106. | Sgaoileadh
  107. | Sgaoileadh
  108. | Scopus (28)
  109. Seall ann an artaigil
  110. | Sgaoileadh
  111. | Sgaoileadh
  112. | Scopus (3)
  113. Seall ann an artaigil
  114. | Sgaoileadh
  115. | Sgaoileadh
  116. | Scopus (43)
  117. Seall ann an artaigil
  118. | Sgaoileadh
  119. | Sgaoileadh
  120. Seall ann an artaigil
  121. | Sgaoileadh
  122. | Sgaoileadh
  123. | Scopus (11)
  124. Seall ann an artaigil
  125. | Sgaoileadh
  126. | Sgaoileadh
  127. | Scopus (7)
  128. Seall ann an artaigil
  129. | Sgaoileadh
  130. | Sgaoileadh
  131. | Scopus (24)
  132. Seall ann an artaigil
  133. | Abstract
  134. | Teacsa slàn
  135. | Teacsa slàn PDF
  136. | Sgaoileadh
  137. | Scopus (21)
  138. Seall ann an artaigil
  139. | Sgaoileadh
  140. | Sgaoileadh
  141. | Scopus (17)
  142. Seall ann an artaigil
  143. | Sgaoileadh
  144. Seall ann an artaigil
  145. | Sgaoileadh
  146. | Sgaoileadh
  147. Seall ann an artaigil
  148. | Sgaoileadh
  149. | Sgaoileadh
  150. | Scopus (56)
  151. Seall ann an artaigil
  152. | Abstract
  153. | Teacsa slàn
  154. | Teacsa slàn PDF
  155. | Sgaoileadh
  156. | Scopus (18)
  157. Seall ann an artaigil
  158. | Abstract
  159. | Teacsa slàn
  160. | Teacsa slàn PDF
  161. | Sgaoileadh
  162. | Scopus (133)
  163. Seall ann an artaigil
  164. | Sgaoileadh
  165. | Sgaoileadh
  166. | Scopus (17)
  167. Seall ann an artaigil
  168. | Sgaoileadh
  169. | Sgaoileadh
  170. Seall ann an artaigil
  171. | Sgaoileadh
  172. | Sgaoileadh
  173. | Scopus (34)
  174. Seall ann an artaigil
  175. | Sgaoileadh
  176. | Sgaoileadh
  177. | Scopus (2)
  178. Seall ann an artaigil
  179. | Sgaoileadh
  180. | Sgaoileadh
  181. | Scopus (59)
  182. Seall ann an artaigil
  183. | Sgaoileadh
  184. | Sgaoileadh
  185. Seall ann an artaigil
  186. | Sgaoileadh
  187. | Sgaoileadh
  188. Seall ann an artaigil
  189. | Sgaoileadh
  190. | Sgaoileadh
  191. | Scopus (174)
  192. Seall ann an artaigil
  193. | Sgaoileadh
  194. | Sgaoileadh
  195. | Scopus (27)
  196. Seall ann an artaigil
  197. | Sgaoileadh
  198. | Sgaoileadh
  199. Crabbe, JC, Bell, RL, agus Ehlers, CL Freagairt creimire daonna agus obair-lann gu deoch-làidir: a bheil comas nas fheàrr comasach ?. Addict Biol. 2010; 15: 125 - 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. Bidh DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF, agus Sahakian, BJ Methylphenidate a ’leasachadh casg air freagairt ach chan e meòrachadh-impulsivity ann an clann le eas-òrdugh easbhaidh gnìomhachd aire. (ADHD). Psychopharmacology (Berl.). 2009; 202: 531 - 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. agus Imperato, A. Is fheàrr le drogaichean a tha air an droch chleachdadh le daoine a bhith a ’meudachadh dùmhlachd dopamine synaptic anns an t-siostam mesolimbic de radain a tha a’ gluasad gu saor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 - 5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS, agus Sher, K. A ’tuigsinn togail impulsivity agus an dàimh a th’ aige ri eas-òrdughan cleachdadh deoch làidir. Addict Biol. 2010; 15: 217 - 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Buidheann Cungaidh-leigheis na h-Eòrpa, 2010. Stiùireadh air leasachadh stuthan leigheis airson làimhseachadh eisimeileachd deoch làidir.
  204. Tha Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., An stàball monoamine (-) - OSU6162 a ’cuir an aghaidh toradh dopamine fo-riaghailteach ann an niuclas accumbens Wistar òil fad-ùine. radain. Bith-eòlas tràilleachd, anns na meadhanan.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR, agus Pettinati, togalaichean Psychometric HM de Sgèile Craving Alcohol Penn. Deoch làidir. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289 - 1295
  206. Goldstein, RZ agus Volkow, ND Dysfunction den cortex prefrontal ann an tràilleachd: co-dhùnaidhean neuroimaging agus buaidh clionaigeach. Lèirmheasan nàdair Neuroscience. 2011; 12: 652 - 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J., agus Reid, MS Buaidh acamprosate air reactivity deoch-làidir agus deoch làidir ann an euslaintich eisimeileach: deuchainn fo smachd air thuaiream. Psychopharmacology (Berl.). 2009; 205: 53 - 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA, agus Wrase, J. A ’comharrachadh cuairteachadh neural craving deoch làidir agus so-leòntachd ath-tharraing. Addict Biol. 2009; 14: 108 - 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., agus Bartenstein, P. Co-dhàimh de dheoch làidir le comas synthesis dopamine striatal agus gabhadair D2 / 3: sgrùdadh còmhla [18F] DOPA agus [18F] DMFP PET ann an euslaintich deoch làidir detoxified. Am J Psychiatry. 2005; 162: 1515 - 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K., agus Bartenstein, P. Co-dhàimh eadar gabhadairean dopamine D (2) anns an striatum ventral agus giollachd meadhanach cuisean deoch làidir agus craving. Am J Psychiatry. 2004; 161: 1783 - 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. agus Di Chiara, G. Spreagadh fàbharach de sgaoileadh dopamine anns na nucleus accumbens de radain a tha a ’gluasad gu saor le ethanol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219 - 228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E., agus Rönnbäck, L. Sgrùdadh tar-smachd fo smachd Placebo air an stàball monoaminergic (-) - OSU6162 ann an sgìth inntinn às deidh stròc no leòn eanchainn traumatach. Neuropsychiatr Acta. 2012; 24: 266 - 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC, agus Dom, G. Buaidh modafinil air impulsivity agus ath-sgaoileadh ann an euslaintich a tha an urra ri deoch làidir: air thuaiream, deuchainn fo smachd placebo. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 - 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM, agus Strange, PG Mion-sgrùdadh air gnìomhan nan co-chruinneachaidhean nobhail dopamine (S) -OSU6162 agus ACR16 aig an gabhadair dopamine D2. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 - 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J., agus Haghighi, S. Tolerability agus èifeachdas an stàball monoaminergic (-) - OSU6162 (PNU-96391A) ann an galar Huntington: sgrùdadh tar-tharraing dà-dall. Neuropsychiatr Acta. 2014; 26: 298 - 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Frèamaichean teòiridheach agus taobhan meacanaigeach de chur ri deoch làidir: tràilleachd deoch làidir mar eas-òrdugh easbhaidh duais. Neurosci Giùlan Curr Top. 2013; 13: 3 - 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA, agus Carlsson, A. Buaidhean brosnachaidh is bacaidh an “stabilizer” dopamine (-) - OSU6162 air gnìomh gabhadair dopamine D2 in vitro. J Neural Transm. 2007; 114: 1143 - 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS, agus Petrakis, IL Dàimhean eadar neo-ghnìomhachd agus freagairt cuspaireil ann am paradigm IV ethanol. Psychopharmacology (Berl.). 2014; 231: 2867 - 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC, agus de Wit, H. Comharran giùlain agus bith-eòlasach de chasg ann an leasachadh cleachdadh deoch làidir, duilgheadasan, agus eas-òrdughan. Deoch làidir. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334 - 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM, agus Nutt, DJ Ìomhaigh cue deoch làidir ann an eisimeileachd deoch làidir a ’cleachdadh PET Paradigm 15O-H2O: toraidhean bho sgrùdadh pìleat. Addict Biol. 2006; 11: 107 - 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D., agus Willner, P. Coimeas eadar dà cheisteachan airson deoch làidir. Tràilleachd. 1998; 93: 1091 - 1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M., agus Janiri, L. Aripiprazole ann an làimhseachadh euslaintich le eisimeileachd deoch làidir: deuchainn coimeas dà-dall vs naltrexone. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123 - 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M., agus Janiri, L. Èifeachdas agus sàbhailteachd aripiprazole ann an eisimeileachd deoch làidir. Am J Mì-chleachdadh Deoch Làidir. 2007; 33: 393 - 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K., agus Anton, RF Buaidh aripiprazole air gnìomhachd eanchainn agus paramadairean òl ann an deoch-làidir. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365 - 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB, agus Frankle, WG Lùghdachadh air sgaoileadh dopamine cortical prefrontal ann an deoch-làidir. Am J Psychiatry. 2014; 171: 881 - 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM, agus Kapur, S. Na stàbaill dopamine (S) - (-) - (3-methanesulfonyl-phenyl) -1 -propyl-piperidine [(-) - OSU6162] agus 4- (3-methanesulfonylphenyl) -1-propyl-piperidine (ACR16) a ’nochdadh ìre àrd ann an vivo D2 gabhadain, èifeachdas coltach ri antipsicotic, agus comas ìosal airson fo-bhuaidhean motair san radan. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810 - 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK, agus Murphy, JM Com-pàirteachadh autoreceptors dopamine D2 anns an sgìre teasach ventral air deoch làidir agus saccharin anns an radan P as fheàrr le deoch-làidir. Deoch làidir. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476 - 483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S., agus Jansen, A. Tha ìrean nas àirde de mhì-mhisneachd caractar agus casg freagairt nach eil cho èifeachdach ceangailte ri grèim nas dian air cue-elicited. airson deoch làidir ann an euslaintich a tha an urra ri deoch làidir. Psychopharmacology (Berl.). 2013; 228: 641 - 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA, agus Bombardt, PA Sàbhailteachd dòs beòil singilte, tolerability, agus pharmacokinetics de PNU-96391 ann an saor-thoilich fallain. J Clin Pharmacol. 2004; 44: 276 - 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A., agus Carlsson, ML Buaidhean de (-) - OSU6162 agus ACR16 air gnìomhachd motair ann am radain, a ’nochdadh gun samhail uidheamachd de bhunachadh dopaminergic. J Neural Transm. 2008; 115: 899 - 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W., agus Goudriaan, AE Buaidhean modafinil air co-dhàimhean neòil de chasg air freagairt ann an euslaintich a tha an urra ri deoch làidir. Biol. Eòlas-inntinn. 2013; 73: 211 - 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. agus Guan, H.-C. Tha gnìomh agonist pàirt dopamine de (-) OSU6162 co-chòrdail ri trom-inntinn dopamine ann an inntinn-inntinn. Eur. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 - 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. agus Sobell, M. Loidhne-tìm leanmhainn: Teicneòlas airson a bhith a ’measadh caitheamh ethanol fèin-aithris. ann an: R. Litten, J. Allen (Eds.) A ’tomhas caitheamh deoch làidir: Dòighean Psychosocial agus Bith-eòlasach. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 - 72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW, agus Wikström, H. Fo-riochdaichte (S) -phenylpiperidines agus congeners teann mar dopamine fàbharach antagonists autoreceptor: synthesis agus dàimhean gnìomhachd-structair. J. Med. Ceimig. 1994; 37: 2735 - 2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J., agus Potvin, S. Duilgheadasan inntinneil farsaing agus seasmhach ann an deoch-làidir: meta-anailis. Bith-eòlas tràilleachd. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B., agus Carlsson, A. Tha an stàball monoamine (-) - OSU6162 a ’toirt a-steach in-ghabhail ethanol saor-thoileach agus ethanol- toradh dopamine brosnaichte ann an niuclas accumbens. Biol. Eòlas-inntinn. 2012; 72: 823 - 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. agus Asberg, M. Coimeas eadar Clàr-inntinn Ìsle Beck (BDI) agus an dreach fèin-mheasaidh de Sgèile Measadh Ìsleachadh Montgomery Asberg (MADRS). J Eas-òrdugh buaidh. 2001; 64: 203 - 216
  238. Swift, R. Leigheasan ag obair air an t-siostam dopaminergic ann an làimhseachadh euslaintich le deoch làidir. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136 - 2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N., agus Carlsson, A. Leasachadh maireannach a ’leantainn (-) - OSU6162 ann an euslaintich le galar Huntington. Neurology. 1999; 53: 1605 - 1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ, agus Långström, B. Buaidhean an neach-ionaid (S ) -3-phenylpiperidine (-) - OSU6162 air tomhas PET ann am prìomhairean subhuman: fianais airson gnàthachadh tòna a tha an urra ri gnìomhachd dopaminergic striatal. Synapse. 1998; 28: 280 - 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA, agus Carlsson, A. An Dopamine Stabilizer (-) - OSU6162 A ’gabhail ri fo-dhaoine de ghlacadairean stropal Dopamine D2 / D3: Sgrùdadh PET Raclopride ann an [(11) C] ann an cuspairean daonna fallain. Neuropsychopharmacology. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J., agus Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) -receptor agus dùmhlachd còmhdhail ann an niuclas accumbens agus amygdala de dheoch-làidir seòrsa 1 agus 2. Mol. Eòlas-inntinn. 2001; 6: 261 - 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J., agus Sahakian, BJ Cognitive ag àrdachadh buaidhean modafinil ann an saor-thoilich fallain. Psychopharmacology. 2003; 165: 260 - 269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C., agus Piscani, K. Lùghdachadh ann an gabhadairean dopamine ach chan ann ann an luchd-còmhdhail dopamine ann an deoch-làidir. Deoch làidir. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594 - 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K., agus Wong, C. Lùghdachadh domhainn ann an dopamine leigeil ma sgaoil ann an striatum ann an deoch-làidir detoxified: com-pàirt orbitofrontal comasach. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 - 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H., agus Anton, R. Buaidhean Aripiprazole air caitheamh deoch làidir agus aithisgean cuspaireil ann am paradigm obair-lann clionaigeach - buaidh a dh ’fhaodadh a bhith aig fèin-smachd. Deoch làidir. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 1954–1961DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Buidheann Sgrùdaidh Sgrùdaidh Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R., agus COMBINE. A bheil euslaintich le eisimeileachd deoch làidir a ’freagairt ri placebo? Toraidhean bho Sgrùdadh COMBINE. J Stud Drogaichean Deoch Làidir. 2008; 69: 878 - 884